專利名稱：：用于治療干眼病的腺苷A₃受體激動劑的制作方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及用于治療干眼的化合物和方法。
背景技術(shù)：
：眼前部的淚液膜在維持角膜的完整性，保護免于感染和保護視敏度方面發(fā)揮著重要作用。而這些功能嚴格依賴于淚液膜結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性、彈性和/或構(gòu)成?？商娲?，淚液膜缺乏或喪失可能會導致角膜上皮不希望地干燥、角膜潰瘍和穿孔、感染疾病的發(fā)病率提高，并最終導致嚴重的視力缺損和失明。干眼疾病通常稱作綜合征或疾?。灰阎€有很多的術(shù)語。干燥性角結(jié)膜炎(KCS)或更常見的干燥性角膜炎會涉及一定程度干燥的任何眼睛。在干眼中，由于淚液異常高速的蒸發(fā)或由于不能產(chǎn)生足夠的淚液，眼睛會變得干燥。在全世界，有無數(shù)的個體患有千眼綜合癥。這種導致淚液膜機能障礙的異常情況可以細分為四大類(a)含水淚液缺乏，這是干眼狀態(tài)最常見的原因，起源于淚腺障礙并包括自身免疫性疾病、先天性無淚、麻痹性分泌補足或排泄管阻塞；(b)粘蛋白缺乏，這是在很多的結(jié)膜瘢痕形成性疾病例如Stevens-Johnson綜合癥、沙眼、類天皰瘡、熱和化學性燒傷以及維生素A缺乏中觀測到的；(c)液體異常，它是在眼瞼發(fā)炎(例如，慢性瞼炎)時發(fā)生的；和(d)眼瞼功能降低[Holly，F(xiàn).J.，Tearfilmphysiology.Internat.Ophthalmol.Clin.27:2—6(1987)]。一線的治療劑通常是作為人工淚液發(fā)揮作用的滴眼劑，優(yōu)選不含防腐劑。大多數(shù)的人工淚液是水凝膠，其增加眼睛表面的含水量并給予一些暫時的緩解。這些溶液和軟骨給予一些暫時的緩解，但是幾乎不能阻止或逆轉(zhuǎn)任何的所損傷的情況。近來引導人工淚液的產(chǎn)品是基于荒麻油乳劑(RefreshEndura淚)。此外，應用于閉合的眼瞼的皮膚上的熱的濕敷布也用于減少由于蒸發(fā)而導致的淚液損失。對于角膜發(fā)炎的干眼的更嚴重情況，有時會給予抗炎劑例如局部用類固醇(在滴眼劑中)。一個例子包括蓖麻油和環(huán)孢霉素的組合(Restasis)。也可以使用干眼的口服藥物。例如已知在SalagenTM或西維美林中的活性成分或在Evoxac中的活性成分能夠刺激淚腺中的特異性受體，導致淚液的分泌增加i其他治療方法包括淚點塞和淚點關(guān)閉器(其阻止了淚液從淚小管流下到鼻中)，和食品補充劑，例如商業(yè)銷售的麻子油補充劑((0-3補充劑，TheraTears)。發(fā)明簡述根據(jù)第一個方面，本發(fā)明提供一種治療個體干眼疾病的方法，包括給所述個體施用一定量的A3腺苷受體(A3AR)激動劑，該量有效地改善個體的干眼癥狀。根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明提供一種治療個體干眼綜合癥的方法，包括給所述個體施用A3腺苷受體(A3AR)激動劑。根據(jù)第二個方面，本發(fā)明提供一種治療干眼綜合癥的藥物組合物，包含一定量的A3AR激動劑作為活性成分和生理學可接受的栽體，一定量的所述A3AR激動劑有效地改善個體的干眼癥狀。根據(jù)第三個方面，本發(fā)明提供A3AR激動劑在制備治療干眼疾病的藥物組合物中的應用。示例性實施方案的詳述干眼綜合癥包括一大群不同的疾病過程，其產(chǎn)生了干燥性角結(jié)膜炎(KCS)的目標性的臨床征兆。干眼綜合癥的經(jīng)典原型是Sjogren's綜合癥，但也有很多其他的KCS的原因，包括瘢痕形成性結(jié)膜疾病例如沙眼和類天皰瘡、導致的特異性千眼檢查物的非瘢痕形成性綜合癥，和非典型綜合癥，例如角膜軟化癥，其中眼睛癥狀性或客觀地干燥，但是反常的是，淚液產(chǎn)生是正常的。干眼的主要癥狀是癢或砂粒感，似乎眼睛中有什么東西。其他癥狀可以包括眼睛癢或炙熱；產(chǎn)生過量的淚液，然后是非常干燥的時期；眼睛的粘性排出物；及眼睛的疼痛和發(fā)紅。有時干眼的個體感覺眼瞼沉重或模糊、視力改變或降低，盡管視力損失并不常見。干眼的一些個體會有沿著它們面頰流下的淚液。