專利名稱：：經(jīng)取代的咪唑并喹啉、咪唑并萘啶和咪唑并吡啶、其組合物及其方法經(jīng)取代的咪唑并喹啉、咪唑并萘啶和咪唑并吡啶、其組合物及其方法相關(guān)申請的交叉引用本申請要求于2005年12月16日遞交的美國臨時申請60/751,392的優(yōu)先權(quán)，所述臨時申請通過引用插入本文。
背景技術(shù)：
：已發(fā)現(xiàn)某些化合物可用作免疫應(yīng)答改進劑(IRM)，這使得所述化合物可用于治療各種失調(diào)癥。然而，對于能夠通過誘導(dǎo)細胞因子(cytokine)的生物合成或其它手段調(diào)整免疫應(yīng)答的化合物具有持續(xù)的需求。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)在己發(fā)現(xiàn)某些取代的1/f-咪唑并[4，5-c]喹啉、6,7,8,9-四氫-1界咪唑并[4,5-c]喹啉、1//-咪唑并[4,5-c][l，5]萘啶、6,7，8,9-四氫-1//-咪唑并[4，5-c][l,5]萘啶和1/Z-咪唑并[4,5-c]吡啶能調(diào)整細胞因子的生物合成。一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，所述組合物包括藥學(xué)上可接受載劑以及治療有效量的下式I、II、IIa、III、IV、IVa、V或Va化合物II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中R、RhRla、R2、R3、R3a、RA、RB、RA、RB、X'、X"、X"'、n和m如下文所示；或者這些化合物的藥學(xué)上可接受鹽。包括式I、II、IIa、III、IV、IVa、V或Va的化合物或鹽的組合物，當被施予動物時，可用于調(diào)節(jié)細胞因子的生物合成(例如誘導(dǎo)一種或多種細胞因子的生物合成或生成)并以其他方式調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。由于所述組合物能夠調(diào)節(jié)細胞因子的生物合成，因而可用于治療各種病癥，諸如對免疫應(yīng)答中的上述變化具有響應(yīng)的病毒疾病和腫瘤疾病。另一方面，本發(fā)明還提供了式IIa、III、IVa和Va化合物及其藥學(xué)上可接受鹽。另一方面，本發(fā)明提供了誘導(dǎo)動物細胞中細胞因子生物合成的方法，治療動物中的病毒疾病的方法和/或治療動物中的腫瘤疾病的方法，所述方法施予所述動物一種或多種式IIa、III、IVa和/或Va的化合物或鹽，或者含有一種或多種式I、II、IIa、III、IV、IVa、V禾Q/或Va的化合物和/或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物。另一方面，本發(fā)明提供了一種合成式I、II、IIa、III、IV、IVa、V和Va化合物的方法，以及可用于合成上述化合物的中間體化合物。本文中，"一"、"該"、"所述"、"至少一種"和"一種或多種"可互換使用。出現(xiàn)在說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語"包括"及其變形不具有限制性含義。本發(fā)明的上述
發(fā)明內(nèi)容并未詳細描述本發(fā)明中所公開的每個實施方式或每種施行方式。以下描述更具體地闡述各個實施方式。本文還通過實施例列表給出了可在各種組合中使用的指導(dǎo)方針。在各個情況下，所列實例僅僅作為典型實例，不應(yīng)被解釋為排他性實例。具體實施方式一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，所述組合物包括藥學(xué)上可接受載劑以及治療有效量的下式I、II、IIa、III、IV、IVa、V或Va化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中R、R!、Rla、R2、R3、R3a、RA、RB、RA'、RB'、X'、X"、X"'、n禾口m如下文所示；或其藥學(xué)上可接受鹽。在一個實施方式中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，所述組合物包括藥學(xué)上可接受載劑以及治療有效量的式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中-X'選自-CH2-、-CH(CH3)-、-NH-和-O-;Ri選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2//-吡喃-2-基、四氫-2//-吡喃-3-基、四氫-2//-吡喃-4-基、四氫-2//-噻喃-4-基和l，l-二氧代四氫-2//-噻喃-4-基(l,l-dioxidotetrahydo-2//-thiopyran-4-yl);R2選自陽麗2、-CH3、-CH2-d.4烷基、-CH2-d-2亞垸基-0-d-2烷基、■CH2-0-d.3烷基、-CH2-OH,《112-(:1.3亞烷基-011和芐基，其中，所述芐基的苯環(huán)未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、d—4垸基、d—4垸氧基、羥基、鹵代Ci—4垸基、和羥基CM垸基的取代基取代；Ra和RB連在一起形成稠苯環(huán)或稠吡啶環(huán)，所述稠苯環(huán)或稠吡啶環(huán)未被取代或被一個或兩個R基團取代，或被一個R3基團取代，或被一個R3基團和一個R基團取代；其中，所述稠吡啶環(huán)為^其中，所述加粗鍵表示所述環(huán)稠化的位置；或Ra和RB連在一起形成稠環(huán)己烯環(huán)或稠四氫吡啶環(huán)，所述稠環(huán)己烯環(huán)或稠四氫吡啶環(huán)未被取代或在碳原子上被一個或多個R基團取代；其中，所述稠四氫吡啶環(huán)為其中，所述加粗鍵表示所述環(huán)稠化的位置；或RA為垸基，且RB為氫或烷基；R選自鹵素、羥基、院基、鹵代垸基、烷氧基、和-N(R9)2;R3選自-Z-R4、-Z-X-R4、-Z-X-Y-R4、-Z-X-Y-X-Y-R4、-Z-X-R5和-NH-Q-R4;X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、雜亞芳基和亞雜環(huán)基，其中，亞烷基、亞烯基和亞炔基可選被亞芳基、雜亞芳基或亞雜環(huán)基插入或終止，并且可選被一個或多個-O-基團插入；Y選自-C(R6)-0-、-0-C(R6)-、-O-C(O)-Q隱、-N(R8)-Q-、-C(R6)-N(R8)-、-0-C(R6)-N(R8)-、-C(R6)-N(OR9)-、-0-N(R8)-Q-、-0-N=C(R4)-、-C(=N-0-R8)-、-CH(-N(-0-R8)-Q-R4)-、Z是鍵或-O-;R4選自氫、烷基、垸烯基、垸炔基、芳基、芳基亞垸基、芳氧基亞烷基、垸基亞芳基(alkylarylenyl)、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基雜亞芳基和亞雜環(huán)基，其中，所述烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亞垸基、芳氧基亞垸基、垸基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、垸基雜亞芳基和亞雜環(huán)基可以未被取代或被一個或多個獨立地選自垸基、烷氧基、羥烷基、鹵代垸基、鹵代垸氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亞烷基氧、雜芳基、雜芳基氧、雜芳基亞烷基氧、雜環(huán)基、氨基、垸氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亞烷基氧和氧代基(在烷基、垸烯基、烷炔基和雜環(huán)基的情況下)的取代基取代；Rs選自—N_C(R6)-N—S(0)2一V一N2"A(CH2)b:2'a、A,(CHA乂和,(CH2)aN-C(R6)，乂(CH2)AR6選自二0和二S;R7為C2—7亞烷基；R8選自氫、Cw。烷基、C2.u)垸烯基、羥基-d-K)亞烷基、Cwo烷氧基-CM0亞烷基、芳基-Cwo亞烷基和雜芳基-Cw。亞烷基；R9選自氫和烷基；RH)為C3-8亞烷基；A選自-CHr、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2,-N(-Q-R4)-;A'選自-O-、-S(O)0-r、-N(-Q-R4)4。-CH2-;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(0)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(0)2-N(R8)-、-C(R6)-0-、《(!16)陽8陽和-(:(116)^(0119)-;V選自-C(R6)-、-0-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)4tI-S(0)2-;W選自鍵、-C(0)-和-S(0)2-;并且a和b獨立地為l-6的整數(shù)，前提條件是a+b^7;或者上述化合物的藥學(xué)上可接受鹽。在該藥物組合物的另一實施方式中，X'選自-CH2-、-NH-和-O-;R3在7-或8-位。