專利名稱：：用于治療指/趾甲單元病癥的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本文所述的組合物和方法屬于藥物遞送領(lǐng)域。更具體而言，所述組合物和方法涉及將活性劑局限性遞送至指/趾甲單元和其周圍的組織。
背景技術(shù)：
：有許多會影響人指/趾甲的病癥。例如，指/趾甲可能罹患炎性病癥如銀屑病和扁平荅蘚；指/趾甲腫瘤如血管球瘤或指/趾粘液樣嚢腫；和感染如曱溝炎和甲真菌病。各病癥的病理生理學(xué)與指/趾曱結(jié)構(gòu)和功能密切相關(guān)。因此，在開發(fā)指/趾曱病癥的療法時必需理解指/趾甲的解剖學(xué)和功能。簡言之，人指/趾甲是一種改性的皮膚結(jié)構(gòu)，其常常被描述為包含多個部分的單元曱母質(zhì)、曱床、甲板、甲褶和角質(zhì)層。甲母質(zhì)位于近端甲褶之下，是指/趾甲單元的產(chǎn)生甲板的生發(fā)部分。曱床是位于甲弧影(就在近端甲褶角質(zhì)層的遠(yuǎn)端的通?？梢姷幕?白色半月形突出形式的甲母質(zhì)部分)和曱下皮(指/趾曱游離緣處的遠(yuǎn)端上皮)之間的上皮層。甲板(手指曱或腳趾甲)是由母質(zhì)產(chǎn)生的并且在形成新板時朝向手指或腳趾的頂端發(fā)展。指/趾甲板的主要功能是保護(hù)下面的指/趾，但是手指甲和腳趾甲對于許多患者而3在美容上常常也是很重要的,指/處甲感染是常見的指/處甲病癥。甲真菌病(一種甲床、母質(zhì)或甲板的真菌感染)是最常見的指/趾曱感染。曱真菌病的主要臨床特征是遠(yuǎn)端曱松離(曱板與甲床分離)、曱床角化過度和營養(yǎng)不良的、變色的指/趾甲。受甲真菌病困擾的患者常常為其指/趾甲的損形而感到窘迫，但是該感染不僅僅是美觀問題。其有時限制靈活性并間接降低外周循環(huán)，從而使得一些病癥如靜脈停滯和糖尿病性潰瘍惡化。指/趾甲的真菌感染還可擴(kuò)散到機(jī)體的其它區(qū)域和可能擴(kuò)散到其它人。該真菌感染可能由皮膚真菌(例如，紅色發(fā)褲菌(7Wc/^//^town^m柳)和須發(fā)褲菌(r.附ew,"g/Y/;/^tes))造成，但是也可能是由念珠菌屬(GlW^Wfl)或非皮膚真菌性霉菌如曲霉屬(J^7^^///W"、/Sco/7M/flfr/os"/s6rev/c"w/is、鐮孢菌屬(FwsflWw附)和d、才主孢屬(jScj^fl/iVZ/w附)的感染造成的。目前，口服抗真菌劑是曱真菌病治療的主要來源。例如，酮康唑、Sporonox⑧膠嚢(伊曲康峻)(JanssenPharmaceuticaProducts,LP"Titusville,NJ和OrthoBiotechProducts,L.P.，Raritan,NJ)、Lamisil⑧片劑(鹽酸特比萘芬)(NovartisPharmaceuticals,EastHanover,NJ)、Diflucan片劑(氟康唑)(Pfizer,紐約，NY)和口服灰黃霉素是處方中最常開具的抗真菌劑。但是，這些口服抗真菌產(chǎn)品具有許多微小的全身副作用如頭痛、胃不適、皮滲和光過敏以及嚴(yán)重的全身副作用如心力衰竭和肝衰竭。此外，美國食品和藥品監(jiān)督管理局(U.S.FoodandDrugAdmmistration)(FDA)未批準(zhǔn)氟康唑用于治療真菌指/趾甲感染。此外，雖然優(yōu)選口服抗真菌療法，但是相關(guān)的治愈率不高并常常復(fù)發(fā)。每天給藥一次至少給藥三個月或者每周給藥一次給藥9至12個月的長期治療方案也導(dǎo)致患者對口服抗真菌治療的順從性差。用抗真菌劑如氟康唑、酮康唑、咪康唑、特比萘芬、托萘酯和十一碳烯酸鏈烷醇酰胺(imdecylenicalkanolamide)進(jìn)行的局部治療是對口服抗真菌治療有禁忌的患者的一種替代選擇。最近，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了一種局部用溶液一Penlac⑧指甲油(環(huán)吡酮溶液，8%)(DermikLaboratories,Berwyn，PA)用于輕度至中度甲真菌病的局部治療。但是，因為活性劑不能有效穿透指/趾曱，所以局部施用方式很少能有效治療超過輕度指/趾甲單元感染的病癥。伴有指/趾甲的化學(xué)或物理磨損的局部治療也大多不成功。局部抗真菌治療通常還涉及持續(xù)數(shù)月地每天對指/趾甲進(jìn)行應(yīng)用，因此也有順從性問題。Birnbaum等人在美國公開No.2004/0062733中和Jackson等人在美國/>開No.2005/0042293中描述了另一些治療曱真菌病的方案。具體而言，在Birnbaum等人的申請中，通過用一種半固體例如肥皂棒對指曱進(jìn)行刮擦或者通過將抗真菌劑通過甲下皮注射到甲板下來將抗真菌劑放置到手指/趾甲下。在Jackson等人的申請中，將特比萘芬的液體或糊狀制劑皮下注射到真菌感染下。然后該液體或糊劑在達(dá)到體溫時固化。Jackson等人描述其制劑通過使用低藥物荷載量能在短時間內(nèi)遞送高劑量的藥物。因此，需要將抗真菌劑和其它活性劑局部遞送到指/趾曱單元和其周圍組織以治療指/趾甲單元病癥的藥物遞送系統(tǒng)。還需要能精確遞送到需要治療的指/趾曱單元的一些部分的藥物遞送系統(tǒng)。類似地，需要簡化治療方案和改善患者順從性的藥物遞送系統(tǒng)。發(fā)明概述本文描述了用于治療指/趾甲單元病癥的藥物遞送系統(tǒng)和方法。所述藥物遞送系統(tǒng)包含治療有效量的具有可用于治療指/趾曱單元病癥的用于局部持續(xù)釋;^文的活性劑的組合物。所述組合物/藥物遞送系統(tǒng)通常被配制用于植入指/趾曱單元中和提供活性劑的局部持續(xù)釋放以治療指/趾甲單元病癥。所迷組合物/藥物遞送系統(tǒng)被配制為其在溫度變化時不發(fā)生相變。所述藥物遞送系統(tǒng)可以被配制為固體、液體、半固體、孩吏粒、納米?；蚓w形式。如果包含載體，則載體的選擇通常將取決于諸如系統(tǒng)的形式、所用的具體活性劑和預(yù)期的治療持續(xù)時間之類的因素。但是，在所有情況下，載體都將是生物相容性的。在一種變型中，載體是可生物降解的。在另一種變型中，載體是可生物蝕解的。在又一種變型中，載體是可生物吸收的。可以向藥物遞送系統(tǒng)中混入各種活性劑，包括但不限于蛋白質(zhì)類；肽類；核酸類；小分子；或刺激指/趾甲或其它組織生長和再生、刺激血管生成、增強(qiáng)血液供應(yīng)或循環(huán)和/或調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、減少瘢痕形成或改善愈合的其它因子。在一種變型中，可以使用的抗真菌劑包括但不限于阿莫羅芬；環(huán)吡酮；氟胞嘧啶；灰黃霉素；卣普羅近(haloprogrin);硪化鉀巰氧吡啶鈉；十一碳烯酸；咪唑衍生物，非限制性地包括聯(lián)苯節(jié)唑、布康唑、克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、奧昔康唑和石克康唑；三唑類，非限制性地包括伊曲康唑、氟康唑和特康唑；烯丙胺類，非限制性地包括萘替芬和特比萘芬、特比萘芬FB;多烯抗真菌抗生素如兩性霉素B和制霉菌素；抗真菌的有機(jī)酸類如苯甲酸、水楊酸、丙酸、辛酸；和其衍生物。在一種變型中，可以將抗真菌劑與一種或多種另外的抗真菌劑組合使用。在另一種變型中，可以將抗真菌劑與一種或多種不同藥物類型的活性劑組合使用。例如，可以將抗真菌劑與一種或多種活性劑(包括但不限于抗生素、甾體抗炎藥、鎮(zhèn)痛劑或麻醉劑)組合使用。所述藥物遞送系統(tǒng)可用于治療多種指/趾甲單元病癥。該類指/趾甲單元病癥的實例包括但不限于醫(yī)學(xué)病癥如感染、炎癥和腫瘤。指/趾曱感染的實例包括但不限于遠(yuǎn)端側(cè)位甲下型曱真菌病(distalandlateralsubungualonychomycosis)、甲板內(nèi)型甲真菌病(endonyxonychomycosis)、白色淺表性曱真菌病、近端甲下型甲真菌病(proximalsubungualonychomycosis)、全曱營養(yǎng)不良型甲真菌病(totaldystrophiconychomycosis)、念珠菌性甲真菌病(Gm力V/aonychomycosis)和曱溝炎。指/訨甲炎癥的實例包括但不限于與炎性疾病如銀屑病和扁平苔蘚有關(guān)的那些病癥。指/趾曱腫瘤的實例包括但不限于血管球瘤、指/趾粘液樣(粘液)嚢腫、甲下外生骨疣和甲周血管纖維瘤。