專(zhuān)利名稱(chēng)：：用于吸入的格隆銨鹽組合物的制作方法用于吸入的格隆銨鹽組合物本發(fā)明涉及有機(jī)化合物及其作為藥物的用途，或者更具體而言涉及制備格隆銨(glycopyironium)鹽的干粉的方法。格隆溴銨，即3-[(環(huán)戊基-羥基苯基乙?；?氧基-l，l-二甲基-吡咯烷鏞溴化物，也稱(chēng)為甘羅溴銨，是一種抗毒萆堿劑，目前其通過(guò)注射給藥來(lái)減少麻醉期間的分泌物和或通過(guò)口服來(lái)治療胃潰瘍。其具有以下的化學(xué)結(jié)構(gòu)并且可以使用美國(guó)專(zhuān)利US2956062所述的方法進(jìn)行制備。Schroeckenstein等人在/C7/"./附附"wo/.1998;82(1):115-119中公開(kāi)了氣霧劑形式的格隆溴銨在治療哮喘中的用途，其中單次施用預(yù)定的劑量實(shí)現(xiàn)支氣管擴(kuò)張作用多達(dá)12小時(shí)。具有抗毒革堿活性的季銨化合物已知在儲(chǔ)存期間傾向于團(tuán)聚。例如，Ticehurst等人在微粉化的瑞伐托酯氫溴酸鹽中觀察到了這種現(xiàn)象，參見(jiàn)/"fe簡(jiǎn)toia//o"簡(jiǎn)/"/i^ar廳ce"fc193(2000)247-259頁(yè)。這一問(wèn)題影響到藥物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性及其在制劑中的性能。國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO2001/76575公開(kāi)了格隆溴銨可以配制成干粉，用于肺部遞送的控釋制劑。在實(shí)施例中，將微粉化的格隆溴銨與硬脂酸鎂以75:25的重量比混合，混合物用球磨機(jī)研磨并干燥，得到千粉。國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO2005/25536公開(kāi)了制備用于肺吸入的藥物組合物的復(fù)合活性顆粒的方法，其包括將活性顆粒與某些添加物進(jìn)行氣流粉碎，以增加細(xì)顆粒比例和細(xì)顆粒劑量。現(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn)將格隆銨鹽與抗粘附劑混合、接著與載體顆?；旌鲜怯欣模?yàn)檫@樣減少了所得藥物的團(tuán)聚傾向，并因此改善所得藥物的穩(wěn)定性。因此，從廣義上說(shuō)，本發(fā)明提供了制備用于吸入的格隆銨鹽干粉制劑的方法，該方法包括(a)將格隆銨鹽與抗粘附劑一起微粉化；和(b)與載體顆粒混合以形成干粉制劑。以這種方式制備格隆銨鹽減少了所得藥物的團(tuán)聚傾向，而這種傾向是微粉化的季銨化合物普遍公知的情況，特別是當(dāng)其儲(chǔ)存在潮濕條件中或者暴露于濕氣時(shí)。優(yōu)選的格隆銨鹽是格隆溴銨。優(yōu)選將格隆銨鹽與抗粘附劑預(yù)混合以得到均一的混合物，隨后一起進(jìn)行微粉化。優(yōu)選的抗粘附劑是一種或多種金屬的硬脂酸鹽、一種或多種結(jié)晶的糖類(lèi)或其混合物。特別優(yōu)選的金屬硬脂酸鹽包括硬脂酸鎂和硬脂酸鉤。特別優(yōu)選的結(jié)晶糖包括乳糖，更特別是乳糖一水合物或無(wú)水乳糖。當(dāng)抗粘附劑是金屬的硬脂酸鹽時(shí)，將格隆銨鹽適宜地與抗粘附劑以1-20%的重量比、更優(yōu)選2-10%的重量比、但最優(yōu)選3-5%的重量比進(jìn)行微粉化。當(dāng)抗粘附劑是結(jié)晶糖時(shí)，將結(jié)晶糖適宜地與格隆銨鹽以0.5:1到10:1的重量比、更優(yōu)選1:1到5:1的重量比、但最優(yōu)選2:1到3:1的重量比進(jìn)行微粉化。優(yōu)選將載體顆粒與微粉化的格隆銨鹽和抗粘附劑以2000:1到5:1的重量比、特別是200:1到20:1的重量比進(jìn)行混合。所述載體顆粒優(yōu)選結(jié)晶糖類(lèi)，例如乳糖一7K合物或無(wú)水乳糖。格隆銨鹽與抗粘附劑任選地與一、二、三或更多種其它活性成分一起進(jìn)行孩i粉化?；蛘撸衤′@鹽與抗粘附劑與一種或多種其它活性成分進(jìn)行微粉化，并將所得產(chǎn)物與一種或多種已經(jīng)被微粉化的其它活性成分混合。