專利名稱：：口腔內(nèi)遞送包含氨基丁三醇作為緩沖劑的煙堿的藥物產(chǎn)品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及給對(duì)象口腔內(nèi)遞送煙堿的含煙堿的藥物制劑。該制劑包含緩沖劑氨基丁三醇。也考慮了遞送煙堿的方法和系統(tǒng)，以及所述制劑的用途和制造。
背景技術(shù)：
：降低對(duì)煙草的依賴性是人們想往的目標(biāo)。近年來(lái)認(rèn)識(shí)到吸煙的危害，政府部門和各種健康團(tuán)體及其他感興趣組織已開(kāi)展了多次運(yùn)動(dòng)來(lái)宣傳吸煙可導(dǎo)致危害健康的信息。而且，由于認(rèn)識(shí)到其有害作用已制定了許多計(jì)劃試圖降低吸煙率。煙堿是一種有機(jī)化合物，是煙草的主要生物堿。煙堿是香煙、雪茄、鼻煙等用的煙草中的主要成癮成分。煙堿也是一種成癮藥物，典型的吸煙者在成功戒煙一段時(shí)間后表現(xiàn)出復(fù)吸的強(qiáng)烈傾向。煙堿是世界上第二最常用的藥物，位于咖啡和茶的咖啡因之后。吸煙的主要問(wèn)題是牽涉到許多健康問(wèn)題。據(jù)估計(jì)吸煙引起每年約3-4百萬(wàn)人死亡。根據(jù)美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心；報(bào)告，美國(guó)每年成人吸煙者約50萬(wàn)人死于吸煙(1995.MMWR1997;46:1217-1220)。事實(shí)上，現(xiàn)已認(rèn)識(shí)到過(guò)度吸煙是全世界的一個(gè)主要健康問(wèn)題。吸煙的這種嚴(yán)酷后果迫使許多醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)和衛(wèi)生當(dāng)局采取強(qiáng)有力的行動(dòng)來(lái)反對(duì)使用煙草。即使當(dāng)今許多發(fā)過(guò)國(guó)家中吸煙正在減少，但難以看到整個(gè)社會(huì)如何才能擺脫這個(gè)世界上的第二常用藥物。許多國(guó)家中吸煙率仍在上升，特別是欠發(fā)過(guò)國(guó)家。嚴(yán)重吸煙者能夠做的最大好事是完全停止吸煙，或至少不使他/她(被動(dòng))吸煙。然而經(jīng)驗(yàn)顯示，大多數(shù)吸煙者發(fā)現(xiàn)這極其困難，因?yàn)槲鼰煷蠖鄬?dǎo)致對(duì)煙的依賴或渴求疾病。世界衛(wèi)生組織("WHO")在其疾病的國(guó)際分類中，此病稱為煙草依賴癥。其他組織如美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)稱為煙草成癮依賴癥。眾人接受的是要那些依賴煙堿的嚴(yán)重吸煙者停止吸煙十分困難。然而與健康有關(guān)的最重要危險(xiǎn)因素是煙草燃燒時(shí)形成的物質(zhì)，如焦油產(chǎn)物、一氧化碳、醛和氫氰酸細(xì)游歸煙堿是一種煙草植物衍生的可成癮有毒生物堿。一個(gè)劑量約40毫克的煙堿能殺死一個(gè)成人(默克索引(MerckIndex))。吸入煙堿(例如抽香煙、雪茄或煙斗)可給予吸煙者一種愉悅感。然而吸煙對(duì)健康有害，因此需要制定一種以愉快和無(wú)害方式來(lái)替代吸入煙堿的方法，用于促進(jìn)戒煙和/或替代吸煙。抽香煙時(shí)，煙堿迅速吸收入吸煙者的血液中，吸入后大約IO秒鐘內(nèi)到達(dá)大腦?？焖贁z入煙堿給了消費(fèi)者一種滿足感或興奮。通常在吸香煙時(shí)及吸煙后一段時(shí)間內(nèi)保持這種滿足感。吸煙的這種有毒、致癌和成癮性質(zhì)提供了開(kāi)發(fā)可用于打破吸煙陋習(xí)的方法、組合物和裝置的強(qiáng)烈動(dòng)機(jī)。減少吸煙的一種方法是提供吸煙產(chǎn)生以外形式的煙堿，已開(kāi)發(fā)出了一些產(chǎn)品填補(bǔ)了這種需求。含煙堿的制劑近年來(lái)已成為煙草依賴性的主要治療劑。采用目前己知產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)降低吸煙率的效果較差。此領(lǐng)域的當(dāng)前狀況包括行為方法和藥物學(xué)方法二者。80%以上最初采用某些行為方法或藥物方法戒煙而個(gè)別降低了吸煙率的吸煙者，總是在約一年時(shí)間內(nèi)復(fù)吸和回復(fù)吸煙陋習(xí)到他們?cè)鹊奈鼰熉省閹椭敢饨錈熣?，現(xiàn)已有幾種方法而且市場(chǎng)上已可購(gòu)得幾種形式的煙堿替代品。已報(bào)導(dǎo)了幾種方法和工具可有助于消除對(duì)象的吸煙愿望，包括給予所述對(duì)象美國(guó)專利5,810,018(口服含煙堿的噴霧劑)、美國(guó)專利5，939,100(含煙堿的微球)和美國(guó)專利4,967,773(含煙堿的錠劑)中所述的煙堿或其衍生物步驟。已報(bào)導(dǎo)了含煙堿的滴鼻劑(Russell等，BritishMedicalJournal,286:683(1983);Jarvis等，Brit.J.ofAddiction,82:983(1987))。然而，在工作時(shí)間或其它公共場(chǎng)所滴鼻劑難以給藥而且使用不方便。將煙堿經(jīng)噴霧直接鼻腔遞送給藥的方法可從美國(guó)專利4,579,858、DE3241437和WO/9312764中得知。然而采用鼻煙堿制劑可引起鼻腔局部剌激。給藥困難也導(dǎo)致煙堿給藥的劑量無(wú)法預(yù)計(jì)。已報(bào)導(dǎo)了采用皮膚貼片透皮給予煙堿(Rose，刊登在"煙草依賴的藥物治7療(PharmacologicTreatmentofTobaccoDependence)1986，158-166頁(yè)"哈佛大學(xué)出版社)。當(dāng)前已廣泛使用的含煙堿皮膚貼片可引起局部剌激，煙堿吸收緩慢和影響到皮膚血液流動(dòng)。還有，模仿香煙的吸入裝置例如己知有美國(guó)專利5,167,242提議的攝入煙堿蒸氣的裝置。所述裝置和方法解決了與煙堿成癮相關(guān)的問(wèn)題?；跓焿A的用于代替吸煙和/或有助于停止吸煙的一種成功產(chǎn)品是口香糖Nicorette⑧。此產(chǎn)品是得到食品藥品管理局(FDA沐t準(zhǔn)的第一類煙堿替代品之一，目前仍是最常用的一種煙堿替代品。Nicorett浐口香糖己投放約60個(gè)國(guó)家的市場(chǎng)好幾年。這種口香糖中的煙堿為與不溶性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂(polacrilex)復(fù)合物形式，煙堿散布在口香糖基質(zhì)中。由于咀嚼使煙堿緩慢釋放，約30分鐘后其血漿水平可達(dá)到類似于吸煙時(shí)的水平，這取決于咀嚼技術(shù)即緩慢或積極。此產(chǎn)品的有關(guān)專利例如有美國(guó)專利3,877,468、美國(guó)專利3,901,248和美國(guó)專利3,845,217?