所述藥物遞送系統(tǒng)還可用于治療美觀方面的指/趾曱病癥如點狀凹陷(pitting),易碎裂或變色。在一種變型中，所迷藥物遞送系統(tǒng)可以與治療指/趾甲單元病癥的其它常規(guī)方法組合使用。一般而言，治療指/趾甲單元病癥的方法包括將含有治療有效量的活性劑的組合物局部施用于指/趾的任一部分，例如遠(yuǎn)端部分、近端部分和/或中間部分?？梢杂枚喾N方法來放置藥物遞送系統(tǒng)，所述方法包括但不限于用鑷子放置、通過導(dǎo)管如套管針和針放置以及用被裝配用于驅(qū)動所述系統(tǒng)直接進(jìn)入皮膚的涂布器放置。發(fā)明詳迷本文描述了用于治療指/趾甲單元病癥的組合物和方法。指/趾甲單元位于指/趾的遠(yuǎn)端部分(即手指和腳趾的頂端)。本文所用的術(shù)語"指/趾甲單元，，是曱母質(zhì)、甲板、甲床、甲褶和角質(zhì)層的組合以及與遠(yuǎn)端指/趾骨中的那些結(jié)構(gòu)毗鄰的組織。該類毗鄰組織的實例包括表皮組織、真皮組織、皮下組織(包括脂肪組織)、肌肉、腱和從指/趾的遠(yuǎn)端指/趾間關(guān)節(jié)(或最遠(yuǎn)端指/趾間關(guān)節(jié))至其頂端的指/趾區(qū)域中的骨。本文所用的術(shù)語"指/趾甲單元病癥"是指影響指/趾甲單元的任一部分的醫(yī)學(xué)或美容方面的病癥。此外，本文所用的術(shù)語"治療"、"進(jìn)行治療"或"處理"是指消退或減輕指/趾甲病癥的癥狀或才艮本原因、預(yù)防指/趾曱病癥或預(yù)防指/趾甲病癥的后遺癥。本文所用的術(shù)語"指/趾甲"或"曱板，，可以互換使用，是指手指甲或腳趾甲。所述組合物可以是各種形式。在一種變型中，組合物包含用于局部治療指/趾甲單元病癥的活性劑和藥學(xué)上可接受的載體或基質(zhì)物質(zhì)。"藥學(xué)上可接受的，，是指物質(zhì)是生物相容性的并且可以在不造成顯著不希望的生理學(xué)作用的情況下被施用于患者和物質(zhì)不以顯著有害的方式與包含其的制劑中的任何其它組分發(fā)生相互作用。在另一種變型中，組合物是純晶體形式，不包含載體或基質(zhì)物質(zhì)。所述組合物一般被配制用于經(jīng)皮遞送至指/趾甲單元和用于持續(xù)釋放活性劑。它們可以被配制為具有任何量的藥物荷載量。在施用時，組合物歷經(jīng)小于一周、至少約一周、至少約兩周、至少約四周、至少約八周或至少約十二周或更長的時間釋;^支活性劑來治療指/處甲單元病癥。組合物.如上所述，本文所述的組合物(藥物遞送系統(tǒng))可以采取各種形式，例如固體、半固體、溶液、乳劑、非溫度依賴性相變組合物、微粒、納米粒、晶體等形式，這取決于諸如所用的具體活性劑、所治療的指/趾甲1病癥的類型和患者的醫(yī)療史之類的因素。但是，在所有情況下，它們均被制備為包含能遞送治療有效量的治療指/趾曱單元病癥的活性劑的藥物荷載量。"治療有效量，，是指可有效治療指/趾甲單元病癥的活性劑的量。此外，本文所用的術(shù)語"非溫度依賴性相變組合物"是指不會由于溫度變化而發(fā)生相轉(zhuǎn)變例如固體、半固體和液體相之間的轉(zhuǎn)變的組合物。本文所述的藥物遞送系統(tǒng)可以以與植入部位相容的任何大小、形狀和/或體積進(jìn)行遞送，只要該系統(tǒng)具有所需的藥物負(fù)載量和釋放動力學(xué)并遞送對所要治療的指/趾甲病癥有治療作用的活性劑的量即可。例如，固體藥物遞送系統(tǒng)可以被成型為顆粒、薄片、圓盤、絲狀物、棒等形式。該固體系統(tǒng)可以被成型為具有約0mm3至約20mm3、約5.0mm3至約20mm3、約10mm3至約20mm3或約15min3至約20min3的體積。但是，在一種變型中，其體積可以大于20mm3。在一種變型中，所述藥物遞送系統(tǒng)被配制為固體植入物并且包含一般被分散于生物相容性載體或基質(zhì)物質(zhì)中的活性劑(實施例13-19)。所述載體或基質(zhì)物質(zhì)可以是任何生物相容性的聚合物或非聚合物材料。所述生物相容性的材料也可以是可生物降解的、可生物蝕解的或可生物吸收的。本文所用的術(shù)語"生物相容性的，，是指載體或基質(zhì)物質(zhì)不會在靶標(biāo)部位造成顯著的組織刺激。術(shù)語"可生物降解的"是指載體或基質(zhì)物質(zhì)隨時間流逝在耙標(biāo)部位通過酶促或水解作用或其它機(jī)理被降解。"可生物蝕解的"是指載體或基質(zhì)物質(zhì)隨時間流逝通過與周圍的組織液接觸、通過細(xì)胞活動或其它生理學(xué)降解機(jī)理而被侵蝕或降解。"可生物吸收的，，是指栽體或基質(zhì)物質(zhì)分解并被細(xì)胞、組織吸收或通過其它生理機(jī)理被吸收。如果使用生物相容性的聚合物基質(zhì)，則基質(zhì)物質(zhì)的選擇將根據(jù)所需的釋放動力學(xué)、制劑限制因素、所治療的病癥的性質(zhì)等而異。被考慮的聚合物特性包括但不限于與感興趣的活性劑和加工溫度的相容性。生物相容性的聚合物基質(zhì)通常占藥物遞送系統(tǒng)的低于約70%、低于約65%、低于約60%、低于約55%、低于約50%、低于約45%、低于約40%、低于約35%、低于約30%、低于約25%、低于約20%、低于約10%、低于約15、低于13約10%、低于約5%、低于約2.5%或約0%重量。在一種變型中，生物相容性的聚合物占藥物道送系統(tǒng)的約0%重量。在另一種變型中，生物相容性的聚合物基質(zhì)占藥物遞送系統(tǒng)的約30%重量?？梢允褂玫纳锵嗳菪缘木酆衔锘|(zhì)包括但不限于聚(丙交酉旨)類；聚(乙交酯)類；聚(丙交酯-共聚-乙交酯)類；聚(乳酸)類；聚(乙醇酸)類；聚(乳酸-共聚-乙醇酸)類；聚(己內(nèi)酯)類；聚(原酸酯)類；聚(磷腈)類；聚(磷酸酯)類；聚(羥基丁酸酯)類或包括聚(羥基丁酸酯)的共聚物；聚(丙交酯-共聚-己內(nèi)酯)類；聚碳酸酯類；聚酯酰胺類；聚酸酐類(polyanhidrides);聚(二噁烷酮)類；聚(烷酸亞烷基酯)類(poly(alkylenealkylate)s);聚乙二醇和聚原酸酯的共聚物；可生物降解的聚氨基甲酸酯類；聚(氨基酸)類；聚醚酯類；聚縮醛類；聚氰基丙烯酸酯類；聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)共聚物；或其共混物、共聚物和混合物。在一種變型中，使用乙醇酸和乳酸的共聚物。聚(乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)共聚物中各單體的百分比可以為0-100%、約15-85%、約25-75%或約35-65%。如果需要，可以使用50/50PLGA共聚物?？梢允褂梅舛说?例如酸-封端的或酯-封端的)或未封端的PLGA或這兩種形式的組合?？梢詥为毷褂没蛘吲c上述生物相容性的聚合物組合使用的其它成基質(zhì)物質(zhì)包括但不限于聚乙二醇(PEG)、維生素E及其衍生物、二甲基砜(MSM)、尿素、以及其摻合物和混合物。還可以使用天然多糖如殼聚糖、藻酸鹽、明膠等。此外，還可以使用細(xì)胞外基質(zhì)組分如膠原、層粘連蛋白、透明質(zhì)酸(hylauronicacid)等。在一種變型中，用PEG作為成基質(zhì)物質(zhì)。這些成基質(zhì)物質(zhì)在藥物遞送系統(tǒng)中的量通常與針對生物相容性的聚合物基質(zhì)所述的量相同。在一種變型中，所述藥物遞送系統(tǒng)包含約加。/。的PEG作為成基質(zhì)物質(zhì)。在另一種變型中，可以用下面的方法形成固體藥物遞送系統(tǒng)。將2克Pharmacoat606(羥丙基曱基纖維素)(Shin-EtsuChemicalCo"Ltd"東京，日本)用2.0g7jC潤濕。向該糊狀物中加入3.0g如下面所述的那樣制得的粒14度范圍為約250至約300微米的微粒。在充分混合后，用carver壓#機(jī)將所得的糊狀物模塑成約0.5mm厚的扁平膜。然后，用薄壁特氟隆管(thinwalledTeflonstraws)將該壓制的膜切割成約1.0mm、約2.0mm或約5.0mn^的圓片。還可以通過首先對該壓制的膜進(jìn)行修剪、然后將其切割成所需寬度來由該膜上切割下具有所需長度和寬度的方形柱。然后，將該圓片或方形棒樣系統(tǒng)在真空干燥箱中千燥過夜。當(dāng)將藥物遞送系統(tǒng)配制為微粒形式時，可以使用上述聚合物中的任何一種。例如，可以使用PLGA。通常用溶劑蒸發(fā)法來制備大的微粒。一般而言，溶劑蒸發(fā)法涉及用各種不同的攪拌技術(shù)將包含藥物的聚合物溶液在第二相中進(jìn)行乳化，從而產(chǎn)生小滴。