專利名稱：：具有多層的分隔層的藥物劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有兩層的分隔層的藥物劑型。
背景技術(shù)：
：EP0088951A2描述了借助在水中分散的包衣劑用于包衣藥物劑型的方法。為了將含羧基基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯共聚物由粉末再分散成分散體，建議將羧基基團(tuán)部分中和。酸基通過與堿反應(yīng)而成鹽。作為堿考慮強(qiáng)堿，例如氬氧化鈉溶液，氫氧化鉀溶液，碳酸鈉溶液，碳酸鉀溶液，碳酸氬鈉，磷酸三鈉，檸檬酸三鈉或氨或生理相容的胺，如三乙醇胺或三-(羥基甲基)-氨基甲烷。鑒于再分散，在共聚物中包含的羧基基團(tuán)的0.1至10重量％的中和度是有利的。W02004/096185描述了一種藥物劑型及其制備方法。所述藥物劑型采用陰離子(曱基)丙烯酸酯共聚物進(jìn)行包衣，其在需要時(shí)可以部分中和化。為了制備陰離子共聚物的溶液，通常酸基的部分或完全中和是必需的。陰離子共聚物可以例如逐漸以1至40重量％的終濃度攪入水中并在此通過添加堿性物質(zhì)，例如NaOH，K0H，氫氧化銨或有機(jī)堿，例如三乙醇胺部分或完全中和化。也可能的是使用共聚物粉末，向其中已經(jīng)在其制備的過程中為(部分)中和目的添加了堿，例如NaOH，使得所述粉末為已經(jīng)(部分)中和化的聚合物。所述溶液的pH-值通常為超過4，例如在4至約7的范圍內(nèi)。W02005/007139描述了多顆粒藥物劑型，包含粘膜粘附性(mucoadhaesiv)配制的肽活性成分或蛋白質(zhì)活性成分。該申請(qǐng)?zhí)峒?，可以在含活性成分和腸溶性的共聚物層之間施涂分隔層，其為避免相互作用的目的用于活性成分與包衣材料的分隔。所述層可以由惰性成膜劑(例如HPMC，HPC或(甲基)丙烯酸-共聚物)或例如滑石粉或其它適合的藥用物質(zhì)構(gòu)成。同樣可以應(yīng)用由成膜劑和滑石粉或類似物質(zhì)的組合。也可能的是，施涂由部分或全部中和化的(曱基)丙烯酸酯共聚物-分散體構(gòu)成的分隔層。所述分隔層也可以由與在位于下方的基質(zhì)層中相同的或其它的粘膜粘附性聚合物構(gòu)成。以此方式可以應(yīng)對(duì)活性成分或粘膜粘附性聚合物與形成膜的(甲基)丙烯酸酯共聚物層可能的相互作用或不相容性。任務(wù)和解決方法相對(duì)于至今完全成功地嘗試了通過開發(fā)在達(dá)到特定pH-值的情況下盡可能快地溶解的包衣在腸溶性包衣藥物劑型中實(shí)現(xiàn)活性成分釋放的高可再現(xiàn)性，本發(fā)明以可替代的思路為出發(fā)點(diǎn)。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在以腸溶性(甲基)丙烯酸酯-共聚物包衣構(gòu)造的藥物劑型中，在已經(jīng)逸出的活性成分和任選地存在的附屬于活性成分的物質(zhì)和正在溶解的聚合物層之間發(fā)生持續(xù)發(fā)生相互作用。該相互作用原則上對(duì)活性成分釋放的可再現(xiàn)性起反作用。依據(jù)包衣丸粒的光柵電子顯微圖，所述包衣丸粒從人工腸液中于活性成分釋放已經(jīng)開始的時(shí)刻取出，可以觀察到包裹的聚合物層竭常還未溶解或只部分地自藥物劑型的核溶解。該作用影響活性成分釋放，因?yàn)橐徊糠只钚猿煞只蚨嗷蛏俚夭皇茏璧K地局部逸出，而其它部分必須首先透過包裹的殼的殘余。由于參數(shù)在此以實(shí)際上不能控制的方式持續(xù)改變，這與具有高度可再現(xiàn)性的最佳控制的活性成分釋放背道而馳。因此根據(jù)本發(fā)明的思路，應(yīng)提供腸溶性包衣的藥物劑型，其中包袞的聚合物殼在活性成分釋放盡可能隨即開始之前首先至少接近完全溶解或脫落。所述任務(wù)通過一種藥物劑型而解決，該藥物劑型包含含活性成分的核，其用由抗胃液的、腸溶性的(甲基)丙烯酸酯-共聚物包衣層包泉，其中位于該核和包衣層之間存在包含形成膜的水溶性聚合物的分隔層，其特征在于，至少兩層地構(gòu)建所述分隔層，其中存在具有水排斥性物質(zhì)的內(nèi)層及其上的具有形成膜的水溶性聚合物的層。6本發(fā)明的實(shí)施含活性成分的核所述藥物劑型具有含活性成分的核。所述核通常包含5至ioo,優(yōu)選10至50重量％的活性成分以及最多95，優(yōu)選50至90重量％的其它制藥學(xué)助劑。含活性成分的核可以通過常規(guī)的制備方法如直接壓制，干燥顆粒，濕潤(rùn)顆?；驘Y(jié)顆粒的壓制，擠出并隨即圓整，濕法或干法制?；蛲ㄟ^直接丸粒化(例如在盤上)或通過粉末(粉末層合)粘結(jié)到不含活性成分的球體(Nonpareilles))或含活性成分的顆粒例如活性成分晶體上而獲得。除了活性成分以外所述核還可以例如包含其它制藥學(xué)助劑粘結(jié)劑如纖維素及其衍生物，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP),保濕劑(Feuchthaltemittel),崩解促進(jìn)劑(Zerfallsf6rderer)，潤(rùn)滑刑，崩解劑，(甲基)丙烯酸酯，淀粉及其衍生物，糖增溶劑或其它制藥學(xué)的常規(guī)助劑。至少兩層的分隔層位于核和包衣層之間存在分隔層，其至少兩層地構(gòu)建，其中存在具有水排斥性物質(zhì)的內(nèi)層及其上的具有形成膜的水溶性聚合物層。具有水排斥性物質(zhì)的內(nèi)層在這種情況下毗鄰含活性成分的核。具有形成膜的水溶性聚合物的層位于內(nèi)層之上或其外并毗鄰?fù)獠康木酆衔锇隆?yōu)選位于核和包衣層之間存在分隔層，其三層地構(gòu)建，其中在形成膜的水溶性聚合物的兩個(gè)層中包封(einschliepen)具有水排斥性物質(zhì)的層。通常并對(duì)于功能來說，兩層或三層地構(gòu)建分隔層是足夠的。原則上也可能或可考慮的是附加其它層，例如其它形成膜的水溶性聚合物7層及其中包裹的具有水排斥性物質(zhì)的層，而不損害該分隔層的功能。三層的分隔層具有特別是將活性成分的逸出延緩直至外部的聚合物殼溶解或脫落的功能。在兩個(gè)形成膜的水溶性聚合物之間包裹的具有水排斥性物質(zhì)的層在此將活性成分，至少特定時(shí)期與外部含水環(huán)境中分隔，這應(yīng)有助于所追求的活性成分釋放的延遲。分隔層的兩層，三層或任選地多于三層的構(gòu)造具有的優(yōu)點(diǎn)為，在活性成分釋放稍微延遲地開始之前，多于95%的丸粒的聚合物包衣完全溶解。聚合物包衣的完全溶解可以依據(jù)丸粒的光柵電子顯微圖(REM或SEM)證實(shí)，其中在體外釋放實(shí)驗(yàn)中活性成分釋放正好開始。優(yōu)選的是各由3-15重量。/。HPMC構(gòu)成的兩個(gè)層與位于這二者之間的由3-15重量％的癸酸構(gòu)成的層，各基于含活性成分的核的重量計(jì)。形成膜的水溶性聚合物形成膜的水溶性聚合物優(yōu)選是特別好并快速水溶性的，這有助于包衣層的溶解或脫落。由形成膜的水溶性聚合物構(gòu)成的層的作用因此是以該短期作用設(shè)計(jì)的。所述形成膜的水溶性聚合物可以包括非離子纖維素衍生物，如羥丙基纖維素，羥丙基曱基纖維素(HPMC)，以及羧甲基纖維素鈉，多糖，如淀粉，支鏈淀粉，藻酸鹽，果膠，黃原膠以及明膠，聚乙二醇和/或聚乙烯基吡咯烷酮。基于1%的溶液，水溶性聚合物可以特別優(yōu)選具有1至20,優(yōu)選2至10，特別優(yōu)選4至8mPa.s的粘度的羥丙基甲基纖維素，(重量/重量，例如根據(jù)Pharm.Eur5.0，Methode2.2.10,旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)可測(cè)量)，適合的是例如Methoce1⑧E5。形成膜的水溶性聚合物層基于含活性成分的核的重量計(jì)可以各為1至50，優(yōu)逸2至12，優(yōu)選3至8重量％。形成膜的水溶性聚合物可以具有在去離子水中于20X:至少50g/1的溶解度(根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法的水溶解度，例如Pharmeuropa-TechnicalGuidefortheElaborationofMonographs,第3版(1999)，第IV8章，附錄IV，劇烈搖動(dòng)l分鐘，使其在20X:下于純凈水中靜置15分鐘)。水排斥性物質(zhì)水排斥性物質(zhì)優(yōu)選形成在生理?xiàng)l件下自pH5.5開始快速以膠束形式從核上脫落的層。然而如果建立與周圍介質(zhì)的接觸，以膠束形式的脫落只有在位于其上部的具有形成膜的水溶性聚合物的層溶解之后才進(jìn)行。具有水排斥性物質(zhì)的層因此為短期作用而設(shè)計(jì)，在該作用中活性成分的逸出被延緩。通常水排斥性物質(zhì)不是聚合物。所述水排斥性物質(zhì)可以特別是C「至C"-脂肪醇，Cs-至C24-脂肪醇與有機(jī)酸的酯，C「至C2廣脂肪酸，例如硬脂酸或癸酸，C「至C纊脂肪酸與醇或多元醇的酯，例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。特別優(yōu)選具有根據(jù)DAB(德國(guó)藥典)在30至40t:范圍內(nèi)的熔點(diǎn)的物質(zhì)。具有水排斥性物質(zhì)的層基于含活性成分的核的重量計(jì)可以為0.1至25，優(yōu)選I至IO，特別優(yōu)選3至8重量％。水排斥性物質(zhì)可以具有在丙酮中于20t:下至少50g/1的溶解度(根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法在丙酮中的溶解度，例如Pharmeuropa—TechnicalGuidefortheElaborationofMonographs,第3版(1999)，第IV章，附錄IV，劇烈搖動(dòng)1分鐘，使其在20C下于丙酮中靜置15分鐘)。具有附屬于活性成分的、促進(jìn)活性成分給藥的物質(zhì)的藥物劑型至少兩層的分隔層產(chǎn)生本發(fā)明的另一個(gè)方面。本發(fā)明因此也涉及藥物劑型，其包含核以及包裹核的、抗胃液的、腸溶性聚合物包衣，其中所述核包含活性成分和附屬于活性成分的、促進(jìn)活性成分給藥的物質(zhì)，其中位于核與包衣層之間存在包含形成膜的水溶性聚合物的分隔層，其特征在于，分隔層至少兩層地構(gòu)建，其中存在具有水排斥性物質(zhì)的內(nèi)層及其上的具有形成膜的水溶性聚合物層。優(yōu)選的是存在三層的分隔層，其由兩個(gè)水溶性的、聚合的成膜劑層與位于這兩者之間的疏水物質(zhì)層組成。"附屬的"是指，所述物質(zhì)是用于促進(jìn)具體包含的活性成分的給藥并因此用于達(dá)到所追求的治療作用的藥物劑型的不可缺少的成分。通常所述物質(zhì)存在于活性成分的直接環(huán)境中并可以例如與該活性成分一起包埋入共同的基質(zhì)中，其任選地還可包含其它附屬的物質(zhì)或者其它制藥學(xué)助劑。本發(fā)明可以特別有利地應(yīng)用，如果所包含的活性成分為肽、蛋白質(zhì)、核酸或多糖，例如肝素，或所提及的物質(zhì)類的衍生物，并與附屬的、促進(jìn)活性成分給藥的物質(zhì)聯(lián)用(參見W02005/007139，W02006/061069)。正是在這種情況下通常需要活性成分釋放的極高可再現(xiàn)性(參見W02005/007139，WO2006/061069)。附屬于活性成分的物質(zhì)可以優(yōu)選為滲透促進(jìn)劑和/或或者粘膜粘附性聚合物。