在各種情況下，所述的其它活性成分適宜地選自抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥、解充血藥和鎮(zhèn)咳藥。本說(shuō)明書(shū)中所用的術(shù)語(yǔ)具有以下含義本文所用的"格隆銨鹽"包括格隆銨的任何鹽形式或反荷離子形式，其包括但不限于格隆溴銨(甘羅溴銨)、格隆銨氯化物或格隆銨碘化物，以及任何與全部的分離的立體異構(gòu)體及立體異構(gòu)體的混合物。還包括格隆銨鹽的衍生物。適宜的反荷離子是可藥用的反荷離子，包括例如氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、對(duì)氯苯曱酸鹽、二苯基乙酸鹽或三苯基乙酸鹽、鄰羥基苯甲酸鹽、對(duì)羥基苯甲酸鹽、l-羥基萘-2-甲酸鹽、3-羥基萘-2-甲酸鹽、曱磺酸鹽和苯磺酸鹽。本文所用的"抗粘附劑"是指減少顆粒之間粘聚力并防止細(xì)顆粒粘附于吸入裝置內(nèi)表面的物質(zhì)，或這類(lèi)物質(zhì)的混合物?？拐掣絼┻€包括減摩劑或助流劑，其給予該粉末制劑在吸入器中更好的流動(dòng)性。它們常導(dǎo)致更好的劑量重復(fù)性和更高的細(xì)顆粒比例。通常的抗粘附劑包括氨基酸如亮氨酸、磷脂如卵磷脂、或脂肪酸衍生物如硬脂酸鎂或硬脂酸鉤。干粉制劑的"計(jì)量劑量"或"MD"，如本文所用，是指由所述的吸入器裝置呈遞的計(jì)量形式中存在的活性劑總量。例如，MD可能是在用于特定干粉吸入器的膠嚢中或者在用于特定干粉吸入裝置的箔泡罩中存在的格隆銨鹽的質(zhì)量。"發(fā)射劑量"或"ED"，如本文所用，是指在啟動(dòng)后從裝置中發(fā)射的活性劑總量。其不包括留在裝置內(nèi)或裝置表面上的物質(zhì)。ED通過(guò)在儀器(通常指的是劑量均勻性采樣裝置(DUSA))中收集從裝置中發(fā)射的總量，并通過(guò)已驗(yàn)證的定量濕重化學(xué)分析來(lái)測(cè)定。"細(xì)顆粒劑量，，或"FPD",如本文所用，是指在啟動(dòng)后從裝置中發(fā)射的小于限定標(biāo)準(zhǔn)的空氣動(dòng)力學(xué)粒度的活性劑總量。如果沒(méi)有清楚地說(shuō)明是另一種限定標(biāo)準(zhǔn)如ljtm或3nm等的話，則所述限定標(biāo)準(zhǔn)通常為5pm。FPD使用沖擊器或沖擊式吸收管，例如兩級(jí)沖擊式吸收管(TSI)、多級(jí)液體沖擊式吸收管(MSLI)、安德森級(jí)聯(lián)沖擊器(ACI)或下一代沖擊器(NextGenerationImpactor)(NGI)進(jìn)行測(cè)定。每種沖擊器或沖擊式吸收管具有對(duì)每一級(jí)的預(yù)定量的空氣動(dòng)力學(xué)粒度收集截止點(diǎn)。通過(guò)已驗(yàn)證的定量濕重化學(xué)分析對(duì)一級(jí)接一級(jí)的活性劑回收定量進(jìn)行判讀，從而獲得FPD值，其中使用單級(jí)截止或者使用一級(jí)接一級(jí)沉積的更復(fù)雜的數(shù)學(xué)插值法來(lái)確定FPD。"細(xì)顆粒比例"或"FPF"，如本文所用，通常4皮定義為FPD除以ED并表示為百分?jǐn)?shù)。在這里，ED的FPF稱(chēng)為FPF(ED)，并按照FPF(ED)=(FPD/ED)x100%進(jìn)行計(jì)算。"細(xì)顆粒比例，，也可以定義為FPD除以MD并表示為百分?jǐn)?shù)。在這里，MD的FPF稱(chēng)為FPF(MD)，并按照FPF(MD)=(FPD/MD)x100%進(jìn)行計(jì)算。在本說(shuō)明書(shū)和后面的權(quán)利要求書(shū)中，除非上下文另有要求，措辭"包含"或其變體例如"包括"，應(yīng)當(dāng)理解為意指包括所述的整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟的集合，但不排除任何其它整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟的集合。本發(fā)明提供了制備格隆銨鹽干粉制劑的方法。