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，所述組合物包括藥學(xué)上可接受載劑以及治療有效量的下式II化合物II其中X'選自-CH2-、-CH(CH3)-、-NH-和-O-;R,選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2//-吡喃-2-基、四氫-2//-吡喃-3-基、四氫-2//-吡喃-4-基、四氫-2//-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氫-2//-噻喃-4-基；R2選自-NH2、-CH3、-012-(31-4烷基、-CH2-d.2亞烷基-0-cl2烷基、-CH2-0-d.3烷基、-CH2-OH，-012-(:1.3亞烷基-011和芐基，其中，所述芐基的苯環(huán)未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、Cm焼基、CM烷氧基、羥基、鹵代CM烷基、和羥基CM烷基的取代基取代；R選自鹵素、羥基、院基、鹵代烷基、烷氧基、和-単9)2;n為0、l或2;R3選自-Z-Rj、-Z-X-R4、-Z-X-Y-R4、-Z-X-Y-X-Y-R4、-Z-X-R5禾卩-NH-Q-R4;m為0或l;前提條件是當m為l時，n為0或l;X選自亞垸基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、雜亞芳基和亞雜環(huán)基，其中，亞烷基、亞烯基和亞炔基可選被亞芳基、雜亞芳基或亞雜環(huán)基插入或終止，并且可選被一個或多個-O-基團插入；Y選自28-o-、-s(o)0-2-、-s(0)2-n(r8)-、-c(r6)-、-c(r6)-0-、-o-c(r6;>-、-o-c(o)-o-、-n(r8)-q-、-c(r6)-n(r8)-、-0-c(r6)-n(r8)-、-c(r6)-n(or9)-、-0-n(r8)-q-、-0-n=c(R4)-、-c(=n-0-r8)-、-ch(-n(-0-r8)-q-R4)-、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>z是鍵或-o-;R4選自氫、烷基、垸烯基、烷炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞垸基、烷基亞芳基(alkylarylenyl)、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、垸基雜亞芳基和亞雜環(huán)基，其中，所述烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞垸基、烷基雜亞芳基和亞雜環(huán)基可以未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亞烷基氧、雜芳基、雜芳基氧、雜芳基亞烷基氧、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亞烷基氧和氧代基(在烷基、烷烯基、烷炔基和雜環(huán)基的情況下)的取代基取代；R6選自二0和二S;R7為(32.7亞烷基；Rs選自氫、Cwo烷基、C2-10烷烯基、羥基-Cwo亞烷基、Ci-io烷氧基-CMO亞烷基、芳基-d.H)亞烷基和雜芳基-Cwo亞垸基；R9選自氫和烷基；1^為(:3.8亞烷基；A選自-CH2-、-O-、-C(O)-、-SN(-Q-R4)-;A'選自-O-、-S(0)o.2-、-N(-Q-R4)-和-CH2-;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、鄰)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(0)2-N(R8)-、-C(R6)-0-、-C(R6)-S|C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-、-0-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)4Q-S(0)2-;W選自鍵、-C(0)-和-S(0)2-;并且a和b獨立地為l-6的整數(shù)，前提條件是a+b^7;或者上述化合物的藥學(xué)上可接受鹽。在該藥物組合物的另一實施方式中，X，選自-CH2-、-麗-和-O-;R3在7-或8-位。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，所述組合物包括藥學(xué)上可接受載劑以及治療有效量的式III化合物Rs選自,(CH2)a、(CH2)"和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>III其中X'選自-CH2-、-CH(CH3)-、-NH-和-O-;Ri選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2//-吡喃-2-基、四氫-2//-吡喃-3-基、四氫-2//-吡喃-4-基、四氫-2//-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氫-2//-噻喃-4-基；R2選自-NH2、-CH3、-CH2-CM垸基、-012-(:1_2亞垸基-0-(:1—2烷基、-CH2-0-d.3烷基、-CH2-OH,-(^2-(31.3亞烷基-(^和芐基，其中，所述芐基的苯環(huán)未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、Q—4烷基、C,-4烷氧基、羥基、鹵代CL4烷基、和羥基CM烷基的取代基取代；R選自鹵素、羥基、院基、鹵代烷基、烷氧基、和-N(R9)2;n為0、l或2;R9選自氫和烷基；或者上式化合物的藥學(xué)上可接受鹽。在該藥物組合物的另一實施方式中，X'選自-CH2-、-NH-和-O-。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，所述組合物包括藥學(xué)上可接受載劑以及治療有效量的式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>IV其中X'選自-CH2-、-CH(CH3)-、-NH-和-O-;R,選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2//-吡喃-2-基、四氫-2//-吡喃-3-基、四氫-2//-吡喃-4-基、四氫-2//-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氫-2//-噻喃-4-基；R2選自-NH2、-ch3、-0^2-<:1-4烷基、-012-(:1.2亞垸基-0-0:1.2烷基、-CH2-0-d.3烷基、-CH2-OH,-012-(:1-3亞烷基-011和節(jié)基，其中，所述芐基的苯環(huán)未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、CM烷基、CM烷氧基、羥基、鹵代CM烷基、和羥基d—4烷基的取代基取代；R選自鹵素、羥基、院基、鹵代垸基、烷氧基、和-N(R9)2;n為0、l或2;R3選自-Z-R4、-Z-X-R4、-Z-X-Y-R4、-Z-X-Y-X-Y-R4、-Z-X-Rs和-NH-Q-R4;m為0或l;前提條件是當m為l時，n為0或l;X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、雜亞芳基和亞雜環(huán)基，其中，亞烷基、亞烯基和亞炔基可選被亞芳基、雜亞芳基或亞雜環(huán)基插入或終止，并且可選被一個或多個-O-基團插入；Y選自-o-、鄰)0-2-、-S(0)2-N(R8)-、-C(R6)-、-C(R6)-0-、-0-C(R6)-、-O-C(O)-O陽、-N(R8)-Q-、-C(R6)-N(R8)-、-0-C(R6)-N(R8)-、-C(R6)-N(OR9)-、-0-N(R8)-Q-、-0-N=C(R4)-、-C(=N-0-R8)-、-CH(-N(-0-R8)-Q-R4)-、Z是鍵或-O-;R4選自氫、垸基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞垸基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基雜亞芳基和亞雜環(huán)基，其中，所述烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亞垸基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞垸基、烷基雜亞芳基和亞雜環(huán)基可以未被取代或被一個或多個獨立地選自垸基、垸氧基、羥烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亞烷基氧、雜芳基、雜芳基氧、雜芳基亞烷基氧、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亞烷基氧和氧代基(在烷基、烷烯基、烷炔基和雜環(huán)基的情況下)的取代基取代；R6選自二0和二S;R7為C2.7亞烷基；R8選自氫、烷基、C2-10烷烯基、羥基-Ci-io亞烷基、Cwo烷氧基-CMQ亞烷基、芳基-d.u)亞垸基和雜芳基-Cw。亞烷基；R9選自氫和烷基；RK)為C3-8亞垸基；A選自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(0)。-2-和-N(-Q-R4)-;A'選自-O-、-S(0)o.2-、-N(-Q-R4)^Q-CHr;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(0)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(0)2-N(R8)-、-C(R6)-0-、-C(R6)-S4n-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-、-0-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)4P-S(0)2-;w選自鍵、-c(o)^n-s(o)2-;并且a和b獨立地為l-6的整數(shù)，前提條件是a+b^7;或者上述化合物的藥學(xué)上可接受鹽。