這是因為眼睛可能產(chǎn)生較少的脂質(zhì)和淚液膜的粘蛋白層，粘蛋白層有助于將淚液保留在眼睛中。當這發(fā)生時，淚液不能足夠長時間地停留在眼睛中徹底地濕潤眼睛。本發(fā)明提供了一種治療干眼病，特別是干眼綜合癥的方法，包括給顯示一種或多種干眼癥狀和征兆的個體提供一定量的A3腺苷受體(A3AR)激動劑，該量可以有效地治療干眼病。如所理解的，盡管參考上面的方法在下面的詳述中描述了本發(fā)明，但應當理解的是，用于所述治療的包含A3AR激動劑的組合物也包括在本發(fā)明內(nèi)。在本發(fā)明的全文中，術(shù)語"干眼病"是指導致干眼癥狀現(xiàn)象的任何疾病或綜合癥。它包括已經(jīng)存在的疾病和偽干眼病，即，有發(fā)生干眼綜合癥的高度誘因的疾辨。干眼綜合癥可以是導致干眼的另一種潛在疾病例如Sjogren's綜合癥、絕經(jīng)或類風濕性關(guān)節(jié)炎的結(jié)果。干眼也可以是炎癥例如眼瞼炎或眼中雜物的并發(fā)癥。干眼還可以是感染或藥物的副作用，或暴露于毒素、化學品或其他可以導致干眼癥狀或疾病的結(jié)果。本文使用的可以與術(shù)語"干眼征兆"互換使用的術(shù)語"干眼癥狀"是指個體患病眼睛的正?！芑蚪Y(jié)構(gòu)的任何感覺或改變?；颊呖梢愿杏X并且可以作為干眼綜合癥的指示的征兆的非限制性例子包括，干眼感、砂粒感、眼睛的癢感、眼睛炙熱、眼睛刺痛或瘙癢、多淚、眼痛、眼睛發(fā)紅、視力模糊、視力降低。本文使用的術(shù)語"治療"以及類似用語是指獲得期望的藥理學和生理學效應。該效應可以預防性的，即預防或部分預防干眼疾病、癥狀或情況和/或可以是治療性的，即部分或完全治愈干眼綜合癥導致的疾病、情況、癥狀或不利效應。本文使用的術(shù)語"治療"包括在哺乳動物，特別是人中對疾病的任何治療，包括(a)在容易發(fā)生干眼綜合癥但尚未診斷出患有該病的個,中預防千眼綜合癥發(fā)生，即導致在容易發(fā)生干眼綜合癥但并未感覺k顯示干眼綜合癥癥狀的個體不會發(fā)生千眼綜合癥的臨床癥狀；(b)抑制干眼綜合癥，即，阻止或減輕干眼綜合癥或其臨床癥狀的發(fā)生；或(c)緩解干眼綜合癥，即，導致干眼綜合癥和/或其癥狀或情況退化。本發(fā)明的全文中的術(shù)語"A3腺苷受體激動劑"(A3AR激動劑)是能夠與A3AR特異性結(jié)合并由此完全或部分活化所述受體的任意分子。因此，A3AR激動劑是一種通過結(jié)合并活化A3AR而顯示其主要作用的分子。這就是說，在一定劑量下施用時，它基本上僅結(jié)合并活化A3AR。在一個優(yōu)選的實施方案中，A3AR激動劑對人A3AR的親和力GO的范圍是小于100nM，典型地小于50nM，優(yōu)選小于20nM，更優(yōu)選小于10nM，理想地小于5nM。特別優(yōu)選的A3AR激動劑對人A3R的Ki小于2nM，期望地小于1nM。應當注意的是，一些A3AR激動劑也會與其他受體以較低的親和力(即L較高)相互作用并活化所述受體。在本發(fā)明的全文中，如果其與A3AR的親和力是與其他任何腺苷受體(即，A,、A2a和A2b)的至少3倍(即，其與A3AR的Ki小至少3倍)，優(yōu)選10倍，希望地至少20倍，最優(yōu)選至少50倍，那么就認為該分子是A3AR激動劑(即，通過結(jié)合并活化A3AR來顯示其主要作用的分子)。A3AR激動劑與人A3AR的親和力，以及與其他的人腺苷受體的相對親和力可以通過很多試驗例如結(jié)合試驗來測定。結(jié)合試驗的例子包括提供含有受體的膜，并測定A3AR激動劑置換結(jié)合的放射性激動劑的能力；在功能性試驗中，根據(jù)具體情況使用顯示各種人腺苷受體的細胞并測定A3AR激動劑活化或使下游信號事件失活的能力例如通過提高或降低cAMP水平來影響所測定的腺苷酸環(huán)化酶；等等。顯然，如果增加A3AR激動劑的施用水平使得其血液水平達到接近AmAh和^腺苷受體的Ki的水平，那么在這樣施用后除了會活化A3AR，還會發(fā)生這些受體的活化。因此，優(yōu)選以一定劑量施用A3AR激動劑，以使獲得的血液水平僅僅主要使A3AR活化。一些腺苷A3AR激動劑的性質(zhì)及它們的制備方法在文獻中有詳細描述，特別是US5，688，774;US5，773，423;US5，573，772;US5，443，836;US6,048,865;WO95/02604;WO99/20284;WO99/06053;WO97/27173和本申請人的共待決專利申請?zhí)?9/700，751(對應于WO01/19360)，將它們?nèi)客ㄟ^參考$1入本文。