附屬于活性成分的物質(zhì)，此外還可以為抑制或阻礙活性成分被消化道中存在的酶酶促降解的物質(zhì)。附屬于活性成分的物質(zhì)此外還可以為外排泵抑制劑(Pgp抑制劑)。對(duì)于滲透促進(jìn)劑的實(shí)例為氨基烷基(曱基)丙烯酸酯-共聚物例如EudragitE100或EudragitEPO(參見EP1302201Al)。適合的滲透促進(jìn)劑為特別是增塑劑例如檸檬酸三乙酯，乙?；一鶛幟仕狨?Acetyltrietylcitrat),癸二酸二乙酯，癸二酸二丁酯，聚合物如卡波姆，殼聚糖，殼聚糖-半胱氨酸，羧甲基纖維素鈉，N-三甲基化殼聚糖，聚卡波菲-半胱氨酸，長(zhǎng)鏈脂肪酸，其酯(例如單甘油酯和二甘油酯)及其鹽如月桂酸，月桂基磺酸，棕櫚酸，辛酸，癸酸，油酸，?；鈮A，螯合劑如EDTA，水楊酸酯，環(huán)糊精，聚丙烯酸，膽汁酸如膽酸，膽磺酸，肌氨膽酸(Cholylsarcosin),鵝去氧膽酸及其鹽如膽酸鈉，甘氨膽酸鈉，?；悄懰徕c，?；嵌浜置顾徕c，甘氨二氫褐霉酸鈉，表面活性劑和乳化劑如特別是聚乙烯-660-12-羥基-硬脂酸酯(Soluto1⑧HS15)(SolutolHS15),聚山梨醇酯80(Tween80)，聚氧乙基化蓖麻油(CremophorEL)，聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇(PluronicF68)，毒素封閉帶毒素(ZonulaOccludensToxin)(ZOT)以及維生素如維生素E(生育酚)及其衍生物或維生素B12。具有粘膜粘附性作用的聚合物的實(shí)例特別是殼聚糖(殼聚糖和衍生物，殼聚糖)，由20-45重量％的甲基丙烯酸甲酯和55-80重量％的甲基丙烯酸構(gòu)成的(曱基)丙烯酸酯共聚物，具有粘膜粘附性作用的纖維素，特別是甲基纖維素，如羧甲基纖維素鈉(例如Blanose⑧)。對(duì)于酶抑制劑的實(shí)例為BowmanBirk抑制劑(參見US2004/0219216Al)酸類的添加劑(EP0929270Bl，US6，086，918)或氨基烷基(甲基)丙烯酸酯共聚物例如Eudragit⑧E100或Eudragit⑧EP0(參見EP1466626Al)。藥物適合的蛋白酶抑制劑例如為抗蛋白酶，抑肽酶，桿菌肽，爺脒，苯丁抑制素，卡托普利，糜蛋白酶抑制劑，雞卵抑制劑(ChickenOvoinhibitor)，EDTA-Na"殼聚糖-EDTA-共軛物，甘氨膽酸鈉，亮肽素，胃酶抑素，大豆胰烏素抑制劑，塞奧芬(Thiorphan)，曱磺酰基-賴氨酸-氯甲基酮，土豆羧基蛋白酶抑制劑。對(duì)于外排泵抑制劑的實(shí)例為例如酮康唑或聚乙烯-660-12-羥基-硬脂酸酯(Soluto1⑧HS15)。依據(jù)丸粒的光柵電子顯微圖(REM或SEM)，其中在體外釋放實(shí)驗(yàn)中活性成分釋放正好開始時(shí)，可以發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的三層的分隔層確實(shí)可靠地導(dǎo)致，包衣層在該時(shí)間點(diǎn)已經(jīng)幾乎總是完全與核分離或溶解。至少兩層的分隔層特別是導(dǎo)致，本發(fā)明以起初的包衣丸粒形式的藥物劑型，將其在10和30%之間的活性成分釋放的時(shí)間點(diǎn)從根據(jù)USP的體外活性成分釋放實(shí)驗(yàn)中取樣，在光柵電子顯微圖中在100個(gè)丸粒的抽樣試驗(yàn)中至少95%，優(yōu)選至少98%不再具有顯著可辨認(rèn)的聚合物殼的殘余。這阻礙了，由于包衣的殘留，發(fā)生活性成分從與活性成分一起配制且根據(jù)活性成分確定的促進(jìn)滲透的、粘膜粘附性和/或酶抑制性物質(zhì)中不受控制的提前分離。如果組分之一通過聚合物包衣的部分局部限制的孔優(yōu)選地逸出，而其它組分仍遺留，同樣會(huì)發(fā)生不受控制的提前分離。根據(jù)本發(fā)明以較高的可靠性實(shí)現(xiàn)，活性成分和附屬的促進(jìn)滲透ii的、粘膜粘附性和/或酶抑制性物質(zhì)同時(shí)達(dá)到如所意圖的作用位點(diǎn)。所述有利作用不局限于特定的活性成分，只要存在附屬的物質(zhì)，其指定用于促進(jìn)具體包含的活性成分的給藥并以此方式確保藥物劑型的治療有效性。至少兩層或三層的分隔層也用于確保活性成分與其附屬的物質(zhì)稍微提前的和不希望的離解或分離。然而在難溶性活性成分和特別是在活性成分為肽、蛋白質(zhì)、核酸或多糖或所提及的物質(zhì)類的衍生物的情況下，與滲透促進(jìn)劑和/或粘膜粘附性物質(zhì)一起配制特別重要，使得本發(fā)明優(yōu)選可以用于這些活性成分。如果所提及的活性成分類與抑制活性成分酶解的物質(zhì)聯(lián)用，特別是也可以應(yīng)用本發(fā)明的該方面，因?yàn)樵诖酥委熥饔靡蕴貏e重要的方式取決于，活性成分直至其碰到作用位點(diǎn)都被保護(hù)免于酶解?？刮敢旱摹⒛c溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物本發(fā)明的藥物劑型具有由抗胃液的、腸溶性(甲基)丙烯酸酯-共聚物構(gòu)成的包衣。適合的是陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物。陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物可以25至95,優(yōu)選40至95,特別是60至40重量％由自由基聚合化的丙烯酸或甲基丙烯酸的d-至C4-烷基酯構(gòu)成和75至5，優(yōu)選60至5，特別是40至60重量％由具有陰離子基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯-單體構(gòu)成。通常所提及的份額合計(jì)為100重量％。然而此外可以的是，不發(fā)生導(dǎo)致基本特征的破壞或改變，包含少量在0至10，例如1至5重量%的其它乙烯基可共聚的單體，例如曱基丙烯酸羥基乙酯或丙烯酸羥基乙酯。優(yōu)選的是不包含其它乙烯基可共聚的單體。丙烯酸或甲基丙烯酸的d-至C4-烷基酯特別是甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。具有陰離子基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯-單體為例如丙烯酸，優(yōu)選甲基丙烯酸。；適合的是由40至60重量％甲基丙烯酸和60至40重量％甲基丙烯酸甲酯或60至40重量％丙烯酸乙酯構(gòu)成的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物(類型EUDRAGITL或EUDRAGITLI00-55)。EUDRAGITL是由50重量％曱基丙烯酸曱酯和50重量％甲基丙烯酸構(gòu)成的共聚物。在腸液或人工腸液中特定的活性成分釋放的啟始pH值可以為pH6.0。EUDRAGITL100-55為由50重量％丙烯酸乙酯和50重量％甲基丙烯酸構(gòu)成的共聚物。EUDRAGITL30D-55為包含30重量％EUDRAGITL100-55的分散體。在腸液或人工腸液中特定的活性成分釋放的啟始pH值可以為pH5.5。同樣適合的是由20至40重量％甲基丙烯酸和80至60重量％的甲基丙烯酸甲酯(類型EUDRAGITS)構(gòu)成的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物。在腸液或人工腸液中特定的活性成分釋放的啟始pH值可以為pH7.0。適合的是由10至30重量％曱基丙烯酸甲酯，50至70重量％丙烯酸甲酯和5至15重量％曱基丙烯酸(類型EUDRAGITFS)構(gòu)成的(甲基)丙烯酸酯共聚物。在腸液或人工腸液中特定的活性成分釋放的啟始pH值可以為pH7.0。EUDRAGITFS為由25重量％甲基丙烯酸甲酯，65重量％丙烯酸甲酯和10重量％的曱基丙烯酸構(gòu)成的共聚物。EUDRAGITFS30D為包含30重量％EUDRAGITFS的分散體。此外適合的是如下的共聚物，其由20至34重量％甲基丙烯酸和/或丙烯酸，20至69重量％丙烯酸甲酯和0至40重量％丙烯酸乙酯和/或任選地0至10重量％的其它乙烯基可共聚的單體組成，條件是，所述共聚物的玻璃化溫度根據(jù)ISO11357-2,3.3.3項(xiàng)，為最高60C。該(甲基)丙烯酸酯共聚物由于其良好的斷裂伸長(zhǎng)特性特別適合于將丸粒壓制為片劑。此外適合的是如下共聚物，其由20至33重量％甲基丙烯酸和/或丙烯酸，5至30重量％丙烯酸甲酯和20至40重量％丙烯酸乙酯和多于10至30重量％甲基丙烯酸丁酯和任選地0至10重量％的其它乙烯基可共聚的單體組成，其中單體的份額合計(jì)為100重量％，條件是所述共聚物的玻璃化溫度(玻璃化轉(zhuǎn)變溫度)根據(jù)ISO11357-2，3.3.3項(xiàng)(中點(diǎn)溫度TJ，為55至70C。該類型的共聚物由于其良好的機(jī)械性能特別適合于將丸粒壓制成片劑。上述共聚物特別是由20至33,優(yōu)選25至32，特別優(yōu)選28至31重量％的甲基丙烯酸或丙烯酸，優(yōu)選甲基丙烯酸，5至30，優(yōu)選10至28,特別優(yōu)選15至25重量％丙烯酸甲酯，20至40，優(yōu)選25至35，特別優(yōu)選18至22重量％丙烯酸乙酯，以及多于10至30，優(yōu)選15至25,特別優(yōu)選18至22重量％甲基丙烯酸丁酯的自由基聚合化的單元構(gòu)成，其中單體組成這樣地選擇，即使得共聚物的玻璃化溫度為55至70*€,優(yōu)選59至66，特別優(yōu)選60至65t:。玻璃化溫度在此特別是指根據(jù)ISO11357-2，3.3.3項(xiàng)的中點(diǎn)溫度TBg。無增塑劑添加、在殘余單體含量(REM0)低于100ppm,在加熱速率10C/min和在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行測(cè)量。所述共聚物優(yōu)選基本至完全，90、95或99至100重量％地由在以上指定的含量范圍內(nèi)的單體甲基丙烯酸，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯組成。然而在不發(fā)生一定導(dǎo)致基本特征的破壞的情況下，還可以包含少量在0至10，例如1至5重量％范圍內(nèi)的其它乙烯基可共聚的單體，例如甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸羥基乙酯，乙烯基吡咯烷酮，乙烯基丙二酸、苯乙烯，乙烯基醇，乙酸乙烯基酯和/或其衍14生物.陰離子(曱基)丙烯酸酯共聚物的制備陰離子(曱基)丙烯酸酯共聚物的制備可以以本身已知的方式通過單體的自由基聚合作用進(jìn)行(參見例如EP0704207A2和EP0704208A2)。本發(fā)明的共聚物以本身已知的方式通過自由基乳液聚合作用在含水相中在優(yōu)選陰離子乳化劑的存在下可制備，例如根據(jù)在DE-C2135073中描述的方法。共聚產(chǎn)物可以根據(jù)自由基聚合作用的通常方法連續(xù)或非連續(xù)(批次法)地在形成自由基的引發(fā)劑和任選地用于分子量的調(diào)節(jié)的調(diào)節(jié)劑的存在下以本體、以溶液通過珠狀聚合作用或以乳液制備。平均分子量Mw(重均分子量，例如通過測(cè)量溶液粘度而測(cè)定)可以為例如在80，000至1，000，000(g/mol)的范圍內(nèi)。優(yōu)選的是在含水相中在水溶性引發(fā)劑和(優(yōu)選陰離子的)乳化劑的存在下的乳液聚合作用。在本體聚合作用的情況下，共聚物可以固態(tài)形式通過折斷、擠出、?