，F(xiàn)微術(shù)J絲鄉(xiāng)WO02/102357公開(kāi)了含煙堿的糖衣咀嚼口香糖。此口香糖在口腔內(nèi)提供了改進(jìn)的煙堿透粘膜吸收。因此可獲得更佳的香煙樣滿足感和更快地減少了對(duì)吸煙的迫切要求。然而，WO02/102357提出的緩沖劑具有不良味道，需要在口香糖中加入一種或多種調(diào)味劑以克服此不良味道。緩沖劑產(chǎn)生的不良味道問(wèn)題也見(jiàn)于口服遞送的所有其它含煙堿的藥物制劑，例如口腔噴霧液、可咀嚼片劑、片劑、錠劑、膠囊、充填脂質(zhì)的微型凝膠、口腔薄膜和各種糖果型制劑。因此，需要改進(jìn)口服遞送的含煙堿藥物制劑以避免所用緩沖劑的不良味道。發(fā)明概述當(dāng)配制將在口腔中溶解的藥品時(shí)，其口感特征是基本要求。許多情況下需要在口腔內(nèi)達(dá)到最優(yōu)pH，使其活性成分能被充分?jǐn)z取。在產(chǎn)品中可利用緩沖劑來(lái)調(diào)節(jié)所述pH。然而，最常用的緩沖劑具有獨(dú)特的味道。因此通常要在制劑中加入一種或多種調(diào)味劑來(lái)掩蓋這種味道。而且此類制劑中采用的調(diào)味劑也可賦予產(chǎn)品愉快的口味。有可能采用無(wú)不良味道的緩沖劑而有利于此種制劑的效果和減少調(diào)味過(guò)程的復(fù)雜性。緩沖劑氨基丁三醇本身沒(méi)有味道，因此已發(fā)現(xiàn)口服攝取的產(chǎn)品中采用氨基丁三醇是有益的。鑒于本領(lǐng)域已知的口腔遞送煙堿給對(duì)象使對(duì)象透粘膜攝入煙堿的上述缺點(diǎn)，本發(fā)明提供了一種新的改進(jìn)的產(chǎn)品、系統(tǒng)和方法，供對(duì)象透過(guò)口腔粘膜攝入煙堿，同時(shí)可避免所用緩沖劑的不良味道。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供對(duì)象攝取煙堿的實(shí)用有效產(chǎn)品，及其系統(tǒng)和方法，和避免先前已知的這類產(chǎn)品和方法的缺點(diǎn)。因此，本發(fā)明提供向?qū)ο筮f送任何類型煙堿的方法，包括給予對(duì)象可進(jìn)入對(duì)象口腔的任何形式的含煙堿口服制劑，如果需要，此口服制劑中的任何形式煙堿可釋放入口腔的唾液中而被吸收進(jìn)入對(duì)象的體循環(huán)，本發(fā)明也提供生產(chǎn)所述口服制劑的方法?？谇粐婌F劑中的煙堿可直接被利用而不需要如上所述釋放到唾液中。因此，在上文句子中和下文句子中及權(quán)利要求書(shū)中插入了短語(yǔ)"如果需要"。本發(fā)明也提供減輕吸煙沖動(dòng)或減少使用含煙草材料的方法，和/或提供不吸煙卻能獲得吸煙滿足滿足感的方法，包括以下步驟用上述口服制劑至少部分代替含煙草的材料，給予對(duì)象含煙堿的任何能進(jìn)入對(duì)象口腔形式的口服制劑，如果需要可讓任何形式口服制劑中的煙堿釋放到口腔的唾液中被該對(duì)象吸收。此外，本發(fā)明提供向?qū)ο筮f送任何形式煙堿的系統(tǒng)，此系統(tǒng)包含能減輕吸煙沖動(dòng)或減少使用煙草的所述口服制劑和至少一種其它藥物，以及能減輕吸煙沖動(dòng)或減少使用煙草的系統(tǒng)，和/或提供不吸煙而能提供吸煙滿足滿足感的系統(tǒng)，此系統(tǒng)包括上述的口服制劑，和能減輕吸煙沖動(dòng)或減少使用煙草的至少一種其它方法。所述系統(tǒng)可以是其中至少一種方法選自通過(guò)口腔噴霧、鼻噴霧、透皮貼片、吸入裝置、錠劑、片劑和胃腸道外方法、皮下方法和透粘膜方法給藥，或其它使用煙草的系統(tǒng)。通過(guò)在所述口服制劑中采用氨基丁三醇作為唯一的緩沖劑，或主要緩沖劑，解決了如上所述原先所用緩沖劑不良味道的問(wèn)題。氨基丁三醇，化學(xué)名字稱為2-氨基-2-羥基甲基-l,3-丙二醇，也稱為緩血酸胺、三(羥甲基)氨基甲烷和TRIS。將其稱作"生物緩沖劑"和"堿化劑"，參見(jiàn)例如默克索引(MerckIndex),第13版，2001。已知含煙堿的灌腸液包含作為緩沖劑的氨基丁三醇，參見(jiàn)ItalianJournalofGastroenterology&Hepatology30(3):260-5，1998，6月。所述灌腸液用于治療潰瘍性結(jié)腸炎，即用于局部治療。這在實(shí)質(zhì)上與本發(fā)明不同，本發(fā)明是用于全身治療和總體上的不同應(yīng)用。美國(guó)專利號(hào)5,783,207公開(kāi)了一種棒棒糖樣裝置，其中包含附于支撐件的含煙堿的基質(zhì)，從而煙堿可通過(guò)吸入基質(zhì)而被施用到口腔。所述基質(zhì)可含有緩沖劑，如氨基丁三醇。但由于口香糖、片劑和錠劑不適合207號(hào)專利，因此該專利明確未對(duì)這些劑型的應(yīng)用做出權(quán)利要求。這就意味著，207號(hào)專利未教授不含支撐件劑型。本發(fā)明不包括棒棒糖樣劑型或其他包含支撐件的劑型。本發(fā)明的所有實(shí)施方式為，在給藥階段一旦將它們施用到口腔內(nèi)則無(wú)需由任何人從口腔外部進(jìn)行任何操作。WO01/30288公開(kāi)了口腔粘膜遞送制劑中用的洗衣布條樣煙堿和氨基丁三醇，這種制劑含有溶解劑，能使煙堿成為特殊類型的固體溶液。本發(fā)明的煙堿不是這種固體溶液。本發(fā)明的口服制劑至少采用氨基丁三醇緩沖，故給予此制劑后唾液的pH可提高0.2-4個(gè)pH單位，或優(yōu)選提高0.5-2個(gè)pH單位。此緩沖劑氨基丁三醇可以是用選自以下的一種或多種鹽堿金屬(如鉀和鈉)或者銨的碳酸鹽(包括碳酸氫鹽或倍半碳酸鹽)、甘氨酸鹽、磷酸鹽、甘油磷酸鹽或檸檬酸鹽，如檸檬酸三鈉和三鉀，以及它們的混合物配制的緩沖液。用其它緩沖液配制而提供氨基丁三醇的主要理由是為了提高加入的每份重量緩沖劑的緩沖能力。發(fā)明詳述定義本文用的術(shù)語(yǔ)"口服制劑"或同類術(shù)語(yǔ)意指適合放置在口腔內(nèi)將煙堿基本上遞送給口腔組織的所有制劑。術(shù)語(yǔ)"口內(nèi)遞送"本文指通過(guò)口腔組織吸收活性成分而遞送到體循環(huán)中。術(shù)語(yǔ)"完全降低"或"完全"本文完全或基本上完全降低。術(shù)語(yǔ)"控制釋放"指從口服制劑釋放煙堿到對(duì)象的口腔中，通過(guò)積極吸吮口服制劑或其它辦法可控制釋放的煙堿量。術(shù)語(yǔ)"緩慢釋放"指通過(guò)吸吮或其它辦法在一段時(shí)間，例如幾分鐘到1小時(shí)內(nèi)使口服制劑釋放煙堿。術(shù)語(yǔ)"單位制劑"指一個(gè)單位的口服制劑。術(shù)語(yǔ)"短暫"指對(duì)于相關(guān)狀態(tài)，如生物學(xué)或生理學(xué)狀態(tài)的非永久性變化，在經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后回復(fù)到所述變化前的值或行為。