通常，配制用于吸入治療呼吸系統(tǒng)疾病的干粉制劑是通過(guò)將微粉化的活性藥物成分與粗的載體顆粒混合以得到所要求的混合物。載體顆粒使微粉化的活性藥物成分粘聚性降低并改善其流動(dòng)性。這使得粉末在制備過(guò)程中更容易處理。當(dāng)儲(chǔ)存在干粉吸入器裝置中時(shí)，微粉化的活性顆粒傾向于粘附在載體顆粒表面，但是一旦吸入呼吸道后，其就從載體顆粒表面分散，形成細(xì)微的氣溶膠。較大的載體顆粒主要沉積在口咽腔內(nèi)。近年來(lái)，某些化合物如硬脂酸鎂(其有時(shí)稱(chēng)為"力控制劑(forcecontrolagent)")已經(jīng)被包含在用于吸入的干粉制劑中。例如，美國(guó)專(zhuān)利US6645466公開(kāi)了在用于吸入的干粉制劑中的硬脂酸鎂對(duì)改善濕度抵抗力和儲(chǔ)存穩(wěn)定性的用途。美國(guó)專(zhuān)利US6528096公開(kāi)了在用于吸入的干粉制劑中的潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂的用途，其用于提供所要求的穩(wěn)定混合物并且在加工期間和使用之前沒(méi)有活性顆粒離析。制備這類(lèi)用于吸入的干粉制劑通常是將載體顆粒與硬脂酸鎂混合以得到初步的混合物或被硬脂酸鎂包被的載體顆?；旌衔?，接著再與活性顆?；旌弦缘玫剿柚苿?。與其相反，現(xiàn)在已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，將格隆銨鹽與抗粘附劑如硬脂酸鎂或乳糖一水合物一起進(jìn)行微粉化、隨后與載體顆?；旌鲜怯欣?。這降低了所得的微粉化格隆銨鹽團(tuán)聚的傾向，而這種傾向在微粉化的季銨衍生物中是常見(jiàn)的問(wèn)題。本發(fā)明的方法使得與團(tuán)聚有關(guān)的給藥和遞送的問(wèn)題最小化。它還增強(qiáng)微粉化格隆銨鹽的穩(wěn)定性，這使藥物的加工更加容易，并且顯著增強(qiáng)在不同儲(chǔ)存條件(例如25。C/60。/。相對(duì)濕度(RH)、30°C/75%RH)下的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。本發(fā)明提供了制備用于吸入的格隆銨鹽干粉制劑的方法，該方法包括以下步驟(a)將格隆銨鹽與抗粘附劑一起微粉化，和(b)與載體顆粒混合以形成干粉制劑。在第一步(a)中，將格隆銨鹽和抗粘附劑一起微粉化或"共同微粉化"。該步驟在一般意義上而言，提供了使用機(jī)械方法將格隆銨鹽和抗粘附劑粉碎，以使至少90%、但優(yōu)選至少95%的所得顆粒物質(zhì)具有直徑低于約7微米的平均粒度。格隆溴銨可從商業(yè)上獲得，或者可以使用美國(guó)專(zhuān)利2956062中所述的方法進(jìn)行制備。其優(yōu)選晶態(tài)的并且包含最小量的無(wú)定形部分。格隆溴銨具有兩個(gè)立體異構(gòu)中心，因此存在四種異構(gòu)體形式，即(3R，2，R)-、(3S,2，R)-、(3R，2，S)-和(3S，2，S)-3-[(環(huán)戊基-羥基苯基乙酰基)氧基卜l，l-二甲基吡咯烷錄溴化物，如美國(guó)專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)US6307060和US6，613，795中所述。這些專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容引入本文作為參考。本發(fā)明包括使用一種或多種所述異構(gòu)體形式，特別是3S，2，R異構(gòu)體、3R，2，R異構(gòu)體或2S，3，R異構(gòu)體，因此包括單一的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物、或外消旋物，尤其是(3S，2，R/3R，2，S)-3-[(環(huán)戊基-羥基-苯基乙?；?氧基-l，l-二曱基吡咯烷錄溴化物?？拐掣絼p少了顆粒間的粘聚力，并且穩(wěn)定格隆溴銨的活化表面，因此防止細(xì)顆粒出現(xiàn)團(tuán)聚。它提供了對(duì)孩吏粉化物質(zhì)的粒度分布的普遍穩(wěn)定作用，因而改善了與載體物質(zhì)的最終干粉混合物的穩(wěn)定性。