在該藥物組合物的另一實施方式中，X'選自-CH2-、-NH-禾口-O-;R3在7-或8-位。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，所述組合物包括藥學(xué)上可接受載劑以及治療有效量的式V化合物Rs選自,(CH2)a、、(CH2)"(CH2)"X'選自-CH2-、-CH(CH3)-、-NH-和-O-;Ri選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2//-吡喃-2-基、四氫-2//-吡喃-3-基、四氫-2//-吡喃-4-基、四氫-2//-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氫-2//-噻喃-4-基；112選自-麗2、-CH3、-CH2-d-4烷基、-012-(:1-2亞烷基-0-(:1-2烷基、-CH2-0-d.3烷基、-CH2-OH,-CH2-d.3亞烷基-OH和芐基，其中，所述芐基的苯環(huán)未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、Cm焼基、d-4垸氧基、羥基、鹵代CM烷基、和羥基CM烷基的取代基取代；RA.為烷基；并且RB.為氫或烷基；或者上述化合物的藥學(xué)上可接受鹽。在該藥物組合物的另一實施方式中，X'選自-CH2-、-NH-和-O-。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了一種式IIa化合物X"選自-CH2-、-CH(CH3)-和-0-;Rh選自四氫-2/f-吡喃-2-基、四氫-2//-吡喃-3-基、四氫-2//-吡喃-4-基、四氫-2//-噻喃-4-基和1,1-二氧代四氫-2//-噻喃-4-基；并且R2選自-CH3、-012-(:1.4烷基、-0^2《1-2亞烷基-0-(:1-2烷基、-ch2-o-Cw烷基、-ch2-oh,-012-(:1_3亞烷基-011和芐基，其中，所述芐基的苯環(huán)未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、Cw烷基、d-4烷氧基、羥基、鹵代CM烷基、和羥基d—4烷基的取代基取代；或者上述化合物的藥學(xué)上可接受鹽。在該式IIa化合物或其藥學(xué)上可其中:35接受鹽的另一實施方式中，X"為-CH2-。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了一種式m化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>X'選自-CH2-、-CH(CH3)-、-NH-和-O-;R^選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2//-吡喃-2-基、四氫-2//-吡喃-3-基、四氫-2//-吡喃-4-基、四氫-2//-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氫-2仏噻喃-4-基；R2選自-NH2、-CH3、-CH2-d-4烷基、-(3^-(:1.2亞烷基-0-(^2烷基、-CH2-0-d.3烷基、-CH2-OH,-(3112-(:1.3亞烷基-011和芐基，其中，所述芐基的苯環(huán)未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、Cl4焼基、Q-4垸氧基、羥基、鹵代CM烷基、和羥基CM烷基的取代基取代；并且R選自鹵素、羥基、院基、鹵代垸基、烷氧基、和-N(R9)2;n為0、l或2;并且R9選自氫和烷基；或者上述化合物的藥學(xué)上可接受鹽。在該式ni化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的另一實施方式中，X'選自-CH2-、-NH-和-O-。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了一種式IVa化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>IVa其中X"'選自-CH2-、-CH(CH3)-;R,a選自四氫-2/Z-吡喃-2-基、四氫-2//-吡喃-3-基、四氫-2仏吡喃-4-基、四氫-2//-噻喃-4-基和1,1-二氧代四氫-2//-噻喃-4-基；并且R2選自-NH2、-CH3、-0^-(31-4垸基、-012-(:1-2亞烷基-0-(^1-2烷基、-CH2-0-d.3垸基、-CH2-OH,《112《1-3亞垸基-011和芐基，其中，所述芐基的苯環(huán)未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、d—4烷基、CM垸氧基、羥基、鹵代CM垸基、和羥基CM烷基的取代基取代；R選自鹵素、羥基、院基、鹵代烷基、垸氧基、和-N(R9)2;n為0、1或2;R3a選自-Z-R4、-Z-X-R4;m為0或l;前提條件是當m為l時，n為0或l;X選自亞垸基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、雜亞芳基和亞雜環(huán)基，其中，亞烷基、亞烯基和亞炔基可選被亞芳基、雜亞芳基或亞雜環(huán)基插入或終止，并且可選被一個或多個-O-基團插入；Z是鍵或-O-;R4選自氫、垸基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、院基雜亞芳基和亞雜環(huán)基，其中，所述烷基、烷烯基、垸炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞垸基、雜芳氧基亞烷基、烷基雜亞芳基和亞雜環(huán)基可以未被取代或被一個或多個獨立地選自垸基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亞烷基氧、雜芳基、雜芳基氧、雜芳基亞烷基氧、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、二垸氨基、(二垸氨基)亞垸基氧和氧代基(在垸基、烷烯基、垸炔基和雜環(huán)基的情況下)的取代基取代；并且R9選自氫和烷基；或者上述化合物的藥學(xué)上可接受鹽。在該式IVa化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的另一實施方式中，X"'為-CH2-;R3在7-或8-位。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了一種式Va化合物X"選自-CH2-、-CH(CH3)^P-0-;Ri選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2//-吡喃-2-基、四氫-2//-吡喃-3-基、四氫-2//-吡喃-4-基、四氫-2//-噻喃-4-基和1,1-二氧代四氫-2//-噻喃-4-基；并且R2選自-NH2、-CH3、-012-(:1.4烷基、-CH2-Cw亞烷基-0-d-2烷基、-CH2-0-d.3烷基、-CHrOH,-CH2-d.3亞烷基-OH和節(jié)基，其中，所述芐基的苯環(huán)未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、d—4烷基、d-4垸氧基、羥基、鹵代d—4烷基、和羥基d-4烷基的取代基取代；RA,為烷基；并且RB,為氫或烷基；或者上述化合物的藥學(xué)上可接受鹽。在該式Va化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的另一實施方式中，X"為-CH2-。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解到的，對于本文中存在的任意化合物，其中:在所述化合物任意實施方式中的以下各個變量(例如R、R。Rla、R2、R3、R3a、RA、RB、RA.、RB'、R4、X、X'、X"、X'"、Y，、Z、A、Q等)可以與所述化合物任意實施方式中的一個或多個其它變量組合并且與本文所述任意結(jié)構(gòu)式相關(guān)聯(lián)。各個變量的所得組合中的每一個描述的化合物都是本發(fā)明的實施方式，或者各個變量的所得組合中的每一個與藥學(xué)上可接受載劑組合得到的組合物都是本發(fā)明的實施方式。對于某些實施方式，例如包括式I化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物的實施方式，Ra和RB連在一起形成稠苯環(huán)或稠吡啶環(huán)，所述稠苯環(huán)或稠吡啶環(huán)未被取代或被一個或兩個R基團取代，或被一個R3基團取代，或被一個R3基團和一個R基團取代；其中，所述稠吡啶環(huán)為N其中，所述加粗鍵表示所述環(huán)稠化的位置；或Ra和RB連在一起形成稠環(huán)己烯環(huán)或稠四氫吡啶環(huán)，所述稠環(huán)己烯環(huán)或稠四氫吡啶環(huán)未被取代或在碳原子上被一個或多個R基團取代；其中，所述稠四氫吡啶環(huán)為、^其中，所述加粗鍵表示所述環(huán)稠化的位置；或ra為烷基，且rb為氫或垸基。對于某些實施方式，例如包括式I化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物的實施方式，Ra和RB連在一起形成稠苯環(huán)或稠吡啶環(huán)，所述稠苯環(huán)或稠吡啶環(huán)未被取代或被一個或兩個R基團取代，或被一個R3基團取代，或被一個R3基團和一個R基團取代；其中，所述稠吡啶環(huán)為其中，所述加粗鍵表示所述環(huán)稠化的位置。