術(shù)語(yǔ)"口頰"和"口腔"本文指口腔的所有組織或任何部分組織。術(shù)語(yǔ)"支撐件"是指附在劑型上以便從口腔內(nèi)選擇性除去所述劑型或?qū)⑺鰟┬筒迦肟谇粌?nèi)的膜。這種支撐件的一個(gè)例子是棒棒糖的棒子。奮搬，鄉(xiāng)口服遞送煙堿最有用的形式是采用氨基丁三醇作為唯一或主要緩沖劑的制劑。這些制劑包括口腔噴霧劑；咀嚼口香糖、咀嚼片；熔化片、錠劑；硬糖；咀嚼糖、膠質(zhì)糖、膠囊；口腔薄膜和液體；以及供口腔內(nèi)和肺內(nèi)吸入的粉劑。具體的制劑是口腔噴霧劑。這些制劑是用于能使煙堿快速攝入通過(guò)口腔粘膜的外觀樸素的劑型?？谇粐婌F劑可在舌頭下面噴霧。下文實(shí)施例3描述了制備本發(fā)明口腔噴霧劑的方法。本發(fā)明口香糖中的膠基含量占膠質(zhì)糖核總重量的約15-80%，優(yōu)選約40-80%。當(dāng)采用煙堿本身或當(dāng)采用其吸收形式時(shí)，緩釋煙堿所用的膠基含量范圍通常較高。所述的膠質(zhì)糖基可以是本領(lǐng)域已知的任何常規(guī)性質(zhì)的基質(zhì)。例如，可包含易商品化購(gòu)得的天然來(lái)源或合成來(lái)源的膠基。天然的膠基包括例如糖膠、節(jié)路頓膠(jelutong)、李乞德卡斯比(lechidecaspi)膠、索荷(soh)膠、西愛(ài)克(siak)膠、卡梯奧(katiau)膠、索娃(sorwa)膠、巴拉塔(balata)膠、潘達(dá)爾(pendare)膠、馬拉亞(malaya)膠和桃樹(shù)膠、天然考曲科(cautchouc)和天然樹(shù)脂如達(dá)馬樹(shù)脂(dammar)和乳香(mastix)。合成的膠基是以下物質(zhì)的混合物-高彈體(例如聚合物和/或可咀嚼性物質(zhì))，-增塑劑(例如樹(shù)脂、高彈體和/或溶劑)，-充填劑(組織形成劑和/或水不溶性佐劑)，-軟化劑(如脂肪)，-乳化劑，-蠟，-抗氧化劑，-和抗粘劑(如乙烯聚合物和/或親水樹(shù)脂)。糖基的其它例子是樹(shù)膠，包括瓊脂、藻酸鹽、阿拉伯膠、豆角膠、角叉菜膠、印度膠、瓜爾膠、刺梧桐樹(shù)膠、果膠、黃蓍膠、刺槐豆角膠、結(jié)冷膠和黃原膠。膠凝劑的例子包括阿拉伯膠、淀粉、明膠、瓊脂和果膠。當(dāng)在本發(fā)明口香糖塊中摻入任何形式的煙堿和緩沖劑時(shí)，可采用各種各樣的咀嚼糖膠組合物和各種含量的咀嚼膠基質(zhì)。就煙堿水平、煙堿分布和其它添加劑而言，可根據(jù)消費(fèi)者的嗜好和使用目的組成不同的咀嚼口香糖產(chǎn)品。以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明了本發(fā)明所用的口香糖、咀嚼片；熔化片、口腔噴霧劑；軟膠囊；硬糖；口腔薄膜；膠質(zhì)糖和咀嚼糖。根據(jù)所述的實(shí)施例，也可想象出其它有用的實(shí)施方式。但本發(fā)明不包括棒棒糖樣裝置或者在給藥時(shí)需要使用者拿在手中的其他裝置。這種裝置有造成牙齒損傷的風(fēng)險(xiǎn)、無(wú)法精確控制煙堿劑量且有不需要的糖果成分，因此是不合適的。本發(fā)明的所有劑型應(yīng)為，一旦被施用到口腔內(nèi)則無(wú)需由任何人從口腔外部進(jìn)行任何操作以便將該劑型從口腔內(nèi)選擇性除去和插入口腔內(nèi)。餅效煙堿從口腔吸收進(jìn)入體循環(huán)取決于唾液的pH值、血漿的PH值和煙堿的pKa值(約7.8)。推測(cè)唾液的pH值為6.8，此時(shí)只有約10%的煙堿為游離堿形式。因此，為了促進(jìn)游離堿形式的煙堿主要通過(guò)粘膜被吸收，必須提高唾液的pH值。在pH8.8時(shí)約90。/。的煙堿為游離堿形式。因此，本發(fā)明的口服制劑采用了至少部分含有氨基丁三醇的物質(zhì)、制劑或其它物質(zhì)作為緩沖劑。設(shè)計(jì)采用這種緩沖劑以在口服制劑熔化、崩解或溶解時(shí)能實(shí)現(xiàn)對(duì)象唾液pH的短暫緩沖調(diào)節(jié)。由于這種pH變化是短暫的，經(jīng)一定時(shí)間后pH將回復(fù)到其正常值。利用所述pH的變化，即提高唾液的pH值，例如與不按照本發(fā)明緩沖調(diào)節(jié)唾液pH相比，提高了口腔中煙堿的透粘膜攝取。還有，本發(fā)明的口腔煙堿透粘膜攝取比本發(fā)明不緩沖的煙堿更快，而且被吞入胃腸道(G.I.)的煙堿更少。到達(dá)胃腸道的煙堿將先被分解代謝而減少了可被吸收的完整煙堿總量。這意味著未與緩沖劑一起給藥的煙堿的生物利用率將全面低于與緩沖劑一起給藥的煙堿。本發(fā)明的其它實(shí)施方式包括含有氨基丁三醇與其它緩沖劑聯(lián)合的口服劑型，所述的其它緩沖劑包括堿金屬(如鉀和鈉)或者銨的碳酸鹽(包括碳酸氫鹽或倍半碳酸鹽)、甘氨酸鹽、磷酸鹽、甘油磷酸鹽或檸檬酸鹽，如檸檬酸三鈉和三鉀，以及它們的混合物。其它實(shí)施方式包括聯(lián)用氨基丁三醇和檸檬酸三鈉或三鉀及其混合物。以下實(shí)施例中提供了氨基丁三醇與這類試劑之間的應(yīng)用比例。還有其它實(shí)施方式包括采用氨基丁三醇與不同的磷酸鹽緩沖系統(tǒng)，如磷酸三鈉、磷酸氫二鈉；和磷酸三鉀、磷酸氫二鉀，及氫氧化鈣、甘氨酸鈉，和它們的混合物。堿金屬碳酸鹽、甘氨酸鹽和磷酸鹽是優(yōu)選的添加緩沖劑。為了提高緩沖能力而不相應(yīng)地提高pH,在具體的實(shí)施方式中對(duì)第一種緩沖劑采用了第二種或輔助緩沖劑，如碳酸氫鈉或氫鉀緩沖劑。因此應(yīng)力求保持愉快的味道。為此目的優(yōu)選此種第二或輔助緩沖劑選自堿金屬的碳酸氫鹽。因此本發(fā)明的其它實(shí)施方式包含氨基丁三醇與堿金屬碳酸鹽或磷酸鹽和堿金屬碳酸氫鹽的混合物。下文實(shí)施例中提供了這種混合物的可用比例。在具體實(shí)施方式中該口服制劑的緩沖劑含量，如上所述優(yōu)選足夠?qū)⑼僖旱膒H提高到7以上，能短時(shí)維持口腔唾液的pH在7以上，如pH7-10。可給予不同形式的煙堿，如其不同的復(fù)合物或鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員不難計(jì)算出能提高不同形式煙堿給藥后pH所需的緩沖劑含量。pH提高的程度和時(shí)間長(zhǎng)短取決于所用緩沖劑的類型和含量，在以下章節(jié)中將作進(jìn)一步描述?；畋直景l(fā)明的口服制劑包含任何形式的煙堿(如其游離堿、鹽或復(fù)合物)。煙堿包括煙堿、3-(l-甲基-2-吡咯垸基)-吡啶，和其堿形式，包括合成的煙堿及從煙草植物或其一部分如從一種或多種煙草屬植物抽提的煙堿，或其藥學(xué)上可接受的鹽。所述煙堿應(yīng)是唾液可溶解形式，以有利于煙堿釋放到口腔的唾液中，然后口腔唾液中的煙堿被攝取入對(duì)象的體循環(huán)中。當(dāng)存在緩沖劑時(shí)煙堿主要是煙堿的樹(shù)脂酸鹽復(fù)合物(NRC)形式，其溶解性得到改善。