；驘崆邢?HeiBabschlag)而獲得。(甲基)丙烯酸酯共聚物以本身已知的方式通過自由基本體聚合作用、溶液聚合作用、珠狀聚合作用或乳液聚合作用而獲得。它們必須在加工前通過適合的研磨過程、干燥過程或噴灑過程取得本發(fā)明的粒度范圍。這可以通過簡(jiǎn)單折斷擠出和冷卻的顆粒棒(Granulatstrange)或熱切削來進(jìn)行。特別是在與其它粉末或液體混合的情況下，使用粉末可能是有利的。用于制備粉末的適合的裝置是本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的，例如射流式磨機(jī)、棒磨機(jī)、扇形磨機(jī)(Fachermtihlen)。任選地可以包括相應(yīng)的篩分步驟。對(duì)于工業(yè)規(guī)模適合的研磨機(jī)為例如射流研磨機(jī)(Gegenstrahlmtihle)(MultiNr.4200)，其在約6巴的超壓下運(yùn)行。部分中和作用在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中本發(fā)明藥物劑型的(甲基)丙烯酸酯-15共聚物-包衣以部分中和的形式使用。部分中和作用加速藥物劑型的包衣層的溶解或脫落。由此有助于在第一步中在特定pH值下包衣層的溶解或脫落和之后緊接著才開始的活性成分釋放的協(xié)同方式。所述包衣的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物可以全部或部分地借助堿總體上部分中和化。如果無混合物存在，那么存在的(甲基)丙烯酸酯-共聚物被均勻地部分中和化。在混合物的情況下，未中和化的(甲基)丙烯酸酯-共聚物可以與完全和/或部分中和化的(甲基)丙烯酸酯在混合物中存在。任選地(甲基)丙烯酸酯的混合物也可以存在不同的中和度或部分中和度?？偣泊嬖诘?甲基)丙烯酸酯共聚物的陰離子基團(tuán)在此應(yīng)優(yōu)選總體上，即任選地以算術(shù)平均值0.1至25，特別優(yōu)選5至15%地被中和。已知的是，陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物以部分中和化的形式使用。由此達(dá)到聚合物在水中改善的溶解度和聚合物分散體的穩(wěn)定化。作為用于部分中和作用的堿通常指定物質(zhì)如NaOH,K0H，氫氧化銨或有機(jī)堿例如三乙醇胺(參見例如EP0088951A2或W02004/096185)。將由陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物構(gòu)成的借助NaOH部分中和化的膜和未部分中和化的膜比較，發(fā)現(xiàn)，部分中和化的膜相比未中和化的膜較快地在其特定溶解-pH-值下于緩沖體系中溶解。至今未知的是以下作用發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，如果由EP0088951A2或W02004/096185已知的堿(例如NaOH)用于部分中和作用，如果使膜或藥物劑型緩沖到活性成分釋放的特定啟始pH值之前，首先在pH1.2下放置2小時(shí)，部分中和化的膜和用部分中和化的膜包衣的藥物劑型的上述行為特征只減弱地產(chǎn)生。然而所述條件正好在體內(nèi)存在，如果將藥物劑型首先送達(dá)胃中并接著才輸送至腸道中。上述陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物的部分中和作用因此僅有條件地適合，以產(chǎn)生加速的活性成分釋放行為。如果使用賴氨酸(Mw146)或具有Mw>150，優(yōu)選>155，特別優(yōu)選>160，例如>150至20，000的陽離子有機(jī)堿用于部分中和作用(特別適合的是賴氨酸或陽離子的堿性的氨基酸組氨酸，精氨酸)，可以實(shí)現(xiàn)在體內(nèi)改善的加速作用。氨基酸谷酰胺和天冬酰胺幾乎不適合或不適合，因?yàn)樗鼈儾痪哂匈|(zhì)子化酸酰胺功能并因此不歸入陽離子堿。此外適合于部分中和作用的可以是天然或合成低聚物或聚合物，例如由3至100，優(yōu)選5至25個(gè)組氨酸，精氨酸或賴氨酸單元構(gòu)成，多組氨酸，多精氨酸，多賴氨酸，陽離子或兩性離子砩脂，例如磷脂酰膽堿。此外適合于部分中和作用的核糖核苷可以是在核糖的碳原子1上的羥基官能團(tuán)與相應(yīng)地在RNA中出現(xiàn)的堿基脲嘌呤，鳥嘌呤，胞嘧啶，胸腺嘧啶或尿嘧啶的雜環(huán)氛基官能團(tuán)的縮和產(chǎn)物。此外適合于部分中和作用的脫氧核糖核苷可以是脫氧核糖的碳原子1上的羥基官能團(tuán)與相應(yīng)地在DNA中出現(xiàn)的堿基腺嘌呤，鳥嘌呤，胞嘧啶，胸腺嘧啶或尿嘧啶的雜環(huán)氨基官能團(tuán)的縮合產(chǎn)物。適合于部分中和作用的此外可以是由陽離子表面活性助劑或乳化劑構(gòu)成的堿，如千烷銨(CAS登記號(hào)8001-54-5)，苯乙銨(CAS121-54-0)，西他氯銨(CAS122-18-9)，西曲溴銨(CAS8044-71-1),十六烷基三甲基溴化銨(CAS57-09-0)，十六烷基吡啶鎮(zhèn)(CAS123-03-5)，十八烷基二甲基節(jié)基銨(CAS122-19-0)，二烯丙基二甲基銨(CAS230-993-8)。有條件地適合于本發(fā)明目的的是在EP0088951A2或WO2004/096185中提及的堿。特別是氬氧化鈉溶液，氫氧化鉀(KOH)溶液，氫氧化銨或有機(jī)堿例如三乙醇胺，碳酸鈉溶液，碳酸鉀溶液，碳酸氫鈉，磷酸三鈉，檸檬酸三鈉或氨或生理相容的胺，如三乙醇胺或三(羥基甲基)氨基甲烷。所述堿具有最高150的Mw(三乙醇胺)。盡管三乙醇胺以其分子量接近于氨基酸組氨酸、精氨酸、賴氨酸，但是采用這些物質(zhì)在體內(nèi)只很小程度地出現(xiàn)溶解加速作用。磷酸三鈉，檸檬酸三鈉不是陽離子屬性，而是相應(yīng)的酸的鹽。氫氧化銨，氫氧化鈉溶液，氬氧化鉀(KOH)溶液，碳酸鈉溶液，碳酸鐘溶液，碳酸氬鈉只具有低分子量或歸入無機(jī)堿。分中和劑。聚合物包衣特別優(yōu)選基于聚合物的干物質(zhì)計(jì)以10至30重量％的濃度包含賴氨酸。特別是聚合物包衣可以包含賴氨酸或精氨酸或者精氨酸和賴氨酸作為中和劑與基于聚合物計(jì)為5至25，優(yōu)選8至20重量％的增塑劑的組合。所提及物質(zhì)的分子量是已知的或可以根據(jù)在分子中存在的原子根據(jù)原子量計(jì)算。由混合物調(diào)節(jié)部分中和度在調(diào)節(jié)部分中和度的情況下，方法技術(shù)上的優(yōu)點(diǎn)也可以通過已經(jīng)上述提及的混合物獲得。例如可能的是，未部分中和化的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物，由25至95重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C「至C廣烷基酯的自由基聚合化的單元和5至75重量％的具有陰離子基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體構(gòu)成，與相同單體組成的部分中和化的(甲基)丙烯酸酯共聚物混合，使得優(yōu)選以算術(shù)平均計(jì)混合物包含的陰離子基團(tuán)的0.1至25%被中和化。所述混合物可以例如，通過向未部分中和化的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物的分散體中攪入粉末來制備，該粉末由部分中和化的陰離子(甲基)丙烯酸酯-共聚物的分散體，例如通過噴霧干燥或冷凍干燥而獲得?；旌衔飳说?、抗胃液的、腸溶性并任選地部分中和化的(甲基)丙烯酸酯共聚物通常無其它聚合物摻入地使用。然而該(曱基)丙烯酸酯共聚物也適合于與其它藥用共聚物混合，以便改進(jìn)特性。在調(diào)節(jié)特別改變的釋放特征方面，混合物提高了本領(lǐng)域技術(shù)人員的設(shè)計(jì)自由18空間。因此包袞核的、抗胃液的、腸溶性并任選地部分中和化的(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物可以與以下物質(zhì)一起存在由甲基丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯和任選地少于5重量％的曱基丙烯酸構(gòu)成的共聚物，與由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二曱基乙酯構(gòu)成的共聚物，與由甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酰氧基乙基三曱基銨鹽構(gòu)成的共聚物，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯基醇，聚乙烯基醇-聚乙二醇-接枝-共聚物(Kollicoat)，淀粉及其衍生物，聚乙烯乙酸苯二甲酸酯(PVAP，Coateric),聚乙烯乙酸酯(PVAc，Kollicoat)，乙烯乙酸酯-乙烯基吡咯烷酮-共聚物(Kollidon⑧VA64)，乙烯乙酸酯巴豆酸-共聚物9:1(VAC:CRA，KollicoatVAC)，具有超過1000(g/mol)的分子量的聚乙二醇，殼聚糖，交聯(lián)和/或未交聯(lián)的聚丙烯酸，藻酸鈉，和/或果膠。抗胃液的腸溶性(曱基)丙烯酸酯-共聚物在混合物中的含量?jī)?yōu)選為至少50重量％，特別優(yōu)選至少75重量％，特別是至少90或優(yōu)選至少95重量％，以便控制其特性。分散體任選地部分中和化的(曱基)丙烯酸酯-共聚物可以例如以具有10至50%的固體含量的含水分散體的形式存在。任選地部分中和化的(甲基)丙烯酸酯-共聚物可以以可再分散的粉末形式存在，其由分散體例如通過噴霧干燥而獲得。分散體/部分中和作用乳液聚合產(chǎn)物優(yōu)選以10至50重量％，特別是20至40重量％的含水分散體的形式制備并應(yīng)用。作為商品形式優(yōu)選30重量％的固體含量。對(duì)于加工，甲基丙烯酸單元的部分中和作用不是必需的；然而它們，例如在直至5或10mol。/。的范圍內(nèi)是可能的，如果意于希望包衣劑分散體的穩(wěn)定化或增稠。乳液-粒度(半徑)的重均值通常為40至100nm，優(yōu)選50至70nm，這確保了加工技術(shù)上有利的低于1000mPa.s19的粘度。粒度可以通過激光衍射例如用Mastersizer2000(Malvern公司)來測(cè)定。在較高的中和度的情況下例如10至50moiy?；蛲耆泻偷那闆r下可能的是，將共聚物轉(zhuǎn)化為溶解狀態(tài)。為了制備陰離子共聚物的溶液通常將酸基團(tuán)部分或全部中和是必要的。陰離子共聚物可以例如逐漸以1至40重量o/q的終濃度攪入水中并在此通過添加堿性物質(zhì)例如賴氨酸或精氨酸部分或全部中和化。也可能的是使用共聚物粉末，已經(jīng)在其制備中為了(部分)中和作用的目的向其中添加了堿，例如整氨酸，使得粉末為已經(jīng)(部分)中和化的聚合物。溶液的pH-值通常超過4，例如在4至約7的范圍內(nèi)。在此混合物并以所述方式進(jìn)一步加工，即將混合物用于包衣或首先冷凍干燥或噴霧干燥成粉末。以可再分散的粉末的形式提供(參見例如EP-A0262326)。供選擇的方法為冷凍干燥或絮凝作用和在擠出機(jī)中擠出水并隨即制粒(參見例如EP-A0683028)。由噴霧干燥或冷凍干燥和再分散化的粉末構(gòu)成的共聚物分散體可以具有提高的剪切穩(wěn)定性。這特別是在噴涂的情況下是有利的。如果在分散體中所包含的共聚物2至IO，優(yōu)選5至7mol。