另外，它顯著增強(qiáng)樣i粉化物質(zhì)在加工和儲(chǔ)存中的穩(wěn)定性。合適的抗粘附劑包括脂肪酸衍生物，包括金屬的硬脂酸鹽，如硬脂酸鈣和硬脂酸鎂；結(jié)晶糖類(lèi)，包括單糖、二糖、多糖和糖醇，如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、淀粉、葡聚糖、甘露醇或山梨醇，尤其是乳糖，但特別是乳糖一水合物或無(wú)水乳糖；氨基酸，如亮氨酸；磷脂，如卵磷脂；硬脂酰富馬酸鈉；硬脂酰乳酸鈉；磷脂酰膽堿類(lèi)、磷脂酰甘油類(lèi)以及其他天然和合成的肺表面活性劑；脂質(zhì)體制劑；月桂酸及其鹽，例如十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂；甘油三酯，例如Dynsanll8和CutinaHR;—般而言的糖酯；或任何這些化合物的混合物。優(yōu)選的抗粘附劑是硬脂酸鎂、硬脂酸鏑、乳糖一水合物、無(wú)水乳糖或它們的混合物。抗粘附劑最優(yōu)選硬脂酸鎂。抗粘附劑優(yōu)選為顆粒形式。在必要或有用的情況下，將格隆銨鹽和/或抗粘附劑在共同微粉化之前過(guò)篩。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，將格隆銨鹽與抗粘附劑(或抗粘附劑的混合物)在共同微粉化之前進(jìn)行混合，以得到均一的混合物。將格隆銨鹽適宜地與抗粘附劑以1-20%的重量比、更優(yōu)選2-10%的重量比、但最優(yōu)選3-5%的重量比進(jìn)行微粉化。微粉化降低格隆銨鹽的粒度至適合吸入給藥的大小。這些顆粒的質(zhì)量氣體動(dòng)力學(xué)中位直徑(MMAD)優(yōu)選低于10微米Oim)。具有超過(guò)約10pm的氣體動(dòng)力學(xué)直徑的顆?？赡芘鲎苍谘屎肀谏希ǔ２荒艿竭_(dá)肺部。具有約2|am到約5pm的氣體動(dòng)力學(xué)直徑的顆粒通常沉積在呼吸性細(xì)支氣管中，而具有約0.05pm到約2pm的氣體動(dòng)力學(xué)直徑的更小顆?？赡軙?huì)沉積在肺泡內(nèi)，并被吸收入血流中。將格隆銨鹽與抗粘附劑(特別是硬脂酸鎂或乳糖一水合物)共同微粉化，顯著減少微粉化的藥物形成聚集體/附聚物。抗粘附劑的顆粒在格隆銨鹽顆粒上形成一層，例如通過(guò)降低顆粒團(tuán)聚的傾向而加強(qiáng)抗粘附劑的預(yù)期效果，特別是當(dāng)其暴露于潮濕條件時(shí)。因此，抗粘附劑增加了微粉化的格隆銨鹽顆粒的物理穩(wěn)定性。這克服了或至少是改善了在配制抗毒覃堿劑時(shí)常見(jiàn)的獲得適宜和穩(wěn)定的細(xì)顆粒比例(FPF)的問(wèn)題。對(duì)該問(wèn)題的克服改善了微粉化藥物加工過(guò)程中(例如在制備干粉混合物的過(guò)程中)的穩(wěn)定性，改善了微粉化藥物的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，改善了格隆銨鹽的儲(chǔ)存時(shí)間(儲(chǔ)存期限)，并且通過(guò)穩(wěn)定理化性質(zhì)(即，藥物的粒度分布)而增強(qiáng)經(jīng)肺吸入給藥的干粉制劑的劑量利用效率。微粉化的設(shè)備是本領(lǐng)域內(nèi)眾所周知的，包括各種碾磨和粉碎機(jī)械，例如壓磨式粉碎機(jī)如機(jī)械融合磨(mechanofusionmill),沖擊式粉碎機(jī)如球磨機(jī)、勻化器和微流化器(microfluidizer),以及氣流粉碎機(jī)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，晶態(tài)的格隆銨鹽在HosokawaAlpine100AFG對(duì)向流化床的氣流粉碎機(jī)中進(jìn)行氣流粉碎。其他適宜的氣流粉碎設(shè)備包括HosokawaAlpineAFG140、AFG200、AFG280和AFG400氣流粉碎機(jī)。適合于任何最初混合抗粘附劑和格隆銨鹽的混合設(shè)備包括低剪切力混合機(jī)，如Turbula⑧粉末攪拌機(jī)，以及高剪切力混合機(jī)，如MiPro⑧粉末攪拌機(jī)。