在優(yōu)選實(shí)施方式中，煙堿的形式選自煙堿的游離堿形式、煙堿鹽、煙堿衍生物如煙堿陽(yáng)離子交換樹(shù)脂、含煙堿的復(fù)合物或非共價(jià)結(jié)合的煙堿、結(jié)合于沸石的煙堿、結(jié)合于纖維素或淀粉微球的煙堿，及它們的混合物。已知煙堿有許多鹽，可用的鹽例如可參見(jiàn)表l，優(yōu)選其單酒石酸鹽、酒石酸氫鹽(也稱為酒石酸氫鹽或二水合酒石酸氫鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽和/或鹽酸鹽。表l可用于煙堿鹽制劑的酸__酸:煙堿的摩爾比*3:13:13:1酸3:1酸3:13:13:13:12:12:12:12:11:11:1酸1:13:11:1酸1:12:1楊酸1:11:51:31:22:11:11:12:1n酸酸酸酸酸酸酸子酸酸甲酸水酸酸酸酸酸酸酸,3酸桂櫚石檬果酸甲膽食乙楊二味基酸酸酸酸鉑鎢酮甲乙丙丁tk戊月棕.酒檸蘋草苯龍沒(méi)苯水苯苦磺鞣果藻鹽氯硅丙天冬氨酸1:11:1*生產(chǎn)時(shí)的推薦量包含的復(fù)合物可以是環(huán)糊精，如(3-環(huán)糊精。下文表2給出了合適的陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，并且在美國(guó)專利3,845,217中有進(jìn)一步說(shuō)明。優(yōu)選的煙堿陽(yáng)離子交換樹(shù)脂是聚丙烯酸酯，如羅門哈斯公司(Rohm&Haas)的安伯萊特(Amberlite，一種離子交換樹(shù)脂)系列。表2代表性的離子交換樹(shù)脂名稱交聯(lián)聚合物的類型制造廠商AmberliteIRC50AmberliteIRP64AmberliteIRP64MBIO-REX70AmberliteIR118AmberliteIRP69AmberliteIRP69MBIO-REX40AmberliteIR120Dowex50Dowex50WDuoliteC25LewatitS100IonacC240WofatitKPS200Amberlyst15DuoliteC-3DuoliteC-10LewatitKSZerolit215DuoliteES-62BIO-REX63DuoliteES-63DuoliteES-65Ohelex100陶氏螯合樹(shù)脂A-lCMSephadexC-25SESephadexC-25葡聚糖二乙烯基苯-甲基丙烯酸酯二乙烯基苯-甲基丙烯酸酯二乙烯基苯-甲基丙烯酸酯二乙烯基苯-丙烯酸酯苯乙烯-二乙烯基苯酯苯乙烯-二乙烯基苯酯苯乙烯-二乙烯基苯酯酚酸酯苯乙烯-二乙烯基苯酯苯乙烯-二乙烯基苯酯苯乙烯-二乙烯基苯酯苯乙烯-二乙烯基苯酯苯乙烯-苯乙烯-苯乙烯-苯乙稀-酚酸酯酚酸酯酚酸酯酚酸酯苯乙條-苯乙烯-苯乙烯-酚酸酯苯乙烯-苯乙烯-.乙烯基苯酯.乙烯基苯酯.乙烯基苯酯:乙烯基苯酯.乙烯基苯酯.乙烯基苯酯.乙烯基苯酯.乙烯基苯酯.乙烯基苯酯羅門哈斯公司羅門哈斯公司羅門哈斯公司伯樂(lè)實(shí)驗(yàn)室(BIO-RADLab.)羅門哈斯公司羅門哈斯公司羅門哈斯公司伯樂(lè)實(shí)驗(yàn)室羅門哈斯公司陶氏化學(xué)品公司陶氏化學(xué)品公司化學(xué)品制造公司(ChemicalProcessCo)FB公司(FarbenfabrikenBayer)艾耐克化學(xué)品公司(IonacChem.)IGFW公司(I.G.FarbenWolfen)羅門哈斯公司化學(xué)品制造公司化學(xué)品制造公司FB公司博繆提特公司(ThePermutitCo.)化學(xué)品制造公司伯樂(lè)實(shí)驗(yàn)室化學(xué)品制造公司化學(xué)品制造公司伯樂(lè)實(shí)驗(yàn)室陶氏化學(xué)品公司制藥精細(xì)化學(xué)公司(PharmaciaFineChemicals)制藥精細(xì)化學(xué)公司可在本發(fā)明的口服制劑中加入一種或多種添加劑。下一節(jié)"口服制劑的其它添加劑"中進(jìn)一步描述此種添加劑。襲滅泫"嚴(yán)劍教^游#量浙分布配制本發(fā)明的任何形式煙堿向?qū)ο筇峁┠軐?shí)現(xiàn)治療效果的劑量。所述效果可以是不吸煙而能提供吸煙的滿足滿足感。給予任何形式煙堿的另一種效果可以是減輕了吸煙的沖動(dòng)或減少使用煙草。所述效果也可以是減輕了所述的吸煙沖動(dòng)和不吸煙而能提供了吸煙的滿足滿足感。煙堿的用量應(yīng)足夠向?qū)ο筇峁┋熜?。?dāng)然，此用量人與人之間不同。按照本發(fā)明，口服制劑的實(shí)施方式包括每單位口服制劑存在的任何形式煙堿劑量經(jīng)計(jì)算為0.05-8mg的煙堿游離堿實(shí)施方式。不同的實(shí)施方式中按煙堿游離堿計(jì)算每單位劑量可包含0.1、0.5、1、2、3、4、5、6或8mg。還要優(yōu)選的實(shí)施方式包括每單位口服制劑存在的任何形式煙堿劑量經(jīng)計(jì)算為0.5-6mg的煙堿游離堿實(shí)施方式。甚至更為優(yōu)選的實(shí)施方式包括每單位口服制劑中的任何形式煙堿劑量經(jīng)計(jì)算為0.5-5mg的煙堿游離堿。任何形式的煙堿有此口服制劑中可以不同方式分布。此口服制劑中煙堿的不同分布意味著可用不同方法給予煙堿。即，可根據(jù)對(duì)象希望吸煙或使用煙草的迫切程度對(duì)不同對(duì)象的不同需要有可能提供幾種不同組成的口服制劑。下文實(shí)施例中描述了這類不同的實(shí)施方式。，層游將添滅可任選在此口服制劑中加入其它添加劑。任選的添加劑包括選自以下的一種或多種添加劑溶劑如乙醇和水；助溶劑如丙二醇；穩(wěn)定劑如防腐劑如抗氧化劑；軟化劑如山梨醇和甘油；增稠劑如膠體二氧化硅；粘合劑如黃原膠；充填劑如甘露醇、異麥芽糖、可可粉和交聚維酮；增溶劑如聚山梨酯80和Atmos300;橡膠、脂質(zhì)屏蔽劑如蔗糖脂肪酸酯和氫化植物油；成膜劑如豬明膠、支鏈淀粉、角叉菜膠、果膠、剌槐豆膠、黃原膠；乳化劑如果膠、黃豆卵磷脂、單硬脂酸甘油酯、篦麻油和泊洛沙姆；助流劑如膠體二氧化硅；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂；包衣劑如篦麻油和山梨醇；熔化載體如植物油；甜味劑調(diào)味劑；芳香劑；冷卻劑；增效劑、著色劑；維生素；礦物質(zhì)；氟；呼吸清新劑；牙齒增白劑和它們的混合物。按照本發(fā)明，任選在產(chǎn)品中加入至少一種這類添加劑。.必須加入增效劑以提高口腔中煙堿的透粘膜攝入。必須加入甜味劑以改善口味。甜味劑包括一種或多種天然糖，即適合用作甜味劑的任何形式的碳水化合物，也稱為人造甜味劑如糖精、糖精鈉、阿斯巴特如NutraSweet、乙酰舒泛或乙酰舒泛K、乙酰舒泛鉀、乙酰舒泛鈉、索馬汀、甘草酸、三氯蔗糖、二氫查爾酮、阿力甜、奇果甜素、莫尼糖蛋白、甜菊糖(stevside)和紐甜(neotame)。