專利名稱：：液體收納容器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及適合在硝化甘油、蛋白質(zhì)、透明質(zhì)酸、維生素類、微量元素、自由基捕獲劑等樹脂吸附性或者樹脂透過(guò)性藥劑的注射用液體制劑中使用的液體收納容器。
背景技術(shù)：
：近年來(lái)，作為靜脈點(diǎn)滴用的制劑，開發(fā)出將注射用藥劑預(yù)先稀釋制備、并填充到塑料樹脂等可撓性容器中的軟袋制劑，除了使用時(shí)的便利性和迅速性之外，與玻璃制瓶、安瓿相比廢棄性也優(yōu)異，因此被視為有用。對(duì)于硝化甘油的注射液而言，有時(shí)為了手術(shù)時(shí)的血壓調(diào)整、治療包括慢性心力衰竭的急性加重期的急性心力衰竭、不穩(wěn)定心絞痛而作為靜脈點(diǎn)滴使用，期待著開發(fā)出軟袋制劑。此外，在作為蛋白質(zhì)的源于人血漿的白蛋白、源于基因重組的白蛋白、激素或維生素類、透明質(zhì)酸等的藥劑中，從破損的危險(xiǎn)性降低、環(huán)境問題出發(fā)，期待著從玻璃制容器向軟袋化發(fā)展。然而，已知以硝化甘油、白蛋白、激素等蛋白質(zhì)、透明質(zhì)酸、維生素類、微量元素、自由基捕獲劑為代表的一部分藥物，會(huì)吸附于或者透過(guò)將聚乙烯或聚丙烯等聚烯烴系樹脂、氯乙烯等作為醫(yī)藥品容器、醫(yī)療用容器的材質(zhì)而通常使用的樹脂成型而得到的膜，這就成為在開發(fā)軟袋制劑方面的i果題?，F(xiàn)在，作為不具有藥物吸附性、透過(guò)性的材料已知環(huán)狀聚烯烴系樹脂，例如在專利文獻(xiàn)l、專利文獻(xiàn)2中公開了具有由環(huán)狀聚烯烴系樹脂形成的外筒的注射器對(duì)于樹脂吸附性藥物的預(yù)灌封注射制劑是有用的。環(huán)狀聚烯烴系樹脂與聚乙烯等相比，是高密度且形成三維結(jié)構(gòu)，因此在成型為膜時(shí)，容易形成硬且脆的膜。因此，為了加工成軟袋，一般制成與聚乙烯系樹脂、聚丙烯系樹脂等粘貼而成的層疊膜。在專利文獻(xiàn)3中，公開了由外層具有聚烯烴系樹脂、內(nèi)層具有環(huán)狀聚烯烴系樹脂的層疊膜形成的包裝袋，記載了由于可以進(jìn)行高壓蒸汽滅菌處理、抑制藥劑吸附性，所以適用于樹脂吸附性藥物的注射制劑。此外，在專利文獻(xiàn)4中記載了將聚酯系樹脂、聚烯烴系樹脂與由環(huán)狀聚烯烴系樹脂或者^(guò)^有環(huán)狀聚烯烴系樹脂的混合樹脂形成的層進(jìn)行層疊而得到的軟袋。這些使用了多層膜的軟袋，從藥劑吸附性的觀點(diǎn)出發(fā)將環(huán)狀聚烯烴系樹脂層作為最內(nèi)層為好。在這些軟袋中，從樹脂之間的相溶性、粘合性出發(fā)，作為進(jìn)行藥液排出的端口(port)構(gòu)件，必須使用以相同的環(huán)狀聚烯烴系樹脂形成的端口構(gòu)件。但是，環(huán)狀聚烯烴系樹脂制的端口構(gòu)件價(jià)格高，而且存在落下時(shí)容易破損等問題，期望使用更廉價(jià)且即使在落下等沖擊時(shí)也不容易破損的聚乙烯制、聚丙烯制的端口構(gòu)件。為了使用聚乙烯制、聚丙烯制的端口構(gòu)件，可以在層疊膜的環(huán)狀聚烯烴系樹脂層的更內(nèi)側(cè)設(shè)置聚乙烯系樹脂層、聚丙烯系樹月旨層，但此時(shí)聚乙烯系樹脂層、聚丙烯系樹脂層會(huì)與含有硝化甘油、白蛋白、激素等蛋白質(zhì)、透明質(zhì)酸、維生素類、微量元素、自由基捕獲劑等的藥液直##觸，會(huì)產(chǎn)生因吸附、透過(guò)而導(dǎo)致的藥效成分含量的變化。對(duì)此，在專利文獻(xiàn)5中公開了由多層膜制成的藥劑容器，該多層膜具有由環(huán)狀聚烯烴系樹脂和特定的聚乙烯系樹脂形成的混合樹脂的阻擋層，該藥劑容器的多層膜具有由聚乙烯系樹脂形成的層作為與藥劑溶液接觸的密封層，但是將該密封層的厚度設(shè)定為薄至580[im,進(jìn)而通過(guò)在密封層的外側(cè)表面設(shè)置阻擋層就可以抑制藥劑的吸附。但是在專利文獻(xiàn)3中，公開了具備以聚乙烯夾持環(huán)狀聚烯烴系樹脂而得到的三層膜和聚乙烯制的端口構(gòu)件的軟袋的例子，這是在相當(dāng)于上述密封層的厚度50nm的聚乙烯層的外側(cè)表面具有相當(dāng)于上述阻擋層的環(huán)狀聚烯烴系樹脂層，但是在滅菌后于40。C保存1個(gè)月，顯示出硝化甘油的含量降低了7.0%。此外，使用將環(huán)狀聚烯烴與其他樹脂混合的混合樹脂時(shí)，有時(shí)藥劑的保存穩(wěn)定性等降低，對(duì)于上述專利文獻(xiàn)5的容器而言，通過(guò)在滅菌后于60^*2周，則確i^消化甘油含量降低3.0%到7.0%，因此*穩(wěn)定性不充分。專利文獻(xiàn)l:特開2003-024415號(hào)>^才艮專利文獻(xiàn)2:特開2004-298220號(hào)爿>凈艮專利文獻(xiàn)3:特開2005-254508號(hào)7>才艮專利文獻(xiàn)4:特開2006-081898號(hào)公才艮5專利文獻(xiàn)5:特表2005-525952號(hào)公才艮
