專利名稱：壓縮制劑的制作方法
壓縮制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備具有改善的溶解性的含有奧美沙坦酯藥物產(chǎn) 品的方法。
背景技術(shù)：
奧美沙坦酯是一種血管緊縮素II受體拮抗劑，其可以用作用于治療 或預(yù)防高血壓的藥物的活性成分。但是，制備含有奧美沙坦酯的藥物產(chǎn) 品時需要能提高奧美沙坦酯溶解性的制劑技術(shù)。
在制備含有微溶的活性成分的藥物產(chǎn)品時，通常要使用提高所述活
性成分的溶解性的制劑技術(shù)，例如加入增溶劑。同時，在制備含有貧溶 活性成分的藥物產(chǎn)品時，壓縮組合物的方法被認為是一種不適宜的技 術(shù)，因為這種方法延遲藥物產(chǎn)品的崩解速度并因此使溶解性惡化。日本專利號2082519 [專利文獻2]U.S.專利號5616599 [非專利文獻1] J. Med. Chem., 39, 323-338(1996) [非專利文獻2] Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (Sankyo Kenkyusho Nempo) 55, 1-91 (2003)
發(fā)明的公開
本發(fā)明要解決的問題
本發(fā)明的目的是提供一種含有奧美沙坦酯的具有改善的溶解性的 藥物產(chǎn)品。
解決問題的手段
本發(fā)明的發(fā)明者對能夠改善奧美沙坦酯溶解性的制劑技術(shù)進行了 廣泛的研究，結(jié)果驚訝地發(fā)現(xiàn)采用被認為會使溶解性惡化的壓縮組合物 的方法反而改善了溶解性，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供了 一種制備含有奧美沙坦酯的藥物產(chǎn)品的方法，其特征 在于所述方法包括壓縮組合物的過程。本發(fā)明包括下列內(nèi)容。
(1) 一種制備含有奧美沙坦酯的藥物產(chǎn)品的方法，其特征在于所述 方法包括壓縮組合物的過程。
(2) 根據(jù)(l)的制備方法，其中所述壓縮組合物的過程采用20N/mm2 或更高的壓力。
(3) 根據(jù)(l)的制備方法，其中所述壓縮組合物的過程采用40-600 N/mm2的壓力。
(4) 根據(jù)(l)的制備方法，其中所述壓縮組合物的過程采用60-400 N/mm2的壓力。
(5) 根據(jù)(l)-(4)的制備方法，其中所述壓縮組合物的過程是制片過程。
(6) 根據(jù)(l)-(4)的制備方法，其中所述藥物產(chǎn)品為粉末、細粒或顆
粒o
(7) 根據(jù)(l)-(5)的制備方法，其中所述藥物產(chǎn)品為片劑。
(8) 根據(jù)(l)-(7)的制備方法，其中所述組合物包含改善溶解性的試劑。
(9) 由根據(jù)(1H8)的方法制備的含有奧美沙坦酯的藥物產(chǎn)
口口 ，
發(fā)明效果
根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種制備含有奧美沙坦酯的藥物產(chǎn)品的方 法，其特征在于所述方法包括壓縮組合物的過程。
實施發(fā)明的最佳方式
奧美沙坦酯是用于本發(fā)明的制備方法中的活性成分，其可以根據(jù)日 本專利號2082519 (U.S.專利號5,616,599)中描述的方法容易地制得。奧美沙坦酯
就根據(jù)本發(fā)明的制備含有奧美沙坦酯的藥物產(chǎn)品的方法而言，對于 其它過程沒有特殊限制，只要該方法包括"壓縮組合物的過程"即可，
而且可以采用例如Powder Technology and Pharmaceutical Processes (D. Chulia等人，Elsevier Science Pub Co (1993年11月1日))的出版物中描 述的一般方法進行制備。
就本發(fā)明的"壓縮組合物的過程"而言，對于施加壓力的手段沒有 限制，只要所述過程可以向含有奧美沙坦酯的組合物施加外部壓力即 可。例如，可以提及的有通過施加機械壓力而混合或攪拌組合物的過 程、對組合物混合物進行顆?；膲嚎s過程、借助機械壓力或通過剪切 力而粉碎組合物的粉碎過程、將組合物壓縮和模塑成片劑等的制片過 程。優(yōu)選地，所述"壓縮組合物的過程"是制造片劑的制片過程。