下面的實例是在US5，688，774的第4欄，第67行-第6欄，第16行；第5欄第40-45行；第6欄，第21-42行；第7欄，第1-11行；第7欄，第34-36行；和第7欄，第60-61行所指出的N6-(3-碘節(jié)基)-9-曱基腺噤呤；N6-(3-碘節(jié)基)-9-羥基乙基腺噪呤；R-N6-(3-碘節(jié)基)-9-(2，3-二羥基丙基)腺噪呤；S-N6-(3-碘節(jié)基)-9，(2，3-二羥基丙基)腺噤呤;N6-(3-捵千基腺噪呤-9-基)乙酸；N6-(3-碘節(jié)基)-9-(3-氛基丙基)腺嘌呤；2-氯-N6-(3-碘節(jié)基)-9-甲基腺嘌呤；2-氨基-N6-(3-碘節(jié)基)-9-甲基腺嘌呤；2-酰肼基(hydrazido)-N6-(3-碘千基)-9-甲基腺嘌呤；N6-(3-碘節(jié)基)-2-甲氨基-9-甲基腺嘌呤；2-二甲氨基-N6-(3-碘芐基)-9-甲基腺嘌呤；N6-(3-碘千基)-9-甲基-2-丙基氨基腺噪呤；2-己基氨基-NL(3-碘千基)-9-甲基腺嗓呤；N6-(3-硤千基)-2-甲氧基-9-甲基腺噪呤；N6-(3-碘千基)-9-甲基-2-甲硫基腺嘌呤；N6-(3-碘千基)-9-曱基-2-(4-吡啶基硫)腺嘌呤；(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-苯基乙基氨基-9H-噪呤-9-基)環(huán)戊烷-1，2，3-三醇；(1S，2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)環(huán)戊烷-l，2，3-三醇；(土)-9-[2oc，3oc-二羥基-4P-(N-甲基氨甲?；?環(huán)戊-lP-基)]-N6-(3-碘節(jié)基)-腺噪呤；2-氯-9-(2'-氨基-2'，3'-二去氧-P-D-5'-甲基-阿糖-furonamido)-N6-(3-碘節(jié)基)腺噪呤；2-氯-9-(2'，3'-二去氧-2'-氟-p-D-5'-曱基-阿糖furonamido)-N6-(3-碘千基)腺噪呤；9-(2-乙?；?3-去氧-p-D-5-曱基-呋喃核糖酰氨基(ribofuronamido))-2-氯-N6(3-碘千基)腺嘌呤；2-氯-9-(3-去氧-2-甲磺?；?p-D-5-甲基-呋喃核糖酰氨基)-N6-(3-碘節(jié)基)腺噤呤；2-氯-9-(3-去氧-p-D-5-曱基-呋喃核糖酰氨基)-N6-(3-碘節(jié)基)腺嘌呤；2-氯-9-(3，5-1，1，3，3-三異丙基二硅氧基-p-D-5-呋喃核糖基(ribofuranosy1))-N6-(3-碘節(jié)基)腺噪呤；2-氯-9-(2'，3'-0-硫代羰基-P-D-5-甲基-呋喃核糖酰氨基)-N6-(3-碘節(jié)基)腺噪呤；9-(2-苯氧基硫代羰基^3-去氧-P-D-5-甲基-呋喃核糖酰氨基)-2-氯-N6-(3-碘節(jié)基)腺噪呤；1-(6-芐基氨基-9H-嘌呤-9-基)-l-去氧^，4-二甲基-0-0-呋喃核糖苦糖醛酖胺(ribofuranosiduronamide);2-氯-9-(2，3-二去氧-P-D-5-甲基-呋喃核糖酰氨基)-N6千基腺噪吟；2-氯-9-(2'-疊氮基-2'，3'-二去氧-p-D-5'-曱基-阿糖200680047569.7說明書第7/17頁-furonamido)邛6-節(jié)基腺噪呤；2-氯-9-(p-D-赤呋喃糖苷)-N6-(3-碘千基)腺嘌呤；N6-(苯并二噍烷曱基)腺苷；1-(6-糠基氨基-9H-嘌呤-9-基)-l-去氧-N-曱基-p-D-呋喃核糖苷糖醛酰胺；N6-[3-(L-脯氨酰氨基)節(jié)基]腺苷-5'-N-甲基糖醛酰胺(uronamide);N6-[3-(p-丙氨酰氨基)千基]腺苷-5'-N-甲基糖醛酰胺；N6-[3-(N-T-Boc-P-丙氨酰氨基)千基]腺苷-5'-N-甲基糖醛酰胺6-(N'-苯基肼基)噪呤-9-p-呋喃核糖普-5'-N-甲基糖醛酰胺；6-(0-苯基羥基氨基)嘌呤-9-P-呋喃核糖苷-5'-N-甲基糖醛酰胺；9-(P-D-2'，3'-二去ft赤呋喃糖苷基)-N6-[(3-p-丙氨酰氨基)節(jié)基]腺苷；9-(P-D-赤呋喃糖苷)-2-甲基氨基-N6-(3-碘,基)腺嘌呤；2-氯-N-(3-碘節(jié)基)-9-(2-四氫呋喃基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氯-(2'-去氧-6'-硫代-L-阿糖胞苷基)腺噪呤；和2-氯-(6'-硫代-L-阿糖胞苷基)腺噪呤。