對于這些實施方式中的一些，Ra和RB連在一起形成稠苯環(huán)，所述稠苯環(huán)未被取代或被一個或兩個R基團取代，或被一個R3基團取代，或被一個R3基團和一個R基團取代。對于這些實施方式中的一些，所述稠苯環(huán)未被取代?；蛘?，對于這些實施方式中的一些，Ra和RB連在一起形成稠吡啶環(huán)，所述稠吡啶環(huán)未被取代或39被一個或兩個R基團取代，或被一個R3基團取代，或被一個R3基團和一個R基團取代。對于這些實施方式中的一些，所述稠吡啶環(huán)未被取代。對于某些實施方式，例如包括式I化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物的實施方式，Ra和RB連在一起形成稠環(huán)己烯環(huán)或稠四氫吡啶環(huán)，所述稠環(huán)己烯環(huán)或稠四氫吡啶環(huán)未被取代或在碳原子上被一個或多個R基團取代；其中，所述稠四氫吡啶環(huán)為其中，所述加粗鍵表示所述環(huán)稠化的位置。對于這些實施方式中的一些，Ra和RB連在一起形成稠環(huán)己烯環(huán)，所述稠環(huán)己烯環(huán)未被取代或被一個或多個R基團取代。對于這些實施方式中的一些，所述稠環(huán)己烯環(huán)未被取代。或者，對于這些實施方式中的一些，Ra和RB連在一起形成稠四氫吡啶環(huán)，所述稠四氫吡啶環(huán)未被取代或在碳原子上被一個或多個R基團取代。對于這些實施方式中的一些，所述稠四氫吡啶環(huán)未被取代。對于某些實施方式，例如包括式I化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物的實施方式，RA為烷基，且Re為氫或垸基。對于這些實施方式中的一些，RA和Re二者都為甲基。對于某些實施方式，例如包括式V化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物的實施方式，RA.為烷基，RB.為氫或烷基。對于這些實施方式中的一些，RA.和RB.二者都為甲基。對于某些實施方式，例如包括式I、II或IV化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物的實施方式，或者上述包括R3的實施方式中任意一個，R3選自-Z-R4、-Z-X-R4、-Z-X-Y-R4、-Z-X-Y-X-Y-R4、-Z-X-R5和-NH-Q-R4。對于這些實施方式中的一些，R3為-Z-R4。對于這些實施方式中的一些，R4選自芳基、芳基亞烷基、雜芳基、和雜芳基亞烷基，其中，芳基、芳基亞烷基、雜芳基、和雜芳基亞烷基可以未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷氧基、羥垸基、氨基烷基、鹵素、羥基、氰基、氨基、烷氨基和二烷氨基的取代基取代；并且Z為鍵。對于這些實施方式中的一些，R3為羥基苯基、(羥甲基)苯基、(氨甲基)苯基、吡啶-3-基和吡啶-4-基?；蛘邔τ赗3為-Z-R4實施方式中的一些，R4為包含一個或多個氮原子并且可選包含環(huán)氧原子或環(huán)硫原子的雜環(huán)基，其中，所述雜環(huán)基團的連接點為氮原子之一，并且其中，所述雜環(huán)未被取代或被一個或多個獨立地選自氧代、烷基、芳基和芳基亞烷基的取代基取代；并且Z為鍵。對于這些實施方式中的一些，所述雜環(huán)為單環(huán)，并且包含4至6個環(huán)原子。對于這些實施方式中的一些，所述雜環(huán)未被取代或被一個或多個獨立地選自氧代、烷基和芳基亞垸基的取代基取代。對于這些實施方式中的一些，所述雜環(huán)未被取代或被一個或多個獨立地選自氧代和烷基的取代基取代。對于這些實施方式中的一些，所述雜環(huán)選自0、n—rAi—0n—m—》々0000'一o孑M.00/~\0n—sn—0,n—R'、4。n_n—n—和R'0其中，R'為烷基。對于這些實施方式中的一些，所述雜環(huán)選自0n—00Pin.000./^\b.n—Ln—on.0J—和n—其中，R'為烷基。對于這些實施方式中的一些，所述雜環(huán)選自pn—1n_on-■和u對于這些實施方式中的一些，所述雜環(huán)為:0、/~^\n—十o、，n_對于某些實施方式，例如包括式I、II或IV化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物的實施方式，或者上述包括R3的實施方式中任意一個，除了R3為-Z-R4以外，R3為-Z-X-Y-R4。對于這些實施方式中的一些，R4選自氫、垸基和雜環(huán)基；Y選自-S(0)。.2-、-C(O)-、-C(0)-NH-和-NH-S(0)2-;X為亞苯基；并且Z為鍵。對于這些實施方式中的一些，R3為(甲磺酰氨基)苯基(例如，R4為甲基，Y為-NH-S(0)2-)?；蛘?，對于這些實施方式中的一些，R4選自垸基、芳基、芳基亞烷基和雜芳基，上述各個基團未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基和烷基的取代基取代；Y選自:-S(0)2-、-C(0)|C(0)-N(R8)-;—N,N一x為"；并且Z為鍵?；蛘?，對于R3為-Z-X-Y-R4實施方式中的一些，R4為氫或垸基；Y為-C(0)-N(R8)-和-C(0)-0-;Rs為CM烷基；X為亞烷基或亞烯基；并且Z為鍵。對于這些實施方式中的一些，R4為C,—4烷基；Y為-C(0)-N(R8)-;X為亞烷基?；蛘?，對于R3為-Z-X-Y-R4實施方式中的一些，R4為被馬來酰亞氨基(maleimidyl)取代的烷基；Y為-NH-C(O)-;X為被一個-O-基團插入的亞烷基；并且Z為-O-。對于某些實施方式，例如包括式I或II化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物的實施方式，R3選自羥基苯基、(羥甲基)苯基、4-(氨甲基)苯基、3-(甲磺酰氨基)苯基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。對于某些實施方式，例如包括式I或IV化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物的實施方式，R3選自羥基苯基、(羥甲基)苯基、(甲磺酰氨基)苯基。對于某些實施方式，例如包括式I、II或IV化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物的實施方式，或者上述包括R3的實施方式中任意一個，除了R3為-Z-R4或-Z-X-Y-R4以外，R3為-Z-X-Y-X-Y-R4。對于這些實施方式中的一些，R3為-Z-XrYa-Xg-Yb-R4，其中，R4為氫或Cm院基，Yb為-C(O)-O-，Xg為亞烷基，Ya為-NHC(O)-，Xf為被一個-O-基團插入的亞烷基，并且Z為-O-。對于某些實施方式，例如包括式I、II或IV化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物的實施方式，或者上述包括R3的實施方式中任意一個，除了R3為-Z-R4、-2-乂-丫-114或-2-乂-丫-乂-￥-114以外，R3為-NH-Q-R4。對于這些實施方式中的一些，Q為-C(O)-、-C(O)-O-、陽C(0)-N(R8)-或-S(0)2-;并且R4為烷基、芳基、芳基亞烷基和雜芳基，上述各個基團未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基和烷基的取代基取代。對于這些實施方式中的一些，Rs為氫或CM烷基。對于這些實施方式中的一些，Q為-C(O)-，并且R4為垸基或芳基。對于這些實施方式中的一些，Q為-S(0)2-，并且R4為烷基或芳基?；蛘?，對于這些實施方式中的一些，Q為-C(O)-，并且R4為雜環(huán)基，該雜環(huán)基未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基或氧代基的取代基取代；并且所述雜環(huán)基為含有一個或多個氮原子的雜環(huán)基，其中，所述雜環(huán)基的連接點為氮原子之一。對于這些實施方式中的一些，所述雜環(huán)基團為單環(huán)并且包含5至6個環(huán)原子。對于這些實施方式中的一些，R4為哌啶-l-基。對于某些實施方式，例如包括式I、II或IV化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物的實施方式，或者上述包括R3(或R3a)的實施方式中任意一個，R3(或R3a)在7-或8-位上。對于這些實施方式中的一些，R3(或R3a)在7-位上?；蛘?，對于這些實施方式中的一些，R3(或R化)在8-位上。下式列出了7-和8-位的位置對于某些實施方式，例如包括式II、III或IV化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物的實施方式，或上述包括n的實施方式中任意一個，n為0。對于某些實施方式，例如包括式n、in或iv化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物的實施方式，R選自鹵素、羥基、垸基、鹵代烷基、垸氧基和-N(R9)2。對于這些實施方式中的一些，R為羥基或-N(R9)2。對于這些實施方式中的一些，R為-N(R9)2。對于這些實施方式中的一些，R9為43氫?；蛘?，對于這些實施方式中的一些，R9為垸基。對于這些實施方式中的一些，m為0，n為1。對于這些實施方式中的一些，R在7-位上。多于這些實施方式中的一些，R在8-位上。對于某些實施方式，例如包括式II或IV化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物的實施方式，m為0。對于某些實施方式，例如包括式II或IV化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物的實施方式，m和n都為0。