所述第二相或連續(xù)相由位于低揮發(fā)性溶劑中的乳化劑組成，所述低揮發(fā)性溶劑對第一相中的組分而言也是不良溶劑。在將高揮發(fā)性溶劑從第一相中蒸發(fā)掉的過程中，包含聚合物和藥物的小滴固化。然后通過過濾將這些形成的微粒從連續(xù)相溶劑中分離出來并對其進(jìn)行洗滌以除去殘留的乳化劑。連續(xù)相的體積、容器和攪拌器的幾何形狀、攪拌速率、乳化劑的濃度、不連續(xù)相的體積和粘度等都是影響最終的粒度分布的重要因素，而聚合物儲庫材料與藥物的比例和聚合物儲庫化學(xué)確定了生物降解和活性劑釋放速率?？梢愿鶕?jù)所需的釋放性質(zhì)或遞送方法來確定微粒的大小。當(dāng)將藥物遞送系統(tǒng)配制為半固體形式時，藥物遞送系統(tǒng)通常是半固體乳劑、凝膠或糊劑。半固體乳劑是水包油型或油包水型乳劑。凝膠通常是混懸型系統(tǒng)。單相凝膠包含基本均勻分散在載體液體中的膠凝劑，所述載體液體通常是水性的，但是其也可以包含醇并任選地包含油?？梢允褂玫哪z凝劑的實例包括但不限于交聯(lián)丙烯酸聚合物如卡波姆族的聚合物，例如可以以CarbopolTM的商標(biāo)商購獲得的羧聚亞烷基(carboxypolyalkylenes);親水性聚合物如聚環(huán)氧乙烷類、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、和聚乙烯醇；纖維素聚合物如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素；樹膠類如西黃蓍膠和黃原膠；藻酸鈉；和明膠。為了制備均勻的凝膠，可以加入分歉劑如醇或甘油，或者可以通過研制、機(jī)械混合或攪拌或其組合來將膠凝劑進(jìn)行分散。糊劑是其中活性劑被混懸在合適的基質(zhì)中的半固體劑型。根據(jù)基質(zhì)的性質(zhì)，糊劑被分為脂肪糊劑或由單相含水凝膠制成的糊劑。脂肪糊劑的基質(zhì)一般是礦脂或親水性礦脂等。由單相含水凝膠制成的糊劑一般混有羧甲基纖維素等作為基質(zhì)。活性劑.本文所用的術(shù)語"活性劑"和"藥物"可以互換使用，是指用于治療指/趾甲病癥的任何物質(zhì)。在本文所述的藥物遞送系統(tǒng)中廣泛使用的活性劑包括但不限于鎮(zhèn)痛劑(麻醉性和非麻醉性鎮(zhèn)痛劑)、麻醉劑、抗感染劑、抗炎劑、化療劑、其它小分子以及其組合。抗感染劑一般包括抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑和防腐劑。抗炎劑的實例包括非甾體抗炎劑和甾體抗炎劑。化療劑的實例包括生物堿類、烷化劑、抗腫瘤抗生素和抗代謝物。核酸類、肽類和蛋白質(zhì)類是可以使用的其它類別的活性劑。可以混入到所述藥物遞送系統(tǒng)中的抗真菌劑的實例包括阿莫羅芬；環(huán)吡酮；氟胞嘧啶；灰黃霉素；卣普羅近；碘化鉀巰氧吡啶鈉；H~—碳烯酸；咪唑衍生物，非限制性地包括聯(lián)苯千唑、布康唑、克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、奧昔康唑和硫康唑；三唑類，非限制性地包括伊曲康唑、氟康唑和特康唑；烯丙胺類，非限制性地包括萘替芬、特比萘芬和特比萘芬FB;多烯抗真菌抗生素如兩性霉素B和制霉菌素;抗真菌的有機(jī)酸類如苯曱酸、水楊酸、丙酸、辛酸；和其衍生物和組合。特定抗真菌劑的選擇對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。例如，可以用有效對抗皮膚真菌的抗真菌劑如特比萘芬來治療皮膚真菌甲真菌病(dermatophyteonychomycosis)。作為另一個實例，在未明確真菌病因?qū)W的甲真菌病的情況中，可以用有效對抗皮膚真菌、非皮膚真菌霉菌和酵母菌的廣譜抗真菌劑如伊曲康唑來進(jìn)行治療?；钚詣┛梢哉妓幬镞f送系統(tǒng)的高于約30%、高于約35%、高于約40%、高于約45%、高于約50%、高于約55%、高于約60%、高于約65%、約70%、高于約75%、高于約80%、高于約85%、高于約90%、高于約95%或約100%重量。在一種變型中，活性劑占藥物遞送系統(tǒng)的高于100%?？梢愿淖兯幬锖奢d量以獲得高的初始藥物釋放(突釋)。在一種變型中，活性劑占藥物遞送系統(tǒng)的約70%重量。遞送的活性劑總劑量將根據(jù)諸如所治療的指/趾甲單元病癥的類型、所用的活性劑和治療的持續(xù)時間之類的因素而變化。給藥方案還將取決于諸如所治療的指/趾甲單元病癥的類型、指/趾曱單元病癥的嚴(yán)重程度和所用的特定活性劑之類的因素，但是通常涉及以能在預(yù)期的治療期中治療指/趾甲單元病癥的量遞送活性劑。因此，在甲真菌病的情況下，一般對給藥方案進(jìn)行調(diào)整以便所施用的抗真菌劑的組織水平與可疑感染物的最小抑菌濃度(MIC)(用體外試驗獲得)相關(guān)。例如，可以用表l中所列的MIC濃度來建立給藥方案(Karaca等人，Z)/flg"oWcM/cToAzV/og);朋r//"/"rio附D/5^fl^48:259-264(2004)，將其全文引入本文作為參考)。表l.選擇的真菌種屬的示例性體外M1C濃度抗真菌劑真菌種屬MIC范圍(mcg/ml)氟康唑紅悉發(fā)癉,領(lǐng)^:褲^"辟JC褲,(T"^o/^她發(fā)-霧(Tnc/^/;^);tow<0.06畫>3216-320.25-816酮康唑1》,誇fr1.—」<0.008->40.008-40.016-0.1254伊曲康唑~攀*資^、,翁^<0,001-10.008-0.06$0.001-0.5<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>在組合物中可包含其它物質(zhì)以達(dá)到各種目的。例如，可以使用緩沖劑和防腐劑?？梢允褂玫姆栏瘎┌ǖ幌抻趤喠蛩釟溻c、硫酸氬鈉、硫代硫酸鈉、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸苯汞、尼泊金甲酯、聚乙烯醇和苯乙醇?？梢允褂玫木彌_劑的實例包括但不限于碳酸鈉、硼酸鈉、磷酸鈉、醋酸鈉、碳酸氫鈉等，其被FDA批準(zhǔn)用于所需的施用途徑。在組合物中還可以包含電解質(zhì)如氯化鈉和氯化鉀。施用.可以用各種方法將一個或多個藥物遞送系統(tǒng)插入到指/趾的遠(yuǎn)端部分或指/趾曱單元的任何部分，所述方法包括用鑷子、導(dǎo)管如套管針和針、和用被裝配用于驅(qū)動所述系統(tǒng)直接進(jìn)入皮膚的涂布器來放置。所述導(dǎo)管可以被裝配成可延展的。如果需要，還可以對導(dǎo)管例如針進(jìn)行調(diào)整從而使得在注射后其的一部分可以保留在靶標(biāo)部位。例如，針的遠(yuǎn)端可以被裝配為可以與針的其余部分分離的形式。可以給導(dǎo)管或涂布器預(yù)先荷載一個或多個藥物遞送系統(tǒng)。在一種變型中，一個或多個藥物遞送系統(tǒng)可位于導(dǎo)管腔內(nèi)。在另一種變型中，一個或多個藥物遞送系統(tǒng)可被合并入尖頂涂布器的尖上或者在與涂布器例如彈簧驅(qū)動涂布器(springpoweredapplicator)—起使用的藥筒中被提供。在一種變型中，植入方法一般首先涉及用導(dǎo)管接近指/處的遠(yuǎn)端部分內(nèi)的耙標(biāo)區(qū)域。一旦在靶標(biāo)區(qū)域例如生發(fā)基質(zhì)中，則可以用推桿、加壓氣體或噴射注射將藥物遞送系統(tǒng)從導(dǎo)管中推到靶標(biāo)區(qū)域中。一般而言，將藥物遞送系統(tǒng)放置到被指/趾甲病癥侵襲的區(qū)域內(nèi)或該區(qū)域附近。因此，如果所治療的指/趾甲病癥是甲真菌病，則藥物遞送系統(tǒng)通常被放置在生發(fā)差^質(zhì)處或其附近以使得活性劑被吸收到生長的指/趾甲中。類似地，如果所治療的指/趾甲病癥是甲溝炎，則藥物遞送系統(tǒng)通常被放置在近端甲褶處或其附近。在遞送到靼標(biāo)區(qū)域后，藥物遞送系統(tǒng)不會由于溫度變化(例如在達(dá)到體溫后)而發(fā)生相變。雖然已經(jīng)描述將藥物遞送系統(tǒng)放置在指/趾甲單元內(nèi)或指/趾的遠(yuǎn)端部位內(nèi)，但是施用方法并不僅限于此。如果需要，可將藥物遞送系統(tǒng)放置在指/趾的任何部分的組織內(nèi)以治療侵襲這些部分的病癥。例如，可將它們放置在指/趾的中間部分和/或指/趾的近端部分內(nèi)。