在US5，773，423的第6欄第39行到第7欄的第14行，具體公開了包括下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>X！是RaRbNC(=0)，其中r和Rb可以相同或不同，選自氫、d-do烷基、氨基、C廣d。卣代烷基、d-d。氨基烷基和C廣d。環(huán)烷基；R2選自氫、囟素、d-d。烷氧基、氨基、C廣d。烯基和C廣d。炔基;和Rs選自R-和S-l-苯乙基、未取代的千基和在一個或多個位置被選自d-d。烷基、氨基、卣素、C廣d。卣代烷基、硝基、羥基、乙酰氨基、Ci-d。烷氧基和硫的取代基取代的節(jié)基。更具體的化合物包括上式中其中IT和Rb可以相同或不同選自氫和d-d。烷基的那些，特別是當R2是氫或卣素，特別是氫時的那些化合物。其他具體的化合物是其中r是氫和&是氫，特別是當Rs是未取代的節(jié)基時的那些化合物。更具體的化合物是那些化合物，其中Rb是d-d。烷基或C廣d。環(huán)烷基，特別是d-d。烷基，更特別地是甲基。特別具體的是那些化合物，其中Ra是氫，Rb是C廣d。烷基或C「d。環(huán)烷基，Rs是R-或S-l-苯基乙基或在一個或多個位置被選自g素、氨基、乙酰氨基、d-d。卣代烷基和硫的取代基取代的卡基，其中硫衍生物是鹽，例如三乙基銨鹽。在US5，773，423中公開的特別優(yōu)選的化合物的例子是IB-MECA。此外，在這篇文獻中特別提到的那些化合物，其中R2是式Rd-C-C-的C「d。亞烯基，其中Rd是d-Cs烷基。同時具體公開了其中R2不是氬的那些化合物，特別是其中R2是鹵素、d-d。烷基氨基、或d-d。烷基硫的那些，更特別地，另外當IT是氫時，Rb是d-d。烷基，和/或Rs是取代的千基。這些具體公開的化合^包括2-氯-『-(3-碘爺基)-9-[5-(甲基氨基)-P-D-呋喃核糖基]-腺嘌呤、N6-(3-碘芐基)-2-甲氨基-9-[5-(甲基氨基)-P-D-呋喃核糖基]-腺嘌呤和N6-(3-碘節(jié)基)-2-甲疏基-9-[5-(甲基氨基)一P-D-呋喃核糖基]-腺嘌呤。此外，US5，773，423在第7欄第60行到第8欄第6行公開了具有下式的作為修飾的黃嘌呤-7-肌苷的A3AR激動劑OHOH其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>X是0;R6是RaRbNC(=0)，其中r和Rb可以相同或不同，選自氫、C「d。烷基、氨基、C廣d。卣代烷基、d-d。氨基烷基和C3-d。環(huán)烷基；R7和Rs可以相同或不同，選自d-d。烷基、R-和S-l-苯基乙基、未取代的芐基和在一個或多個位置被選自d-do烷基、氨基、卣素、C「d。卣代烷基、硝基、羥基、乙酰氨基、C廣d。烷氧基和硫的取代基取代的節(jié)基；和R,選自卣素、千基、茶基和C廠d。環(huán)烷基。W099/06053在實施例中公開了化合物19-33:N6-(4-聯(lián)苯基-羰基氨基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛酰胺；N6-(2，4-二氯,基-羰基氨基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛酰胺；N6-(4-甲氧基苯基-羰基氨基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛酰胺；N6-(4-氯苯基-羰基氨基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛酰胺；N6-(苯基-羰基氨基)-槔苷-5'-N-乙基糖醛酰胺；N6-(芐基氨甲?；被?-腺苷-5'乙基糖醛酰胺；N6-(4-亞磺酰氨基-苯基氨甲?；?-腺普-5'-N-乙基糖醛酰胺；N6-(4-乙酰基-苯基氨曱?；?-腺苷-5'-N-乙基糖醛酰胺；N6-((R)-oc-苯基乙基氨甲?；?