對于某些實施方式，包括上述實施方式中任意一個，R2選自-NH2、-CH3,-(^2-(:1-4烷基、-CH2-d-2亞烷基-0-C,.2烷基、-CHrO-Cw烷基、-CH2-OH、-(^12^1.3亞烷基-011和芐基，其中所述芐基的苯環(huán)未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、Cm院基、Q-4烷氧基、羥基、鹵代d—4烷基和羥基d-4烷基的取代基取代。對于這些實施方式中的一些，R2選自-CH3、-(^^2-<:1-4烷基、-CH2-0-Q.3烷基、-CHrCw亞烷基-O-Cw烷基-CH2-OH和-CH2-d.3亞烷基-OH。對于這些實施方式中的一些，R2選自甲基、乙基、正丙基、正丁基、環(huán)丙基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、羥甲基和2-羥乙基。對于這些實施方式中的一些，R2選自甲基、乙基、正丙基、正丁基、環(huán)丙基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基和2-甲氧基乙基。對于這些實施方式中的一些，R2選自正丙基、正丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基和2-甲氧基乙基。對于某些實施方式，包括上述實施方式中的任意一個，Ri選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2//-吡喃-2-基、四氫-2//-吡喃-3-基、四氫-2//-吡喃-4-基、四氫-2//-噻喃-4-基禾口l，l-二氧代四氫-2//-噻喃-4-基。對于這些實施方式中的一些，Ri為四氫-2界吡喃-4-基。對于某些實施方式，包括上述存在X'的實施方式中任意一個，X'選g-CH2-、-NH-和-O-?；蛘撸瑢τ谶@些實施方式中的一些，X'為-CH2-。或者，對于這些實施方式中的一些，X'為-NH-?；蛘?，對于這些實施方式中的一些，X'為-O-。對于某些實施方式，例如式Va實施方式，RA,為烷基，RB.為氫或烷基。對于這些實施方式中的一些，RA.和RB.都為甲基。對于某些實施方式，例如式IIa實施方式或上述式Va實施方式中任意一個，除了X"為-CH2-以外，X"選自-CH2-、-和-0-。對于這些實施方式中的一些，X"為-CH2-。對于某些實施方式，例如式IVa實施方式，X"'為-CH2-。對于某些實施方式，包括上述式IVa實施方式中任意一個，m為1，Rh選自-Z-R4和-Z-X-R4。對于這些實施方式中的一些，R3a選自羥苯基和(羥甲基)苯基。對于某些實施方式，包括上述式III或IVa實施方式中任意一個，R選自鹵素、羥基、垸基、鹵代烷基、烷氧基和-N(R9)2。對于這些實施方式中的一些，R為羥基。對于這些實施方式中的一些，n為l。對于某些實施方式，包括上述式III或IVa實施方式中任意一個，除了n為1以外，n為0。對于某些實施方式，包括上述式IVa實施方式中任意一個，除了m為1以外，m為0。對于某些實施方式，包括上述式IVa實施方式中任意一個，除了m或n為1以外，m和n都為0。對于某些實施方式，包括上述式IIa或IVa實施方式中任意一個，Rla選自四氫-2//-吡喃-2-基、四氫-2//-吡喃-3-基、四氫-2//-吡喃-4-基、四氫-2//-噻喃-4-基和1,1-二氧代四氫-2//-噻喃-4-基。對于這些實施方式中的一些，Rh為四氫-2/Z-吡喃-4-基。對于某些實施方式，包括上述式III或Va實施方式中任意一個，R選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2//-吡喃-2-基、四氫-2//-吡喃-3-基、四氫-2//-吡喃-4-基、四氫-2//-噻喃-4-基和1,1-二氧代四氫-2//-噻喃-4-基。對于這些實施方式中的一些，R,為四氫-2//-吡喃-4-基。對于某些實施方式，包括上述式IIa、III、IVa或Va實施方式中任意一個，R2選自-麗2、-CH3，-012-(:1-4烷基、-CH2-d-2亞烷基-0-d-2烷基、CH2-0-d.3烷基、-CH2-OH、《^《1.3亞烷基-011和芐基，其中所述芐基45的苯環(huán)未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、d—4烷基、CM烷氧基、羥基、鹵代cm烷基和羥基Cm焼基的取代基取代。對于這些實施方式中的一些，R2選自甲基、乙基、正丙基、正丁基、環(huán)丙基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、羥甲基和2-羥乙基。對于這些實施方式中的一些，R2選自正丙基、正丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基和2-甲氧基乙基。對于某些實施方式，R4選自氫、垸基、垸烯基、垸炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基雜亞芳基和亞雜環(huán)基，其中，所述垸基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基雜亞芳基和亞雜環(huán)基可以未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亞垸基氧、雜芳基、雜芳基氧、雜芳基亞烷基氧、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、二垸氨基、(二烷氨基)亞垸基氧和氧代基(在烷基、垸烯基、烷炔基和雜環(huán)基的情況下)的取代基取代。對于某些實施方式，R4選自烷基、芳基、雜芳基和芳基亞烷基，其中，各個芳基、芳基亞烷基、雜芳基和雜芳基亞烷基可以未被取代或被一個或多個獨立地選自垸基、垸氧基、羥烷基、氨烷基、鹵素、羥基、氰基、氨基、烷氨基和二烷氨基的取代基取代。對于某些實施方式，R4選自芳基和雜芳基，其中，各個芳基和雜芳基未被取代或被一個或多個獨立地選自羥基、羥烷基或氨烷基的取代基取代。對于某些實施方式，R4選自羥苯基、(羥甲基)苯基、(氨甲基)苯基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。對于某些實施方式，R4為烷基、芳基、芳基亞烷基或雜芳基，上述各個基團未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基和烷基的取代基取代。對于某些實施方式，R4為烷基或芳基。對于某些實施方式，R4選自氫、垸基和雜環(huán)基。對于某些實施方式，R4為氫。對于某些實施方式，R4為烷基。對于某些實施方式，R4為雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包含一個或多個環(huán)氮原子，并且可選包含環(huán)氧原子或環(huán)硫原子，其中，所述雜環(huán)基的連接點為所述氮原子之一，并且，所述雜環(huán)基未被取代或被一個或多個獨立地選自氧代基、垸基、芳基和芳基亞烷基的取代基取代。對于某些實施方式，雜環(huán)基為單環(huán)并且包括4至6個環(huán)原子。對于這些實施方式中的一些，雜環(huán)基未被取代或被一個或多個獨立地選自氧代基、垸基和芳基亞垸基的取代基取代。對于這些實施方式中的一些，雜環(huán)基未被取代或被一個或多個獨立地選自氧代基和烷基的取代基取代。對于某些實施方式，R4為雜環(huán)基，所述雜環(huán)基選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中，R'為烷基。對于某些實施方式，R4為雜環(huán)基，所述雜環(huán)基選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中，R'為垸基。對于某些實施方式，R4為雜環(huán)基，所述雜環(huán)基選自0<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>和U<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>對于某些實施方式，A選自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(OV24n-N(-Q-R4)-對于某些實施方式，A選自-CHr、-O-和-N(垸基)-。對于某些實施方式，A為-O-。對于某些實施方式，A'選自-O-、-S(OV2々n-N(-Q-R4)4P-CHr。對于某些實施方式，Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(0)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(0)2-N(Rs)-、-C(R6)-0-、-C(R6)-S^P-C(R6)-N(OR9)-。對于某些實施方式，Q選自-C(O)-、-S(0)2-、-C(R6)-N(R8)-、-S(0)2-N(R8)-、-C(O)-O-和-C(O)-S陽。對于某些實施方式，Q為-C(O)-、-S(0)2-、-C(R6)-N(R8)U(0)2-N(R8)-。對于某些實施方式，Q為-C(R6)-。對于某些實施方式，Q為鍵。對于某些實施方式，V選自-C(R6)-、-0-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)4Q-s(o)2-。對于某些實施方式，V為-N(R8)-C(0)-。對于某些實施方式，w選自鍵、-c(o)4n-s(o)2-。對于某些實施方式，w為鍵。對于某些實施方式，x選自亞垸基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、雜亞芳基和亞雜環(huán)基，其中，所述亞烷基、亞烯基和亞炔基可選被亞芳基、雜亞芳基或亞雜環(huán)基插入或終止，并且可選被一個或多個-o-基團插入。