指/趾的中間部分一般是指中節(jié)指/處骨(第二節(jié)指/處骨)周圍的那些組織或結(jié)構(gòu)。指/趾的近端部分一般是指近節(jié)指/趾骨(第一節(jié)指/趾骨)和/或掌骨周圍的那些組織或結(jié)構(gòu)。應(yīng)用.可以用所述藥物遞送系統(tǒng)治療的指Af止甲單元病癥的實例包括4旦不限于醫(yī)學(xué)病癥如感染、炎癥和肺瘤。指/趾甲感染的實例包括但不限于遠(yuǎn)端側(cè)位甲下型甲真菌病、甲板內(nèi)型甲真菌病、白色淺表性曱真菌病、近端甲下型甲真菌病、全甲營養(yǎng)不良型甲真菌病、念珠菌性甲真菌病和甲溝炎。指/趾甲炎癥的實例包括但不限于與炎性疾病如4艮屑病和扁平莒蘚有關(guān)的那些病癥。指/趾曱腫瘤的實例包括但不限于血管球瘤、指/趾粘液樣(粘液)嚢肺、甲下外生骨疣和甲周血管纖維瘤。所述藥物遞送系統(tǒng)還可用于治療美觀方面的指/趾曱單元病癥如點狀凹陷、易碎裂或變色。實施例下面的實施例用于更充分地描述上述組合物的制備和使用方式。應(yīng)當(dāng)理解的是，這些實施例絕不限制本發(fā)明的范圍，而是用于舉例說明目的。除非另有說明，否則在實施例中所用的物質(zhì)是由下面所列的來源獲得的AldrichChemicals,Milwaukee,WI萬古霉素DowChemical,Midland,MIHPMCPEG3350EastmanChemicals,Uangefni,Anglesey,UK維生素ETPGSEMDChemicals,Darmstadt,德國EDTAFluka,Allentown,PA環(huán)丙沙星20JTBaker,PhmPsburg,NJ尿素LakeshoreBiomaterials，Birmingham,ALPLGANorlandHighMolecularWeightFishGelatin,Cranbury,NJ明膠RecordatiEspanaS.LI,Beniel(Murcia)氟康喳伊曲康唑RecordatiS.p.A.，Milano,意大利特比萘芬Sigma-Aldrich，SaintLouis,MO地塞米+>酮咯酸利多卡因聚(乙烯醇)SpectrumChemicalMfr.,Gardena,CA琥珀酸維生素E此外，除非另有說明，否則下面的實施例將使用在本領(lǐng)域技術(shù)人員機(jī)能內(nèi)的藥物配制、醫(yī)藥化學(xué)等領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)。在文獻(xiàn)中對該類技術(shù)有充分說明。已經(jīng)努力確保數(shù)字(例如，量、溫度等)的準(zhǔn)確度，但是一些實驗誤差和偏差還應(yīng)當(dāng)被考慮在內(nèi)。除非另有說明，否則份數(shù)是重量份，溫度以攝氏度(。C)為單位，壓力是海平面處的大氣壓或接近海平面處的大氣壓。除非另有說明，否則所有組分均是可商購獲得的。實施例1:特比萘芬微粒的制備和特比萘芬的體外釋放將預(yù)定量的藥物特比萘芬HC1(3.3g)加入到油相(位于溶劑中的聚合物，聚合物/溶劑5.0g/7.0g)中。所述聚合物是分子量為約幼，000g/mol的50/50聚乳^/乙醇酸，所述溶劑是二氯甲烷。水相(23.5g)包含用于調(diào)節(jié)粘度的乳化劑聚乙烯醇(2.5g)。向水相中加入約三滴辛醇以阻止發(fā)泡或?qū)l(fā)泡最小化。此外，為了防止藥物進(jìn)入水相而發(fā)生損失，將7K相用藥物飽和。接下來，用一英寸的葉輪混合器以約600rpm的速度對連續(xù)相進(jìn)行攪拌。然后將油相緩慢加入到水相中。將該混合物攪拌約l小時，向其上通入空氣以除去蒸發(fā)的溶劑。在10分鐘后，將攪拌速度降至400rpm。在約30分鐘時，大部分二氯曱烷已經(jīng)被蒸發(fā)，乳化小滴固化。為了防止凝聚，以60rpm的速度再繼續(xù)攪拌45分鐘。然后用真空漏斗和濾紙將固化的微粒從水溶液中分離出來。在繼續(xù)洗涂以除去任何乳化劑后，將微粒干燥并篩分。僅保留小于400微米的微粒?？梢酝ㄟ^調(diào)節(jié)連續(xù)相的攪拌速度來調(diào)節(jié)不同粒度等級的收率。然后可如下測量特比萘芬從微粒中的釋放。將根據(jù)上述方法制得的半徑約330微米的大的特比萘芬微粒放到填充有10ml磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)的螺旋帽玻璃小瓶中并放到溫度保持在35。C的振蕩水浴中。在離心后，在指定的時間點取出l.Oml樣品并代之以相同量的新鮮PBS。然后用本領(lǐng)域已知的技術(shù)如光譜法、HPLC、質(zhì)i昝等分析樣品的藥物濃度。預(yù)期這些微粒具有下表所示的藥物釋放性質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>這些微粒普遍提供高的初始藥物釋放(突釋)。這一點是合乎需要的，例如以^JS速負(fù)載到組織上和阻止分生孢子在注射的前幾天脫落。隨后的藥物釋放將以較低速度進(jìn)行，但是將足以維持抗真菌劑的適宜的最小抑菌濃度(MIC)和/或最小殺真菌濃度(MFC)。實施例2:伊曲康唑微:粒和伊曲康唑的體外釋放按照實施例1中所述的方法制備大小約400微米的包含伊曲康唑的微粒。用與實施例l相同的方式測量體外藥物釋放。預(yù)期這些獨:粒具有下表中所示的藥物釋放性質(zhì)時間第2天第14天第30天第45天釋放％20-2560-6580-8595-100實施例3:環(huán)丙沙星微:粒和環(huán)丙沙星的體外釋放如實施例1中所述的那樣制備微粒，不同的是加入環(huán)丙沙星代替特比萘芬。微粒的大小應(yīng)為約250微米。預(yù)期這些微粒具有下表所示的藥物釋方丈性質(zhì)時間第l天第2天第14天第30天釋放％20-2530-3570-75卯國95這些微粒提供高的活性劑初始突釋，其在臨床環(huán)境中將產(chǎn)生高的局部抗感染濃度水平。這是合乎需要的，例如，在手術(shù)后，以便防止可能在手術(shù)操作期間被引入的微生物復(fù)制和造成傷口區(qū)域感染。隨后的藥物釋放將較低，但是足以產(chǎn)生能防止手術(shù)區(qū)域微生物再形成集落的體內(nèi)維持水平。在第7天，認(rèn)為累積的藥物釋放將等于理論藥物負(fù)載量。實施例4:特比萘芬固體藥物遞送系統(tǒng)可通過以下方法實現(xiàn)特比萘芬藥物遞送系統(tǒng)的制備用2.0g水潤濕2.0gMetoloseSR(卯SH，100000SR,甲基纖維素，Shin-EtsuChemicalCo"Ltd.,Tokyo)。向該糊狀物中加入4.5g特比萘芬。在充分混合后，然后用carver壓片機(jī)將所得的糊狀物模塑成約0.4mm厚的扁平膜。然后，用薄壁特氟隆管將該壓制的膜切割成約1.0mm、約2.0mn^或約5.0mm2的圓片。還可以通過首先對該壓制的膜進(jìn)行修剪、然后將其切割成所需寬度來由該膜上切割下具有所需長度和寬度的方形柱。然后將該圓片或方形棒樣系統(tǒng)在真空干燥箱中干燥過夜。在另一種變型中，該特比萘芬藥物遞送系統(tǒng)可以被成型為條狀物(strip)。制備明膠在水中的飽和溶液。加入微粉化的特比萘芬，以得到一種具有30:70的聚合物..藥物比的混合物。將所得的混合物倒在用標(biāo)準(zhǔn)硅氧烷涂布的聚酯釋放內(nèi)層覆蓋的玻璃板上。用園丁刀(gardenerknife)來產(chǎn)生約300mm厚的膜。將具有所得膜的玻璃板放到真空干燥箱中并在80'C下千燥過夜。然后將所得的膜切割成所需的長度和寬度。實施例5:萬古霉素固體藥物遞送系統(tǒng)萬古霉素藥物遞送系統(tǒng)可以通過以下方法制備用2.0克水潤濕2.0gMetoloseSR。向該糊狀物中加入3.6g萬古霉素。在充分混合后，然后用carver壓片機(jī)將所得的糊狀物模塑成約l.Omm厚的扁平膜。然后用薄壁特氟隆管將該壓制的膜切割成約1.0mm2、約2.0mn^或約5.0mm2的圓片。還可以通過首先對該壓制的膜進(jìn)行修剪、然后將其切割成所需寬度來由該膜上切割下具有所需長度和寬度的方形柱。然后將該圓片或方形棒樣系統(tǒng)在真空干燥箱中干燥過夜。在另一種變型中，萬古霉素藥物遞送系統(tǒng)是通過以下方法制備的用2.0g水潤濕2.0gL-HPC(LH-20，低取代的羥丙基纖維素)(Shin-EtsuChemicalCo.，Ltd.,Tokyo,日本)。向該糊狀物中加入3.6g萬古霉素。在充分混合后，然后用carver壓片機(jī)將所得的糊狀物模塑成約1.0mm厚的扁平膜。