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種保存穩(wěn)定性優(yōu)異且耐沖擊性也優(yōu)異的可以在含有硝化甘油、白蛋白、激素等蛋白質(zhì)、透明質(zhì)酸、維生素類、微量元素、自由基捕獲劑等的注射液的軟袋制劑中使用的液體收納容器。本發(fā)明人等對(duì)用于形成軟袋的層疊膜組成進(jìn)行了各種研究，結(jié)果出乎意料地發(fā)現(xiàn)通過(guò)鄰接地設(shè)置以玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)比容器的熱處理或高壓蒸汽滅菌處理溫度高5。C以上的環(huán)狀聚烯烴系樹脂為主要成分的阻擋層，優(yōu)選鄰接地設(shè)置以玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為130。C以上的環(huán)狀聚烯烴系樹脂為主要成分的阻擋層，將聚乙烯系樹脂或聚丙烯系樹脂作為密封層配置時(shí)，不僅抑制硝化甘油、白蛋白、激素等蛋白質(zhì)、透明質(zhì)酸、維生素類、微量元素、自由基捕獲劑等藥物的吸附、透過(guò)，而且保存穩(wěn)定性優(yōu)異，并且通過(guò)將其與聚乙烯制、聚丙烯制的端口構(gòu)件組合，可以制造出耐沖擊性優(yōu)異的軟袋制劑用的容器，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供一種液體收納容器，其特征在于，由含有阻擋層和密封層的多層膜和/或片形成，并且該阻擋層和該密封層鄰接，所述阻擋層作為主要成分含有玻璃化轉(zhuǎn)變溫度比容器的熱處理或高壓蒸汽滅菌處理溫度高5。C以上的環(huán)狀聚烯烴系樹脂，所述密封層作為主要成分含有聚乙烯系樹脂或聚丙烯系樹脂。此外，本發(fā)明提供一種藥品制劑，將樹脂吸附性藥液填充于液體收納容器中而制成，其特征在于，所述液體收納容器由含有阻擋層和密封層的多層膜和/或片形成，并且該阻擋層和該密封層鄰接，所述阻擋層作為主要成分含有玻璃化轉(zhuǎn)變溫度比容器的熱處理或高壓蒸汽滅菌處理溫度高5。C以上的環(huán)狀聚烯烴系樹脂，所述密封層作為主要成分含有聚乙烯系樹脂或聚丙烯系樹脂。本發(fā)明的液體收納容器不存在硝化甘油、白蛋白、激素等蛋白質(zhì)、透明質(zhì)酸、維生素類、微量元素、自由基捕獲劑等的吸附、透過(guò)等問題，藥劑的保存穩(wěn)定性優(yōu)異且耐沖擊性也優(yōu)異。此外，即使通過(guò)以高壓蒸汽滅菌處理等為代表的熱處理也可抑制粘附等的發(fā)生，實(shí)用性優(yōu)異。具體實(shí)施例方式在本發(fā)明中，密封層是指在用于形成液體收納容器的多層膜和/或片中，成為容器的最內(nèi)層并與收容在該容器中的藥劑直接接觸的層。在本發(fā)明中，作為多層的膜和/或片，含有阻擋層和密封層，該阻擋層含有玻璃化轉(zhuǎn)變溫度比容器的熱處理或高壓蒸汽滅菌處理溫度高5°C以上的環(huán)狀聚烯烴系樹脂作為主要成分、優(yōu)選含有玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為130。C以上的環(huán)狀聚烯烴系樹脂作為主要成分，該密封層含有聚乙烯系樹脂或聚丙烯系樹脂作為主要成分，只要該阻擋層與該密封層鄰接則沒有特別限制，也可以在密封層和阻擋層之間使用粘合劑層或粘合性樹脂層。作為這種粘合劑，優(yōu)選使用雙液固化型的聚酯型聚氨酯系粘合劑、聚醚型聚氨酯系粘合劑，作為粘合性樹脂層，作為樹脂只要是與不同種材質(zhì)的粘合性優(yōu)異的，可以使用以往公知的樹脂。例如，可以列舉三井化學(xué)制的ADMER、三菱化學(xué)制的Modic、TOSOH制的DLZ、密度0.91以下的茂金屬系直鏈狀低密度聚乙烯等。此外，為了調(diào)整作為液體收納容器所必須的強(qiáng)度或柔軟性、阻氣性、水蒸氣阻擋性，還可以在與密封層相反側(cè)的阻擋層表面進(jìn)一步層疊若干層。對(duì)所述阻擋層層疊的方法可以將下述以往公知的方法單獨(dú)或者組合使用干式疊層、擠出涂布、擠出疊層、共擠吹塑法、共擠T型口模法等共擠疊層、共擠水冷吹塑、熱疊層等。此外作為賦予阻氣性、水蒸氣阻擋性的材料，可以使用二氧化硅或者氧化鋁的蒸鍍PET膜、蒸鍍尼龍膜、鋁蒸鍍PET、鋁蒸鍍尼龍、鋁箔、EVOH、PVA、PVDC、MXD尼龍等。本發(fā)明中，作為阻擋層中使用的環(huán)狀聚烯烴，是玻璃化轉(zhuǎn)變溫度比容器的熱處理或高壓蒸汽滅菌處理溫度高5。C以上的環(huán)狀聚烯烴，優(yōu)選玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在130。C以上，這樣則沒有特別限制，更優(yōu)選130~170。C，最優(yōu)選132~150°C。在本發(fā)明中，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度意味著根據(jù)JISK7121(DSC)測(cè)定得到的值。