雖然對于在"壓縮組合物的過程，，中施加于所述組合物的壓力值沒 有特殊限制，只要該值能夠提高活性成分的溶解性即可，但是優(yōu)選壓力 等于20 N/mn^或更高，更優(yōu)選壓力等于40-600 N/mm2,最優(yōu)選壓力等 于60-400 N/mm2。
如果必要，本發(fā)明的藥物產(chǎn)品可以含有添加劑，例如適當?shù)乃幚砜?接受的賦型劑、潤滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、調(diào)味劑或 稀釋劑。
就所用的"賦型劑，，而言，可以提及的有有才凡賦型劑，包括糖衍 生物，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨糖醇；淀粉衍生物，例
5如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、a-淀粉或糊精；纖維素衍生物，例如結(jié)晶纖 維素；阿拉伯樹膠；右旋糖普；和支鏈淀粉；和無機賦型劑，包括硅酸 鹽衍生物，例如輕無水硅酸、合成硅酸鋁、硅酸鈣或偏硅酸鋁酸鎂；磷 酸鹽，例如二堿價磷酸氳鈣；碳酸鹽，例如碳酸鈣；和硫酸鹽，例如硫 酸鈣。
就所用的"潤滑劑"而言，可以提及的有硬脂酸；硬脂酸金屬鹽， 例如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂；滑石；硅膠；蠟，例如蜂蠟或鯨油；硼酸； 己二酸；苯曱酸鈉；D,L-亮氨酸；月桂基硫酸鹽，例如月桂基硫酸鈉或 月桂基硫酸鎂；硅酸，例如硅酸酐或水合硅酸鹽；和上面提及的淀粉衍 生物。
就所用的"粘結(jié)劑，，而言，可以提及的有羥丙基纖維素、羥丙基 曱基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇和類似于上面提及的賦型劑 的化合物。
就所用的"崩解劑，，而言，可以提及的有纖維素衍生物，例如低 取代的羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧曱基纖維素鈣或內(nèi)部交聯(lián)的羧 曱基纖維素鈉；交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮；或者化學(xué)改性的淀粉/纖維素， 例如羧曱基淀粉或羧甲基淀粉鈉。
就所用的"乳化劑，，而言，可以提及的有膠質(zhì)粘土，例如膨潤土 或蜂膠；金屬氫氧化物，例如氫氧化鎂或氬氧化鋁；陰離子表面活性劑， 例如月桂基硫酸鈉或硬脂酸鈣；陽離子表面活性劑，例如苯扎氯化銨； 或者非離子表面活性劑，例如聚氧化乙烯烷基醚、聚氧化乙烯脫水山梨 糖醇脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯。
就所用的"穩(wěn)定劑"而言，可以提及的有對羥基苯曱酸酯，例如 對羥基苯甲酸曱酯、對羥基苯甲酸丙酯；醇，例如氯丁醇、,醇或苯基 乙基醇；苯扎氯銨；酚，例如苯酚或甲酚；硫柳汞；脫氫醋酸；或山梨 酸。
就所用的"調(diào)味劑，，而言，可以提及的有甜味劑，例如糖精鈉或 天冬甜素；酸味劑，例如檸檬酸、蘋果酸或酒石酸；或者香料，例如薄 荷醇、檸檬或橙味香料。
就所用的"稀釋劑，，而言，可以提及的有乳糖、甘露醇、葡萄糖、 蔗糖、硫酸釣、磷酸釣、羥丙基纖維素、微晶纖維素、水、乙醇、聚乙 二醇、丙二醇、甘油、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、偏硅酸鋁酸鎂或其混
6合物。
本發(fā)明的特征在于，通過采用"壓縮組合物的過程"，無需使用"增 溶劑，，就可以改善活性成分的溶解性。但是，本發(fā)明的藥物產(chǎn)品可以包 括"增溶劑"，從而確保具有進一步改善的溶解性的藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)。
就所用的"增溶劑"而言，可以提及的有水溶性聚合物、表面活性劑等。
就"水溶性聚合物"而言，可以提及例如纖維素衍生物，例如鞋丙