-腺苷-5'-N-乙基糖醛酰胺；N6-((S)-ot-苯基乙基氰甲酰基)-腺苷-y-N-乙基糖醛酰胺；N6-(5-甲基-異喁唑-3卞基-氨甲?；?-腺苷-5'-N-乙基糖醛酰胺；N6-(l，3，4-噻二唑-2-基-氨甲酰基)-腺苷-5'-N-乙基糖醛酰胺；N6-(4-正丙氧基-苯基氨甲?；?-腺苷-5'-N-乙基糖醛酰胺；Ns-二-(4-硝基苯基氨甲?；?-腺苷-5'-N-乙基糖醛酰胺；和W-二-(5-氯-吡啶-2-基-氨甲?；?-腺苷-5'-N-乙基糖醛酰胺。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，A3AR激動劑是通過結(jié)合并活化腺苷A3AR而發(fā)揮其主要作用的化合物，它是一種落在通式(I)的范圍內(nèi)的嘌呤衍生物-Ru代表烷基、羥基烷基、羧基烷基或氰基烷基或下列通式(II)的基團其中-Y代表氧、硫或CH2;-Xu代表H、烷基、ReRfNC(-0)-或H0Rg-，其中-r和Rf可以相同或不同，選自氫、烷基、氨基、卣代烷基、氨基烷基、B0C-氨基烷基和環(huán)烷基，或者結(jié)合在一起形成包含2到5個碳原子的雜環(huán)；和-Rg選自烷基、氨基、卣代烷基、氨基烷基、BOC-氨基烷基和-Xu是H、羥基、烷基氨基、烷基酰氨基或羥基烷基；-Xu和X"獨立地代表氫、羥基、酰氨基、氨基、疊氮基、鹵素、烷基、烷氧基、羧基、三價氮基、硝基、三氟基、芳基、烷芳基、硫、硫酯、硫醚、-OCOPh、-0C(-S)0Ph或Xu和X"都是與X^S連接形成五元環(huán)的氧，或者Xu和Xu形成式(III)的環(huán)其中，環(huán)烷基;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(III)其中R'和R"獨立地代表烷基；-Ru選自氫、囟素、烷基醚、氨基、酰肼基、烷基氨基、烷氧基、硫烷氧基、吡梵基硫、烯抓；炔基、硫、和烷基硫；和-1113是式-服151116的基團，其中-R15是氫原子或選自烷基、取代的烷基或芳基-NH-C(Z)-的基團，其中Z是0、S、或r具有上述含義的NRa;其中當R"是氫時，那么-R"選自R-和S-l-苯基乙基、芐基、苯基乙基或者未取代或在一個或多個位置被選自烷基、氨基、卣素、囟代烷基、硝基、羥基、乙酰氨基、烷氧基和磺酸及其鹽的取代基取代的苯胺；苯并二喁烷甲基、糠基、L-丙基丙氨酰-氨基芐基、p-丙氨酰氨基-芐基、T-B0C-p-丙氨酰氨基節(jié)基、苯基氨基、氨曱跣基、苯氧基或環(huán)烷基；或Rw是下式的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>或者當R15是烷基或芳基-NH-C(Z)-時，那么R"選自雜芳基-NIT-C(Z)-、雜芳基-C(Z)-、烷芳基-NRa-C(Z)-、烷芳基-C(Z)-、芳基-NR-C(Z)-和芳基-C(Z)-;Z代表氧、硫或胺；或以上化合物的生理學可接受的鹽。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，A3AR激動劑是通式(IV)的核苷衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中X"R/和Rs如上定義，及所述化合物的生理學可接受的鹽。形成本發(fā)明的化合物的部分取代基的非環(huán)碳水化合物基團(例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳烷基、烷芳基、烷基胺等等)可以是有支鏈或無支鏈的，優(yōu)選包含1或2到12個碳原子。當涉及本發(fā)明使用的化合物的"生理學可接受的鹽"時，它是指在制藥工業(yè)中常用的任何無毒性的堿金屬、堿土金屬和銨鹽，包括通過本領域已知的方法制備的鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鋇、銨鹽和魚精蛋白鋅鹽。該術(shù)語也包括無毒性的酸加成鹽，它一般是通過本發(fā)明的化合物與適當?shù)挠袡C或無機觫反應而制備的。酸加成鹽是保持了游離堿的生物有效性和性質(zhì)，并且沒有毒性或其他不期望的性質(zhì)的那些鹽。例子包括，特別是來自無機酸，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等等的酸。