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度作為規(guī)定環(huán)狀聚烯烴系樹脂的物性值中的一個(gè)是公知的，但與藥劑的吸附性、透過(guò)性的關(guān)系至今還未知。例如，在上述專利文獻(xiàn)3中，在密封劑層中使用的環(huán)狀聚烯烴系樹脂的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為100~170°C，特別優(yōu)選120。C以上，但記載的是其目的是防止在進(jìn)行l(wèi)l(TC以上的高壓蒸汽滅菌時(shí)包裝袋發(fā)生變形、破袋，而對(duì)于藥劑的吸附性、保存穩(wěn)定性、熱處理、高壓蒸汽滅菌處理等與環(huán)狀聚烯烴系樹脂的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的關(guān)系卻沒有記載。此外，在上述專利文獻(xiàn)5中，更優(yōu)選密封層和阻擋層中使用的環(huán)狀聚烯烴系樹脂的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為80-150。C，但對(duì)于該玻璃化轉(zhuǎn)變溫度與密封層的藥劑吸附性、保存穩(wěn)定性的關(guān)系卻沒有記載。在這種狀況下，本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)環(huán)狀聚烯烴系樹脂的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度越高，則抑制藥劑吸附的效果、對(duì)保存穩(wěn)定性的效果越高，尤其是當(dāng)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為130。C以上時(shí)，作為與由聚乙烯系樹脂或聚丙烯系樹脂形成的密封層鄰接的阻擋層使用的情況下，不僅使藥劑的保存穩(wěn)定性提高，而且顯示出較高的效果。發(fā)現(xiàn)這種效果尤其是對(duì)于在制劑工序中進(jìn)行60。C以上的熱處理或105。C以上的高壓蒸汽滅菌處理的藥劑，不僅使藥劑的保存穩(wěn)定性提高，而且顯示出較高的效果。這里，6(TC以上的熱處理主要是為了滅活病毒而進(jìn)行的處理，105'C以上的高壓蒸汽滅菌處理是為了進(jìn)行細(xì)菌的滅菌而進(jìn)行的處理。此外，在阻擋層中混合環(huán)狀聚烯烴系樹脂以外的物質(zhì)時(shí)，發(fā)現(xiàn)防御藥劑吸附或透過(guò)的效果降低，而且對(duì)保存穩(wěn)定性的效果降低。作為這種環(huán)狀聚烯烴系樹脂，可以列舉例如多種環(huán)狀烯烴單體的聚合物、環(huán)狀烯烴單體與乙烯等其他單體的共聚物以及它們的氬化物等。環(huán)狀烯烴單體可以列舉例如降冰片烯、降水片二烯、甲基降冰片烯、二甲基降水片烯、乙基降水片烯、氯化降水片烯、氯甲基降冰片烯、三曱基甲硅坑基降水片烯、苯基降水片烯、氰基降水片烯、二氰基降水片烯、甲氧基羰基降水片烯、吡吱基降水片烯、納迪克酸酐、納迪克酰亞胺等雙環(huán)環(huán)烯烴；二環(huán)戊二烯、二氫二環(huán)戊二烯及其烷基、烯基、亞烷基、芳基取代物等三環(huán)環(huán)烯烴；二甲橋六氫萘、二曱橋八氫萘及其烷基、烯基、亞烷基、芳基取代物等四環(huán)環(huán)烯烴；三環(huán)戊二烯等五環(huán)環(huán)烯烴；六環(huán)十七碳烯等六環(huán)環(huán)烯烴等。此外，可以列舉二降冰片烯、將兩個(gè)降冰片烯環(huán)以烴鏈或酯基等鍵合而成的化合物、它們的烷基、芳基取代物等的含有降冰片烯環(huán)的化合物。作為本發(fā)明的環(huán)狀聚烯烴系樹脂，從作為液體收納容器成型時(shí)的強(qiáng)度和柔軟性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選將二環(huán)戊二烯、降冰片烯、四環(huán)十二碳烯這類的在分子骨架中含有降水片烯骨架的降冰片烯系單體中的一種或兩種以上聚合而得到的聚降水片烯系樹脂、或其氫化物、以及將它們的一種或兩種以上混合而成的物質(zhì)。8另外，作為本發(fā)明的環(huán)狀聚烯烴系樹脂的單體分子的聚合方法、聚合機(jī)制，可以是開環(huán)聚合，也可以是加成聚合。此外，作為并用多種單體時(shí)的聚合方法、聚合機(jī)制，可以使用公知的方法，也可以在單體時(shí)配合并進(jìn)行共聚，也可以在聚合一定程度之后配合而進(jìn)行嵌段共聚。作為上述環(huán)狀聚烯烴系樹脂的具體構(gòu)造，可以示出例如下述通式(1)或(2)所示的結(jié)構(gòu)式。其中，發(fā)現(xiàn)特別是在由下述通式(1)所示的環(huán)狀聚烯烴系樹脂構(gòu)成時(shí)，使得藥劑的保存穩(wěn)定性尤為提高，而且顯示出更高的效果。(式中，R1、R2、113和議4表示彼此相同或者不同的碳原子數(shù)1~20的有機(jī)基團(tuán)，另外，W與R2、和/或R"與R"可以相互成環(huán)。m、p表示0或1以上的整數(shù)。1、n表示l以上的整數(shù)。)