基甲基纖維素、曱基纖維素、羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈉；合成聚 合物，例如聚乙烯基吡咯烷酮、曱基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、羧基乙 烯基聚合物、聚乙烯醇和聚乙二醇；HA "Sankyo"、阿拉伯樹膠、瓊脂、 明膠和藻酸鈉，優(yōu)選羥丙基曱基纖維素、曱基纖維素、羥丙基纖維素、 羧甲基纖維素鈉，更優(yōu)選羥丙基曱基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維 素和羧甲基纖維素鈉，尤其優(yōu)選曱基纖維素和/或羥丙基纖維素。在本發(fā) 明中，這些物質(zhì)可以單獨使用，或者可以兩類或多類組合4吏用。優(yōu)選地 可以包括占制劑重量的1 - 90 wt%,更優(yōu)選5-85 wt。/。量的水溶性聚合 物。
就"表面活性劑，，而言，可以提及月桂基硫酸鈉、聚乙二醇、聚多 乙氧基醚80等。在本發(fā)明中，這些物質(zhì)可以單獨使用，或者可以兩種 或多種類型組合使用。
此外，在本發(fā)明中，如果必要還可以包括其它活性成分。就何種活 性成分而言，可以提及例如，利尿藥物，如氫氯噻。秦、曱基氯噻。秦、千 基氫氯噻嗪、三氯噻嗪、環(huán)戊噻嗪、泊利噻嗪、乙噻嗪、環(huán)噻嗪、芐氟 噻。秦和氫氟噻。秦；鈣拮抗劑，例如阿折地平、氨氯地平、貝尼地平、尼 群地平、馬尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、西尼地平、樂卡 地平、尼莫地平、阿雷地平、依福地平、巴尼地平、非洛地平和尼伐地 平；胰島素抗性緩解試劑，例如吡格列酮、羅格列酮、利格列酮、 MCC-555、麗畫2344、 BMS-298585、 AZ-242、 LY-519818和TAK隱559; HMG-CoA還原酶抑制劑，例如普伐他汀、辛伐4也汀、阿托伐他汀、羅 伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀和氟伐他?。籄CAT抑制劑，例如SMP-797 和帕替麥布；等。本文中并不限于這些物質(zhì)。
對這些活性成分的量沒有特殊限制，可以使用常用于片劑的量。
就本發(fā)明的"藥物產(chǎn)品"而言，可以提及例如，片劑(包括舌下片劑和在口中崩解的片劑)、膠嚢(包括軟膠嚢和微膠嚢)、顆粒、細粒、粉末、 丸劑和錠劑，優(yōu)選粉末、細粒、顆粒、膠嚢或片劑，最優(yōu)選片劑。
本發(fā)明的片劑可以通過如下方式獲得將藥物基質(zhì)與賦型劑、粘結(jié)
劑等一起造粒、干燥并篩選、使所得的顆粒與潤滑劑等混合，之后將其 形成片劑，這是所屬領(lǐng)域已知的方法。在本文中，造粒可以通過濕法造 粒、干法造?；驘嵩炝Ｖ械娜魏我环N來進行，尤其是例如使用高速混合 造粒機、流化床干燥器、擠出造粒機或滾筒壓縮機進行造粒。此外，在 造粒之后，如果必要還可以進行諸如干燥和調(diào)整顆粒的操作。還可以將 藥物基質(zhì)、賦型劑、粘結(jié)劑、潤滑劑等的混合物直接制成片劑。
在本文中，造粒是指將例如粉末、塊、溶液或熔融液體形式的原料 制成性狀和粒度幾乎均勻的顆粒的操作。造粒包括提供最終產(chǎn)品，例如 顆粒、4分末和細粒的步驟，和加工中間產(chǎn)品使其隨后可用于制備片劑、 膠嚢等的步驟。
可以將如此獲得的顆?；a(chǎn)品調(diào)整至希望的粒度，可以將其成型為 粉末、細?；蝾w粒形式的藥物產(chǎn)品。還可以通過將這些藥物產(chǎn)品填充在 膠嚢中而將其制成膠嚢，或者如果必要可以進一步補充崩解劑、潤滑劑 等并通過使用壓片機而將其壓縮模制成片劑形式的藥物產(chǎn)品?；旌虾驮?粒操作都廣泛地用在制劑領(lǐng)域中，所屬領(lǐng)域熟練技術(shù)人員能夠適當?shù)貙?施它們。此外，還可以在片劑上提供至少一個薄膜衣層。
例如可以使用薄膜包衣機來進行包衣。作為薄膜包衣基質(zhì)，可以提 及例如，糖包衣基質(zhì)、水溶性薄膜包衣基質(zhì)、腸薄膜包衣基質(zhì)和持續(xù)釋 放的薄膜包衣基質(zhì)。