在本發(fā)明方法的第二步(b)中，將載體顆粒與共同微粉化的格隆銨鹽和抗粘附劑混合，以形成干粉制劑。優(yōu)選地，將栽體顆粒與微粉化的格隆銨鹽和抗粘附劑以2000:1到5:1的重量比、特別是200:1到20:1的重量比進(jìn)行混合。載體顆粒可以由任何可用于吸入的藥理學(xué)惰性的物質(zhì)或物質(zhì)組合組成。它們適宜地包括一種或多種結(jié)晶糖類(lèi)，包括單糖、二糖、多糖和糖醇，例如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、淀粉、葡聚糖、甘露醇或山梨醇。特別優(yōu)選的載體是乳糖，例如乳糖一水合物或無(wú)水乳糖。優(yōu)選地，基本上所有的栽體顆粒(按重量計(jì))都具有20-1000pm、更優(yōu)選50-500nm、但特別是20-250pm的直徑?；旧纤休d體顆粒(按重量計(jì))的直徑都適宜地小于355pm。這提供了良好的流動(dòng)性和挾帶性能，改善活性顆粒在氣道中的釋放，以增加活性顆粒在肺下部的沉積。應(yīng)當(dāng)理解，所述的顆粒直徑自始至終都是指顆粒的空氣動(dòng)力學(xué)直徑。在必要或有用的情況下，通過(guò)(b)所獲得的干粉要進(jìn)行最終的粒度細(xì)化，以使干粉符合所需的物理性質(zhì)。在本發(fā)明的另一方面，格隆銨鹽和抗粘附劑與至少一種(優(yōu)選l、2或3種)其他活性成分一起進(jìn)行微粉化，以得到固定的劑量組合。所述的其他活性成分優(yōu)選地選自抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥、解充血藥和鎮(zhèn)咳藥，這些藥物適合通過(guò)吸入給藥，例如用于治療呼吸系統(tǒng)疾病。所述的其他活性成分最優(yōu)選地選自|52-腎上腺素受體激動(dòng)劑、抗毒蕈堿劑、甾類(lèi)、PDE4抑制劑、A^激動(dòng)劑和鈣阻斷劑。適宜的P2-腎上腺素受體激動(dòng)劑包括沙丁胺醇(舒喘靈)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、茚達(dá)特羅(indacaterol)、丙卡特羅，以及特別是福莫特羅、卡莫特羅(carmoterol)、TA-2005、GSK159797及其可藥用鹽，還有在EP1440966、EP1460064、EP1477167、JP05025045、US2002/0055651、US2004/0242622、US2004/0229904、US2005/0133417、US2005/5159448、WO93/18007、WO99/64035、WO00/75114、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/704卯、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/16601、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618WO04/46083、WO04/80964、WO04/087142、WO04/089892、WO04/108675、WO04/108676、WO05/033121、WO05/040103、WO05/044787、WO05/058867、WO05/065650、WO05/066140、WO05/07卯8、WO05/74924、WO05/77361、WO05/90288、WO05/92860、WO05/92887、WO05/卯287、WO05/95328、WO05/102350、WO06/56471、WO06/74897和WO06/08173中所述的化合物。適宜的支氣管擴(kuò)張藥包括抗膽堿能藥或抗毒萆堿劑，特別是異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托銨鹽(tiotropiumsalt)、CHF4226(凱西公司(Chiesi))和SVT-40776,以及在EP424021、US3714357、US5171744、US2005/171147、US2005/182091、WO01/04118、WO02/00652、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/018422、WO04/05285、WO05/077361和WO06/48225中描述的那些。