對于某些實施方式，x為亞苯基。對于某些實施方式，x為^對于某些實施方式，X為CM亞垸基。對于某些實施方式，x為亞甲基。對于某些實施方式，Y選自陽O隱、-S(O)0-2-、-S(0)2-N(R8)-、-C(R6)-、-C(R6)-0-、-0-C(R6)-、-O-C(O)-O-、-N(R8)-Q-、-C(R6)-N(R8)-、-0-C(R6)-49N(R8)-、-C(R6)-N(OR9)-、-0-N(R8)-Q-、-0-N=C(R4)-、-C(=N-0-R8)-、-CH(-N(-0-R8)-Q-R4)-、^^g-q—_N-c(r6)-1w——r7—r^l-q——v—n"^^^對于某些實施方式，Y為-N(Rs)-Q-。對于某些實施方式，Y選自-N(R8)-C(0)-、-N(R8)-S(0)2-、-N(R8)-C(R6)-N(R8)-、_N(R8)-S(0)2-N(R8)-、-N(R8)-C(R6)-0^n-N(R8)-C(R6)-S-。對于某些實施方式，Y選自-S(0)2-、-C(O)-、-C(0)-NH-和-NH-S(0)2-對于某些實施方式，Y選自-S(0)2-、-C(O)-和-N(Rs)-C(O)-。對于某些實施方式，Z為鍵或-O-。對于某些實施方式，Z為鍵。對于某些實施方式，Z為-O-。對于某些實施方式，a和b各自獨立地為1至6的整數(shù)，前提條件是，a+bS7。對于某些實施方式，a和b各自獨立地為l、2或3。對于某些實施方式，各個a和b均為2。對于某些實施方式，m為0或1，前提條件是，當m為1時，n為0或1。對于某些實施方式，m為l，n為0或l。對于某些實施方式，m為l，n為0。對于某些實施方式，m為0。對于某些實施方式，n為0、l或2。對于某些實施方式，n為1。對于某些實施方式，n為0。對于某些實施方式，m為0，n為0。對于某些實施方式，例如包括式I、II、III、IV、IVa、V或Va化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物的實施方式，或式III、IVa或Va化合物或鹽的實施方式方式，或者上述式中含有-NH2基團(例如，Rz為-NH2)的實施方式的任意一個，所述-NH2基團可以被-NH-Gi基團替代，從而形成前體藥物。在這種實施方式中，Gi選自-C(O)-R"、a-氨基?；?、a-氨基酰基-Q!-氨基?；?、-C(O)-O-R"、-C(O)-N(R'")R"、-C(=NY2)-R"、-CH(OH)-C(0)-OY2、-CHPd—4烷基)Y。、-C&Y!和-CH(CH3)Y！。對于某些實施方式，G！選自-C(O)-R"、a-氨基?；?、a-氨基酰基-仏氨基?；?C(O)-O-R"。優(yōu)選地，R"和R"'各自獨立地選自d-u)烷基、Q-7環(huán)烷基、苯基和芐基，上述各個基團可以未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、C,—6烷基、d-4烷氧基、芳基、雜芳基、芳基CM亞垸基、雜芳基CM亞烷基、鹵代CM亞烷基、鹵代d—4垸氧基、-O-C(0)-CH3、-C(0)-0-CH3、-C(0)-NH2、-0-CH2-C(0)-NH2、-NH2和-8(0)2-NH2的取代基取代，前提條件是，R"'也可以為氫。優(yōu)選地，a-氨基?；鶠檠苌匀缦掳被岬孽；?，所述氨基酸選自外消旋氨基酸、D-氨基酸和L-氨基酸。優(yōu)選地，Y2選自氫、Cw烷基和芐基。優(yōu)選地，Y。選自d—6烷基、羧基-C"6亞烷基、氨基-CM亞烷基、W-單Cw烷基氨基-CM亞垸基和WJV-二d-6烷基氨基-CM亞垸基。優(yōu)選地，Yi選自7V-單d—6烷基氨基、AUV-二d-6垸基氨基、嗎啉-4-基、哌啶-l-基、吡咯烷-l-基和4-CM烷基哌嗪小基；對于某些實施方式，包括上述存在G,的實施方式中的任意一個，G,選自-C(O)-R'、a-氨基?；?C(O)-O-R'。對于某些實施方式，包括上述存在Gi的實施方式中的任意一個，Gi選自-C(O)-R'、a-氨基-C2-u?；?C(O)-O-R'。a-氨基-C2-n?；ê锌偣仓辽?個碳原子且至多11個碳原子的氨基酸，并且還包括一個或多個選自O(shè)、S和N的雜原子。對于某些實施方式，例如包括式I、II、IIa、III、IV、IVa、V或Va化合物及其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物的實施方式，或式IIa、III、IVa或Va化合物或鹽的實施方式，或上述式中含有-OH基團(例如，112為-CH2OH)的實施方式中任意一個，所述-OH基團可以被-0-G2基團替代，從而形成前體藥物。在這種實施方式中，G2選自-X2-C(0)-R"、O!-氨基?；-氨基?；?o;-氨基酰基、-X2-C(0)-0-R"、-C(0)-N(R'")R1P-S(0)2-R"。對于這些實施方式中的一些，X2選自鍵、-CHrO-、-CH(CH3)-0-、-C(CH3)2-0-和-CH2-NH-(在-X2-C(0)-0-R"的情況下)。優(yōu)選地，R"和R"'各自獨立地選自Ci.u)烷基、C3.7環(huán)烷基、苯基和節(jié)基，上述各個基團可以未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、羧基、Cl6垸基、CM垸氧基、芳基、雜芳基、芳基-cl4亞烷基、雜芳基-CM亞烷基、鹵代-d-4亞浣基、鹵代-C!-4烷氧基、-0-C(0)-CH3、-C(0)-0-CH3、-C(0)-NH2、-0-CH2-C(0)-NH2、-NH2和-S(0)2-NH2的取代基取代，前提條件是，R"'也可以為氫。優(yōu)選地，a-氨基?；鶠檠苌匀缦掳被岬腶-氨基?；霭被徇x自外消旋氨基酸、D-氨基酸和L-氨基酸。對于某些實施方式，包括上述含有ce-氨基酰基的實施方式中任意一個，a-氨基酰基為衍生自如下天然存在的氨基酸的o;-氨基?；?，所述氨基酸選自外消旋氨基酸、D-氨基酸和L-氨基酸。對于某些實施方式，包括上述含有ce-氨基?；膶嵤┓绞街腥我庖粋€，a-氨基?；怯稍诘鞍踪|(zhì)中發(fā)現(xiàn)的氨基酸衍生的ce-氨基?；渲?，所述氨基酸選自外消旋氨基酸、D-氨基酸和L-氨基酸。對于某些實施方式，包括上述存在G2的實施方式中的任意一個，G2選自a-氨基-C2.5烷酰基、C2—6烷酰基、d—6烷氧基羰基和d—6烷基氨基甲?；?。對于某些實施方式，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，所述組合物包括治療有效量的上述式IIa、IVa或Va的實施方式中任意一個的化合物或鹽以及藥學(xué)上可接受載劑。對于某些實施方式，本發(fā)明提供了一種誘導(dǎo)動物中細胞因子生物合成的方法，所述方法包括施予所述動物有效量的上述式I、II、IIa、III、IV、IVa、V或Va的實施方式中任意一個的或化合物或鹽，或包括有效量的上述式I、II、IIa、III、IV、IVa、V或Va的實施方式中任意一個的化合物或鹽的藥物組合物。對于這些實施方式中的一些，細胞因子選自IFN-a、TNF-a、IL-6、IL-10和IL-12。對于這些實施方式中的一些，細胞因子為IFN-a或TNF-a。對于這些實施方式中的一些，細胞因子為IFN-a。對于某些實施方式，本發(fā)明提供了一種治療需要治療的動物中的病毒疾病的方法，所述方法包括施予所述動物治療有效量的上述式I、II、IIa、III、IV、IVa、V或Va的實施方式中任意一個的化合物或鹽，或包括治療有效量的上述式I、II、IIa、III、IV、IVa、V或Va的實施方式中任意一個的化合物或鹽的藥物組合物。對于某些實施方式，本發(fā)明提供了一種治療需要治療的動物中的腫瘤疾病的方法，所述方法包括施予所述動物治療有效量的上述式I、II、IIa、III、IV、IVa、V或Va的實施方式中任意一個的化合物或鹽，或包括治療有效量的上述式I、II、IIa、III、IV、IVa、V或Va的實施方式中任意一個的化合物或鹽的藥物組合物。本文中所用術(shù)語"烷基"、"烷烯基"、"烷炔基"和前綴"烷"包括直鏈和支鏈基團和環(huán)狀基團，例如環(huán)烷基和環(huán)院烯基。除非另有聲明，這些基團包括1至20個碳原子，烷烯基包括2至20個碳原子，烷炔基包括2至20個碳原子。在一些實施方式中，這些基團總共具有至多IO個碳原子，至多8個碳原子，至多6個碳原子或至多4個碳原子。環(huán)狀基團可以為單環(huán)或多環(huán)，并且優(yōu)選具有3至10個環(huán)碳原子。示例性環(huán)狀基團包括，環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、金剛垸基和被取代的和未被取代的冰片基、降冰片基和降冰片烯基。除非另有聲明，"亞垸基"、"-亞烷基-"、"亞烯基"、"-亞烯基-"、"亞炔基"和"-亞炔基-"為二價形式的上述"烷基"、"烷烯基"和"烷炔基"。當"亞烷基"、"亞烯基"和"亞炔基"被取代時，分別使用術(shù)語"亞烷基"、"亞烷烯基"和"亞烷炔基"。例如芳基亞烷基包括"亞烷基"片段，其中芳基連接到所述片段上。術(shù)語"鹵代烷基"包括被一個或多個鹵原子取代的烷基，包括全氟化基團。其它包括前綴"鹵代"的基團也屬于這類。合適的鹵代烷基的實例為氯代甲基、三氟甲基等。本文中所用術(shù)語"芳基"包括碳環(huán)芳環(huán)或環(huán)系。芳基的實例包括苯基、萘基、聯(lián)苯基、芴基和茚基。除非另有聲明，術(shù)語"雜原子"指原子O、S或N。術(shù)語"雜芳基"包括含有至少一個環(huán)雜原子(例如O、S、N)的芳族環(huán)或環(huán)系。在一些實施方式中，術(shù)語"雜芳基"包括含有2至12個碳原子、1-3個環(huán)、l-4個雜原子并且0、S和/或N作為雜原子的環(huán)或環(huán)系。