/。以部分中和化的形式存在(基于在共聚物中包含的酸基團(tuán))，該優(yōu)點(diǎn)特別是出現(xiàn)由此增強(qiáng)。為此目的優(yōu)選的是借助添加賴氨酸或精氨酸的部分中和作用。優(yōu)選的是以0.1至2重量％的量包含陰離子乳化劑。特別優(yōu)選月桂基硫酸鈉作為乳化劑。部分中和化的(甲基)丙烯酸酯共聚物的應(yīng)用所述用具有Mw>150的陽離子有機(jī)堿或用賴氨酸部分中和的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物，優(yōu)選可以作為包衣劑用于本發(fā)明的藥物劑型。在此，在根據(jù)USP28的釋放試驗(yàn)中于pH1.2下2小時(shí)并隨后再緩沖到活性成分釋放的啟始pH值，所包含的活性成分的約90%、優(yōu)選95或100%在再緩沖之后最多90%，優(yōu)選最多75%,特別是最多50%的以下時(shí)間內(nèi)變?yōu)橛坞x，所述時(shí)間為在可比較的具有相同的聚合物包衣，然而無堿式借助其它堿的中和作用或部分中和作用的藥物劑型的情況下，為此流逝的時(shí)間。如果未用賴氨酸或未用具有Mw>150的陽離子有機(jī)堿部分中和化的藥物劑型，在根據(jù)USP28的釋放試驗(yàn)中于pH1.2下2小時(shí)并隨后再緩沖至活性成分釋放的啟始pH-值，例如pH5.5，在再緩沖后例如120分鐘內(nèi)達(dá)90%游離，可比較的藥物劑型，其包衣借助賴氨酸或具有M>150的陽離子有機(jī)堿部分中和，為此需要最多108分鐘(時(shí)間的90%)，最多90分鐘(75%)或最多60分鐘(50%)。對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員，根據(jù)USP28，特別是根據(jù)USP28<711>槳式-法(Paddle-Methode)(=Apparatus2)規(guī)定的釋放試驗(yàn)是熟知的。典型的試驗(yàn)過程如下1.將釋放儀的容器各填充360mL0.1M-HC1(pH1.2)并將水浴溫度調(diào)節(jié)至37士0.5t:。2.槳葉攪拌器以100rpm的轉(zhuǎn)速啟動(dòng)。3.在儀器的各個(gè)容器中添加lg丸粒。需注意，在丸粒表面無氣泡。4.在120min后添加140mL磷酸鹽緩沖溶液(溫?zé)嶂?71C)，以便在500mL的最終體積中產(chǎn)生所希望的pH-值pH5.5;5.6;5.7;5,8或7.0。5.測(cè)定100%的活性成分釋放的時(shí)間點(diǎn)，分別根據(jù)活性成分，例如在茶堿的情況下，分光光度計(jì)在271nm,以循環(huán)方法測(cè)定。藥物劑型本發(fā)明涉及一種包含含活性成分的核的藥物劑型，所述核是用由抗胃液的腸溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物構(gòu)成的包衣層包裹的，其中在核和包衣層之間存在分隔層，其包含形成膜的水溶性聚合物，其特征在于，分隔層至少兩層地構(gòu)建，其中存在具有水排斥性物質(zhì)的內(nèi)層及其上的具有形成膜的水溶性聚合物層。優(yōu)選所述分隔層三層地構(gòu)建，其中兩個(gè)形成膜的水溶性聚合物層包封具有水排斥性物質(zhì)的層。所述藥物劑型優(yōu)選可以包含具有賴氨酸或精氨酸作為部分中和劑結(jié)合基于所述聚合物計(jì)為5至25重量％增塑劑的聚合物包衣。本發(fā)明的藥物劑型可以例如以含丸粒的片劑，小片劑、膠囊、小藥嚢(Sachet)、泡騰片或干混懸劑(Trockensaften)的多顆粒藥物劑型的形式存在。藥物劑型的制備方法此外，本發(fā)明涉及制備本發(fā)明的藥物劑型的方法，其以本身已知的方式借助制藥學(xué)的常規(guī)方法，如直接壓制，干燥顆粒、濕潤(rùn)顆?；驘Y(jié)顆粒的壓制、擠出并隨即圓整，濕法制?；蚋煞ㄖ屏；蛑苯映赏?，通過粉末的粘結(jié)(粉末層合)，通過懸浮液或溶液噴涂到不含活性成分的球體或中性核(Nonparei1les)上或含活性成分的顆粒上并借助以噴灑方法施涂聚合物包衣或通過流化床制粒。制備多顆粒的藥物劑型本發(fā)明特別適合于制備多顆粒的藥物劑型，因?yàn)樗?甲基)丙烯酸酯共聚物在將丸粒與填料壓制的情況下經(jīng)得住高壓。通過將制藥學(xué)的常規(guī)粘結(jié)劑與含活性成分的顆粒的壓制來制備多顆粒的藥物劑型例如Beckert等人(1996)，"Compressionofenteric—coatedpelletstodisintegratingtablets"，InternationalJournalofPharmaceutics143，S.13-23，并在WO96/01624中詳細(xì)描述。含活性成分的丸?？梢酝ㄟ^借助層合工藝(Layeringprozesses)施涂活性成分來射備。為此將活性成分與其它助劑(分離劑(TrennmUtel)，任選地增塑劑)一起均化并溶解或懸浮于粘結(jié)劑中。借助流化床法將液體施涂到空白丸?；蚱渌m合的栽體材料上，其中將溶劑或懸浮劑揮發(fā)(文獻(xiàn)InternationalJournalofPharmaceutics143，13-23頁)。在制備方法之后可以接著千燥步驟?；钚猿煞挚梢砸远鄬邮┩?。某些活性成分，例如乙酰水楊酸，以活性成分晶體的形式是商業(yè)上通用的并可以以該形式代替含活性成分的丸粒使用。在含活性成分的丸粒上的薄膜包衣通常在流化床設(shè)備中施涂。配方實(shí)施例在本申請(qǐng)中提及。將成膜劑通常與增塑劑和分離劑根據(jù)適合的方法混合。在此成膜劑可以作為溶液或懸浮液存在。將用于成膜的助劑同樣可以溶解或懸浮。可以應(yīng)用有機(jī)或含水的溶劑或分散劑。為了分散體的穩(wěn)定化可以應(yīng)用附加的穩(wěn)定劑(例如吐溫80或其它適合的乳化劑或穩(wěn)定劑)。對(duì)于分離劑的實(shí)例為甘油單硬脂酸酯或其它適合的脂肪酸衍生物，硅酸衍生物或滑石粉。對(duì)于增塑劑的實(shí)例為丙二醇，鄰苯二甲酸酯，聚乙二醇，癸二酸酯或檸檬酸酯，以及其它在文獻(xiàn)中提及的物質(zhì)。在含活性成分的和腸溶性共聚物層之間可以施涂分隔層，其為了防止相互作用的目的用于活性成分與包衣材料的分隔。該層可以由惰性成膜劑(例如HPMC、HPC或(甲基)丙烯酸共聚物)或例如滑石粉或其它適合的制藥學(xué)的物質(zhì)構(gòu)成。同樣可以應(yīng)用成膜劑與滑石粉或類似物質(zhì)的組合。也可能的是施涂由部分或完全中和化的共聚物-分散體構(gòu)成的分隔層。用于制備經(jīng)包衣的顆粒的片劑的混合物將通過丸粒與適合于壓片的粘結(jié)劑混合，必要時(shí)添加促進(jìn)崩解的物質(zhì)和必要時(shí)添加潤(rùn)滑劑來配制。所述混合可以在適合的機(jī)器中進(jìn)行。不適合的是導(dǎo)致破壞經(jīng)包衣的顆粒的混合器，例如翠鏵混合器。為了實(shí)現(xiàn)適合的短崩解時(shí)間，在將助劑添加到經(jīng)包衣的顆粒中的情況下特定順序可能是必要的。通過用經(jīng)包衣的顆粒與潤(rùn)滑劑或脫模劑硬脂酸鎂預(yù)混合可以將包衣顆粒表23面疏水化并因此避免粘結(jié)。對(duì)于壓片適合的混合物通常包含3至15重量％的崩解助劑，例如膠體CL和例如0.1至1重量％的潤(rùn)滑劑和脫模劑如硬脂酸鎂。粘結(jié)劑的含量根據(jù)經(jīng)包衣的顆粒所要求的份額來確定。典型的粘結(jié)劑為例如Cellactose,微晶纖維素，磷酸鈣，Ludipress,乳糖或其它適合的糖，硫酸鈣或淀粉衍生物。優(yōu)選具有低的松密度的物質(zhì)。典型的崩解助劑(崩解劑)為交聯(lián)的淀粉衍生物或纖維素衍生物，以及交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮。同樣適合的是纖維素衍生物。通過選擇適合的粘結(jié)劑可以放棄應(yīng)用崩解助劑。典型的乳化劑和脫模劑為硬脂酸鎂或其它適合的脂肪酸鹽或在文獻(xiàn)中為此目的列舉的物質(zhì)(例如月桂酸，硬脂酸鉀，滑石粉等)。在應(yīng)用適合的機(jī)器的情況下(例如具有外部潤(rùn)滑的壓片機(jī))或適合的配制劑的情況下可以在混合物中放棄應(yīng)用潤(rùn)滑劑和脫模劑?？梢匀芜x地向所述混合物添加用于流動(dòng)改善的助劑(例如高度分散的硅酸衍生物，滑石粉等)。壓片可以在通常的壓片機(jī)，偏心輪壓片機(jī)或旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上，在5至40kN優(yōu)選10-20kN范圍內(nèi)的壓制力下進(jìn)行。壓片機(jī)可以裝配用于外部潤(rùn)滑的系統(tǒng)。任選地使用特別的系統(tǒng)用于模具填充，其避免了借助攪拌槳的模具填充(Matrizenbefiillung)。本發(fā)明的藥物劑型的其它制備方法施涂法借助有機(jī)溶液或者優(yōu)選含水分散體，通過熔融或通過直接的粉末施涂的噴涂來實(shí)施。對(duì)于實(shí)施，在此重要的是，產(chǎn)生均勻無孔的包衣。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的施涂方法，參見例如Bauer，Lehmann，Osterwald，Rothgang，"tjberzogeneArzneiformen"WissenschaftlicheVerlagsgesellschaftmbHStuttgart,第7章，第165-196頁。24對(duì)于施涂，重要特征、要求的試驗(yàn)和詳細(xì)說明在藥典中列出。詳情從常用的教科書獲取，例如-Voigt,R.(1984):LehrbuchderpharmazeutischenTechnologie;VerlagChemieWeinheim-BeerfieldBeach/Florida一Basel。-Sucker,H.，F(xiàn)uchs，P.，Speiser，P.Phar歸zeutischeTechnologie，GeorgThiemeVerlagStuttgart(1991)，特別是第15和16章，第626-642頁。-Gennaro，A.，R.(Editor),Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.，EastonPennsylvania(1985)，第88章，第1567-1573頁。-List,P.H.(1982):Arzneiformenlehre，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaftmbH，Stuttgart。助劑可以在制備時(shí)向本發(fā)明的配制劑中添加常規(guī)助劑或添加劑。原則上當(dāng)然必須所有使用的物質(zhì)都是毒理上無害的并特別是用在藥劑中對(duì)患者無危險(xiǎn)的。在藥劑包衣和涂層中常用的添加劑的用量和應(yīng)用是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。常用的添加劑可以例如是增塑劑、分離劑、顏料、穩(wěn)定劑，抗氧化劑，致孔劑，滲透促進(jìn)劑，增光劑，芳香劑，清潔劑、潤(rùn)滑劑或矯味劑。它們用作加工助劑并應(yīng)確保安全并可再現(xiàn)的制備方法以及良好的長(zhǎng)期儲(chǔ)存穩(wěn)定性或它們?cè)谒幬飫┬椭羞_(dá)到額外的有利的特性。它們?cè)诩庸で疤砑拥骄酆衔镏苽渲胁?huì)影響包衣的滲透性，其任選地可用作附加的控制參數(shù)。