合適的甜味劑選自糖醇如山梨糖醇、木糖醇；單糖包括從糖甘蔗和甜菜提取的糖(蔗糖)、右旋糖(也稱為葡萄糖)、果糖(也稱為左旋糖)和乳糖(也稱為奶糖)；山梨糖醇、甘露醇、甘油、木糖醇、赤蘚糖苷醇、麥芽糖醇糖漿(或氫化淀粉水解物)、異麥芽糖醇、乳糖醇；和糖的混合物，包括葡萄糖糖漿如淀粉水解物，包括葡萄糖、麥芽糖和復(fù)合糖的混合物；轉(zhuǎn)化糖，如轉(zhuǎn)化酶(也稱為蔗糖酶或蔗糖轉(zhuǎn)化斷sacchrase))轉(zhuǎn)化的蔗糖糖漿；包括葡萄糖和果糖的混合物；糖含量高的糖漿如糖蜜和蜂糖；包括特別的左旋糖、右旋糖、麥芽糖、乳糖醇、蔗糖、樹(shù)脂、右旋糖酐和較高等糖的混合物；和麥芽糖或麥芽糖提取物。調(diào)味和芳香添加劑可包括一種或多種合成的或天然的味道掩蔽、調(diào)味或芳香劑。調(diào)味和芳香劑可選自從砍下的花、葉、皮或整個(gè)水果肉通過(guò)蒸餾、溶劑抽提或冷搾獲得的精油，其包含醇、酯、醛和內(nèi)酯的混合物；和包含精油稀釋液的精華；或與水果(如草莓、覆盆子和黑色小葡萄)的天然調(diào)味劑相匹配的合成化合物的混合物；釀造飲料和酒，如干邑白蘭地、威斯忌、朗姆酒、杜松子酒、雪利酒、波爾圖葡萄酒和葡萄酒的人造和天然調(diào)味劑；煙草、咖啡、茶、可可和薄荷；果汁包括從洗干擦凈的水果如檸檬、橙子和酸橙壓榨的汁；剌薄荷、胡椒薄荷、冬青樹(shù)、桂皮、可可、香草、甘草、薄荷腦、桉樹(shù)、茴香、堅(jiān)果仁(如花生、椰子、榛子、板栗、胡桃、可樂(lè)果(colanuts)、杏仁、葡萄干；和粉，面粉或植物材料部分，包括對(duì)煙堿含量無(wú)顯著影響的煙草植物部分如煙草屬植物；和生姜。著色添加劑可選自已批準(zhǔn)的食物添加劑。穩(wěn)定添加劑可選自抗氧化劑，包括維生素E即生育酚、抗壞血酸、焦硫酸鈉、丁基羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚(butylatedhydroxylanisole)、乙二胺四乙酸(EDTA)和乙二胺甲乙酸鹽；以及防腐劑包括檸檬酸、酒石酸、乳酸、蘋果酸、17醋酸、苯甲酸和山梨酸。優(yōu)選實(shí)施方式包括用抗氧化劑作為穩(wěn)定劑，更優(yōu)選抗氧化劑維生素E和/或丁基化羥基苯甲醚(BHT)。艦扁送游腐淑層減本發(fā)明可采用各種方法向?qū)ο?人)遞送煙堿。按照本發(fā)明的一種實(shí)施方式，向?qū)ο筮f送任何形式煙堿的方法包括以下步驟a)給予對(duì)象口腔含本發(fā)明任何形式煙堿的口服制劑，和b)如果需要讓此口服制劑中的任何形式煙堿釋放到對(duì)象口腔的唾液中，從而吸收入血漿。遞送任何形式煙堿的該方法還包括以下步驟c)以持續(xù)一段時(shí)間的方式給予對(duì)象任何形式的煙堿，所述時(shí)間至少為5、10、20、30或40分鐘。A華爍級(jí)艦減少使娜草游胸游方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的另一特征是能夠利用本發(fā)明來(lái)減輕吸煙的沖動(dòng)。本發(fā)明減輕吸煙沖動(dòng)或減少使用含煙草的物質(zhì)和/或不吸煙而能提供吸煙滿足感的方法包括以下步驟a)用含煙堿的口服制劑至少部分代替含煙草的材料，b)給予對(duì)象口腔含任何形式煙堿的口服制劑，和c)如果需要讓口服制劑中的任何形式煙堿釋放到對(duì)象口腔的唾液中，從而吸收入血漿。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明方法還包括以持續(xù)一段時(shí)間的方式給予對(duì)象任何形式的煙堿的步驟。所述時(shí)間至少為5、10、20、30或40分鐘。向?qū)ο筮f送煙堿本方法的其它實(shí)施方式，包括聯(lián)合給予此口服制劑和至少一種能減少吸煙沖動(dòng)或減少使用煙草的其它方法的步驟。含煙草的材料可以是用于例如吸煙、鼻煙或咀嚼的煙草材料，包括香煙、雪茄煙、煙斗用煙草、鼻煙煙草、無(wú)煙煙草(snus)和咀嚼煙草。淑A孝爍級(jí)淑伊娜享磨動(dòng)也可利用本發(fā)明來(lái)減輕吸煙或使用煙草的沖動(dòng)，但對(duì)象仍然有滿足的滿足感，避免了復(fù)吸的渴望，在最初的渴望減輕后可持久解除這種渴望。采用此口服制劑獲得持久的渴望解除方法是使對(duì)象持續(xù)攝入煙堿。只要對(duì)象的煙堿血漿水平維持在足以獲得這種滿足感的水平，對(duì)象將維持持久解除這種渴望和/或滿足的滿足感。服用此口服制劑在一時(shí)間內(nèi)，例如5、10、20、30或40分鐘或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，例如通過(guò)控釋(如分劑量使用)而緩慢釋放煙堿可使對(duì)象達(dá)到此目的。付級(jí)滅諸蜱游胸對(duì)于一些用戶而言，由于幾種理由如健康、經(jīng)濟(jì)、社會(huì)或行為狀態(tài)的理由，目標(biāo)是完全停止使用煙堿。消除吸煙或使用煙草的沖動(dòng)可通過(guò)隨時(shí)間推移進(jìn)一步逐漸減少任何形式的煙堿用量而實(shí)現(xiàn)。在本發(fā)明一具體實(shí)施方式中，獲得渴望解除的上述方法還包括隨時(shí)間推移逐漸減少上述口服制劑的煙堿含量步驟，而實(shí)現(xiàn)完全解除對(duì)煙草的渴望。此方法可導(dǎo)致隨時(shí)間推移而逐步式煙。不同類型的吸煙者是在不同的煙堿血漿水平時(shí)達(dá)到降低吸煙渴望的感受。當(dāng)然，這可能影響到本發(fā)明口服制劑需要按照個(gè)體的類型計(jì)劃給藥。不同類型的吸煙者包括例如頂尖追求者或渴求吸煙者，其煙堿血漿水平一直高于癥狀解除需要的水平。一種策略可能是減少給予此口服制劑的次數(shù)，其它實(shí)施方式包括改變所述口服制劑中的煙堿劑量，以及聯(lián)用這二種辦法。還有，所述策略可包括采用基本上不含任何形式煙堿的口服制劑。可在治療期結(jié)束吸煙渴望很低或基本上缺乏時(shí)給予這種口服制劑。遠(yuǎn)送彌湖縱級(jí)娜扁絲本發(fā)明建立了向具體對(duì)象遞送煙堿解除其吸煙渴望的系統(tǒng)。此系統(tǒng)包括本發(fā)明的口服制劑和至少一種能減輕吸煙沖動(dòng)的其它藥物或方法。本發(fā)明的其它系統(tǒng)可以是能減輕吸煙或使用煙草沖動(dòng)和/或不吸煙而能提供吸煙滿足感的系統(tǒng)。這種系統(tǒng)包括本發(fā)明的口服制劑和至少一種能減輕吸煙或使用煙草沖動(dòng)的其它方法。其它方法和工具可以也是相伴隨的或同時(shí)進(jìn)行的方法，選自口腔噴霧、鼻噴霧、透皮貼片、吸入裝置、錠劑、片劑給藥和胃腸道外方法、皮下方法和透粘膜方法；或使用煙草。在一具體實(shí)施方式中，所述的至少一種其它方法包括給予煙堿。。娜扁鄉(xiāng)應(yīng)用本發(fā)明的口服制劑包括快速地和/或持久地和/或完全地減輕吸煙或使用煙草的沖動(dòng)，或如上所述不吸煙而能提供吸煙的滿足感。選擇的煙堿用量應(yīng)給予對(duì)象對(duì)任何形式煙堿效果的個(gè)體滿足感。可以只采用本發(fā)明的口服制劑，或與藥物成癮領(lǐng)域已知的其它方法和藥物聯(lián)合使用。具體說(shuō)，本發(fā)明可與上文章節(jié)中所述方法中描述的其它藥物聯(lián)用。