合適的雜芳基包括，呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、吡咯基、四唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并噁唑基、嘧啶基、苯并嘧啶基、喹喔啉基、苯并噻唑基、萘啶基、異噁唑基、異噻唑基、嘌呤基、喹唑啉基、吡嗪基、1-氧化吡啶基、噠嗪基、三嗪基、四嗪基、噁二唑基、噻二唑基等。術(shù)語"雜環(huán)基"包括含有至少一個環(huán)雜原子(例如O、S、N)的非芳族環(huán)或環(huán)系，并且包括所有上述雜芳基的全飽和和部分不飽和衍生基團。在一些實施方式中，術(shù)語"雜環(huán)基"包括含有2至12個碳原子、l至3個環(huán)、1至4個雜原子并且O、S和N作為雜原子的環(huán)或環(huán)系。示例性雜環(huán)基團包括，吡咯垸基、四氫呋喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、l，l-二氧化硫代嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、咪唑烷基、異噻唑烷基、四氫吡喃基、奎寧環(huán)基、環(huán)己亞胺基(氮雜環(huán)庚烷基)、1,4-氧氮雜環(huán)庚烷基(1，4-oxazepanyl)、高哌嗪(二氮雜環(huán)庚烷)、1,3-二氧戊環(huán)基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、二氫異喹啉-(1//)-基、八氫異喹啉-(l/^)-基、二氫喹啉-(2//)-基、八氫喹啉-(2//)-基、二氫-l/f-咪唑基、3-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-3-基等。術(shù)語"雜環(huán)基"包括雙環(huán)和三環(huán)雜環(huán)系。上述環(huán)系包括稠環(huán)和/或橋環(huán)以及螺環(huán)。稠環(huán)除了飽和或部分飽和環(huán)以外，還可以包括芳族環(huán)，例如苯環(huán)。螺環(huán)包括通過一個螺環(huán)原子連接形成的兩個環(huán)，并且包括通過兩個螺環(huán)原子連接形成的三個環(huán)。當"雜環(huán)"包括氮原子時，雜環(huán)基團的連接點可以為所述氮原子。術(shù)語"亞芳基"、"雜亞芳基"和"亞雜環(huán)基"為上述"芳基"、"雜芳基"和"雜環(huán)基"的二價形式。當"亞芳基"、"雜亞芳基"和"亞雜環(huán)基"被取代時，分別使用術(shù)語"亞芳基"、"雜亞芳基"和"亞雜環(huán)基"。例如烷基亞芳基包括亞芳基片段，其中烷基連接到所述片段上。當本文中所述任意式子中存在一個以上基團(或取代基或變量)時，各個基團(取代基或變量)被獨立地選擇，而不管是否明示。例如，對于式-N(R9)-，各個R9基團被獨立地選擇。在另一實施例中，當存在一個以上Y基團時，各個Y基團被獨立地選擇。在另一實施例中，當存在一個以上-N(RO-Q-R4基團(例如存在一個以上-Y-R4基團，并且這些基團都含有-N(Rs)-Q-基團)時，各個R8基團被獨立地選擇，各個Q基團被獨立地選擇，并且各個R4基團被獨立地選擇。本發(fā)明包括本文所述化合物(包括中間體)的藥學(xué)上可接受形式中的任意一種，包括異構(gòu)體(例如非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體)、鹽、溶劑化物、多晶型物、前體藥物等。具體地，如果化合物具有光學(xué)活性，那么本發(fā)明具體包括該化合物的各種對映異構(gòu)體以及所述對映異構(gòu)體的外消旋混合物。應(yīng)當理解到，術(shù)語"化合物"包括上述形式中的任意一種或全部，而不論是否明示(盡管在一些情況下，"鹽類"是明示的)。術(shù)語"前體藥物"意指如下化合物，該化合物可以在體內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)化從而形成上述鹽、溶劑物、多晶型物或異構(gòu)體形式中任意一種形式的免疫應(yīng)答改進化合物。前體藥物本身可以是上述鹽、溶劑化物、多晶型物或異構(gòu)體形式中任意一種形式的免疫應(yīng)答改進化合物。可以通過各種機理發(fā)生所述轉(zhuǎn)化，例如通過化學(xué)(例如溶劑分解或在例如血液中水解)或酶生物轉(zhuǎn)化。T.Higuchi禾口W.Stella的"Pro-drugsasNovelDeliverySystems,"Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,andinBioreversibleCarriersinDrugDesign,EdwardB.Roche編輯，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987中提供了對各種前體藥物用途進行的討論。本發(fā)明的化合物(包括中間體)可以以不同互變異構(gòu)形式存在，并且所有所述形式都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。術(shù)語"互變異構(gòu)體"或"互變異構(gòu)形式"指具有不同能量的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，這些異構(gòu)體可經(jīng)過低能量勢壘相互轉(zhuǎn)化。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體)包括通過質(zhì)子遷移發(fā)生的相互轉(zhuǎn)化，諸如酮類-烯醇和亞胺-烯胺異構(gòu)化作用。當本發(fā)明組合物中的化合物具有R2基團的氨基時，可以發(fā)生在氨基的氮原子和在3-位的氮原子之間的質(zhì)子遷移。例如，下式Ia和Ib是互變異構(gòu)形式?；衔锏闹苽浔景l(fā)明的化合物可以通過各種合成路線來合成，所述合成路線包括具體在本說明書的啟示下與化學(xué)領(lǐng)域那些己知的方法類似的方法。原料通?？傻米陨虡I(yè)供應(yīng)商，例如AldrichChemicals(Milwaukee,Wisconsin,USA)或者可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法容易地制備(例如通過在如下一般性描述的方法來制備LouisF.Fieser禾卩MaryFieser，/orOga"/c<S>t^&^,v.1-19，Wiley,NewYork,(1967-1999版)；AlanR.Katritsky，OttoMeth-Cohn,CharlesW.Rees，C謹/re/e認'veOrg麵'cFw"c"'owa/Oowprrara/ormariom"，v.1-6,PergamonPress,Oxford,England,(1995);BarryM.Trost禾口IanFleming,C麵/reAe"5/veCVgam'cS，/Aesz》，v.1-8,PergamonPress,Oxford,England,(1991)或5ez7*/"5//aw必McAorgam^c/ewC7em/e,4,Aufl.Ed.Springer-Verlag,Berlin,Germany(包f舌Pft錄)，這些也可通過Beilstein在線數(shù)據(jù)庫得到)。為了說明，以下所描述的反應(yīng)示意圖提供了用于合成本發(fā)明化合物以及重要中間體的潛在路線。對于各個反應(yīng)步驟的更詳細描述，參見以下實施例部分。本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解到，其它合成路線也可用于合成本發(fā)明的化合物。盡管在以下反應(yīng)性示意圖中描述并討論了具體原料和試劑，但是可以容易地替換成其它原料和試劑，以得到各種衍生物和/或反應(yīng)條件。另外，還可以在本發(fā)明公開內(nèi)容的啟示下，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的常規(guī)方法。對通過下述方法制成的化合物中的一些進行進一步改進。在本發(fā)明化合物的制備中，有時需要保護特定官能團，同時在中間體的其它官能團上進行反應(yīng)。根據(jù)特定官能團的形式和反應(yīng)步驟的條件，對于上述保護的要求會發(fā)生變化。合適的氨基保護基團包括，乙?；?、三氟乙?；?、叔丁氧基羰基(Boc)、苯甲酰氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。合適的羥基保護基包括，乙酰基和甲硅烷基，諸如叔丁基二甲基甲硅烷基。對于保護基團及其用途的一般性描述，參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts的iVotecriveGraw/wO"gow/ctSy"/A&S7》,JohnWiley&Sons,NewYork,USA,1991。常規(guī)的分離和純化方法和技術(shù)可用于分離本發(fā)明的化合物，以及其中所涉及的各種中間體。所述技術(shù)可以包括例如所有類型的色譜法(高效液相色譜法(HPLC)、利用諸如硅膠的常用吸收劑的柱色譜法以及薄層色譜法)、重結(jié)晶法和差異(例如液-液)萃取技術(shù)。對于本發(fā)明的某些實施方式，化合物可以根據(jù)反應(yīng)示意圖I來制備，其中，R、A、R2、X"'和n如上所述，E為碳(咪唑并喹啉)或氮(咪唑并萘啶)。在反應(yīng)示意圖I的步驟(1)中，式XX的4-氯-3-硝基喹啉或4-氯-3-硝基[1,5]萘啶與式Ri-X"'-NH2胺進行反應(yīng)，得到式XXI化合物。該反應(yīng)可以通過如下過程實施在諸如三乙胺的堿的存在下，將胺加入式XX化合物在合適的溶劑諸如無水四氫呋喃中的溶液中。所述反應(yīng)在環(huán)境溫度下，在低于環(huán)境溫度(諸如0°C)下或者在高溫(諸如45°C)下進行。