分離劑分離劑通常具有親脂性并通常添加到噴霧懸浮液中。它們防止了在涂膜期間核的團(tuán)聚作用。優(yōu)選使用滑石粉，硬脂酸鎂或硬脂酸鉀，25經(jīng)研磨的硅酸，高嶺土或具有在3和8之間的HLB的非離子乳化劑。對(duì)于分離劑在本發(fā)明的包衣劑和粘結(jié)劑中通常的用量基于所述共聚物介于0.5至100重量％。顏料與包衣劑不相容的顏料特別是這類顏料，其如果將它們直接添加到(甲基)丙烯酸酯-共聚物-分散體中時(shí)，例如通過攪入，以常規(guī)用量例如基于(甲基)丙烯酸酯-共聚物為20至400重量％，導(dǎo)致分散體、絮凝作用的去穩(wěn)定化，導(dǎo)致解混現(xiàn)象或類似的不希望的作用。此外待應(yīng)用的顏料當(dāng)然是無毒的并適合于制藥學(xué)目的。為此也參見例如DeutscheForschungsgemeinschaft，F(xiàn)arbstoffefiirLebe畫ittel，HaraldBoldtVerlagKG,Boppard(1978);DeutscheLebe畫ittelrundschau74，Nr.4,第156頁(1978);ArzneimittelfarbstoffverordnungAmFarbVvom25.08.1980。與包衣劑不相容的顏料可以例如為氧化鋁顏料。不相容的顏料為例如橙黃，胭脂蟲紅(Cochenillerotlack)，基于氧化鋁的著色顏料或重氮染料，磺酸染料，橙黃S(EllO，C.I.15985，F(xiàn)D&CYellcr'八靛胭脂(E132,C.I.73015，F(xiàn)D&CBlue2)，酒石黃(E102，C.I.19140，F(xiàn)D&CYellow5)，麗春紅4R(E125，C.I.16255，F(xiàn)D&CCochinealRedA)，Chinolingleb(E104，C.I.47005，F(xiàn)D&CYe1low10)，藻紅(E127，C.I.45430，F(xiàn)D&CRed3)，偶氮玉紅(E122，C.I.14720，F(xiàn)D&CCarmoisine)，藍(lán)光酸性紅(E123,C.I.16185，F(xiàn)D&CRed2)，亮酸性綠(E142，C.I.44090，F(xiàn)D&CGreenS)。給定的顏料的E-號(hào)涉及EU-編號(hào)。為此還參見DeutscheForschungsgemeinschaft,FarbstoffefiirLebensmittel，HaraldBoldtVerlagKG,Boppard(1978);DeutscheLebensmittelrundschau74，Nr.4，第156頁(1978);ArzneimittelfarbstoffverordnungAmFarbVvom25.08.1980。FD&C-號(hào)涉及在食品、藥品和化妝品方面由U.S.食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)描述于U.S.FoodandDrug26Administration,CenterforFoodSafetyandAppliedNutrition,OfficeofCosmeticsandColors:CodeofFederalRegulations-Title21ColorAdditiveRegulationsPart82，ListingofCertifiedProvisionallyListedColorsandSpecifications(CFR21第82部分)。增塑劑其它添加劑也可以是增塑劑。常規(guī)量為在0和50，優(yōu)選2至20,特別是5至10重量％之間。增塑劑可以根據(jù)類型(親脂性和親水性)和添加的量影響聚合物層的官能度。增塑劑通過與聚合物的物理相互作用達(dá)到玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的降低并取決于添加量地促進(jìn)成膜。適合的物質(zhì)通常具有在100和20,000之間的分子量并在分子中包含一個(gè)或多個(gè)親水基團(tuán)，例如羥基、酯基或氨基。適合的增塑劑的實(shí)例為檸檬酸烷基酯、甘油酯、鄰苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、脫水山梨醇酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇200至12，000。優(yōu)選的增塑劑為檸檬酸三乙酯(TEC)和乙酰基梓檬酸三乙酯(ATEC)。此外要提及的通常是在室溫下液態(tài)的酯如檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸酯或荒麻油。優(yōu)選應(yīng)用檸檬酸酯和癸二酸酯。將增塑劑添加到配制劑中可以以已知的方式，直接地、以水溶液或在混合物的熱預(yù)處理之后實(shí)施。也可以使用增塑劑的混合物。乳化劑通常使用乳化劑，以便改善可噴霧性和獲得的層或膜的柔韌性。乳化劑的使用可以基于所涉及的層或膜的總重量以0.1至50重量％的濃度。對(duì)于由水溶性聚合物構(gòu)成的層，例如具有形成膜的水溶性聚合物的分隔層的層，可以使用具有根據(jù)Griffin大于8的HLB-值的乳化劑。優(yōu)選例如十二烷基硫酸鈉，聚山梨醇酯(Tween⑧20至80)，聚氧乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚產(chǎn)物(Poloxamer⑧，Pluronic)，聚乙二醇-脂肪醇-醚(Cremophor⑧)，聚氧乙烯脂肪醇醚(Brij)，蔗糖脂肪酸酯(Crodesta⑧)，聚氧乙烯-硬脂醇(Emulgin,Cetomacrogol)。對(duì)于由水排斥性物質(zhì)構(gòu)成的層，例如具有水排斥性物質(zhì)的分隔層的層，可以使用具有根據(jù)Griffin為8或小于8的HLB-值的乳化劑。由此特別是可以再次加速水排斥層的膠束的溶解。乳化劑-添加可以因此用作另一個(gè)控制單元。對(duì)于具有8或小于8的HLB-值的乳化劑的實(shí)例為羊毛蠟醇(Agnowax,Hartolan,Eucerit),月旨肪酸的甘〉,由酉旨，J4口甘〉，由單》,由酸酯，甘油單可可酯或甘油單月桂酸酯，脫水山梨醇酯例如脫水山梨醇-三油酸酯(Span⑧85)，脫水山梨醇-單硬脂酸酯(Span60.Arlacel80)，脫水山梨醇-單棕櫚酸酯(Cri111，Arlacel20，Span20)，蔗糖-酯例如蔗糖-三硬脂酸酯，蔗糖-二硬脂酸酯，蔗糖-二棕櫚酸酯，PEG(200)-單硬脂酸酯或氫化荒麻油。HLB-值是1950由Griffin引進(jìn)的非離子表面活性劑的親水性或親油性量度。其可以實(shí)驗(yàn)性地通過苯酴滴定法根據(jù)Marszall測(cè)定；參見"Parftimerie，Kosmetik",Band60，1979，S.444-448;weitereLiteraturhinweiseinR6mpp，Chemie-Lexikon，8.Aufl.1983，S,1750。此外參見US4795643(Seth)。HLB-值(親水/親油平衡)只有在非離子乳化劑的情況下才可以精確測(cè)定。在陰離子乳化劑的情況下所述的值可以算術(shù)求得，然而實(shí)際上為總是大于或遠(yuǎn)大于14?；钚猿煞?藥物常用的藥物在參考工具如RotenListe或MerckIndex中獲取。在本發(fā)明意義上使用的藥物指定用于人體或動(dòng)物體，以便1.治療、緩解、預(yù)防或診斷疾病、病痛、身體損傷或病理癥狀。2.診斷軀體的狀態(tài)，病癥或功能或精神狀態(tài)。283.代替人體或動(dòng)物體產(chǎn)生的活性成分或體液。4.防御、清除疾病病原體、寄生物或異體物質(zhì)或使之無害或者5.影響軀體的狀態(tài)、病癥或功能或精神狀態(tài)。治療藥物分類所述藥物活性物質(zhì)可以屬于一種或多種活性成分類，如ACE-抑制劑，腎上腺素能藥，腎上腺皮質(zhì)類甾醇，痤瘡治療，醛糖還原酶抑藥劑，醛固酮拮抗劑，a-糖苷酶抑制劑，al-拮抗劑，抗酒精濫用的藥劑，氨基酸，殺變形蟲劑，合成代謝藥，興奮劑，麻醉劑-添加劑，麻醉劑(非吸入)，麻醉劑(局部)，鎮(zhèn)痛藥，雄激素，絞痛治療，拮抗劑，抗變態(tài)反應(yīng)藥，抗變態(tài)反應(yīng)藥如PDE-抑制劑，用于哮喘治療的抗變態(tài)反應(yīng)藥，其它抗變態(tài)反應(yīng)藥(例如白三烯拮抗劑)，抗貧血藥，抗雄激素藥，抗焦慮藥，抗關(guān)節(jié)炎藥，抗心率不齊藥，抗動(dòng)脈粥樣硬化藥，抗生素，抗膽堿能藥，抗驚厥藥，抗抑郁藥，抗糖尿病藥，止瀉藥，抗利尿藥，解毒劑，止吐藥，抗癲癇藥，抗纖維蛋白溶解藥，抗癲癇藥，抗蠕蟲藥，抗組胺藥，抗低血壓藥，抗高血壓藥，抗高張力藥(antihypertonika)，抗低張力藥(Antihypotonika)》抗凝藥，抗真菌藥，抗雌激素藥，抗雌激素藥(非甾類)，抗帕金森病藥，抗炎藥，抗增殖活性成分，抗原生動(dòng)物活性成分，抗風(fēng)濕藥，抗血吸蟲藥，抗解痙藥(Antispasmolytika)，抗血栓形成藥，鎮(zhèn)咳藥，食欲抑制藥，動(dòng)脈硬化藥劑(Arteriosklerosemittel)，抑菌劑，P受體阻斷劑，支氣管擴(kuò)展藥，碳酸酐酶抑制劑，化療藥物，利膽藥，膽堿能藥，膽堿酯酶抑制劑，用于治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥劑，環(huán)氧化酶抑制劑，利尿劑，殺體外寄生蟲藥，催吐藥，酶，酶抑制劑，纖溶劑，抑真菌劑，痛風(fēng)藥劑，青光眼治療藥，糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)甾醇，止血?jiǎng)瑥?qiáng)心戒，組胺H2-拮抗劑，激素及其抑制劑，免疫治療藥，強(qiáng)心劑，抑球蟲劑，緩瀉藥，降脂類藥物，胃腸治療藥，癡疾治療藥，偏頭痛藥劑，殺微生物藥，用于治療克隆病的藥劑，轉(zhuǎn)移抑制劑，偏頭痛藥劑，礦物質(zhì)制劑，提高能動(dòng)性的活性成分，肌松藥，神經(jīng)安定藥，用于治療骨質(zhì)疏松的活性成分，耳科用藥，帕金森病藥劑，植物藥，質(zhì)子泵抑制劑，前列腺素，用于治療良性前列腺增生的活性成分，用于治療瘙癢癥的活性成分，銀屑病活性成分，精神病藥，自由基清除劑，腎素拮抗劑，甲狀腺治療藥，用于治療皮脂溢的活性成分，解痙藥，oc和p-擬交感神經(jīng)藥，泰妥拉唑(Tenatoprazol)，血小板凝集抑制劑，酪氨酸激酶抑制劑，安定藥，潰瘍治療藥，用于治療尿石病的藥劑，抑病毒藥，維生素，細(xì)胞活素，細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑?；钚猿煞诌m合的活性成分的實(shí)例為阿卡波糖，阿司匹林，阿巴卡韋，醋氯芬酸，阿柔比星，阿昔洛韋，放線菌素，阿達(dá)木單抗，阿德福韋，阿德福韋酯，腺苷甲硫氨酸，腎上腺素和腎上腺素衍生物，oc-半乳糖苷酶，p-半乳糖苷酶，阿侖珠單抗，阿夫唑嚷，阿莫曲坦，別噪醇，阿莫曲坦，阿洛司瓊，阿法賽特(Alphacept)，阿普唑侖，前列地爾，金剛烷胺，氨溴索，氨磺必利，氨氯地平，阿莫西林，5-氨基水楊酸，阿米替林，氨氯地平，阿莫西林，安普那韋，阿那格雷，阿那白滯素，阿那曲唑，雄激素和雄激素衍生物，阿樸嗎啡，阿立哌唑，三氧化二砷，蒿甲醚，阿替洛爾，阿伐他汀，阿托西班，硫唑噪呤，壬二酸，巴比妥酸衍生物，巴柳氮，巴利昔單抗，貝卡普明，倍氯米松，貝米肝素，貝那普利，苯二氮革類，貝前列素，倍他司汀，貝沙羅汀，苯扎貝特，比卡魯胺，比馬前列素，檸檬酸秘，次水楊酸鉍，波生坦，肉毒桿菌毒素(Botulinumtoxim)，溴莫尼定，布林哇胺，溴西泮(Bromacepam)，溴隱亭，布地奈德，布地品，丁苯羥酸，布美他尼，丁丙諾啡，安非他酮，布替嗪(Butizin)，降鈣素，鈣拮抗劑，碳酸鉤，羥苯磺酸鉀，鈣鹽，卡馬西泮，坎地沙坦，卡培他濱，卡托普利，卡馬西平，Carifenacin，卡維地洛，卡泊芬凈，頭孢克洛，頭孢羥氨卡，頭孢氨節(jié)，頭孢菌素，頭孢托侖，頭孢丙烯，頭孢呋辛，賽來昔布，卡培他濱，西立伐他汀(Cerivastatim)，西替利噪，西曲瑞克，西妥昔單抗，鵝去氧膽酸，氯氮革，絨膜促性腺激素，環(huán)孢素，西多福韋，西拉普利，西咪替丁，環(huán)丙沙星，順鉑，30克拉屈濱，克拉霹素，克拉維酸，克林霉素，氯巴占，氯丁替諾，氯硝西泮，可樂定，氯吡格雷，可待因，咖啡因，考來烯胺，色甘酸，復(fù)方新諾明，香豆素和香豆素衍生物，半胱胺，半胱氨酸，阿糖胞苷，環(huán)磷酰胺，環(huán)丙孕酮，阿糖胞苷，達(dá)克珠單抗，達(dá)福普汀，達(dá)那肝素，達(dá)咪唑，達(dá)貝泊汀，去鐵酮(Defepriprone)，去鐵胺，地昔帕明，地西盧定，地洛他定，去氨加壓素，去氧孕烯，地奈德，右布洛芬，右酮洛芬，去羥肌苷，Disoproxil,地西泮和地西泮衍生物，去羥肌苷，雙肼屈嗪，地爾硫萆，茶苯海明，二甲亞砜，二甲硅油，特戊酰氧甲基，雙嘧達(dá)莫，多拉司瓊，多潘立酮和多潘立酮衍生物，多奈哌齊，多巴胺，多沙唑溱，多柔比星，多西拉敏，雙氯芬酸，Divalproex,屈大麻酚，屈螺酮，替加色羅oc，度樂西汀，度他雄胺，依巴斯汀，益康唑，依法韋侖，依來曲普坦，依美斯汀，恩曲他濱，依那普利，Encepur，恩他卡朋，恩夫韋肽，麻黃堿，腎上腺素，依普利酮，依泊汀和依泊汀衍生物，依普羅沙坦，依替巴肽，厄他培南，艾美拉唑，雌激素和雌激素衍生物，依那西普，乙水楊胺，炔雌三醇(Ethin6stradio1)，依托芬那酯，依托貝特，乙羥茶堿，依托孕烯，依托泊苷，艾托考昔，依西美坦，依澤麥布，泛昔洛韋，法莫替丁，法羅培南酯，非洛地平，非諾貝特，非諾貝酸，非諾多泮，芬太尼，芬替康唑，非索非那定，非那雄胺，氟康唑，氟達(dá)拉濱，氟桂利嗪，氟尿嘧啶，氟西汀，氟西泮，氟比洛芬，氟吡汀，氟他胺，氟伐他汀，促濾泡素，福米韋生，磺達(dá)肝素，福莫特羅，磷酶素，福辛普利，夫羅曲普坦，呋塞米，夫西地酸，加巴噴丁，扎貝酸鹽，加蘭他敏，戈洛帕米，更昔洛韋，加尼瑞克，加替沙星，吉非替尼，吉非貝齊，Gemopatrilat，慶大霉素，吉噥隆，孕激素和孕激素衍生物，銀杏，格拉默，格列本脲，格列美脲，格列吡喚，高血糖素，山梨糖醇和山梨糖醇衍生物，氨基葡萄糖和氨基葡萄糖衍生物，苷類抗生素，谷胱甘肽，甘油和甘油衍生物，下丘腦激素，戈舍瑞林，格拉司瓊，格帕沙星，胍乙啶，促旋酶抑制劑，氯化高鐵血紅素，鹵泛群，氟哌啶醇，作為口服抗糖尿病藥的尿素衍生物，肝素和肝素衍生物，強(qiáng)心苷，透明質(zhì)酸，肼屈嗪，氫氯噻嗪和氫氯噻嗪衍生物，羥基奧美拉唑，羥溱，替伊莫單抗，布洛芬，伊達(dá)比星，Ifliximab，異環(huán)磷酰胺，伊洛前列素，伊馬替尼，咪達(dá)普利，依米苷酶，丙米嗪，咪喹莫特，咪達(dá)普利，吲哚美辛，吲哚拉明，英利昔單抗，胰島素，甘精胰島素，千擾素，伊貝沙坦，伊立替康，異康唑，異丙腎上腺素，單硝酸異山梨酯(IsorbideMononitrat),二硝酸異山梨酯，伊曲康唑，伊伐布雷定，碘和殃衍生物，貫葉連翹，鉀鹽，酮康唑，酮洛芬，酮替芬，拉西地平，拉米夫定，拉莫三嗪，蘭索拉唑，拉羅尼酶，拉坦前列素，來氟米特，來明拉唑，來匹盧定，樂卡地平，來普利寧，來曲唑，左醋美沙朵，左乙拉西坦，左西替利嗪，左旋多巴，左羥丙哌溱，左氧氟沙星，左美沙酮，利考非隆，利奈唑胺，lipinavir,硫辛酸和硫辛酸衍生物，賴諾普利，利舒脲，洛非帕明，洛度沙胺，洛美沙星，洛莫司汀，洛哌丁胺，洛匹那韋，氯雷他定，氯諾昔康，氯沙坦，洛伐他汀，本芴醇，促黃體素，鎂鹽，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，錳福地吡，馬普替林，甲苯達(dá)唑，美貝維林，美克洛嗪，甲芬那酸，甲氟喹，美洛昔康，美金剛，甲吲洛爾，甲丙氨酯，美羅培南，美沙拉秦，米索前列醇(Mesoprostol)，甲琥胺，安乃近(Metamizol)，美他沙酮，二甲雙胍，美沙酮，甲氨蝶呤，甲基-(5-氨基4-氧戊酸鹽)，甲基納洛酮(Methylnaloxon)，甲基納曲酮，曱基哌甲酉旨，甲潑尼龍，美噻噸，甲氧氯普胺，美托洛爾，甲硝唑，米安色林，米貝拉地爾，咪康唑，米非司酮，米格列醇，麥格司他，米那普侖，米諾環(huán)素，米諾地爾，米索前列醇，絲裂霉素，咪唑斯汀，莫達(dá)非尼，莫昔普利，嗎多明，孟魯司特，莫羅凝血素，嗎啡喃，嗎啡和嗎啡衍生物，莫西沙星，麥角生物堿，納布啡，納洛酮，萘普生，那拉曲坦，那可丁，那他霉素，那格列奈，奈必洛爾，奈法唑酮，奈非那韋，溴新斯的明，奈拉美生，奈韋拉平，尼麥角林，尼可剎米，硝苯地平，尼氟酸，尼魯米特，尼莫地平，尼莫唑，尼莫司汀，奈西立肽，尼索地平，尼扎替丁，諾氟沙星，Novaminesulfon，諾斯卡品，制霹菌素，氧氟沙星，0ktotride，奧氮平，奧美沙坦，奧沙拉秦，奧噻米32韋，奧馬曲拉，奧美拉唑，奧莫康唑，昂丹司瓊，奧利司他，奧噻米韋，奧沙西羅，苯唑西林，奧沙利鉑，奧沙普秦，奧卡西平，0xibutin，0xicodon，奧昔康唑，奧昔布寧(Oxybutymin)，羥考酮，羥甲唑啉，帕利珠單抗，帕洛諾司瓊，泮托拉唑，對(duì)乙酰氨基酴，帕瑞考昔，帕羅西汀，培門冬酶，peg-干擾素，培非司亭，噴昔洛韋，口服青霉素，噴他佐辛，噴替茶堿，己酮可可堿，肽抗生素，培哚普利，奮乃靜，哌替啶，植物提取物，安替比林，非尼拉敏，苯基丁酸，苯妥英，吩塞秦，芬塞林，保泰松，苯妥英，吡美莫司，匹莫齊特，吲哚洛爾，吡格列酮，哌溱，吡拉西坦，哌侖西平，吡貝地爾，吡吲哚，吡羅昔康，匹伐他汀，泊沙康唑，普拉克索，普蘭林肽，普伐他汀，哌唑嗪，普魯卡因，丙溱，丙哌維林，普萘洛爾，丙酸衍生物，異丙安替比林，前列腺素，丙硫異煙胺，丙羥茶堿，喹硫平，喹那普利，喹普利拉，喹奴普丁，雷貝拉唑，雷米普利，雷尼替丁，雷洛昔芬，雷諾嗪，雷帕霉素，拉布立酶，瑞波西汀，瑞格列奈(Repaclinide)，瑞普特羅，利舍平，Revofloxacin，利巴韋林，利福平，利魯唑，利美索龍，利塞膦酸鹽，利培酮，利托那韋，利妥昔單抗，利凡斯的明，利扎曲坦，羅非考昔，羅匹尼羅，羅哌卡因，羅格列酮，羅替戈汀，羅沙替丁，羅紅霉素，螺可吉寧，羅蘇伐他汀，,丁和,丁衍生物，沙巴草，沙丁胺醇，水楊酸鹽(酯)，沙美特羅，沙康唑，甲狀腺激素，東萊菪堿，司來吉蘭，舍他康唑，舍吲哚，舍曲林，司維拉姆，西布曲明，西地那非，硅酸鹽(酯)，辛伐他汀，西羅莫司，谷甾醇，索他洛爾，司谷氦酸，司氟沙星，大觀霉素，螺旋霉素，螺普利，螺內(nèi)酯，司他夫定，鏈霉素，硫糖鋁，舒芬太尼，舒巴坦，磺酰胺，柳氮磺吡啶，舒必利，舒他西林，舒噻美，舒馬普坦，氯琥珀膽堿，他克林，他克莫司，他達(dá)拉非，他林洛爾，他沙利定，他莫昔芬，坦洛新，他索納明，他扎羅汀，替加氟，替加色羅，泰利霉素，替米沙坦，替莫泊芬，替莫唑胺，替那拉唑，替奈普酶，替尼泊苷，替諾福韋，替諾昔康，特立帕肽，特拉唑嚷，特比萘芬，特布他林，特非那定，特立帕肽，特利加壓素，特他洛爾，睪酮和睪酮衍生物，四環(huán)素，四氫33唑林，替唑生坦，可可堿，茶堿，茶堿衍生物，曱巰咪唑，甲砜霉素，塞替派，thr.生長(zhǎng)因子，噻加賓，硫必利，替勃龍，噻氯匹定，替利定，漆嗎洛爾，替硝唑，瘞康唑，硫鳥嘌呤，Tiotropium，塞克索酮，乙拉西坦，替羅拉胺，替羅非班(Trofiban)，替扎尼定，妥拉唑林，曱苯磺丁脲，托卡朋，托萘酯，托哌酮，托特羅定，托吡酯，托泊替康，托拉塞米，曲馬朵，曲馬唑啉，群多普利，反苯環(huán)丙胺，曲匹地爾，曲妥珠單抗，曲伏前列素，曲唑酮，曲前列尼，曲安西龍和曲安西龍衍生物，氨苯蝶啶，三氟哌多，曲氟尿苷，曲美他嗪，曱氧節(jié)啶，曲米帕明，曲吡那敏，曲普利啶，Trifosfamid，曲金剛胺，氨丁三醇，Tropalpin，曲伐沙星，曲克蘆丁，妥洛特羅，胰蛋白酶，酪胺，短桿菌素，烏拉地爾，熊去氧膽酸，茶堿熊去氧膽酸，伐昔洛韋，伐地考昔，纈更昔洛韋，丙戊酸，纈沙坦，萬古霉素，伐地那非，維庫氯銨，文拉法辛，維拉帕米，維替泊芬，阿糖腺苷，氨己烯酸，維洛沙秦，長(zhǎng)春堿，長(zhǎng)春胺，長(zhǎng)春新堿，長(zhǎng)春地辛，長(zhǎng)春瑞濱，長(zhǎng)春西丁，維喹地爾，維生素D和維生素D衍生物，伏立康唑，華法林，尼克占替諾，希美加群，希帕胺，扎魯司特，扎西他濱，扎來普隆，扎那米韋，齊多夫定，齊拉西酮，唑來膦酸，佐米曲普坦，唑吡坦，Zoplicon，佐替平等。所述活性成分也可以在希望的情況下以其制藥學(xué)可接受的鹽或衍生物的形式應(yīng)用，和在手性活性成分的情況下既使用光學(xué)活性的異構(gòu)體也使用消旋體或非對(duì)映異構(gòu)體混合物。在希望的情況下，本發(fā)明的組合物也包含兩種或更多種藥物活性成分。肽活性成分或蛋白質(zhì)活性成分本發(fā)明的藥物劑型優(yōu)選適合于肽活性成分或蛋白質(zhì)活性成分，其與附屬于活性成分的、促進(jìn)活性成分給藥的物質(zhì)一起配制。適合的配制劑例如從W02005/007139獲知。具有分子量Mw<3.000的肽活性成分阿巴瑞克，血管緊張素n，阿尼芬凈，安替肽，精氨加壓素，柳氮磺吡啶和柳氮磺吡啶B，蛙皮素拮抗劑，緩激肽，布舍瑞林，西曲瑞克，環(huán)孢素A，去氨加壓素，地肽瑞里，腦啡肽(亮氨酸-腦啡肽，曱硫氨酸-腦啡肽)，加尼瑞克，戈那瑞林，戈舍瑞林，生長(zhǎng)激素促分泌素，米卡芬凈，那法瑞林，亮丙立德，亮丙瑞林，奧曲肽，0rntide，縮宮素，雷莫瑞克，胰泌素，生長(zhǎng)激素，特利加壓素，替可克肽，替維瑞克，曲普瑞林，促甲狀腺素釋放素，促甲狀腺激素或血管加壓素。具有3，000至10，000的平均分子量Nj的蛋白質(zhì)或肽-活性成分降鈣素，促腎上腺皮質(zhì)激素，內(nèi)啡肽，上皮生長(zhǎng)因子，高血糖素，胰島素，諾和靈(Novolin)，副曱狀腺激素，松弛素，生長(zhǎng)激素抑制劑或鮭魚胰泌素。具有3，000至10,OOO的平均分子量M的蛋白質(zhì)或肽-活性成分干擾素(ot，P，y)，白介素(IL1，IL2)，生長(zhǎng)激素，紅細(xì)胞生成素(Erytropoietin)，腫瘤壞死因子(TNFoc，P)，松弛素，內(nèi)啡肽，cc鏈道酶，促卵泡激素(FSH)，人絨毛膜促性腺激素(HCG),人生長(zhǎng)激素釋放因子(hGRF)，促黃體生成激素(LH)或上皮生長(zhǎng)因子。核酸活性成分本發(fā)明的藥物劑型優(yōu)選適合于核酸活性成分，其與附屬于活性成分的、促進(jìn)活性成分給藥的物質(zhì)一起配制。適合的配制劑例如從W02006/061069獲知。核酸活性成分通常具有的功能為，在體內(nèi)靶點(diǎn)與哺乳動(dòng)物特別是人細(xì)胞的DNA的相互作用，該相互作用導(dǎo)致在細(xì)胞中改變的DNA結(jié)構(gòu)或非常普遍地導(dǎo)致改變的細(xì)胞特性。在此首先要提及的基因療法，其目的為修復(fù)在基因?qū)е碌募膊≈杏腥毕莸幕蚪Y(jié)構(gòu)。在此其可以是不希望的基因活性的失活或關(guān)閉，例如肺瘤細(xì)胞中的端粒酶活性。其也可以是通常在健康細(xì)胞中存在的基因活性的復(fù)制，例如長(zhǎng)期為人熟知的p53-基因活性，重點(diǎn)研究的腫瘤抑制基因。本發(fā)明相應(yīng)地涉及可口服給藥的針對(duì)核酸活性成分，特別是針對(duì)基因療法的藥物劑型。核酸-活性成分可以是單鏈或雙鏈DNA(脫氧核糖核酸)或RNA35(核糖核酸)或DNA-RNA-嵌合體，其中可以包含天然產(chǎn)生的和/或非天然產(chǎn)生的合成的修飾核苷酸。