然后用薄壁特氟隆管將該壓制的膜切割成約l.Omm2、約2.0mm2或約5.0mm2的圓片。還可以通過首先對該壓制的膜進(jìn)行修剪、然后將其切割成所需寬度來由該膜上切割下具有所需長度和寬度的方形柱。然后將該圓片或方形棒樣系統(tǒng)在真空干燥箱中千燥過夜。實施例6:伊曲康唑固體藥物遞送系統(tǒng)伊曲康唑藥物遞送系統(tǒng)可以通過以下方法制備用2.0g水潤濕2.0gMetoloseSR。向該糊狀物中加入4.0g伊曲康唑。在充分混合后，然后用carver壓片機(jī)將所得的糊狀物模塑成約l.Omm厚的扁平膜。然后用薄壁特氟隆管將該壓制的膜切割成約1.0mm2、約2.0mir^或約5.0mm2的圓片。還可以通過首先對該壓制的膜進(jìn)行修剪、然后將其切割成所需寬度來由該膜上切割下具有所需長度和寬度的方形柱。然后將該圓片或方形棒樣系統(tǒng)在真空干燥箱中干燥過夜。實施例7:地塞米松固體藥物遞送系統(tǒng)地塞米木>藥物遞送系統(tǒng)可以通過以下方法來形成用2.0g水潤濕2.0gL-HPC。向該糊狀物中加入4.0g地塞米松。在充分混合后，然后用carver壓片機(jī)將所得的糊狀物模塑成約l.Omm厚的扁平膜。然后用薄壁特氟隆管將該壓制的膜切割成約l.Omm2、約2.0mm2或約5.0mii^的圓片。還可以通過首先對該壓制的膜進(jìn)行修剪、然后將其切割成所需寬度來由該膜上切割下具有所需長度和寬度的方形柱。然后將該圓片或方形棒樣系統(tǒng)在真空干燥箱中干燥過夜。實施例8:利多卡因固體藥物遞送系統(tǒng)利多卡因藥物遞送系統(tǒng)可以通過以下方法制備用2.0g水潤濕2.0gMetoloseSR。向該糊狀物中加入2.0g利多卡因。在充分混合后，然后用carver壓片機(jī)將所得的糊狀物模塑成約l.Omm厚的扁平膜。然后用0.5重量％的CA-398-10NF溶液在丙酮中的溶液噴到該壓制的膜的一側(cè)。然后將其切成約3.0mmx約5.0mm的條狀物，并將其真空干燥箱中干燥過夜。實施例9:酮咯酸固體藥物遞送系統(tǒng)酮咯酸藥物遞送系統(tǒng)可以通過以下方法來形成首先制備透明質(zhì)酸在水中的飽和溶液。然后向該溶液中加入微粉化的S(-)酮咯酸，從而獲得一種具有40:60的聚合物:藥物比的混合物。將所得的混合物倒在用標(biāo)準(zhǔn)硅氧烷涂布的聚酯釋放內(nèi)層覆蓋的玻璃板上。用園丁刀鋪展該混合物和產(chǎn)生約300mm厚的膜。將具有所得的膜的玻璃板放入真空干燥箱中并在80'C下干燥過夜。然后將所得的膜切割成具有所需長度和寬度的條狀物。實施例10:美沙酮固體藥物遞送系統(tǒng)美沙酮藥物遞送系統(tǒng)可以通過以下方法來形成首先制備透明質(zhì)酸在水中的飽和溶液。然后向該溶液中加入微粉化的R(-)美沙酮，從而獲得一種具有40:60的聚合物:藥物比的混合物。將所得的混合物倒在用標(biāo)準(zhǔn)硅氧25烷涂布的聚酯釋放內(nèi)層覆蓋的玻璃板上。用園丁刀鋪展該混合物和產(chǎn)生約300mm厚的膜。將具有所得的膜的玻璃板放入真空干燥箱中并在80'C下干燥過夜。然后將所得的膜切割成具有所需長度和寬度的條狀物。實施例ll:地塞米松和伊曲康唑組合藥物遞送系統(tǒng)地塞米爭>和伊曲康唑組合藥物遞送系統(tǒng)可以通過以下方法制備用2g水潤濕2.0gAQOAT腸溶衣劑(AS/HF，醋酸琥珀酸羥丙基曱基纖維素)(Shin-EtsuChemicalCo"Ltd.,Tokyo,日本)。向該糊狀物中加入1.5g地塞米松和3,5g伊曲康唑。在充分混合后，然后用carver壓片機(jī)將所得的糊狀物模塑成約l.Omm厚的扁平膜。然后用薄壁特氟隆管將該壓制的膜切割成約1.0mm2、約2.0mm2或約5.0mm2的圓片。還可以通過首先對該壓制的膜進(jìn)行修剪、然后將其切割成所需寬度來由該膜上切割下具有所需長度和寬度的方形柱。然后將該圓片或方形棒樣系統(tǒng)在真空干燥箱中干燥過夜。在另一種變型中，地塞米松和伊曲康唑組合藥物遞送系統(tǒng)可以通過以下方法制備用2.0g水潤濕2.0g明膠。向該糊狀物中加入1.5g地塞米松和3.0g伊曲康峻。在充分混合后，然后用carver壓片機(jī)將所得的糊狀物;漠塑成約l.Omm厚的扁平膜。然后用薄壁特氟隆管將該壓制的膜切割成約1.0mm2、約2.0mn^或約5.0mn^的圓片。還可以通過首先對該壓制的膜進(jìn)行修剪、然后將其切割成所需寬度來由該膜上切割下具有所需長度和寬度的方形柱。然后將該圓片或方形棒樣系統(tǒng)在真空干燥箱中干燥過夜。實施例12:地塞米;f^和環(huán)丙沙星組合藥物遞送系統(tǒng)地塞米松和環(huán)丙沙星組合藥物遞送系統(tǒng)可以通過以下方法來形成用2.0g水潤濕2.0g明膠。向該糊狀物中加入1.5克地塞米松和1.5g環(huán)丙沙星。在充分混合后，然后用carver壓片機(jī)將所得的糊狀物模塑成約1.0mm厚的扁平膜。然后用薄壁特氟隆管將該壓制的膜切割成約1.0mm2、約2.0mm2或約5.0mm的圓片。還可以通過首先對該壓制的膜進(jìn)行^"剪、然后將其切割成所需寬度來由該膜上切割下具有所需長度和寬度的方形柱。然后將該圓片或方形棒樣系統(tǒng)在真空干燥箱中干燥過夜。實施例13:地塞米松擠出藥物遞送系統(tǒng)稱量1克充分混合的地塞米松和固有粘度為0.24的50/50聚乳l聚乙醇酸共聚物的混合物，將其填充到批量擠出機(jī)中并在95'C下加熱1小時。然后將熔化物通過一個圓形孔擠出，從而產(chǎn)生直徑約0.4mm的絲狀物。從該絲狀物上切下各種長度的亞單位并用USP槳裝置在PBS，pH7.4中測試體外藥物釋放。在下表中給出了通過400um圓孔擠出的2.2mm長的絲狀物的地塞米松釋放時間第l天第2天第14天第30天釋放％19306989實施例14:特比萘芬擠出藥物遞送系統(tǒng)一70%特比萘芬荷載量Z，五GH.該特比萘芬擠出遞送系統(tǒng)是通過以下方法制備的首先將特比萘芬HC1和PEG以70:30的比例進(jìn)行混合(混合物的總重為0.5g)。將該混合物填充到批量擠出機(jī)中并在115。C下加熱1小時。然后將熔化物通過一個圓形孔擠出，從而產(chǎn)生直徑約0.4mm的絲狀物。從該絲狀物上切下各種長度的亞單位并如實施例1中所述的那樣測試體外藥物釋放，不同的是不是每個樣品取出l.Oml,而是每個樣品取出8.0ml。測得樣品pH為7.4。在下表中給出了特比萘芬從3.0mm長的絲狀物中的釋放時間第l天第2天第14天第30天釋放％4911001007P(^差/C該特比萘芬擠出遞送系統(tǒng)是通過以下方法制備的首先制備一種包含比例為70:15:15的特比萘芬HC1、PEG3350和D-a-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生素ETPGS)的充分混合的粉末(混合物的總重為0.25g)。將該充分混合的粉末填充到批量擠出機(jī)中并在115。C下加熱1小時。然后將熔化物通過一種圓形孔擠出，從而產(chǎn)生直徑約330um的絲狀物。從該絲狀物上切下各種長度的亞單位并如實施例1中所述的那樣測試體外藥物釋放。與上面相同，接受介質(zhì)是PBS，每個樣品取出的體積為8ml。樣品的pH為7,4。在下表中給出了特比萘芬從3.0mm長的絲狀物中的釋放。時間第l天第2天第14天第30天釋放％18223750尸五G/PZ(24差J1.該特比萘芬擠出遞送系統(tǒng)是通過以下方法制備的首先制備含有比例為70:15:15的特比萘芬HC1、PEG和PLGA的混合物(混合物的總重為0.25g)。將該充分混合的粉末填充到批量擠出機(jī)中并在115"C下加熱1小時。然后將熔化物通過一種圓形孔擠出，從而產(chǎn)生直徑約330um的絲狀物。從該絲狀物上切下各種長度的亞單位并如實施例1中所述的那樣測試體外藥物釋放。與上面相同，接受介質(zhì)是PBS，每個樣品取出的體積為8ml。樣品的pH為7.4。在下表中給出了特比萘芬從3.0mm長的絲狀物中的釋放時間第l天第2天第14天第30天釋放％4了3252在另一種變型中，該特比萘芬擠出遞送系統(tǒng)是通過以下方法制備的首先制備比例為70:20:10的特比萘芬HC1、PLGA和PEG的混合物(混合物的總重為0.25g)。將該充分混合的粉末填充到批量擠出機(jī)中并在115。C下加熱1小時。然后將熔化物通過一種圓形孔擠出，從而產(chǎn)生直徑約415um的絲狀物。從該絲狀物上切下各種長度的亞單位并如實施例1中所述的那樣測試體外藥物釋放。與上面相同，接受介質(zhì)是PBS，每個樣品取出的體積為8ml。