就"糖包衣基質(zhì)"而言，使用蔗糖，其可以與一種或多種選自滑石、 沉淀碳酸鉤、磷酸釣、硫酸釣、凝膠、阿拉伯樹膠、聚乙烯基吡咯烷酮 和普魯蘭多糖的添加劑組合使用。
就"水溶性薄膜包衣基質(zhì)，，而言，可以提及纖維素衍生物，例如羥 丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥乙基纖維素、曱基羥乙基纖維素和
羧甲基纖維素鈉；合成聚合物，例如二乙基氨基醋酸聚乙烯醇縮乙醛酯、 氨基烷基甲基丙烯酸共聚物和聚乙烯基吡咯烷酮；和多糖，例如支鏈淀 粉。
就"腸薄膜包衣基質(zhì)，，而言，可以提及纖維素衍生物，例如鄰苯二 曱酸羥丙基曱基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基曱基纖維素、羧曱基乙基纖維素和醋酸鄰苯二曱酸纖維素；丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸共聚物 L、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D和甲基丙烯酸共聚物S;和天然物質(zhì)，例如紫 膠。
就"持續(xù)釋放的薄膜包衣基質(zhì)，，而言，可以提及纖維素衍生物，例 如乙基纖維素；和丙烯酸衍生物，例如曱基丙烯酸氨基氨基酯共聚物 RS、丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸曱酯共聚物乳液。
可以通過將兩種或多種不同的包衣基質(zhì)以適當比例混合而4吏用上 述包衣基質(zhì)。此外，如果必要，所述包衣基質(zhì)還可以含有適當?shù)乃幚砜?接受的添加劑，例如增塑劑、賦型劑、潤滑劑、乳濁劑、著色劑或防腐 劑。
當奧美沙坦酯作為本發(fā)明的藥物產(chǎn)品的活性成分時，其劑量可以根 據(jù)不同因素，例如病人的癥狀、年齡和體重而變化。雖然其劑量才艮據(jù)癥 狀、年齡等變化，但是成年人通常口服給藥5-40 mg,每日一次。優(yōu)選 含有5mg、 10mg、 20mg或40mg的片劑口月良給藥每曰一次。
本發(fā)明的藥物產(chǎn)品可有效地預(yù)防或治療高血壓或由高血壓引起的 疾病(更具體地說，高血壓、心臟病[心絞痛、心肌梗塞、心率失常、心 機能不全或心臟肥大]、腎疾病[糖尿病性腎病、腎小球腎炎或腎硬化], 或者腦血管疾病[腦梗死或腦出血]等)。
實施例
將通過實施例等對本發(fā)明作更詳細地描述；但是，本發(fā)明并不限于此。
(實施例A-1)制劑A,制片壓力28N/mm2(沖孔9.5mm直徑的平 面孔)
在研缽中混合除硬脂酸鎂之外的制劑A中列出的組分，之后加入硬 脂酸鎂，將各組分混在袋中，從而獲得用于制片的粉末混合物。采用28 N/mm2的制片壓力將所得的制片用的粉末混合物制成片劑。
制劑A 奧美沙坦酉l
乳糖
20 mg 106 mg 20 mg
L-HPCHPC-L 3 mg
Avicel 10 mg
硬脂酸鎂 lmg
160 mg
(實施例A-2)制劑A,制片壓力85N/mm2(沖孔9.5mm直徑的平 面孔)
采用85 N/mn^的制片壓力將實施例A-l中所得的制片用的粉末混 合物制成片劑。
(實施例A-3)制劑A,制片壓力141 N/mm2(沖孔9.5 mm直徑的 平面孔)
采用141N/mm2的制片壓力將實施例A-l中所得的制片用的粉末混 合物制成片劑。
(實施例A-4)制劑A，制片壓力141 N/mm2(沖孔9.5 mm直徑的 平面孔)，粉末化
在研缽中粉碎實施例A-3中獲得的片劑。
(實施例B-1)制劑B,制片壓力28N/mm2(沖孔9.5 mm直徑的平 面孔)
在研缽中混合除硬脂酸鎂之外的制劑B中列出的組分，之后加入硬 脂酸鎂，將各組分混合在袋中，從而獲得用于制片的粉末混合物。采用
制劑B 奧美沙坦酯
赤藻糖醇 D-甘露糖醇 天冬甜素 HPC隱SSL
硬脂酸鎂
20 mg 139.5 mg "mg 75 mg ^ mg 2 mg
200 mg
(實施例B-2)制劑B,制片壓力85 N/mm2(沖孔9.5 mm直徑的平面孔)
采用85 N/mm2的制片壓力將實施例B-1中所得的制片用的粉末混 合物制成片劑。
(實施例B-3)制劑B，制片壓力141 N/mm2(沖孑L: 9.5mm直徑的平 面孔)