作為上述碳原子數(shù)120的有機(jī)基團(tuán)，更具體地可以列舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、叔辛基(l,l-二甲基-3，3-二甲基丁基)、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基等烷基；環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等環(huán)烷基；1-甲基環(huán)戊基、1-甲基環(huán)己基、l-甲基-4-異丙基環(huán)己基等烷基環(huán)烷基；烯丙基、丙烯基、丁烯基、2-丁烯基、己烯基、環(huán)己烯基等烯基；苯基、萘基、甲基苯基、甲氧基苯基、聯(lián)苯基、苯氧基苯基、氯苯基、磺基苯基等芳基；芐基、2-苯基乙基(苯乙基)、a-甲基芐基、a,a-二甲基芐基等芳烷基等，但不限定于這些。此外，這些有機(jī)基團(tuán)可以單獨(dú)使用一種，或者也可以并用兩種以上。這種環(huán)狀聚烯烴的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度可以通過(guò)適當(dāng)?shù)剡x擇上述通式(1)、(2)中的l、m、n、p的值或者取代基來(lái)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。對(duì)于除了上述通式(1)、(2)以外的環(huán)狀聚烯烴的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，可以通過(guò)適當(dāng)設(shè)定所使用的單體種類、單體種類的配合比例、單體排列、取代基的種類等來(lái)任意地進(jìn)行調(diào)整。作為上述通式(1)所示的環(huán)狀聚烯烴可以使用市售品，例如可以適當(dāng)?shù)厥褂萌毡救鹞塘质綍?huì)社制造的ZEONEX、ZEONOR。作為上述通式(2)所示的環(huán)狀聚烯烴可以使用市售品，可以適當(dāng)?shù)厥褂美缛瘜W(xué)林式會(huì)社制造的APEL、TICONA社制造的TOPAS。作為本發(fā)明的環(huán)狀聚烯烴，最優(yōu)選使用上述通式(1)所示的物質(zhì)，此外更優(yōu)選由上述通式(1)所示的樹脂單獨(dú)構(gòu)成的、不含其他樹脂的對(duì)于高分子材料來(lái)說(shuō)，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)由于內(nèi)容藥劑吸附或透過(guò)、逃逸而無(wú)法保持本來(lái)目的含量的情況。這是由于內(nèi)容藥劑被吸入收納容器所使用的高分子材料的高分子鏈中而發(fā)生的現(xiàn)象。高分子材料在分子水平上進(jìn)行微布朗運(yùn)動(dòng)而發(fā)生高分子鏈的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)。達(dá)到玻璃化轉(zhuǎn)變溫度時(shí)，該分子鏈的微布朗運(yùn)動(dòng)活躍，所以變得柔軟，容易將較低分子的藥劑簡(jiǎn)單地吸入到其內(nèi)部，從而發(fā)生吸附、透過(guò)、逃逸之類的現(xiàn)象，引起有效成分的含量降低。尤其是玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為高分子鏈的微布朗運(yùn)動(dòng)的起始溫度，即，其反映高分子鏈的運(yùn)動(dòng)容易性，著眼于該玻璃化轉(zhuǎn)變溫度進(jìn)行容器材質(zhì)的設(shè)計(jì)，新發(fā)現(xiàn)了解決、防止因藥劑向容器的吸附、透過(guò)、逃逸而發(fā)生的有效成分含量降低之類的問題的最佳方法。高分子的運(yùn)動(dòng)是由高分子鏈的內(nèi)部旋轉(zhuǎn)和立體位阻而引起的，所以這種內(nèi)部旋轉(zhuǎn)壁壘越高，則玻璃化轉(zhuǎn)變溫度越高，就可以防止藥劑的吸附、透過(guò)、逃逸之類的物質(zhì)移動(dòng)現(xiàn)象。因此，通過(guò)在多數(shù)主鏈中摻入許多對(duì)該內(nèi)部旋轉(zhuǎn)具有高壁壘的芳香環(huán)、雜環(huán)，則可以制成玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高的高分子材料。作為這種高分子材料，可以列舉上述通式(l)。更優(yōu)選在R1、W上進(jìn)一步加上雜環(huán)，進(jìn)而通過(guò)使n=3以上，則內(nèi)部旋轉(zhuǎn)壁壘就變得非常之高，可以容易地合成玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為130。C以上的環(huán)狀聚烯烴。在該骨架中不含有如上述通式(2)那樣的(-CH2CH2-)m的乙烯基重復(fù)單元，所以立體位阻更大，可以獲得更高的內(nèi)部壁壘。