有機酸包括，特別是，酒石酸、乙酸、丙酸、檸檬酸、蘋果酸、丙二酸、乳酸、富馬酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、羥乙酸、葡糖酸、丙酮酸、碌珀酸、水楊酸和芳基磺酸例如對甲苯磺酸?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明的通式(IV)使用的A3AR激動劑的具體例子包括但不限于N6-2-H-氨基苯基)乙基腺苷(APNEA)、N6-(4-氨基-3-碘節(jié)基)腺苷-5'-(N-曱基糖醛酰胺)(AB-MECA)、N6-(3-碘千基)-腺苷-5'-N-曱基糖醛酰胺(IB-MECA)、和2-氯-NL(3-碘節(jié)基)腺苷-5'-N-甲基糖醛酰胺(C1-IB-MECA)。IB-MECA是根據(jù)本發(fā)明最優(yōu)選的化合物。根據(jù)另一個實施方案，A3AR激動劑可以是腺苷的氧化衍生物，例如『-千基腺苷-5'-N-烷基糖醛酰胺-N1-氧化物或N6-芐基腺苷-5'-N-二烷基糖醛酰胺-N1-氧化物，其中2-噪呤位置可以被烷氧基、氨基、烯基、炔基或卣素取代。本發(fā)明上下文中的術(shù)語"有效量"或"有效……的量"是指防止或減輕了患者干眼癥狀時的A3AR激動劑的量。根據(jù)本發(fā)明，可以容易地確定"有效量"，通過給受式患者施用不同量的A3AR激動劑，然后繪出作為量的函數(shù)的生理學應答(例如，積分的"SS指標"集合了數(shù)種的治療有益效果)?？商娲?，有時也可以通過在適當動物模型中進行試驗來確定有效量，然后用很多常規(guī)方法中的一種來推廣至人；或者通過測定隨著時間的血漿濃度或血漿濃度曲線下面積(AUC)，并計算有效劑量以得到可比較的血漿濃度或AUC。如人們所知，有效量可以取決于很多因素例如施用方式(例如，口服需要比靜脈施用更高的劑量，以得到給定的血漿水平或AUC);患者的年齡、體重、體表面積、性別、健康情況和遺傳因子；施用的其他藥物；等等。下文中，除非另有說明，劑量用重量/kg表示，是指每次施用中所治療患者的每kg體重所施用的A3AR激動劑(例如，IB-MECA)的重量。例如mg/Kg和微克/Kg分別是指所治療患者的每kg體重所施用的藥劑的毫克數(shù)和微克數(shù)。有效量優(yōu)選是小于約;lmg/kg體重，特別是小于約500pg/kg或甚至小于約200jig/kg體重，或有時小于約IOOMg/kg體重或甚至小于約50Mg/kg體重。至于IB-MECA，當每日l次施用時，有效量優(yōu)選每劑量小于5mg(即每劑量小于約70jig/kg體重，假定個體的平均體重是約70kg)，當每日2次施用時，每劑量小于約4mg(即小于約57ng/kg體重)。對于每日l或2次施用時，IB-MECA的劑量更優(yōu)選是每劑量小于約2mg，典型地每劑量是約0.1-1mg(對應于每kg體重的重量表示的對應劑量分別是約29jug/kg和約1.5-15jag/kg體重)。A3AR激動劑可以與藥學可接受的載體一起施用于個體。在口服的情況中，栽體是口服可接受的。在局部施用(一個例子是眼部施用)的情況中，載體是局部施用可接受的。術(shù)語"藥學可接受的載體"是指任一的惰性、無毒性物質(zhì)，它不會與A3AR激動劑反應，可以加入到制劑中作為稀釋劑或載體，或使制劑成型或具有稠度?？诜梢允峭鑴?、膠嚢，糖漿、芳香粉末的形式，及其他各種形式。有時根據(jù)制劑的所需形式來選擇載體。有時載體也具有下列的效果改善活性成分遞送或滲透到靶組織中，改善藥物的穩(wěn)定性，減緩清除速率，給予緩釋性質(zhì)，減小不期望的副作用等等。栽體也可以是穩(wěn)定制劑的物質(zhì)(例如，防腐劑)，提供具有可食用香味的制劑。栽體可以是通常能夠使用的任意載體，限制僅僅在于化學-物理考慮，例如溶解性和不與A3AR激動劑反應，和施用途徑。載體可以包括添加劑、著色劑、稀釋劑、緩沖劑、崩解劑、濕潤劑、防腐劑、香味劑、和藥理學相容的栽體。此外，栽體可以是佐劑，其定義為以可預測方式影響活性成分作用的物質(zhì)。