核酸活性成分可以線性或環(huán)狀存在。其可以是低聚核苷酸單元，例如具有10至200個(gè)堿基或堿基對(duì)長(zhǎng)度。其也可以是例如超過200至100，000,500至10，000或1000至5，000個(gè)堿基或堿基對(duì)的較長(zhǎng)單元。除了作為實(shí)際的起活性成分作用的序列以外，例如在靶細(xì)胞中存在的或應(yīng)補(bǔ)充的核酸序列，在核酸活性成分中任選地也可以包含載體序列，其通常在靶細(xì)胞中不存在并應(yīng)該不與靶細(xì)胞相互作用。已知例如基于雙鏈DNA的載體體系，其以基于質(zhì)體或基于病毒的體系為基礎(chǔ)。已知例如重組腺相關(guān)病毒載體(rAAV)。其它雙鏈的載體可以包含來自巨細(xì)胞病毒(CMV)或SV40-病毒的啟動(dòng)子序列或調(diào)節(jié)序列。其它載體可以以單鏈DNA為基礎(chǔ)，其借助附屬的RNA單元保護(hù)免于降解。也已知的是所謂的RDOI和RDOII結(jié)構(gòu)，其中短DNA-片段，例如30至60個(gè)堿基，在末端配有1至4個(gè)堿基的短RNA片段。為了額外提高半衰期或核酸酶耐受性可以在RNA或DM中嵌入非天然產(chǎn)生的核苷酸。在此可以由硫原子代替各別氧原子，以便可以獲得磷-硫橋(MSO)。作為基因修復(fù)或基因替代載體可以作為本發(fā)明意義上的活性成分^f吏用的適合的核酸形式的多樣性，例如NatureReviewsVol.4,2003，S.679-689，LiLiu等人描述了。優(yōu)選基本只包含起活性成分作用的核酸序列并不包含或只包含少量載體-DNA的核酸片段。核酸活性成分可以以例如與陽離子聚合物或蛋白質(zhì)例如抗體的復(fù)合物或共軛物存在。復(fù)合化或共軛連接可以由化學(xué)橋鍵或次化合價(jià)通過范德華力、離子鍵、疏水鍵、可逆或不可逆地共價(jià)實(shí)現(xiàn)。然而除了核酸活性成分以外，在復(fù)合物或共軛物中的分子本身不顯示治療作用并因此視為配制劑助劑并不視為活性成分或活性成分的組成部分。核酸活性成分可以任選地在借助蛋白質(zhì)或肽的情況下配制。然而這些蛋白質(zhì)或肽本身仍不發(fā)揮治療作用并因此視為配制劑助劑并不視為活性成分或活性成分的組成部分?？贵w和陽離子物質(zhì)的復(fù)合物的形式存在。結(jié)果可以表明，該措施既有助于在體外也有助于在體內(nèi)提高的轉(zhuǎn)染速率。在此優(yōu)選是單克隆的IgG-抗體或IgM-抗體，其是完整的或也作為片段，F(xiàn)c-抗體片段，F(xiàn)ab，-抗體片段，F(xiàn)(a，b)'2-抗體片段或半抗體片段，但是這些片段各自必須包含至少一個(gè)抗DNA結(jié)合位點(diǎn)。核酸與抗-DM-抗體的比例可以例如為1:20至1:5。核酸活性成分可以例如以血友病的治療為目的并包含凝血因子基因，例如人凝血因子IX的cDNA-基因(參見例如W003/028657或Palmer等人，Blood，1989，73(2)，第438-445頁或Yao等人，ProcNatlAcadSciUSA，1992,89(8):第3357-3361頁)。除了治療有效的基因含量以外，核酸活性成分也可以包含免疫耐受性誘導(dǎo)基因，例如Fas-配體。共表達(dá)的Fas-配體或Fas基因段落可以在T-細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其可以在基因轉(zhuǎn)移之后于靶細(xì)胞中特異性活化。與在白血病-細(xì)胞中的細(xì)胞凋亡-誘導(dǎo)作用相關(guān)的媒介物也從Walensky等人，2004，"ActivationofApoptosisinVivobyaHydrocarbon-StapledBH3Helix"，Science,305，第1466-1470頁獲知。核酸活性成分可以例如包含基因段，特別是人端粒酶基因的啟動(dòng)子區(qū)。適合的是例如在W099/38964中所述的基因療法-載體pGT62-codAupp或?qū)τ诒绢I(lǐng)域的技術(shù)人員可從W099/38964獲知的其它載體。核酸活性成分可以包含腫瘤抑制基因-基因段，例如p53-肺瘤抑制基因-基因或片段。US6,451,593Bl描述了對(duì)于基因療法的表達(dá)媒介物的構(gòu)建原理，其適合于制備本發(fā)明意義上的核酸活性成分。37實(shí)施例部分A)用賴氨酸部分中和作用的效果根據(jù)USP28<711>漿式-法(=Apparatus2)的茶堿-丸粒釋放試驗(yàn)過程1.將釋放設(shè)備的容器各填充360ml0.1M-HC1(pH1.2)并將水浴溫度調(diào)節(jié)至37±0.5匸。2.槳葉攪拌器以100轉(zhuǎn)每分的轉(zhuǎn)速開啟。3.在裝置的各個(gè)容器中添加lg丸粒。需注意，在丸粒表面上無氣泡。4.120分鐘后添加140ml磷酸鹽緩沖溶液(溫?zé)嶂?7。C)，以便在500ml的最終體積產(chǎn)生如下希望的pH-值pH5.5;5.6;5.7;5.8或7.0。5.測(cè)定100%的活性成分釋放的時(shí)間點(diǎn)(分光光度法在271nm，以循環(huán)法測(cè)定)。結(jié)果參見表l。表l具有30%的包衣的茶堿丸粒，所述包衣由50重量％的丙烯酸乙酯和50重量％的丙烯酸甲酯構(gòu)成(EUDRAGITL30D-55)，90y。的活性成分釋放[min]，根據(jù)USP28槳式法，實(shí)施例Al實(shí)施例A2實(shí)施例A3用賴氨酸15%部分中和用NaOH15%部分中和未部分中和事先2hpH1.2pH5.545409045120120pH5.6302850306060pH5.7201930205050pH5.8181720183030pH7.0即刻的活性成分釋放38實(shí)施例Al.用賴氨酸的配方具有EUDRAGITL30D55(30%的分散體，其包含由50重量％丙烯酸乙酯和50重量％的曱基丙烯酸構(gòu)成的共聚物)的丸粒包衣采用賴氨酸部分中和化。在100gKlingePharma公司的具有0.7-1.0mm的粒度的茶堿丸粒上，包裹具有以下配方的30%干物質(zhì)的聚合物分散體(由50重量％的甲基丙烯酸和50重量％丙烯酸乙酯構(gòu)成的甲基丙烯酸共聚物)。全部干燥含量一施涂基于配方用量計(jì)為35.7重量％。90重量y。的活性成分的釋放研究參見ii。材料(g)EUDRAGITL30D-55100.00賴氨酸3.69甘油單硬脂酸酯1.50聚山梨醇酯800.60去離子水132.81總計(jì)238.60在HtittlinMycrolab中的噴霧參數(shù)噴霧速率噴霧壓力微氣候進(jìn)氣氣流進(jìn)氣溫度產(chǎn)物溫度在容器中的后干燥時(shí)間噴霧時(shí)間干燥過夜于0.6mm26g/min/kg1.0巴0.6巴20m333-391C26-29匸于40"C下10min1.5-2h室溫(RT)39實(shí)施例A2.用NaOH的配方將具有EUDRAGITL30D55的丸粒包衣用NaOH部分中和化。在IOOgKlingePharma公司的具有0.7-1.0mm的粒度的茶堿丸粒上，包裹具有以下配方的30%干物質(zhì)的聚合物分散體(由50重量％的甲基丙烯酸和50重量％丙烯酸乙酯構(gòu)成的甲基丙烯酸共聚物)。全部干燥含量-施涂基于配方用量計(jì)為33.11重量％。90重量0/o的活性成分的釋放研究參見表1。<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>在HiittlinMycrolab中的噴霧參數(shù):噴嘴噴霧速率噴霧壓力進(jìn)氣氣流進(jìn)氣溫度產(chǎn)物溫度在容器中的后干燥時(shí)間噴霧時(shí)間在室溫T下干燥過夜0，6mm27g/min/kg1.0巴0.6巴20m333-40X:26-30n于4ox:下10分鐘1一1.5h實(shí)施例A3未部分中和化的配方具有EUDRAGITL30D55的丸粒包衣未部分中和化。在IOOgKlingePharma公司的具有0.7-1.0mm的粒度的茶堿丸粒上，包裹具有以下配方的30%干物質(zhì)的聚合物分散體(由50重量%的甲基丙烯酸和50重量％丙烯酸乙酯構(gòu)成的甲基丙烯酸共聚物)。全部干燥含量-施涂基于配方用量計(jì)為33.Ill重量％。90重量％的活性成分的釋放研究參見表1。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>在MiniGlatt中的噴灑參數(shù):噴嘴0.5mm噴灑速率1-2g/min噴灑壓力0.8巴進(jìn)氣0.7巴進(jìn)氣溫度35一37匸產(chǎn)物溫度32一33t:在容器中的后干燥時(shí)間于40X:下10min噴灑時(shí)間約2-3h在室溫下干燥過夜部分B)具有三層的分隔層和任選地用賴氨酸部分中和化的聚合物包衣的藥物劑型包衣的制備對(duì)于所有的包衣使用KlingePharm公司的具有94.13%茶堿含量的茶堿丸粒710-1250jim作為起始物質(zhì)。實(shí)施例B1(對(duì)比例，非本發(fā)明的)標(biāo)準(zhǔn)EUDRAGIT⑧L30D-55配制劑:在HtittlinMycrolab中，用15.0%干物質(zhì)的含水噴霧懸浮液在100g710-850nm的茶堿丸粒上噴涂。懸浮液的組成66.7gEUDRAGITL30D-55，2.0g檸檬酸三乙酯，1.5g甘油單硬脂酸酯，0.6g聚山梨醇酯80。這些丸粒根據(jù)USPNr2(槳式)的活性成分釋放，以及在0.1NHC1中于2小時(shí)后并隨后在礴酸鹽緩沖液pH5.8中殘余活性成分含量為時(shí)間120min140min145min經(jīng)胃液后的層厚MW總計(jì)[fim]29-3818-250-9在配制劑中殘余活性成分[%]99.590.578.3實(shí)施例B2(對(duì)比例，非本發(fā)明的)具有EUDRAGITL30D-55和賴氨酸的配制劑15%部分中和在HiittlinMycrolab中，用15.0%的千物質(zhì)的含水噴霧懸浮液在100g710-85(Vin的茶堿丸粒上噴涂。懸浮液的組成66.7gEUDRAGITL30D-55，2.5g賴氨酸，2.0g檸檬酸三乙酯，1.5g甘油單硬脂酸酯，0.6g聚山梨醇酯80。根據(jù)USPNr.2(槳式)在O.1NHC1中2小時(shí)并隨即在磷酸鹽緩沖液pH5.8丸粒的活性成分釋放以及殘余活性成分含量為時(shí)間120min140min145min經(jīng)胃液后的層厚MW總計(jì)[pm]18-3819—339-35在配制劑中的殘余活性成分[%]93.771.056.442實(shí)施例B3(對(duì)比例，非本發(fā)明的)具有EUDRAGIT⑧L30D-55和HPMC作為單層的分隔層的配制劑A.)將10.0gHPMC(MethocelE5)溶解于132.9g去離子水中。在100g710-850pm的茶堿丸粒上，在HttttlinMycrolab中實(shí)施噴涂。隨即在100gA.)的丸粒上噴涂實(shí)施例1的噴霧懸浮液。所述丸粒根據(jù)USPNr.2在0.1NHC1中2小時(shí)后并隨即在磷酸鹽緩沖溶液pH5.8中的活性成分釋放或殘余活性成分含量(槳式)為<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>實(shí)施例B4(本發(fā)明的)具有EUDRAGIT⑧L30D-55和HPMC/癸酸/HPMC作為三層的分隔層的配制劑B.)