一般地，像聚乙烯那樣的以乙烯基重復(fù)單元構(gòu)成的分子結(jié)構(gòu)的立體位阻最小，分子的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)在低溫度下就容易活躍。將具有這種分子構(gòu)造的高分子單獨(dú)地用在容器構(gòu)成中時(shí)，會(huì)簡(jiǎn)單地在其分子鏈中引起內(nèi)容藥劑的吸附或透過(guò)、逃逸，并且引起有效含量降低。在上述通式(2)中，在降冰片烯環(huán)的原子團(tuán)和原子團(tuán)之間導(dǎo)入該乙烯重復(fù)單元，通過(guò)其長(zhǎng)度控制玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，通過(guò)縮短其長(zhǎng)度可以使玻璃化轉(zhuǎn)變溫度升高。但是，在降冰片烯環(huán)的雜環(huán)主鏈中引入這種乙烯基重復(fù)單元?jiǎng)t會(huì)引起立體位阻的降低，即使在相同玻璃化轉(zhuǎn)變溫度下藥劑也可以從該部分進(jìn)入高分子鏈中，所以可以說(shuō)上述通式(1)是更優(yōu)選的構(gòu)造。此外，容器在填充了藥劑之后，優(yōu)選在60。C以上的溫度進(jìn)行熱處理，或者在105。C以上更優(yōu)選在121。C的溫度進(jìn)行高壓蒸汽滅菌處理，所以以在該溫度不引發(fā)上述微布朗運(yùn)動(dòng)的方式設(shè)計(jì)分子構(gòu)造，決定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度是非常重要的，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度必須至少比容器的熱處理或高厙蒸汽滅菌處理溫度高5'C以上。在該滅菌處理附近或者其以下的溫度時(shí)，在熱處理、高壓蒸汽滅菌處理中發(fā)生上述微布朗運(yùn)動(dòng)，分子鏈進(jìn)行旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)，所以就無(wú)法防止內(nèi)容藥劑向所使用容器中的吸附、侵入、逃逸，引起有效成分的含量降低。發(fā)現(xiàn)了作為防止這種現(xiàn)象的最佳環(huán)狀聚烯烴玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，必須比容器的熱處理或高壓蒸汽滅菌處理溫度高5'C以上，優(yōu)選環(huán)狀聚烯烴的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在130。C以上，這是最有效果的。本發(fā)明的阻擋層含有玻璃化轉(zhuǎn)變溫度比容器的熱處理或高壓蒸汽滅菌處理溫度高5。C以上、優(yōu)選玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在130。C以上的環(huán)狀聚烯烴系樹脂。這里，在不阻礙效果的范圍內(nèi)，可以在阻擋層中添加除了上述環(huán)狀聚烯烴系樹脂之外的其他樹脂，但是更優(yōu)選不含有其他樹脂。在本發(fā)明中，從藥劑的保存性和容器的柔軟性的角度出發(fā)，優(yōu)選阻擋層的厚度為540nm，更優(yōu)選為10~30pm。在本發(fā)明中，作為密封層中使用的聚乙烯系樹脂或聚丙烯系樹脂，可以使用能夠作為通常藥品容器使用的直鏈狀低密度聚乙烯和/或高密度聚乙烯、乙烯和丙烯的無(wú)規(guī)共聚物和/或嵌段共聚物、聚丙烯系彈性體。作為直鏈狀低密度聚乙烯的熔點(diǎn)，以根據(jù)JISK7121(DSC)測(cè)定的熔融峰溫度的值計(jì)，優(yōu)選105~130°C,特別優(yōu)選U0130'C。作為高密度聚乙烯的熔點(diǎn)，以根據(jù)JISK7121(DSC)測(cè)定的熔融峰溫度的值計(jì)，優(yōu)選120145'C,特別優(yōu)選130~140'C。作為這種直鏈狀低密度聚乙烯及高密度聚乙烯，可以適當(dāng)?shù)厥褂肨OSOH林式會(huì)社制造的Petrocen、Niporon，PrimePolymer公司制造的MORETEC、EVOLUE，日本聚乙烯制的HARMOREX、NOVATECHD等。此外，還可以是以上述直鏈狀低密度聚乙烯、高密度聚乙烯為主要成分的聚合物的混合。進(jìn)而，還可以在不損害本發(fā)明的目的的范圍內(nèi)，在上述聚乙烯系樹脂中適當(dāng)?shù)嘏浜弦酝目寡趸瘎⒐夥€(wěn)定劑、中和劑、a晶型成核劑、(3晶型成核劑、防粘連劑、潤(rùn)滑劑等各種添加劑。另外，在本發(fā)明中所謂主要成分是指該成分的含量在卯重量％以上，尤其優(yōu)選在95重量％以上。密封層在填充有藥劑的狀態(tài)下，在60。C以上的溫度下進(jìn)行熱處理，或者在105。C以上的溫度進(jìn)行高壓蒸汽滅菌處理，所以由此有時(shí)會(huì)發(fā)生容器內(nèi)面熔合的粘附現(xiàn)象，為了避免這種現(xiàn)象，在密封層中使用的聚乙烯系樹脂優(yōu)選是熔點(diǎn)110130。C的直鏈狀低密度聚乙烯和/或熔點(diǎn)120~145'C的高密度聚乙烯。