這種應(yīng)用可快速減輕吸煙或使用煙草的沖動(dòng)。其它實(shí)施方式提示采用慢慢減輕吸煙或使用煙草的沖動(dòng)。.辦微働應(yīng)貽本發(fā)明的口服制劑可用于治療和處理。所述治療可以是治療選自以下的疾病煙草或煙堿依賴癥、阿爾茨海默病、克羅恩病、帕金森病、圖雷特綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎和中止吸煙后的體重控制。煙堿也可用于本發(fā)明的口服制劑來(lái)治療所述疾病。此外，煙堿可用于本發(fā)明含煙堿的口服制劑產(chǎn)品來(lái)治療所述疾病。膽嫩鄉(xiāng)全產(chǎn)本發(fā)明的口服制劑基本上按本領(lǐng)域已知的方法，例如但不限于以下實(shí)施例中提供的生產(chǎn)方法生產(chǎn)。在以下實(shí)施例中描述了如何攪拌、滾壓和刻制以及壓制咀嚼口香糖的方法。以下實(shí)施例也提供了有關(guān)本發(fā)明其它制造實(shí)施方式的信息?？砂幢绢I(lǐng)域配制緩沖劑的已知常規(guī)方法，制備本發(fā)明的添加劑如緩沖系統(tǒng)的組分。根據(jù)要加入的緩沖系統(tǒng)的物理性質(zhì)，可方便地將緩沖系統(tǒng)的液體部分或固體組分混合在一起。當(dāng)購(gòu)得的緩沖系統(tǒng)為細(xì)粉時(shí)，當(dāng)然最簡(jiǎn)便的方法是將那些固體細(xì)粉與其它添加劑粉末混合在一起。然后可分析此細(xì)粉產(chǎn)品并進(jìn)一步包封。彌游藩可按照本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)程序，例如用測(cè)定對(duì)象血漿中的煙堿或其代謝產(chǎn)物的生物學(xué)分析方法，分析煙堿的攝入和作用。實(shí)施例以下關(guān)于本發(fā)明實(shí)施方式的實(shí)施例是為了說(shuō)明而非限制。技術(shù)人員也可根據(jù)以下實(shí)施例了解本發(fā)明的其它實(shí)施方式。可按照實(shí)際需要和實(shí)際的生產(chǎn)設(shè)施修改20制造以下制劑的每批體積。如果沒(méi)有專門說(shuō)明，在以下制造過(guò)程中采用了本領(lǐng)域已知的程序和設(shè)備。實(shí)施例1片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>制造方法混合上述諸成分。然后按照本領(lǐng)域已知的直接壓片法將混合物壓成藥片。實(shí)施例2熔化片藥片是要在口腔中熔化，當(dāng)熔化的物質(zhì)粘附于口腔粘膜時(shí)煙堿沉積在粘膜上進(jìn)入組織。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>制造方法在室溫下進(jìn)行制造。熔化一部分脂肪組分，即植物油，加入固體組分即煙堿鹽、可可粉、緩沖劑、甘露醇、二氧化鈦、甜味劑和調(diào)味劑后混合。在滾筒精制機(jī)中研磨此混合物以縮小固體組分顆粒的大小。如果固體組分經(jīng)研磨已達(dá)到要求的顆粒大小，然后與脂肪組分混合，以滾筒精研分散。在滾筒精磨機(jī)中處理后將此混合物與其余熔化的植物油混合，或再熔化(如果仍固化時(shí))后與其余的熔化植物油混合。在適合的混合機(jī)中進(jìn)行熔化物質(zhì)的混合。加入液體組分即大豆卵磷脂。然后用適當(dāng)技術(shù)如模鑄、擠壓或凍結(jié)制成藥片，適當(dāng)預(yù)制后需要時(shí)包括制成錠劑。也可采用本領(lǐng)域已知的其它合適制造方法。實(shí)施例3口腔噴霧劑煙堿口腔噴霧劑每毫升含14.3mg煙堿，pH9.0<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>制造方法1.將乙醇加入容器中。2.加入調(diào)味劑和泊洛沙姆?；旌现腥芙飧鹘M分。3.攪拌中輕輕加入純水。4.加入依地酸二鈉、氨基丁三醇、甜味劑，續(xù)續(xù)攪拌。5.將煙堿溶液同時(shí)輕輕攪拌。6.測(cè)定溶液的pH值。需要時(shí)加入1M鹽酸將pH調(diào)至9.0。7.加入適量純水。攪拌此溶液直到獲得澄清溶液。實(shí)施例4膠囊<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>應(yīng)用:無(wú)縫軟凝膠膠囊是軟明膠膠囊，可根據(jù)它們的球形和厚薄、無(wú)縫的明膠殼層區(qū)分。薄殼層使此膠囊適合用于口腔溶解的產(chǎn)品，相比較，常規(guī)生產(chǎn)的軟明膠膠囊則適合咀嚼或吞服。制造方法通過(guò)使液滴形成2層或多層同心層制造無(wú)縫軟凝膠膠囊。使不同液體通過(guò)同心噴嘴形成液滴。最外邊的噴嘴噴出含明膠和添加劑(如增塑劑)的親水溶液。一個(gè)或多個(gè)內(nèi)噴嘴噴出其中分散有一種或多種活性成分的親脂液體(如油、甘油三酯)。形成的液滴中心親脂周邊親水確保了殼層與核心成分之間的良好相分離。然后使形成的膠囊依次通過(guò)后續(xù)加工步驟。如冷卻、干燥、洗滌和大小及形狀選擇。實(shí)施例5硬糖<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>煙堿/片2mg制造方法1.在不銹鋼鍋中加入純水、異麥芽糖和麥芽糖醇溶液混合，連續(xù)混合時(shí)加熱。2.停止加熱冷卻至135-140°C。加入二水合酒石酸氫煙堿攪拌直到完全分散。加入氨基丁三醇12(TC攪拌直到分散。3.加入調(diào)味劑，攪拌直到均勻。4.倒入鑄模中，讓其冷卻。實(shí)施例6口腔薄膜煙堿雙層膜含2mg煙堿<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>制造方法(第1部分)1.將支鏈淀粉、黃原膠、剌槐豆膠、角叉菜膠和果膠混合在一起。2.在混合物中加入熱水。3.加入三氯蔗糖和山梨糖醇，攪拌至溶解。冷卻至室溫。4.將預(yù)先混合的聚山梨酯80、Atmos300、著色劑、薄荷醇和調(diào)味劑加入到上述混合物中。5.加入酒石酸然后加入煙堿游離堿，混合。6.在所需厚度的基材上澆鑄支鏈淀粉溶液，熱空氣干燥。制造方法(第2部分)1.將支鏈淀粉、黃原膠、剌槐豆膠、角叉菜膠、果膠、氨基丁三醇和碳酸鈉混合在一起。2.在此混合物中加入熱水。3.加入三氯蔗糖和山梨糖醇，攪拌至溶解。冷卻至室溫。4.將預(yù)先混合的聚山梨酯80、Atmos300、著色劑、薄荷醇和調(diào)味劑加入到上述混合物中。5.在所需厚度的基材上澆鑄支鏈淀粉溶液，熱空氣干燥。制造方法(第3部分)1.將澆鑄的膜(含活性成分)和澆鑄的膜(含緩沖劑)彼此放置輕輕壓緊在一起。2.切成所需大小。24mmx33mm是合適的。如果需要，可在含活性成分的澆鑄膜與含緩沖劑的澆鑄膜之間放置一隔離層以避免此二層之間發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。也可考慮含一層或多層的口服膜。