釆用141N/mn^的制片壓力將實施例B-l中所得的制片用的粉末混 合物制成片劑。
(實施例B-4)制劑B,制片壓力141 N/mm2(沖孑L: 9.5mm直徑的平 面孔)，粉末化
在研缽中粉碎實施例B-3中獲得的片劑。
(比較實施例C-l)制劑A,混合
使用實施例A-l中獲得的制片用的粉末混合物。
(比較實施例C-2)制劑B,混合
使用實施例B-1中獲得的制片用的粉末混合物。
(比較實施例C-3)奧美沙坦酯的原料藥
使用奧美沙坦酯的原料藥
通過下列方法測定在實施例和比4支實施例中獲得的藥物產(chǎn)品的溶 劑性，結(jié)果示于下表中。 (試驗實施例)
根據(jù)第14次修訂版的日本藥典中描述的溶解性試驗(漿方法)的方 法2進行試驗，漿旋轉(zhuǎn)速率為50轉(zhuǎn)/分鐘，使用900 mL日本藥典溶液 2(JP-2)作為試驗溶液。在試驗開始后的30分鐘和60分鐘時取樣試驗溶 液，通過吸光測量法測定奧美沙坦酯的溶解速率。[Toyama Sangyo Co., Ltd. ; DISSOLUTION TESTER NTR-6000 , Shimadzu Corporation : SPECTROPHOTOMETER UV-1600]對兩個片劑進行試驗，顯示了平均 值。
ii(表l)
溶解速率(％)
樣品30分鐘后60分鐘后
實施例A-l65.777.5
實施例A-277.987.4
實施例A-383.190.3
實施例A-479.182.9
實施例B-l61.874.3
實施例B-271.482.5
實施例B-381.291.4
實施例B-483.291.2
比專支實施例C-l60.671.0
比較實施例C-258.571.0
比專支實施例C-360.068.4
如表l中所示，與未施用"壓縮組合物的過程"的藥物產(chǎn)品相比， 或者與原料藥相比，施用了 "壓縮組合物的過程"(制片過程)的藥物產(chǎn) 品提供了更優(yōu)異的溶解性。
工業(yè)實用性
根據(jù)本發(fā)明，可以獲得具有改善的溶解性的含有奧美沙坦酯的藥物
,品o
權(quán)利要求
1. 一種制備含有奧美沙坦酯的藥物產(chǎn)品的方法，其特征在于所述方法包括壓縮組合物的過程。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其中所述壓縮組合物的過程采用 20 N/mn^或更高的壓力。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其中所述壓縮組合物的過程采用 40-600 N/mm2的壓力。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1制備方法，其中所述壓縮組合物的過程采用 60-400 N/mm2的壓力。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4的制備方法，其中所述壓縮組合物的過程是 制片過程。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-4的制備方法，其中所述藥物產(chǎn)品為粉末、細 粒或顆粒。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-5的制備方法，其中所述藥物產(chǎn)品為片劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1 - 7的制備方法，其中所述組合物包含改善溶解 性的試劑。
9. 由權(quán)利要求1 - 8的方法制備的含有奧美沙坦酯的藥物產(chǎn)品。
全文摘要
公開了一種具有改善的洗脫性質(zhì)的含有奧美沙坦酯的藥物制劑。還公開了一種制備含有奧美沙坦酯的制劑的方法，包括壓縮組合物的步驟。
文檔編號A61K31/4178GK101478966SQ20078002361
公開日2009年7月8日 申請日期2007年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月27日
發(fā)明者矢田修一, 谷本充英, 長谷川晉 申請人:第一三共株式會社