適宜的雙重抗炎和支氣管擴(kuò)張藥包括雙重P2-腎上腺素受體激動(dòng)劑/毒蕈堿拮抗劑，例如在US2004/0167167、US2004/0242622、US2005/182092、US2005/256114、US2006/35933、WO04/74246、WO04/74812、WO04/89892和WO06/23475中描述的那些。適宜的甾體包括糖皮質(zhì)激素，例如布地奈德、倍氯米松、氟替卡松、環(huán)索奈德或莫米爭(zhēng)>，或在WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879或WO02/00679中描述的那些，特別是實(shí)施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、卯、99和101的那些，以及非甾體類(lèi)的甾體激動(dòng)劑，例如在WO00/00531、WO02/10143、WO03/082280、WO03/082787、WO03/104195和WO04/005229中描述的那些。適宜的PDE4抑制劑包括西洛司特(Ariflo⑧葛蘭素史克公司(GlaxoSmithKline))、羅氟司特(BykGulden)、V畫(huà)11294A(Napp)、BAY19-8004(拜爾公司(Bayer))、SCH-351591(先靈-葆雅公司(Schering-Plough))、阿羅茶堿(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12誦281(AstaMedica)、CDC-801(Cdgene)、KW-4490(KyowaHakkoKogyo)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-44卯(KyowaHakkoKogyo)和GRC3886(Oglemilast，Glenmark),以及在WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/39544、WO03/104204、WO03/104205、WO04/000814、WO04/000839andWO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607、WO04/037805、WO04/063197、WO04/103998、WO04/111044、WO05/012252、WO05/012253、WO05/013995、WO05/030212、WO05/030725、WO05/087744、WO05/087745、WO05/087749和WO05/0卯345中描述的那些。適宜的A2a激動(dòng)劑包括在EP409595A2、EP1052264、EP1241176、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00〃8774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462、WO03/086408、WO04/039762、WO04/039766、WO04/045618和WO04/046083中描述的那些。適宜的釣通道阻滯劑包括地爾硫卓、維拉帕米、氨氯地平、非洛地平、伊」扭地平、拉西地平、樂(lè)卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平和尼索地平。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的其他活性成分是沙美特羅、茚達(dá)特羅或莫米松。