實(shí)施例7膠質(zhì)糖煙堿膠質(zhì)糖含1mg煙堿成分g/片異麥芽糖3.7甜味劑1.0水0.1果膠0.1氨基丁三醇0.025調(diào)味劑0.1二水合酒石酸氫煙堿0.0032總計(jì)5g制造方法:1.加熱異麥芽糖至其熔點(diǎn)，加入甜味劑后讓混合物冷卻。2.在冷卻的混合物中加入果膠溶液、氨基丁三醇和調(diào)味劑。3.加入二水合酒石酸氫煙堿，徹底混合。4.用本領(lǐng)域已知方法以所需形狀和尺寸的淀粉模子澆鑄成糖果。實(shí)施例8咀嚼糖煙堿咀嚼糖含1mg煙堿成分g/片異麥芽糖3.4甜味劑1.0水0.1植物油0.3單硬脂酸甘油酯0.1氨基丁三醇0.025調(diào)味劑0.1二水合酒石酸氫煙堿0扁2總計(jì)5g制造方法1.加熱異麥芽糖至其熔點(diǎn)，加入甜味劑后讓混合物冷卻。2.在冷卻的混合物中加入植物油、氨基丁三醇和調(diào)味劑?；旌暇鶆颉?.加入二水合酒石酸氫煙堿?；旌暇鶆?。澆入模子中或用本領(lǐng)域已知方法擠壓切割成所需大小。實(shí)施例9壓制的口香糖實(shí)施例9A含煙堿的壓制口香糖含2mg煙堿成分組合物中的含量(mg)煙堿樹(shù)脂復(fù)合物(NRC)20%10咀嚼膠基556氨基丁三醇25碳酸鈉10蓖麻油60山梨糖醇140調(diào)味劑129甜味劑膠體二氧化硅22.5硬脂酸鎂20滑石22.5制造方法:將煙堿樹(shù)脂復(fù)合物與親水可溶成分即山梨糖醇混合。將水不溶的疏水成分即蓖麻油加熱到合適溫度直到獲得其溶液。在強(qiáng)烈攪拌下將l)獲得的混合物加入到2)溶液中。將上述3)的混合物冷卻至室溫，與口香糖基質(zhì)和其它添加劑混合。如果需要，將上述4)的混合物過(guò)篩除去凝聚物后，用直接擠壓法壓制成口香糖。實(shí)施例9B壓制的煙堿咀嚼口香糖含2mg煙堿成分組合物中的含量(mg)煙堿樹(shù)脂復(fù)合物20%10咀嚼膠基300氨基丁三醇25碳酸鈉10異麥芽糖100山梨糖醇497調(diào)味劑30甜味劑3膠體二氧化硅硬脂酸鎂20制造方法描述:271)混合將含有膠基、甜味劑和助流劑的膠基粉混合物與活性成分、調(diào)味劑、助流劑、人造甜味劑、緩沖劑和潤(rùn)滑劑混合。2)制片如果需要，將上述混合物過(guò)篩除去凝聚物后，用直接擠壓法壓制成口香糖。實(shí)施例10通過(guò)攪拌、滾壓和刻制制造口香糖2mg4mg單位配方單位配方_fe)_(mg)煙堿樹(shù)脂復(fù)合物20%_^_20260240三醇30453222腦2211制造方法按常規(guī)方法混合、滾壓和刻制。用雙弓刀混合器混合該制劑的膠基與其它組分。在混合器中軟化膠基。通過(guò)加熱(通過(guò)加熱套層)和攪拌將膠基變成可塑性的物質(zhì)。因此可將軟化的基質(zhì)與液體組分和固體原料攪拌形成混合粉末。從混合器上卸下溫?zé)岬拿姘螤顖F(tuán)塊堆在運(yùn)輸車的托盤上，存放在空調(diào)區(qū)域直到開(kāi)始進(jìn)行下一步驟，冷卻此膠團(tuán)。此后，進(jìn)行滾壓和刻制。將膠團(tuán)擠壓成厚糖片，通過(guò)多步驟滾壓擠壓延展至恰當(dāng)厚度。采用有刻紋的二套滾筒將膠質(zhì)糖片切成大小恰當(dāng)?shù)乃幤?。然后將膠質(zhì)糖片轉(zhuǎn)移到空調(diào)區(qū)域的托盤上，使之冷卻形成足以破裂的薄脆糖片。然后使經(jīng)過(guò)空調(diào)的膠質(zhì)糖片通過(guò)破碎機(jī)，機(jī)器的旋轉(zhuǎn)鼓沿其刻紋將膠質(zhì)糖片切割成分離的膠質(zhì)糖藥片。在分揀步驟，分揀除去已變形的膠質(zhì)糖。使可接受的膠質(zhì)糖通過(guò)金屬檢測(cè)儀進(jìn)行檢測(cè)。膠醇丁劑荷鎂嚼糖基味薄化咀木氨調(diào)左氧權(quán)利要求1.一種含有煙堿的緩沖的口服藥物制劑，其特征在于，至少用氨基丁三醇緩沖。2.如權(quán)利要求l所述的口服制劑，其特征在于，口服給予對(duì)象該口服制劑后，此制劑中的緩沖劑能將對(duì)象唾液的pH值提高0.2-4個(gè)pH單位。3.如權(quán)利要求2所述的口服制劑，其特征在于，口服給予對(duì)象該口服制劑后，此制劑中的緩沖劑能將對(duì)象唾液的pH值提高0.5-2個(gè)pH單位。4.如權(quán)利要求l-3中任何一項(xiàng)所述的口服制劑，其特征在于，所述制劑用氨基丁三醇以及選自下組的一種緩沖劑一起緩沖堿金屬如鉀或鈉或者銨的碳酸鹽如單碳酸鹽、碳酸氫鹽或倍半碳酸鹽；甘氨酸鹽、磷酸鹽、甘油磷酸鹽、乙酸鹽、葡糖酸鹽或檸檬酸鹽；和它們的混合物。5.如權(quán)利要求l-4中任何一項(xiàng)所述的口服制劑，其特征在于，所述任何形式的煙堿選自煙堿鹽、煙堿的游離堿形式、煙堿衍生物如煙堿陽(yáng)離子交換樹(shù)脂、含煙堿的復(fù)合物、或任何非共價(jià)結(jié)合的煙堿、結(jié)合于沸石的煙堿、結(jié)合于纖維素或淀粉微球的煙堿、和它們的混合物。6.如權(quán)利要求5所述的口服制劑，其特征在于，所述含煙堿的復(fù)合物是環(huán)糊精復(fù)合物，如P-環(huán)糊精復(fù)合物。7.如權(quán)利要求5所述的口服制劑，其特征在于，所述煙堿陽(yáng)離子交換樹(shù)脂是聚丙烯酸酯陽(yáng)離子交換樹(shù)脂。8.如權(quán)利要求5所述的口服制劑，其特征在于，所述煙堿鹽是單酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、擰檬酸鹽、蘋果酸鹽和/或鹽酸鹽。9.如權(quán)利要求l-8中任何一項(xiàng)所述的口服制劑，其特征在于，所述制劑每單位劑量中存在的任何形式煙堿含量按煙堿游離堿計(jì)算為0.05-8mg。10.如權(quán)利要求9所述的口服制劑，其特征在于，所述制劑每單位劑量中存在的任何形式煙堿含量按煙堿游離堿計(jì)算為0.1-6mg。11.如權(quán)利要求IO所述的口服制劑，其特征在于，所述制劑每單位劑量中存在的任何形式煙堿含量按煙堿游離堿計(jì)算為2-5mg。12.如權(quán)利要求l-ll中任何一項(xiàng)所述的口服制劑，其特征在于，所述任選的至少一種或多種添加劑選自溶劑、助溶劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、抗氧化劑、軟化劑、增稠劑、粘合劑、充填劑、增溶劑、橡膠、脂質(zhì)屏蔽劑、成膜劑、乳化劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、包衣劑、熔化載體、甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑、冷卻劑、增效劑、著色劑、維生素、礦物質(zhì)、氟、呼吸清新劑、牙齒增白劑和它們的混合物。13.如權(quán)利要求l-12中任何一項(xiàng)所述的口服制劑，其特征在于，其形式為口腔噴霧劑、膠囊、口香糖、咀嚼片、片劑、熔化片、錠劑、硬糖、咀嚼糖、膠質(zhì)糖、口腔薄膜、或沒(méi)有支撐件的口服制劑。14.