樣品的pH為7.4。在下表中給出了特比萘芬從3.0mm長的絲狀物中的釋放時間笫l天第2天第14天第30天釋放％131122尸丄G/4/裙^凝雄i#E差j.該特比萘芬擠出遞送系統(tǒng)是通過以下方法制備的首先制備比例為70:27.5:2.5的特比萘芬HC1、PLGA和琥銷酸維生素E的混合物(混合物的總重為0.25g)。將該充分混合的粉末填充到批量擠出機(jī)中并在115。C下加熱1小時。然后將熔化物通過一種圓形孔擠出，從而產(chǎn)生直徑約415um的絲狀物。從該絲狀物上切下各種長度的亞單位并如實施例1中所述的那樣測試體外藥物釋放。與上面相同，接受介質(zhì)是PBS，每個樣品取出的體積為8ml。樣品的pH為7.4。在下表中給出了特比萘芬從3.0mm長的絲狀物中的釋放<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>裙竭^維iff/i^G差J1.該特比萘芬擠出遞送系統(tǒng)是通過以下方法制備的首先制備比例為70:15:15的特比萘芬HC1、琥珀酸維生素E和PEG3350的混合物(混合物的總重為0.25g)。將該充分混合的粉末填充到批量擠出才幾中并在115。C下加熱1小時。然后將熔化物通過一種圓形孔擠出，從而產(chǎn)生直徑約415um的絲狀物。從該絲狀物上切下各種長度的亞單位并如實施例1中所述的那樣測試體外藥物釋放。與上面相同，接受介質(zhì)是PBS，每個樣品取出的體積為8ml。樣品的pH為7.4。在下表中給出了特比萘芬從3.0mm長的絲狀物中的釋放<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>戶丄04/二該特比萘芬擠出遞送系統(tǒng)是通過以下方法制備的首先制備比例為70:25:5的特比萘芬HC1、PLGA和二甲基砜的混合物(混合物的總重為0.25g)。將該充分混合的粉末填充到批量擠出機(jī)中并在115。C下加熱1小時。然后將熔化物通過一種圓形孔擠出，從而產(chǎn)生直徑約415um的絲狀物。從該絲狀物上切下各種長度的亞單位并如實施例1中所述的那樣測試體外藥物釋放。與上面相同，接受介質(zhì)是PBS，每個樣品取出的體積為8ml。樣品的pH為7.4。在下表中給出了特比萘芬從3.0mm長的絲狀物中的釋放<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>尿,差^1.該特比萘芬擠出遞送系統(tǒng)是通過以下方法制備的首先制備比例為70:30的特比萘芬HC1和尿素的混合物(混合物的總重為0.25g)。將該充分混合的粉末填充到批量擠出機(jī)中并在115。C下加熱1小時。然后將熔化物通過一種圓形孔擠出，從而產(chǎn)生直徑約415um的絲狀物。從該絲狀物上切下各種長度的亞單位并如實施例1中所述的那樣測試體外藥物釋放。與上面相同，接受介質(zhì)是PBS，每個樣品取出的體積為8ml。樣品的pH為7.4。在下表中給出了特比萘芬從3.0mm長的絲狀物中的釋放<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>實施例15:特比萘芬擠出藥物遞送系統(tǒng)一80%特比萘芬荷栽量該特比萘芬擠出遞送系統(tǒng)是通過以下方法制備的首先將特比萘芬HC1和作為成基質(zhì)物質(zhì)的PEG以80:20的比例進(jìn)行混合(混合物的總重為0.5g)。將該混合物填充到批量擠出機(jī)中并在115。C下加熱1小時。然后將熔化物通過一種圓形孔擠出，從而產(chǎn)生直徑約0.4mm的絲狀物。從該絲狀物上切下各種長度的亞單位并如實施例1中所述的那樣測試體外藥物釋放。不同的是不是每個樣品取出1.0ml,而是每個樣品取出8.0ml。測得樣品的pH為7.4。在下表中給出了特比萘芬從3.0mm長的絲狀物中的釋放<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>實施例16:氟康唑擠出藥物遞送系統(tǒng)一80%氟康唑荷載量該氟康唑擠出遞送系統(tǒng)是通過以下方法制備的首先將氟康唑和作為成基質(zhì)物質(zhì)的PEG以80:20的比例進(jìn)行混合(混合物的總重為0.5g)。將該混合物填充到批量擠出機(jī)中并在115。C下加熱1小時。然后將熔化物通過一種圓形孔擠出，從而產(chǎn)生直徑約0.4mm的絲狀物。從該絲狀物上切下各種長度的亞單位并如實施例1中所述的那樣測試體外藥物釋放。不同的是不是每個樣品取出l.Oml，而是每個樣品取出8.0ml。測得樣品的pH為7.4。在下表中給出了特比萘芬從3.0mm長的絲狀物中的釋放時間第l天第2天第14天第30天釋放％60100100100實施例17:伊曲康唑擠出藥物遞送系統(tǒng)該伊曲康唑擠出遞送系統(tǒng)是通過以下方法制備的首先將伊曲康唑和作為成基質(zhì)物質(zhì)的PEG以80:20的比例進(jìn)行混合(混合物的總重為0.5g)。將該混合物填充到批量擠出機(jī)中并在115'C下加熱1小時。然后將熔化物通過一種圓形孔擠出，從而產(chǎn)生直徑約0.4mm的絲狀物。從該絲狀物上切下各種長度的亞單位并如實施例1中所述的那樣測試體外藥物釋放。不同的是不是每個樣品取出l.Oml，而是每個樣品取出8.0ml。測得樣品的pH為7.4。在下表中給出了特比萘芬從3.0mm長的絲狀物中的釋放時間第l天第2天第14天第30天釋放％30100100100實施例18:酮咯酸擠出藥物遞送系統(tǒng)首先，制備1克包含比例為50:50的活性劑S(-)酮咯酸和平均分子量為20,000g/mo1的50/50聚乳^/聚乙醇酸共聚物的充分混合的粉末。然后將該充分混合的粉末填充到批量擠出機(jī)中并在115t:下加熱1小時。將熔化物通過一種圓形孔擠出，從而產(chǎn)生直徑約0.33加111的絲狀物。然后可以從該絲狀物上切割下各種長度的亞單元。實施例19:美沙酮擠出藥物遞送系統(tǒng)美沙酮擠出藥物遞送系統(tǒng)可以通過以下方法制備首先將R(-)美沙酮和平均分子量為45,000g/mo1的50/50聚乳^/聚乙醇酸共聚物以60:40的比例進(jìn)行混合(混合物的總重為0.5g)。將該充分混合的粉末填充到批量擠出機(jī)中并在115。C下加熱1小時。然后將熔化物通過一種圓形孔擠出，從而產(chǎn)生直徑約0.9mm的絲狀物。然后可以由該絲狀物上切割下各種長度的亞單元。實施例20:克林霉素擠出藥物遞送系統(tǒng)克林霉素擠出藥物遞送系統(tǒng)可以通過以下方法制備將克林霉素和平均分子量為20,000g/mo1的50/50聚乳^/聚乙醇酸共聚物以50:50的比例進(jìn)行混合(混合物的總重為0.5g)。將該充分混合的粉末填充到批量擠出機(jī)中并在115。C下加熱1小時。然后將熔化物通過一種圓形孔擠出，從而產(chǎn)生直徑約0.5mm的絲狀物。然后可以從該絲狀物上切割下各種長度的亞單元。實施例21:更昔洛韋擠出藥物遞送系統(tǒng)制備1克充分混合的比例為80:20的更昔洛韋和平均分子量為50,000g/mol的50/50聚乳^/聚乙醇酸共聚物的粉末。將該充分混合的粉末填充到批量擠出機(jī)中并在110'C下加熱1小時。然后將熔化物通過一種圓形孔擠出，從而產(chǎn)生直徑約l.lmm的絲狀物。將該擠出的絲狀物節(jié)段浸入3重量％的Pharmacoat615的水溶液中。然后將該包衣的絲狀物節(jié)段在真空干燥箱中在室溫下干燥過夜。然后可以從該包外衣的絲狀物上切割下各種長度的亞單位。實施例22:地塞米;f^和維生素E組合擠出藥物遞送系統(tǒng)地塞米松和維生素E組合擠出藥物遞送系統(tǒng)可以通過以下方法制備將d-a-生育酚基醋酸維生素E酯(vitaminEesterd-a-tocopherylacetate)和地塞米松粉末以50:50的比例混合，然后在50。C的溫度下將該混合物通過直徑約0.5mm的圓孔擠出。然后將熔化物再分成各種長度的劑量單位并將其冷卻過夜。在另一種變型中，將d-a-生育酚基琥珀酸維生素E酯(vitaminEesterd-a-tocopherylsuccinate)與地塞米松粉末以50:50的比例混合，然后在卯°C的溫度下通過直徑約0.5mm的圓孔擠出。然后將熔化物再分成各種長度的劑量單位并將其冷卻過夜。實施例23:特比萘芬液體藥物遞送系統(tǒng)將尿素和特比萘芬分別以70:30、60:40、50:50、40:60和30:70的比例混合，然后在小HPLC玻璃瓶中加熱至高達(dá)170。C。對所得的液體進(jìn)行注射可行性測試。