適合口服的栽體的典型例子包括(a)液體溶液，其中將有效量的活性物質(zhì)溶解于稀釋劑例如水、鹽水、天然汁、醇、糖漿等等中；(b)膠嚢(例如普通的硬或軟殼明膠型，包含例如表面活性劑、潤滑劑和惰性填充劑)、片劑、錠劑(其中活性物質(zhì)在香味劑例如蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中或活性物質(zhì)在惰性基質(zhì)例如明膠和甘油中)和含片，分別包含預定量的固體或顆粒狀的西黃蓍膠；(c)粉末；(d)在適當液體中的混懸液；(e)適當?shù)娜閯?f)脂質(zhì)體制劑；及其他。局部用制劑可以是適合局部施用的任何形式，包括但不限于，眼用溶液(例如滴眼劑)，眼用凝膠或眼用軟骨或油性洗劑。A3AR激動劑的局部施用也包括使用眼用貼劑和眼用嵌入劑，其中貼劑在適當?shù)暮帉又性杂蠥3AR激動劑并置于眼瞼的上部，其中嵌入劑是包含A3AR激動劑的裝置并置于結(jié)膜囊的下方或上方的器械(參見例如W00059420)?？梢酝ㄟ^將A3AR激動劑溶解于無菌的水溶液例如鹽水、緩沖溶液等等中，或通過在使用前將粉末組合物溶解來制備滴眼劑。在滴眼劑中可以包括其他添加劑例如等張劑(例如，氯化鈉等等)，緩沖劑(例如，硼酸、磷酸一氫鈉、磷酸三氫鈉等等)，防腐劑(例如苯扎氯銨、千索氯銨、三氯叔丁醇等等)，增稠劑(例如，糖例如乳糖、甘露醇、木糖醇等等；例如，透明質(zhì)酸或其鹽例如透明質(zhì)酸鈉、透明質(zhì)酸鉀等等；例如，粘多糖例如硫酸軟骨素等等；例如，聚丙烯酸鈉、羧乙烯基聚合物、交聯(lián)聚丙烯酸酯等等)?？梢酝ㄟ^將A3AR激動劑混入到基質(zhì)中來制備眼用軟骨。眼用軟骨的基質(zhì)的例子包括凡士林油、selen50、Plastibase、聚乙二醇等等，但并不限于此?？梢栽诒景l(fā)明制劑中使用的一些示例性的眼用粘度增強劑包括羧甲基纖維素鈉；甲基纖維素；羥丙基纖維素；羥丙基甲基纖維素；羥乙基纖維素；聚乙二醇300;聚乙二醇400;聚乙烯醇；和聚維酮。也可以使用一些天然產(chǎn)物，例如硅酸鎂鋁、海藻酸鹽、咭噸膠、明膠、阿拉伯膠和西黃蓍膠來增強眼用溶液的粘度。張度是重要的，因為低張的滴眼劑會導致角膜水腫，而高張的滴眼劑會導致角膜變形。理想的張度是約300mOsM，可以通過Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy中所述的本領域已知的方法來達到張度。本文使用的形式"一種"和"所述(該)"，除非上下文另有明確的說明，包括單數(shù)和復數(shù)。例如，術(shù)語"一種A3AR激動劑"包括一種或多種能夠與A3AR特異性結(jié)合并完全或部分活化所述受體的激動劑。此外，本文使用的術(shù)語"包含"意欲是指該組合物包括所列舉的活性劑，即A3AR激動劑，但并不排除其他要素，例如生理學可接受的載體和賦形劑以及其他活,劑。術(shù)語"基本上由......組成，，是用于定義包括所列舉的要素但^除對干眼綜合癥的治療具有本質(zhì)重要性的其他藥物的組合物。這樣"由.......組成"是指排除超過痕量要素的其他要素。這些可互換的術(shù)語的每一個所定義的實施方案在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，所有的數(shù)值，例如當涉及組成包含A3AR激動劑作為活性成分的組合物的各要素的量或范圍時，其表示的是近似值，可以在指定值的(+)或(-)高達20%，有時高達10%的范圍內(nèi)變化。應當理解的是，盡管并不總是明確指出，但所有的數(shù)值表示前面都是有術(shù)語"約"的。現(xiàn)在將在根據(jù)本發(fā)明進行的試驗的下面詳述中示例本發(fā)明。應當理解的是，這些實施例意欲是解釋的性質(zhì)而不是進行限定。顯然，根據(jù)上述教導，本發(fā)明的很多變更和改變都是可能的。因此，應當理解的是，在附屬的權(quán)利要求范圍內(nèi)，本發(fā)明可以以下文所述的具體方式以外的無數(shù)可能的方式實施。實施例IB-MECA在類風濕性關(guān)節(jié)炎患者中改善了干眼癥狀藥物所使用的A3AR激動劑是臨床級的化合物，傳統(tǒng)上稱作1-脫氧-1-[6-[[(3-碘苯基)曱基]氨基]-9H-噪呤-9-基]-N-甲基-D-呋喃核糖醛酰胺或稱作N6-(3-碘苯基)-腺普-5'-N-甲基糖醛酰胺(IB-MECA)，它是由Can-FiteBioPharma合成的，符合AlbanyMolecularResearchInc，Albany,NY，USA的優(yōu)良臨卑試驗規(guī)范(GMP)。