在本發(fā)明中，從保持容器強(qiáng)度的角度出發(fā)，密封層的厚度優(yōu)選20~120jim,更優(yōu)選是3080nm。進(jìn)而，在本發(fā)明中，從調(diào)整成型為容器時(shí)的強(qiáng)度或柔軟性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選在阻擋層的與密封層相反側(cè)的表面設(shè)置含有聚烯烴系樹脂作為主要成分的基材層。作為這種聚烯烴系樹脂，除了與上述密封層同樣的聚乙烯系樹脂之外，還可以使用乙烯與丙烯的無(wú)規(guī)共聚物和/或嵌段共聚物、聚丙烯系彈性體等的聚丙烯系樹脂，特別優(yōu)選上述聚乙烯系樹脂。在進(jìn)行基材層和阻擋層的層疊時(shí)，也可以使用粘合劑層或粘合性樹脂層。作為這種粘合劑，優(yōu)選使用雙液固化型的聚酯型聚氨酯系粘合劑、聚醚型聚氨酯系粘合劑，作為粘合性樹脂層，作為樹脂只要是與不同種材質(zhì)的粘合性優(yōu)異的，也可以使用以往公知的樹脂，例如，可以列舉三井化學(xué)制的ADMER、三菱化學(xué)制的Modic、TOSOH制的DLZ、密度0.91以下的茂金屬系直鏈狀低密度聚乙烯等。在本發(fā)明中，設(shè)置基材層時(shí)，從保持容器強(qiáng)度的角度出發(fā)，該基材層的厚度優(yōu)選為30~200pm，進(jìn)而優(yōu)選70160fim。在本發(fā)明中，由于是作為醫(yī)療用的液體收納容器使用，所以多層膜和/或片的整體厚度優(yōu)選是100400pm。整體的厚度為100pm以下時(shí)，作為容器的強(qiáng)度有可能會(huì)降低。另一方面，當(dāng)整體的厚度超過(guò)40(Him時(shí)，有可能容器的柔軟性受損，或操作性降低。在本發(fā)明中，作為多層膜和/或片，最優(yōu)選制成如下3層以上的膜和/或片密封層含有熔點(diǎn)110130'C的直鏈狀低密度聚乙烯和/或熔點(diǎn)120-145'C的高密度聚乙烯或聚丙烯樹脂作為主要成分，阻擋層由玻璃化轉(zhuǎn)變溫度130170。C的降冰片烯系樹脂形成，進(jìn)而具有由熔點(diǎn)U0130。C的直鏈狀低密度聚乙烯和/或熔點(diǎn)120145。C的高密度聚乙烯形成的基材層。此外，在這種情況下，阻擋層、密封層、基材層的厚度分別優(yōu)選為5~40nm、20~120jim、30~200nm，特別優(yōu)選1030jxm、30~80nm、70~160^un。層疊阻擋層、密封層和基材層時(shí)，i殳置粘合層的情況下，優(yōu)選0.170fim，特別優(yōu)選0.5~30|11111。在本發(fā)明中，多層膜和/或片可以通過(guò)單獨(dú)或者組合使用下述以往公知的方法來(lái)制造干式疊層、擠出涂布、擠出疊層、共擠吹塑法、共擠T型口模法等共擠疊層、共擠水冷吹塑、熱疊層等。本發(fā)明的液體收納容器例如可以將2片上述多層膜用通常的方法裁剪，以各個(gè)密封層為內(nèi)層的方式重疊并將其周邊部進(jìn)行熱密封而制造。此外，也可以使多層膜的密封層為內(nèi)側(cè)地成型為管狀，并且對(duì)周邊進(jìn)行熱密封來(lái)成型。多層膜的熱密封在150230'C的溫度范圍進(jìn)行即可。從進(jìn)行內(nèi)容物的適當(dāng)排出的目的出發(fā)，優(yōu)選在本發(fā)明的液體收納容器設(shè)置端口部。作為這種端口構(gòu)件，不存在因落下等的沖擊而容易產(chǎn)生破損等的問題，只要對(duì)上述的多層膜和/或片顯示出良好的熔合性則沒有特別限制，可以使用例如聚乙烯系樹脂或聚丙烯系形成的物質(zhì)。作為這種聚乙烯系樹脂，優(yōu)選熔點(diǎn)120145'C的高密度聚乙烯。另外，在使用聚乙烯系樹脂、聚丙烯系樹脂作為端口構(gòu)件時(shí)，雖然認(rèn)為也取決于與容器主體相比的內(nèi)表面積不同等，但是卻未發(fā)現(xiàn)被視為吸附等引起的對(duì)硝化甘油、蛋白質(zhì)、透明質(zhì)酸、維生素類、微量元素、自由基捕獲劑等藥劑的保存穩(wěn)定性的影響。作為在以熔點(diǎn)120145。C的高密度聚乙烯制成端口構(gòu)件時(shí)的熔合條件，將端口構(gòu)件預(yù)備加熱數(shù)秒，進(jìn)而在180250'C以約2~6秒范圍進(jìn)行一階段或多階段的密封加熱，之后在5-30'C進(jìn)行1~5秒范圍的冷卻即可。作為以熔點(diǎn)120165。C的聚丙烯制成端口構(gòu)件時(shí)的熔融條件，將端口構(gòu)件預(yù)備加熱數(shù)秒，進(jìn)而在180-250。C以約26秒范圍進(jìn)行一階段或多階段的密封加熱，之后在530'C進(jìn)行1~5秒范圍的冷卻即可。本發(fā)明的液體收納容器不存在藥劑吸附等問題，保存穩(wěn)定性也優(yōu)異，所以可以利用于各種對(duì)樹脂具有吸附性的液體藥劑，尤其適合作為填充有含硝化甘油藥劑、含蛋白質(zhì)藥劑、含透明質(zhì)酸藥劑、含維生素類藥劑、含微量元素藥劑、或含自由基捕獲劑藥劑等的藥品制劑使用的情況。更具體來(lái)講，優(yōu)選作為靜脈點(diǎn)滴用軟袋制劑使用。