將5.0gHPMC(MethocelE5)溶解于66.4g去離子水中并在HiittlinMycrolab中噴涂到100g710-850nm的茶堿丸粒上，C.)將5.0g癸酸溶解于61.7g無水乙醇中并同樣在HtittlinMycrolab中噴涂到100.0gB.)的丸粒上D.)將5.0gHPMC(MethocelE5)溶解于66.4g的去離子水中并重新噴涂到100gC.)的丸粒上隨即將實(shí)施例1的噴霧懸浮液施涂于100g丸粒D.)上這些丸粒根據(jù)USPNr2(槳式)在0.1NHC1中2小時(shí)并隨即在磷酸鹽緩沖液pH5.8中的活性成分釋放或殘余活性成分含量為:<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>實(shí)施例B5(非本發(fā)明的)具有EUDRAGITL30D-55的配制劑用15%賴氨酸部分中和化和HPMC作為單層的分隔層A.)將IO.0gHPMC(MethocelE5Premium)溶解于132.9g去離子水中隨即在HtiUlinMycrolab中噴涂到100g茶堿丸粒上，710-850gnu隨即將實(shí)施例2的噴霧懸浮液施涂在100g丸粒A.)上。這些丸粒根據(jù)USPNr2(槳式)在0.1NHC1中2小時(shí)并隨即在磷酸鹽緩沖液pH5.8中的活性成分釋放或殘余活性成分含量為時(shí)間120rain140min145min經(jīng)胃液后的層厚MW總計(jì)[jim]21-425-200-18在配制劑中的殘余活性成分[%]97.243.120.9實(shí)施例B6(本發(fā)明的)具有EUDRAGITL30D-55的配制劑用15%賴氨酸部分中和化且HPMC/癸酸/HPMC作為三層的分隔層B.)將5.0gHPMC(MethocelE5Premium)溶解于66.4g去離子水中并在HtittlinMycrolab中噴涂到100g710-1250的茶堿丸粒上C.)將5.0g癸酸溶解于61.7g無水乙醇中并同樣在Htittlin中噴涂到100.0gB.)的丸粒上D.)將5.0gHPMC(MethocelE5Premium)溶解于66.4g去離子水中并重新噴涂到100gC.)的丸粒上隨即將實(shí)施例2的噴霧懸浮液噴涂到100g丸粒D.)上。這些丸粒根據(jù)USPNr2(槳式)在0.1NHC1中2小時(shí)并隨即在砩酸鹽緩沖溶液pH5.8中的活性成分釋放或殘余活性成分含量120min140min150min經(jīng)胃液后的層厚MW總計(jì)[戶]24-3800在配制劑中的殘余活性成分[%〗97.381.716.644膜脫落試驗(yàn)將各250mg實(shí)施例Bl-B6的丸粒根據(jù)USPNr.2(槳式)在700mL0.1NHC1中攪拌2小時(shí)，隨即用Na3P04-溶液調(diào)整至pH5.8。約IO個(gè)丸粒的取樣在120min后(再緩沖之前)，140min后，145min后或150min(磷酸鹽緩沖液PH5.8)后。將濕潤(rùn)的丸粒置于吸水性織物上并在RT下干燥。隨即在光柵電子顯微鏡下研究丸粒的表面和斷裂并測(cè)定殘留的層厚。殘余活性成分和層厚的評(píng)價(jià)實(shí)施例Bl用賴氨酸部分中和化-1-層-3-層-再緩沖20min后EUDRAGITL30D-55的層厚+++在140min后在配制劑中的殘余活性成分(再緩沖后20min)以[%]90.5+-無EUDRAGITL30D-55層(O至小于5|um)++=薄EUDRAGITL30D-55層(5至約20pm)=厚EUDRAGITL30D-55層(大于20-約45pm)B2B3B4B5B6+——++一+—+一一+一++++++++71.081'093.643.181.7SSIGon容"^朵務(wù)余帶ss—aon*紫權(quán)利要求1.包含含活性成分的核的藥物劑型，所述核是用由抗胃液的腸溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物構(gòu)成的包衣層包裹的，其中在核和包衣層之間存在包含成膜的水溶性聚合物的分隔層，其特征在于，至少兩層地構(gòu)建所述分隔層，其中存在具有水排斥性物質(zhì)的層及其上的具有形成膜的水溶性聚合物的層。2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物劑型，其特征在于，三層地構(gòu)建分隔層，其中在形成膜的水溶性聚合物的兩個(gè)層中包封具有水排斥性物質(zhì)的層。3.根據(jù)權(quán)利要求l或2的藥物劑型，其特征在于，形成膜的水溶性聚合物包括非離子型纖維素衍生物，如羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，以及羧甲基纖維素鈉，多糖，如淀粉，直鏈淀粉，藻酸鹽，果膠，黃原膠以及明膠，聚乙二醇和/或聚乙烯基吡咯烷酮。4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物劑型，其特征在于，形成膜的水溶性聚合物為具有1至20mPa.s的粘度的羥丙基甲基纖維素，基于1%的溶液(重量/重量)計(jì)。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4之一或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于，形成膜的水溶性聚合物層基于含活性成分的核的重量計(jì)各為1至50重量％。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5之一或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于，水排斥性物質(zhì)為Cs-至C"-脂肪醇，C「至C24-脂肪醇與有機(jī)酸的酯，C廣至C"-脂肪酸，如硬脂酸或癸酸，C8-至C24-脂肪酸與醇或多元醇的酯，例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6之一或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于，水排斥性物質(zhì)層基于含活性成分的核的重量計(jì)為0.1至25重量％。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7之一或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于，形成膜的水溶性聚合物在去離子水中于20X:下具有至少50g/1的溶解度。9.根據(jù)權(quán)利要求1至7之一或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于，水排斥性物質(zhì)在丙酮中于20匸下具有至少50g/1的溶解度。10.根據(jù)權(quán)利要求1至9之一或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于，抗胃液的腸溶性聚合物包衣為陰離子(曱基)丙烯酸酯-共聚物，其由25至95重量％的丙烯酸或曱基丙烯酸的C「至C,-烷基酯和5至75重量％的具有陰離子基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體的自由基聚合化單元構(gòu)成。11.根據(jù)權(quán)利要求1至IO之一或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于，陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物由40至60重量％的甲基丙烯酸和60至40重量％的甲基丙烯酸甲酯或60至40重量％的丙烯酸乙酯的自由基聚合化單元構(gòu)成。12.根據(jù)權(quán)利要求1至ll之一或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于，包衣的陰離子(甲基)丙烯酸酯-共聚物完全或部分地借助堿總體上部分中和化。13.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物劑型，其特征在于，(甲基)丙烯酸酯-共聚物的陰離子基團(tuán)總體上0.1至25%被中和化。14.根據(jù)權(quán)利要求12或13之一或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于，作為堿包含具有超過150的分子量的陽離子有機(jī)堿或賴氨酸。15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物劑型，其特征在于，作為堿包含組氨酸，精氨酸，多組氨酸，多精氨酸，多賴氨酸，磷脂，如磷脂酰膽堿，核糖核苷或脫氧核糖核苷，由陽離子表面活性助劑或乳化劑構(gòu)成的堿。16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的藥物劑型，其特征在于，包含精氨酸或賴氨酸和精氨酸作為部分中和劑。17.根據(jù)權(quán)利要求14至16的藥物劑型，其特征在于，聚合物包衣包含賴氨酸和/或精氨酸以及基于所述聚合物計(jì)5至25重量％的增塑劑。18.根據(jù)權(quán)利要求14至17的藥物劑型，其特征在于，聚合物包衣以基于所述聚合物計(jì)IO至30重量％的濃度包含賴氨酸和/或精氨19.根據(jù)權(quán)利要求1至18之一或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于，所述核包含活性成分和附屬于活性成分的、促進(jìn)活性成分給藥的物質(zhì)。20.根據(jù)權(quán)利要求19的藥物劑型，其特征在于，活性成分為肽，蛋白質(zhì)，核酸或多糖或者所述物質(zhì)類別的衍生物。21.根據(jù)權(quán)利要求19或20的藥物劑型，其特征在于，附屬于活性成分的、促進(jìn)活性成分給藥的物質(zhì)為滲透促進(jìn)劑和/或或者粘膜粘附22.根據(jù)權(quán)利要求1至21之一或多項(xiàng)的藥物劑型，其特征在于，以含丸粒的片劑，小片劑，膠嚢，小藥嚢，泡騰片或干混懸劑的多顆粒的藥物劑型的形式存在。23.制備根據(jù)權(quán)利要求1至22之一或多項(xiàng)的藥物劑型的方法，以本身已知的方式借助制藥學(xué)的常規(guī)方法，如直接壓制，干燥顆粒、濕潤(rùn)顆?；驘Y(jié)顆粒的壓制，擠出并隨即圓整，濕法制?；蚋煞ㄖ屏；蛑苯油枇；蛲ㄟ^粉末粘結(jié)(粉末層合)，通過將懸浮液或溶液噴涂到無活性成分的球體或中性核或者含活性成分的顆粒上并借助以噴灑法或通過流化床制粒施涂聚合物包衣。24.根據(jù)權(quán)利要求1至22之一或多項(xiàng)的具有三層的分隔層的藥物劑型用于配制關(guān)于蛋白質(zhì)、肽、核酸或多糖活性成分或其衍生物的藥物劑型的用途。全文摘要本發(fā)明涉及包含含活性成分的核的藥物劑型，所述核用由抗胃液的腸溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物構(gòu)成的包衣層包裹，其中位于核和包衣層之間存在包含形成膜的水溶性聚合物的分隔層，其特征在于，至少三層地構(gòu)建所述分隔層，其中在形成膜的水溶性聚合物的兩層中包封具有水排斥性物質(zhì)的層。文檔編號(hào)A61K9/28GK101484149SQ200780024898公開日2009年7月15日申請(qǐng)日期2007年3月19日優(yōu)先權(quán)日2006年7月27日發(fā)明者E·羅特,H-U·彼得賴特,R·利齊奧申請(qǐng)人:贏創(chuàng)羅姆有限責(zé)任公司