進(jìn)行測試是為了探究該溶液的物理性質(zhì)與溫度的關(guān)系。實施例24:游離堿特比萘芬可以將特比萘芬HC1的水溶液與氪氧化鈉在pH7.5至13.0下反應(yīng)，從而形成該藥物的游離堿(堿)形式。用該游離堿形式來形成可以以這種形式遞送到位點的油性溶液。也可以使用游離堿和鹽的混合物。實施例25:特比萘芬微粒一低于30%特比萘芬荷載量和特比萘芬的體外釋逸按照實施例1中所述的方法制備包含特比萘芬的微粒。為了將微粒的平均大小降低至約50-100um,可以將攪拌器速度調(diào)節(jié)至更高的rpm,例如，1250-1500rpm。預(yù)期如果施用方法涉及將微粒推入皮膚中和/或推動微粒通過皮膚，例如通過使用推桿、加壓氣體、噴射注射等來實施，則這些粒度更小的微粒具有更好的滲透性質(zhì)。此外，為了增加藥物釋放的持續(xù)時間，可以使用分子量更高例如75,000g/mol的聚合物。為了進(jìn)一步控制藥物釋i丈，可以通過使用更小的藥物:聚合物比(例如，1.5g藥物/5g聚合物)來降低孩i粒中的荷載量。然后可以用與實施例l相同的方式測量體外藥物釋放。預(yù)期這些微粒具有下表所示的藥物釋放性質(zhì)時間第2天第21天第45天第70天釋放％20-2550-5580-8595-10033本文所引用的所有公開物、專利和專利申請均被全文引入本文作為參考，對于所有目的而言，引用程度就如同每個公開物、專利或?qū)＠暾埍痪唧w和逐一給出以引入作為參考一樣。雖然通過舉例說明和用于幫助清楚理解的實施例已經(jīng)對上述組合物和方法進(jìn)行了一定程度的詳細(xì)說明，但是對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言顯而易見的是，根據(jù)本說明書，可以在不脫離所附權(quán)利要求書的精神和范圍的情況下對其進(jìn)行某些變化和改變。權(quán)利要求1.一種用于治療指/趾甲單元病癥的藥物遞送系統(tǒng)，其包含具有治療有效量的用于持續(xù)釋放的活性劑的組合物，其中所述組合物是被配制用于在指/趾內(nèi)局部施用的非溫度依賴性相變組合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述指/趾甲單元病癥是真菌感染。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述真菌感染是曱真菌病。4.根據(jù)權(quán)利要求l所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述組合物包含微粒。5.根據(jù)權(quán)利要求l所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述組合物被配制為液體形式。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所迷液體是水性溶液。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述液體是非水性溶液。8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述液體是混懸液。9.根據(jù)權(quán)利要求l所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述組合物被配制為半固體形式。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述半固體是凝膠或糊劑。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述組合物被配制為固體形式。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述組合物包含結(jié)晶形式的活性劑。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述活性劑選自鎮(zhèn)痛劑、麻醉劑、抗感染劑、抗炎劑、化療劑、核酸類、肽類、蛋白質(zhì)類以及其組合。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述活性劑包含抗感染劑。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述抗感染劑選自抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、防腐劑以及其組合。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述活性劑包含抗真菌劑。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述抗真菌劑選自阿莫羅芬、環(huán)吡酮、氟胞嘧啶、灰黃霉素、卣普羅近、碘化鉀巰氧吡啶鈉、十一碳烯酸、咪唑衍生物、三唑衍生物、烯丙胺類、多烯抗真菌抗生素、抗真菌的有機(jī)酸類以及其組合。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物遞送系統(tǒng)，聯(lián)苯千唑、布康唑、克霉唑、益康唑、酮康唑、哇以及其組合。19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物遞送系統(tǒng)伊曲康哇、氟康唑、特康喳以及其組合。20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物遞送系統(tǒng)芬。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物遞送系統(tǒng)，萘芬。22.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物遞送系統(tǒng)素包含兩性霉素B或制霉菌素。23.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物遞送系統(tǒng)選自苯曱酸、水楊酸、丙酸、辛酸以及其組合。24.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物遞送系統(tǒng)劑。25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物遞送系統(tǒng)，菌劑和抗炎劑。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的藥物遞送系統(tǒng)曲康唑，抗炎劑包含地塞米松。27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物遞送系統(tǒng)，其包含低于30%重量的活，其中所述咪唑衍生物選自咪康唑、奧昔康唑、硫康，其中所述三唑衍生物選自,其中所述烯丙胺包含萘替,其中所述烯丙胺包含特比,其中所述多烯抗真菌抗生，其中所述抗真菌的有機(jī)酸,其中所述活性劑包含抗炎其中所述活性劑包含抗真,其中所述抗真菌劑包含伊性劑。28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物遞送系統(tǒng)，其還包含藥學(xué)上可接受的載體。29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述藥學(xué)上可接受的載體包含生物相容性的聚合物。30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述生物相容性的聚合物選自聚(丙交酯)類；聚(乙交酯)類；聚(丙交酯-共聚-乙交酯)類；聚(乳酸)類；聚(乙醇酸)類；聚(乳酸-共聚-乙醇酸)類；聚(己內(nèi)酯)類；聚(原酸酯)類；聚(磷酸酯)類；聚(磷腈)類；聚(羥基丁酸酯)類或包括聚(羥基丁酸酉旨)的共聚物；聚(丙交酯-共聚-己內(nèi)酯)類；聚碳酸酯類；聚酯酰胺類；聚酸酐類；聚(二惡烷酮)類；聚(烷酸亞烷基S旨)類；聚乙二醇；可生物降解的聚氨基曱酸酯類；聚(氨基酸)類；聚醚酯類；聚縮醛類；聚氰基丙烯酸酯類；聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)共聚物；或其共混物和共聚物。31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述生物相容性的聚合物包含聚乙二醇。