優(yōu)選的三聯(lián)組合包括格隆溴銨、沙美特羅和莫米松；格隆溴銨、茚達(dá)特和莫米松；格隆溴銨、沙美特羅和環(huán)索奈德；格隆渙銨、茚達(dá)特羅和環(huán)索奈德；格隆溴銨、沙美特羅和3-甲基-噻吩-2-甲酸(68，911，108，118，138，1611，1711)-9-氯-6-氟畫(huà)11-羥基-17畫(huà)曱氧基羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7,8，9，10，ll，12，13，14，15，16，17-十二氫-3H-環(huán)戊二烯并[al菲-17-基酯；或者格隆溴銨、茚達(dá)特羅和3-甲基-噻吩-2-曱酸(68，911，108，118，138，1611，1711)-9-氯-6-氟-11-羥基-17-曱氧基羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，ll，12，13，14，15，16，17-十二氫-3H-環(huán)戊二烯并[a菲-17-基酯。本發(fā)明的干粉可以以單位劑量被包含在膠嚢(例如明膠或羥丙甲基纖維素(HPMC)膠嚢)中或者在泡罩包裝中(例如鋁泡或塑料泡)，用于干粉吸入裝置，所述裝置可以是單劑量或多劑量裝置。優(yōu)選每個(gè)膠嚢的干粉總重或預(yù)定量的單位為2mg-50mg?；蛘?，千粉可以包含在多劑量干粉吸入(MDDPI)裝置的貯器中，該裝置適合在每次啟動(dòng)時(shí)遞送例如3-25mg的干粉。適合于遞送包入膠嚢形式的干粉的裝置描述于US3，991，761(包括AEROLIZERtm裝置)或WO05/113042，而適宜的MDDPI裝置包括WO97/20589(包括CERTIHALERtm裝置)、WO97/30743(包括TWISTHALERtm裝置)和WO05/37353(包括GYROHALERTM裝置)中描述的那些。本發(fā)明通過(guò)下列實(shí)施例來(lái)舉例說(shuō)明。實(shí)施例實(shí)施例1將37g的硬脂酸鎂與lkg的晶態(tài)格隆溴銨在Turbula⑧攪拌器中混合5小時(shí)。所得混合物用HosokawaAlpine100AFG對(duì)向流4匕床的氣流粉碎機(jī)進(jìn)行微粉化，采用以下參數(shù)分級(jí)速率13000rpm;粉碎氣壓3.5巴。該粉碎機(jī)裝有1.9mm直徑的3個(gè)噴嘴。所得混合物具有的中位粒度為約3微米(x卯=7微米，xS0=3微米，xl0-l微米)。硬脂酸鎂在藥品表面分布良好。將乳糖載體顆粒(最終組合物的99.7%，w/w)混入，得到可吸入的干粉。實(shí)施例2藥品1:將50g的硬脂酸鎂與lkg的晶態(tài)格隆溴銨在Turbula⑧攪拌器中混合5小時(shí)。所得混合物用HosokawaAlpine100AFG對(duì)向流化床的氣流粉碎機(jī)(裝有1.9mm直徑的3個(gè)噴嘴)進(jìn)行」微粉化，采用以下參數(shù)分級(jí)速率13000rpm;粉碎氣壓3.5巴，得到平均粒度小于5微米的顆粒。藥品2:將lkg的晶態(tài)格隆溴銨用HosokawaAlpine100AFG對(duì)向流化床的氣流粉碎機(jī)(裝有1.9mm直徑的3個(gè)噴嘴)進(jìn)行孩吏粉化，采用以下參數(shù)分級(jí)速率13000rpm;粉碎氣壓3.5巴，得到平均粒度小于5微米的顆粒。這些藥品用于制備以下制劑制劑1:將乳糖載體顆粒(最終組合物的99%,w/w)與藥品2混合，得到可吸入的干粉。制劑2:將乳糖載體顆粒(最終組合物的98.8。/。，w/w)和硬脂酸鎂(0.150/。)與藥品2混合，得到可吸入的干粉。制劑3:將乳糖載體顆粒(最終組合物的98.8y。，w/w)和硬脂酸鎂(0.15。/。)與藥品l混合，得到可吸入的干粉。所得的粉末以等分試樣25mg裝入3號(hào)羥丙甲基纖維素(HPMC)膠嚢中。在制備后立即檢測(cè)所得膠嚢的空氣動(dòng)力學(xué)粒度分布(細(xì)顆粒比例)，或者在按照下表3所述的不同條件下儲(chǔ)存后進(jìn)行檢測(cè)。使用下一代沖擊器(NGI)顆粒分級(jí)級(jí)聯(lián)沖擊器，以85L/分鐘的流速測(cè)定各膠嚢中千粉的細(xì)顆粒比例(FPF)和發(fā)射劑量(ED)。在下表1中顯示了不同樣品相對(duì)于發(fā)射劑量的細(xì)顆粒比例FPF(ED)。FPF(ED)與初次測(cè)定相比的相對(duì)改變也顯示于此表中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>這些數(shù)據(jù)顯示，將格隆溴銨與抗粘附劑共同微粉化改善了所得藥品的穩(wěn)定性，這表現(xiàn)為FPF在儲(chǔ)存期間較少的明顯減低。