如權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)所述的口服制劑，其特征在于，所述制劑未包衣。15.—種向?qū)ο筮f送任何形式煙堿的方法，該方法包括以下步驟a)給予對(duì)象口腔權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)所述的口服制劑，和b)如果需要讓此口服制劑中的任何形式煙堿釋放到對(duì)象口腔的唾液中并吸收到對(duì)象的體循環(huán)中。16.—種向?qū)ο筮f送任何形式煙堿的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)所述的口服制劑，和至少一種能減輕吸煙或使用煙草的沖動(dòng)的其它藥物或方法。17.—種能減輕吸煙或使用煙草的沖動(dòng)和/或不吸煙而能提供吸煙滿足感的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)所述的口服制劑，和至少一種能減輕吸煙或使用煙草的沖動(dòng)的其它藥物或方法。18.如權(quán)利要求16或17所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述至少一種其它藥物或方法是相伴隨的或同時(shí)進(jìn)行的選自下組的藥物或方法通過(guò)口腔噴霧、鼻噴霧、透皮貼片、吸入裝置、錠劑、片劑和胃腸道外方法、皮下方法和透粘膜方法；或使用煙草。19.如權(quán)利要求18所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述至少一種其它藥物或方法包括給予煙堿。20.如權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)所述的口服制劑在快速地和/或持久地和/或完全地減輕吸煙或使用煙草的沖動(dòng)，和/或不吸煙而能提供吸煙滿足感中的應(yīng)用。21.權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)所述的口服制劑在給對(duì)象遞送任何形式煙堿中的應(yīng)用。22.—種含煙堿的片劑，所述片劑含有二水合酒石酸氫煙堿、氨基丁三醇、甘露醇或充填劑、黃原膠或其它粘合劑、聚乙烯聚吡咯垸酮或其它崩解劑、一種或多種調(diào)味劑、和一種或多種人造甜味劑。23.—種含煙堿的片劑，所述片劑含有二水合酒石酸氫煙堿、可可粉或其它充填劑/組織形成劑/味道掩蔽劑、植物油或其它熔化載體、氨基丁三醇、甘露醇或其它稀釋劑、大豆卵磷脂或其它乳化劑、著色劑、人造甜味劑和調(diào)味劑。24.—種含煙堿的口腔噴霧劑，所述噴霧劑含有煙堿游離堿、乙醇或其它溶劑、氨基丁三醇、泊洛沙姆或其它增溶劑、依地酸二鈉或其它穩(wěn)定劑和人造甜味劑。25.—種含煙堿的軟膠囊，所述膠囊的芯含有煙堿游離堿、中鏈甘油三酯或其它親脂運(yùn)載體、調(diào)味劑、氨基丁三醇和增稠劑，其內(nèi)殼含有親水殼形成物質(zhì)，外殼含有殼形成物質(zhì)和軟化劑。26.—種含煙堿的硬糖，所述硬糖含有二水合酒石酸氫煙堿、異麥芽糖、麥芽糖醇、氨基丁三醇和調(diào)味劑。27.—種含煙堿的口腔薄膜，所述薄膜含有二水合酒石酸氫煙堿、黃原膠、剌槐豆膠、角叉菜膠、果膠、支鏈淀粉、氨基丁三醇、聚山梨酯、人造甜味劑和調(diào)味劑。28.—種含煙堿的膠質(zhì)糖，所述膠質(zhì)糖含有二水合酒石酸氫煙堿、異麥芽糖、果膠、氨基丁三醇、人造甜味劑和調(diào)味劑。29.—種含煙堿的咀嚼糖，所述咀嚼糖含有二水合酒石酸氫煙堿、異麥芽糖、植物油、氨基丁三醇、甜味劑和調(diào)味劑。30.—種含煙堿的口香糖，所述口香糖是通過(guò)直接壓制含有煙堿樹(shù)脂復(fù)合物、膠基、氨基丁三醇、和一種或多種甜味劑、人造甜味劑、助流劑、調(diào)味劑和潤(rùn)滑劑以及任選的疏水劑制成的。31.—種含煙堿的口香糖，所述口香糖是通過(guò)混合攪拌、滾壓和刻制含煙堿樹(shù)脂復(fù)合物、膠基、甜味劑、調(diào)味劑和氨基丁三醇制造的。32.如權(quán)利要求22-31中任何一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于，所述制劑中的氨基丁三醇被交換成氨基丁三醇與選自以下的緩沖劑的組合鹽堿金屬如鉀或鈉或者銨的碳酸鹽包括碳酸氫鹽或倍半碳酸鹽、甘氨酸鹽、磷酸鹽、甘油磷酸鹽或檸檬酸，包括磷酸三鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鉀、磷酸氫二鉀；以及氫氧化鈣、甘氨酸鈉；和它們的混合物。33.如權(quán)利要求1-14或權(quán)利要求22-32中任何一項(xiàng)所述的制劑在治療中的應(yīng)用。34.如權(quán)利要求33所述的制劑，其特征在于，所述治療是治療選自以下的疾病煙草或煙堿依賴癥、阿爾茨海默病、克羅恩病、帕金森病、圖雷特綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎和中止吸煙后的體重控制。35.煙堿在制造如權(quán)利要求1-14或權(quán)利要求22-32中任何一項(xiàng)所述產(chǎn)品中的應(yīng)用，，所述產(chǎn)品用于治療選自以下的疾病煙草或煙堿依賴癥、阿爾茨海默病、克羅恩病、帕金森病、圖雷特綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎和中止吸煙后的體重控制。36.煙堿在制造如權(quán)利要求1-14或權(quán)利要求22-32中任何一項(xiàng)所述口服制劑中的應(yīng)用，，所述口服制劑用于治療選自以下的疾病煙草或煙堿依賴癥、阿爾茨海默病、克羅恩病、帕金森病、圖雷特綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎和中止吸煙后的體重控制。全文摘要一種向?qū)ο筮f送任何形式煙堿的口服藥物制劑，可通過(guò)口腔粘膜攝取任何形式的煙堿，所述口服制劑至少含有氨基丁三醇緩沖劑。也考慮了口服遞送任何形式煙堿的方法。此方法可減輕對(duì)吸煙或使用煙草的沖動(dòng)，以及制造此口服制劑的方法。應(yīng)用此口服制劑可使對(duì)象的口腔粘膜攝入煙堿，和煙堿制造的此口服制劑產(chǎn)品可用于治療選自以下的疾病煙草或煙堿依賴癥、阿爾茨海默病、克羅恩病、帕金森病、圖雷特綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎和中止吸煙后的體重控制。文檔編號(hào)A61K47/16GK101484188SQ200780023463公開(kāi)日2009年7月15日申請(qǐng)日期2007年4月18日優(yōu)先權(quán)日2006年5月16日發(fā)明者A·沃爾特莫,A·胡格斯,A·舒爾特,B·博森,D·迪米特羅維克斯,F·尼科拉森,K·林德?tīng)?K·西瑞森,M·帕爾森,P·斯蒂恩,R·奧爾森,S·K·莫迪申請(qǐng)人:麥克內(nèi)爾股份公司