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述聚乙二醇包含聚乙二醇3350。33.根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述藥學(xué)上可接受的載體包含可生物降解的聚合物。34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述可生物降解的聚合物包含聚(乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)共聚物。35.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物遞送系統(tǒng)，其中所述組合物適于注射到指/訨中。36.—種治療指/趾甲單元病癥的方法，其包括將具有治療有效量的用于持續(xù)釋放的活性劑的非溫度依賴性相變組合物施用到指/趾內(nèi)。37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述指/趾甲單元病癥是真菌感染。38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述真菌感染是甲真菌病。39.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述指/趾包含遠(yuǎn)端部分和近端部分。40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述遠(yuǎn)端部分包含具有曱板、甲褶和母質(zhì)的指/趾甲單元。41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組合物被施用于母質(zhì)內(nèi)。42.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中所述組合物被施用于曱褶內(nèi)。43.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述指/趾進(jìn)一步包含中間部分。44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述組合物被施用于指/趾的中間部分內(nèi)。45.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述指/趾是手指。46.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述指/趾是腳趾。47.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述組合物通過導(dǎo)管經(jīng)注射施用。48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述導(dǎo)管包含針。49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述針的一部分被裝配成在組合物被注射后停留在指/趾中。50.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述組合物用加壓氣體進(jìn)行施用。51.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中用涂布器將所述組合物推入指/趾中。52.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述組合物包含微粒。53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述微粒用加壓氣體進(jìn)行施用。54.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述組合物被配制為液體形式。55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中所述液體包含水性溶液。56.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中所述液體包含非水性溶液。57.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中所述液體包含混懸液。58.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述組合物被配制為半固體形59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述半固體是凝膠或糊劑。60.根據(jù)^5L利要求36所述的方法，其中所述組合物被配制為固體形式。61.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述組合物包含結(jié)晶形式的活性劑。62.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述活性劑選自鎮(zhèn)痛劑、麻醉劑、抗感染劑、抗炎劑、化療劑、核酸類、肽類、蛋白質(zhì)類以及其組合。63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中所述活性劑包含抗感染劑。64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中所述抗感染劑選自抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、防腐劑以及其組合。65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述活性劑包含抗真菌劑。66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述抗真菌劑選自阿莫羅芬、環(huán)吡酮、氟胞嘧啶、灰黃霉素、卣普羅近、碘化鉀巰氧吡啶鈉、十一碳烯酸、咪唑衍生物、三唑衍生物、烯丙胺類、多烯抗真菌抗生素、抗真菌的有機(jī)酸類以及其組合。67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中所述咪唑衍生物選自聯(lián)苯千唑、布康唑、克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、奧昔康哇、石克康唑以及其組合。68.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中所述三唑衍生物選自伊曲康唑、氟康唑、特康唑以及其組合。69.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中所述烯丙胺包含萘替芬。70.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中所述烯丙胺包含特比萘芬。71.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中所述多烯抗真菌抗生素包含兩性霉素B或制霉菌素。72.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中所述抗真菌的有機(jī)酸選自苯曱酸、水楊酸、丙酸、辛酸以及其組合。73.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中所述活性劑包含抗炎劑。74.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中所述活性劑包含抗真菌劑和抗炎劑。75.根據(jù)權(quán)利要求74所述的方法，其中所述抗真菌劑包含特比萘芬，抗炎劑包含地塞米木>。76.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述組合物包含低于30%重量的活性劑。全文摘要本文所述的可生物降解的藥物遞送系統(tǒng)被配制用于植入到指/趾甲單元以及其周圍組織中來治療各種指/趾甲單元病癥。該系統(tǒng)包括可以被配制為溶液、固體、半固體、微?；蚓w形式的非溫度依賴性相變組合物。文檔編號A61K9/00GK101484133SQ200780024834公開日2009年7月15日申請日期2007年5月22日優(yōu)先權(quán)日2006年5月25日發(fā)明者C·布萊特,F·科欽克申請人:塔利馬治療公司