與不含抗粘附劑的混合物和在混合過(guò)程中加入硬脂酸鎂的混合物相比，與抗粘附劑進(jìn)行共同微粉化穩(wěn)定了儲(chǔ)存期間的FPF。權(quán)利要求1.制備用于吸入的格隆銨鹽干粉制劑的方法，該方法包括步驟(a)將格隆銨鹽與抗粘附劑一起進(jìn)行微粉化，和(b)與載體顆?；旌弦孕纬筛煞壑苿?。2.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中格隆銨鹽與抗粘附劑在一起微粉化之前先進(jìn)行混合。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中抗粘附劑是金屬的硬脂酸鹽、結(jié)晶糖或它們的混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中抗粘附劑是金屬的硬脂酸鹽。5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中金屬的硬脂酸鹽是硬脂酸鎂或硬脂酸鈣。6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中格隆銨鹽與金屬的硬脂酸鹽以1-20%的重量比進(jìn)行微粉化。7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中格隆銨鹽與金屬的硬脂酸鹽以2-10%的重量比進(jìn)行微粉化。8.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的方法，其中栽體顆粒與微粉化的格隆銨鹽和抗粘附劑以2000:1到5:1的重量比進(jìn)行混合。9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中載體顆粒與微粉化的格隆銨鹽和抗粘附劑以200:1到20:1的重量比進(jìn)行混合。10.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的方法，其中所述載體顆粒是結(jié)晶糖類(lèi)。11.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的方法，其中所述格隆銨鹽是格隆溴銨、格隆銨氯化物或格隆銨碘化物。12.根據(jù)權(quán)利要求ll的方法，其中所述格隆銨鹽是格隆溴銨.13.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的方法，其中將格隆銨鹽和抗粘附劑與一種、二種、三種或更多種其他活性成分一起進(jìn)行微粉化。14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所得產(chǎn)物與已經(jīng)微粉化的一種或多種其他活性成分混合。15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的方法，其中所述的其他活性成分選自抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥、解充血藥和鎮(zhèn)咳藥。16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述的其他活性成分選自Pr腎上腺素受體激動(dòng)劑、抗毒蕈堿劑、甾類(lèi)、PDE4抑制劑或鈣通道阻滯劑。17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述的其他活性成分選自沙美特羅、茚達(dá)特羅和莫米松。全文摘要制備具有良好穩(wěn)定性的用于吸入的格隆銨鹽干粉制劑的方法，該方法包括(a)將格隆銨鹽與抗粘附劑一起進(jìn)行微粉化，和(b)與載體顆?；旌弦孕纬筛煞壑苿?。文檔編號(hào)A61K9/00GK101484134SQ200780025015公開(kāi)日2009年7月15日申請(qǐng)日期2007年6月28日優(yōu)先權(quán)日2006年6月30日發(fā)明者A·鮑姆貝格爾,B·翰貝爾林,F·施托瓦塞爾,S·克格爾,S·阿貝爾,T·基克布施,W·維爾特申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司