將IB-MECA配制成橢圓形的軟凝膠膠嚢。該膠囊包含在CremophorRH40和Miglyo1812中的IB-MECA溶液。該膠嚢包含O.1,1或4mg劑量的IB-MECA，每種膠囊類型的確切組成如下表l-3所示表l:0.1mgIB-MECA軟凝膠膠嚢的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表2:1mgIB-MECA軟凝膠膠嚢的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表3:4mgIB-MECA軟凝膠膠囊的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>方法將含IB-MECA的膠嚢給患者每天口月良2次。所有患者均患類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)，并在臨床研究的框架內(nèi)給予IB-MECA,其中所述臨床研究的目的是研究IB-MECA在這些患者中改變RA疾病癥狀的效果?；颊唠S機接受上述三種劑量中的一種劑量的膠嚢?；颊呓邮躀B-MECA12周。所治療患者中的4個也患有千性角膜炎，并檢查了IB-MECA對于它們的干眼癥狀的效果。結(jié)果表1概述了CF101治療RA患者的結(jié)果。具體來說，下面是4個患RA8±2年的年齡為58±4歲的患者。在基線時，患者具有較高水平的類風濕因子，即313土120IU/ml(0<正常<40)，并患千眼5±1.6年。在用CF101治療6.25±1.1個月后，，見測到了在Schirmer's試驗中從8.5±1.4mm改善為15.6±2.9mm。表1-CF101治療對于RA患者的效果<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>權(quán)利要求1.一種治療個體干眼疾病的方法，包括給所述個體施用一定量的A3腺苷受體(A3AR)激動劑，該量有效地改善個體的干眼癥狀。2.權(quán)利要求l的方法，用于治療干眼綜合癥。3.權(quán)利要求l的方法，其中所述A3R激動劑是口服的。4.權(quán)利要求l的方法，其中所述A3R激動劑是局部施用于所述個體。5.權(quán)利要求4的方法，其中所述A3R激動劑是施用于眼睛。6.權(quán)利要求1的方法，其中所述A3R激動劑(A3RAg)選自N6-2-(4-氨基苯基)乙基腺苷(APNEA)、N6-(4-氨基-3-碘芐基)腺苷-5'一(N-曱基糖醛酰胺)(AB-MECA)、N6-(3-碘節(jié)基)-腺苷-5'-N-甲基糖醛酰胺(IB-MECA)和2-氯-NL(3-碘千基)-腺苷-5'-N-甲基糖醛酰胺(C1-IB-MECA)。7.權(quán)利要求7的方法，其中所述A3R激動劑(A3RAg)是IB-MECA。8.權(quán)利要求1的方法，其中所述眼科臨床癥狀是選自異物感(foreignbodysensation)、炙熱、癢、刺激、發(fā)紅、眼痛、視力模糊、視力降低和多淚。9.一種治療干眼疾病的藥物組合物，包含一定量的A3腺苷受體(A3AR)激動劑和藥學可接秉的載體，一定量的所述A3AR激動劑有效地改善個體的干眼癥狀。10.權(quán)利要求9的組合物，是適合口服的形式。11.權(quán)利要求9的組合物，是適合局部施用的形式。12.權(quán)利要求ll的組合物，是適合局部施用于眼睛的形式。13.A3腺苷受體(A3AR)激動劑在制備治療干眼疾病的藥物組合物中的應用。14.權(quán)利要求13的應用，用于治療干眼綜合癥。15.權(quán)利要求13的應用，用于制備口服的藥物組合物。16.權(quán)利要求13的應用，用于制備局部施用的藥物組合物。17.權(quán)利要求16的應用，用于制備局部施用于眼睛的藥物組合物。全文摘要本發(fā)明涉及的治療干眼的方法和組合物。該方法包括給顯示干眼的眼科臨床癥狀和跡象的個體提供A₃腺苷受體(A₃AR)激動劑。優(yōu)選將A₃AR激動劑局部或口服施用于患者。文檔編號A61K31/00GK101365430SQ200680047569公開日2009年2月11日申請日期2006年2月1日優(yōu)先權(quán)日2006年1月27日發(fā)明者P·菲什曼,T·瑞特布萊特申請人:坎-菲特生物藥物有限公司