此外，在制成這種藥品制劑時(shí)，這種液體收納容器通常經(jīng)過(guò)熱處理或高壓蒸汽滅菌處理，但是本發(fā)明的液體收納容器即使是在熱處理或高壓蒸汽滅菌處理后也不會(huì)發(fā)生粘附(容器內(nèi)部的熔合或者粘連)。這里，作為熱處理?xiàng)l件，優(yōu)選是在6(TC進(jìn)行10小時(shí)；作為高壓蒸汽滅菌處理?xiàng)l件，優(yōu)選在105'C以上的條件下進(jìn)行30分鐘以上。更優(yōu)選110。C、40分鐘的高壓蒸汽滅菌處理。將本發(fā)明的液體收納容器用于硝化甘油注射液的藥品制劑中時(shí)，作為硝化甘油，可以使用作為藥品原藥而通常使用的硝化甘油，例如可以列舉硝化甘油的D-葡萄糖稀釋粉末等。作為硝化甘油注射液，將上述硝化甘油通過(guò)通常的方法制備即可。即，例如將上述硝化甘油稀釋粉末溶解在日本藥典注射用蒸餾水中，根據(jù)需要，可以通過(guò)加入D-葡萄糖或氯化鈉等的等滲調(diào)節(jié)劑、氫氧化鈉或鹽酸等的pH調(diào)節(jié)劑來(lái)制備。本發(fā)明的制劑中的硝化甘油的濃度沒有特別限定，但優(yōu)選0.0010.1w/v%，更優(yōu)選0.0050.05w/v%。實(shí)施例以下，示出實(shí)施例和比較例，具體地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于下述實(shí)施例。保存試驗(yàn)在實(shí)施例和比較例中得到的液體收納容器中填充0.05%硝化甘油注射液lOOmL，在U0。C、0.106MPa的條件下實(shí)施40分鐘高壓蒸汽滅菌。滅菌后，觀察容器的外觀，對(duì)粘附的發(fā)生進(jìn)行評(píng)價(jià)后，在40。C實(shí)施保存試驗(yàn)。用高效液相色鐠法(HPLC)測(cè)定從保存開始到1個(gè)月和3個(gè)月時(shí)各制劑中的硝化甘油濃度，求出相對(duì)于初期濃度的比例作為殘存率。結(jié)果示于表2。除了使藥劑為20%白蛋白注射液，并在60。C實(shí)施10小時(shí)的熱處理以代替高壓蒸汽滅菌處理以外，其余與試驗(yàn)例1和2同樣地進(jìn)行試驗(yàn)。結(jié)果示于表3。另外，在實(shí)施例l的構(gòu)成容器中，使用源于人血漿的白蛋白，在其他的實(shí)施例和比較例的構(gòu)成容器中使用源于基因重組的白蛋白。表3實(shí)施例比較例125923保存試驗(yàn)粘附無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)有效成分一-個(gè)月98.19898.498.194.093.0殘存率(％)三個(gè)月97.097.597.997.2—_落下試驗(yàn)(破袋、漏液)無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)如表3所示，本發(fā)明的液體收納容器，對(duì)于白蛋白也與硝化甘油同樣地，在40。C保存3個(gè)月時(shí)，含量幾乎沒有變化。與此相對(duì)，在作為阻擋層使用玻璃化轉(zhuǎn)變溫度75。C的環(huán)狀聚烯烴系樹脂的比較例2、使用玻璃化轉(zhuǎn)變溫度145。C的環(huán)狀聚烯烴系樹脂和直鏈狀低密度聚乙烯的混合樹脂的比較例3中，經(jīng)過(guò)在40。C保存1個(gè)月，看到含量分別大幅降低了6%、7%。此外，本發(fā)明的液體收納容器即使在60。C實(shí)施10小時(shí)的熱處理的情況下，均沒有破裂、漏液，可知本發(fā)明的容器對(duì)于落下沖擊具備較高的耐性。除了使藥劑為含維生素D3的制劑，并將高壓蒸汽滅菌處理的條件變成在105。C、0.106MPa下30分鐘之外，其余與試驗(yàn)例1和2同樣地試驗(yàn)。結(jié)果示于表4。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>如表4所示，本發(fā)明的液體收納容器，對(duì)于維生素D3也與硝化甘油和白蛋白同樣地，在40。C保存3個(gè)月時(shí)，含量幾乎沒有變化。與此相對(duì)，在作為阻擋層使用玻璃化轉(zhuǎn)變溫度105。C的環(huán)狀聚烯烴系樹脂的比較例l、使用玻璃化轉(zhuǎn)變溫度75'C的環(huán)狀聚烯烴系樹脂的比較例2、使用玻璃化轉(zhuǎn)變溫度145。C的環(huán)狀聚烯烴系樹脂和直鏈狀低密度聚乙烯的混合樹脂的比較例3中，經(jīng)過(guò)在40。C保存1個(gè)月，看到含量分別大幅降低了6.7%、7%、9%。此外，即使在使內(nèi)容液為維生素D3時(shí)，本發(fā)明的液體收納容器均沒有破裂、漏液，本發(fā)明的容器對(duì)落下沖擊顯示出較高的耐性。[試驗(yàn)例5除了使藥劑為含自由基捕獲劑制劑的依達(dá)拉奉(Edaravone)，并將高壓蒸汽滅菌處理的條件變成在105°C、0.106MPa下30分鐘之外，其余與試驗(yàn)例1和2同樣地試驗(yàn)。結(jié)果示于表5。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>如表5所示，本發(fā)明的液體收納容器，對(duì)于作為自由基捕獲劑的依i!4i奉也與硝化甘油、白蛋白同樣地，在40。C保存3個(gè)月時(shí)，含量幾乎沒有變化。與此相對(duì)，在作為阻擋層使用玻璃化轉(zhuǎn)變溫度75。C的環(huán)狀聚烯烴系樹脂的比較例2、使用玻璃化轉(zhuǎn)變溫度145。C的環(huán)狀聚烯烴系樹脂和直鏈狀低密度聚乙烯的混合樹脂的比較例3中，經(jīng)過(guò)在40'C保存1個(gè)月，看到含量分別大幅降低了11%、11.1%。此外，在使用熔點(diǎn)12(TC以下的聚乙烯制成基材層和密封層的比較例5中，由于粘附而發(fā)生容器內(nèi)部的部分粘連，除此之外，在容器外面，滅菌后的粘附感也強(qiáng)，發(fā)生與其他容器粘連的問題。此外，在使內(nèi)容液為依達(dá)拉奉的情況下，本發(fā)明的液體收納容器均沒有破裂、漏液，本發(fā)明的容器對(duì)落下沖擊顯示出較高的耐性。權(quán)利要求1.一種液體收納容器，其特征在于，由含有阻擋層和密封層的多層膜和/或片形成，并且該阻擋層和該密封層鄰接，所述阻擋層作為主要成分含有玻璃化轉(zhuǎn)變溫度比容器的熱處理或高壓蒸汽滅菌處理溫度高5℃以上的環(huán)狀聚烯烴系樹脂，所述密封層作為主要成分含有聚乙烯系樹脂或聚丙烯系樹脂。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體收納容器，其特征在于，環(huán)狀聚烯烴系樹脂是玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為130'C以上的環(huán)狀聚烯烴系樹脂。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的液體收納容器，其特征在于，所述聚乙烯系樹脂是熔點(diǎn)110130。C的直鏈狀低密度聚乙烯和/或熔點(diǎn)120145。C的高密度聚乙烯。4.根據(jù)權(quán)利要求l-3中任一項(xiàng)所述的液體收納容器，其特征在于，在所述多層膜和/或片中，在所述阻擋層的與所述密封層相反一側(cè)，具備基材層，該基材層作為主要成分含有熔點(diǎn)110130'C的直鏈狀低密度聚乙烯和/或熔點(diǎn)120145。C的高密度聚乙烯。5.根據(jù)權(quán)利要求l-4中任一項(xiàng)所述的液體收納容器，其特征在于，端口部由聚乙烯系樹脂或聚丙烯系樹脂形成。6.根據(jù)權(quán)利要求15中任一項(xiàng)所述的液體收納容器，其特征在于，所述環(huán)狀聚烯烴系樹脂為下述通式(1)所示，式中，R1和W表示彼此相同或者不同的碳原子數(shù)1~20的有機(jī)基團(tuán)，另外，Ri和RZ可以相互成環(huán)。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的液體收納容器，其特征在于，所述阻擋層僅由環(huán)狀聚烯烴系樹脂構(gòu)成。8.根據(jù)權(quán)利要求17中任一項(xiàng)所述的液體收納容器，其特征在于，所述液體收納容器在60。C以上的溫度進(jìn)行熱處理或在105。C以上的溫度進(jìn)行高壓蒸汽滅菌處理。9.一種注射用藥品制劑，其特征在于，將樹脂吸附性和/或樹脂透過(guò)性藥劑的溶液填充于權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)所述的液體收納容器中而制成。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥品制劑，其特征在于，所述樹脂吸附性和/或樹脂透過(guò)性藥劑是含有硝化甘油的藥劑。11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥品制劑，其特征在于，所述樹脂吸附性和/或樹脂透過(guò)性藥劑是含蛋白質(zhì)藥劑、含透明質(zhì)酸藥劑、含維生素類藥劑、含微量元素藥劑、或含自由基捕獲劑藥劑。12.根據(jù)權(quán)利要求ll所述的藥品制劑，其特征在于，所述含蛋白質(zhì)藥劑是含有源于人血漿白蛋白、源于基因重組白蛋白、或激素的藥劑。全文摘要本發(fā)明的液體收納容器，由含有阻擋層和密封層的多層膜和/或片形成，并且該阻擋層和該密封層鄰接，所述阻擋層含有玻璃化轉(zhuǎn)變溫度比容器的熱處理或高壓蒸汽滅菌處理溫度高5℃以上的環(huán)狀聚烯烴系樹脂作為主要成分，所述密封層由聚乙烯系樹脂或聚丙烯系樹脂形成。本發(fā)明的液體收納容器保存穩(wěn)定性優(yōu)異而且耐沖擊性也優(yōu)異，還可以在硝化甘油、蛋白質(zhì)、透明質(zhì)酸、維生素類、微量元素、自由基捕獲劑等注射液的軟袋制劑中使用。文檔編號(hào)A61J1/10GK101478945SQ20078002358公開日2009年7月8日申請(qǐng)日期2007年6月26日優(yōu)先權(quán)日2006年6月28日發(fā)明者三浦康一,伊藤恭惠,加藤嘉和,岸本明美,木村邦彥,鈴木豐明申請(qǐng)人:藤森工業(yè)株式會(huì)社