許多式XX化合物是已知的，或者可以利用已知合成方法制備，參見例如美國專禾U4,689,338(Gerster)、5,268,376(Gerster)、5,389,640(Gerster等)、6,194,425(Gerster等)、6,331,539(Crooks等)、6,451,810(Coleman等)、6,541,485(Crooks等)、6,660,747(Crooks等)、6,683,088(Crooks等)、6,656,938(Crooks等)和美國專利申請2004/0147543(Hays等)。式R廣X"'-NH2胺中的一些可商購，另外一些可以利用已知合成方法制備。在反應(yīng)示意圖I的步驟(2)中，式XXI化合物還原成式XXII化合物。可以利用常規(guī)的非均相氫化催化劑諸如在碳上的鉑實施上述反應(yīng)?？梢栽赑arr裝置中在適當?shù)娜軇?諸如乙腈、甲苯、乙醇、甲醇和/或異丙醇)中便利地實施該反應(yīng)。其它還原方法也可用于步驟(2)中的還原。例如，可以將連二亞硫酸鈉的水溶液加入式XXI化合物在合適的溶劑(諸如乙醇或異丙醇)中的溶液或懸浮液中。該反應(yīng)可以在高溫(例如回流)下或者在環(huán)境溫度下實施。對于反應(yīng)示意圖I的步驟(3)，式XXII化合物(i)與式R2C(0)C1或R2C(0)Br的酰鹵化物進行反應(yīng)，然后(ii)進行環(huán)化，從而得到式XXIII的1/Z-咪唑并[4，5-c]喹啉或1/Z-咪唑并[4,5-c][l，5]萘啶。在部分(i)中，可選在諸如三乙胺的堿的存在下，將酰鹵化物加入式XXII化合物在合適的溶劑(諸如乙腈或無水二氯甲烷)中的溶液中。該反應(yīng)可以在低溫(例如0°0下或者在環(huán)境溫度下進行。在部分(ii)中，在堿的存在下，將部分(0的產(chǎn)物在醇溶劑中加熱。例如，部分(i)的產(chǎn)物在過量三乙胺的存在下在乙醇中回流或者與甲醇氨共同加熱?；蛘?，可以通過將式XXII化合物與羧酸或其等價物進行反應(yīng)來進行步驟(3)。適當?shù)聂人岬葍r物包括原酯和l，l-二烷氧基烷基垸酸酯。對羧酸或其等價物進行選擇，從而使其在式XXIII化合物上提供所需的&取代基。例如，原戊酸三乙酯得到R2為丁基的化合物。該反應(yīng)可以在無溶劑下進行或者在諸如無水甲苯的惰性溶劑中進行。該反應(yīng)在高溫下進行?？蛇x利用諸如吡啶鹽酸鹽的催化劑?；蛘?，當R2為-NH2時，該反應(yīng)可以通過如下過程實施將式XXII化合物與溴化氰在諸如乙醇的適當溶劑中進行反應(yīng)。該反應(yīng)可以在高溫(例如回流)下進行。(r),對于本發(fā)明的一些實施方式，化合物可以根據(jù)反應(yīng)示意圖n來制備，其中，R、Ri、R2、E、X"'和n如上所述，Rm如下所述。式XXIV的咪唑并[4，5-c]喹啉或1/Z-咪唑并[4,5-c][l，5]萘啶可以根據(jù)反應(yīng)示意圖I來制備。式XXIV化合物可以進行已知的鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)，諸如Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)和Heck反應(yīng)。例如，式XXIV化合物與式R3d-B(OH)2硼酸、其酸酐或式R3d-B(0-烷基)2硼酸酯進行Suzuki偶聯(lián)，其中，R3d為-R4b、-Xa-R4、-Xb-Y-R4或-Xb-Rs，上式中，Xa為亞烷基；Xb為亞芳基、雜亞芳基或被亞芳基或雜亞芳基插入或終止的亞烯基；R4b為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基可以未被取代或如上述R4中定義取代；R4、Rs和Y如上所定義，從而得到式XXV化合物。眾多式R3d-B(OH)2硼酸、其酸酐或式R3d-B(0-烷基)2硼酸酯可商購，其它的可利用已知的合成方法容易地制備。Heck反應(yīng)也可被用在反應(yīng)示意圖II中，從而得到式XXV化合物，其中，R3d為-Xa-R4b和-Xa-Y-R4。通過式XXIV化合物與式H2C=C(H)-R4b或H2C-C(H)-Y-R4化合物進行偶聯(lián)，來實施Heck反應(yīng)。這些經(jīng)乙烯基取代的化合物中的一些可商購，其它的可通過己知方法制備。可以根據(jù)美國專利申請2004/0147543(Hays等)所述方法中的任意一種實施上述Suzuki偶聯(lián)和Heck反應(yīng)。還可以通過經(jīng)鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)諸如Stille偶聯(lián)或Sonogashira偶聯(lián)來制備式XXV化合物，其中，R3d為-Xe-R4，Xe為亞炔基，R4如上所述。通過式XXIV化合物與式(烷基)3Sn-C^C-R4、(烷基)3Si-C《-R4或H-C《-R4進行偶聯(lián)，來實施上述反應(yīng)。如上所述通過鈀參與的偶聯(lián)反應(yīng)制備的式XXV化合物，其中，R3d為-Xa-R4、-Xa-Y-R4、-Xb2-Y-R4、-XbrR5或-Xc-R4，上式中，Xb2為被亞芳基或雜亞芳基插入或終止的亞烯基，Xa、Xe、Y、R4和R5如上所述，可以進行亞烯基或亞炔基的還原反應(yīng)，從而得到其中R3d為-Xd-R4、-Xd-Y-R4、-Xe-Y-R4或-Xe-Rs的式XXV化合物，其中，Xd為亞烷基，Xe為被亞芳基或雜亞芳基插入或終止的亞烷基，R4、Rs和Y如上所述?？梢愿鶕?jù)美國專利申請2004/0147543(Hays等)中所述的方法通過氫化反應(yīng)來實施上述還原。銅參與的偶聯(lián)反應(yīng)可用于制備式XXV化合物，其中，R3d為-NH-C(R6)-R4、-NH-S02-R4。該反應(yīng)可以如下實施將式XXIV化合物與式-NH-C(R6)-R4或-NH-S02-R4的酰胺或磺酰胺，在碘化銅(I)、磷酸鉀和外消旋^式-l,2-二氨基環(huán)己烷的存在下，在諸如1,4-二氧雜環(huán)己烷的合適溶劑中，進行組合。該反應(yīng)可以在諸如ll(TC的高溫下實施。上式中的一些酰胺和磺酰胺可商購，另一些可通過常規(guī)方法制備。這些反應(yīng)條件還可以用于使式XXIV化合物與各種含氮雜環(huán)偶聯(lián)，從而得到式XXV化合物，其中，R3d為-雜環(huán)基、-亞雜環(huán)基-114或-亞雜環(huán)基-￥-114,其中，所述雜環(huán)基或亞雜環(huán)基通過氮原子連接到喹啉或萘啶環(huán)上。另外，可以利用鈀參與的偶聯(lián)來制備上述式XXV化合物中的一些，其中，R3d為-雜環(huán)基、-亞雜環(huán)基-R4或-亞雜環(huán)基-Y-R4，其中，所述雜環(huán)基或亞雜環(huán)基通過氮原子連接到喹啉或萘啶環(huán)上，其中，所述反應(yīng)通過如下過程便利地實施將式XXIV化合物與含氮雜環(huán)化合物在三(二亞芐基丙酮)二鈀、(±)-2,2'-二(二苯基膦)-l，l'-聯(lián)萘、叔丁氧化鈉和諸如甲苯的適當溶劑的存在下進行組合。該反應(yīng)可以在諸如8(TC的高溫下實施。還可以使用國際申請WO05/123080(Merrill等)中所述的合成方法。這些反應(yīng)條件還可用于制備其中R3d為-NH-R4的化合物。60反應(yīng)示意圖II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>對于本發(fā)明的某些實施方式，可以根據(jù)反應(yīng)示意圖III來制備化合物，其中，R、RpR2、E、X"'禾卩m如上所述，Bn為芐基，R3e如下所述。在反應(yīng)示意圖III的步驟(1)中，式XXVI的芐氧苯胺或芐氧基氨基吡啶采用由2,2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4,6-二酮(Meldrum酸)和原甲酸三乙酯生成的縮合產(chǎn)物進行處理，從而得到式XXVII亞胺。該反應(yīng)可以通過如下來進行將式XXVI化合物的溶液添加到Meldrum酸和原甲酸三乙酯的熱混合物中，并將該反應(yīng)在諸如45。C的高溫下加熱。式XXVI苯胺和氨基吡啶中的一些可商購，另一些可通過己知合成方法制備。例如，可以利用Holladay等的方法(所org.MedC力e肌S，2797-2802頁，1998)制備式XXVI的芐氧基吡啶。在反應(yīng)示意圖III的步驟(2)中，式XXVII的亞胺熱解并且環(huán)化，從而得到式XXVIII化合物。該反應(yīng)通常在諸如DOWTHERMA熱傳導(dǎo)流體的介質(zhì)中在200至25(TC范圍內(nèi)的溫度下實施。在反應(yīng)示意圖III的步驟(3)中，式XXVIII化合物在常規(guī)的硝化條件下硝化，從而得到式XXIX的芐氧基-3-硝基喹啉-4-醇或芐氧基-3-硝基[1，5]萘啶-4-醇。該反應(yīng)通常通過如下過程實施在諸如丙酸的合適溶劑中，將硝酸添加到的式XXVIII化合物中，并將混合物在諸如125"C的高溫下加熱。在反應(yīng)示意圖III的步驟(4)中，利用常規(guī)的氯化化學(xué)反應(yīng)，將式XXIX的節(jié)氧基-3-硝基喹啉-4-醇或芐氧基-3-硝基[l,5]萘啶-4-醇氯化，從而得到式XXX的節(jié)氧基-4-氯-3-硝基喹啉或芐氧基-4-氯-3-硝基[l,5]萘啶。該反應(yīng)通常通過如下過程實施在諸如DMF的合適溶劑中，將式XXIX化合物采用氧氯化磷進行處理。該反應(yīng)可以在諸如IO(TC的高溫下實施。反應(yīng)示意圖III的步驟(5)、(6)和(7)可以分別按照反應(yīng)示意圖I的步驟(1)、(2)和(3)的方法來進行。在反應(yīng)示意圖m的步驟(8)中，式XXXI的芐氧基-l/Z-咪唑并[4,5-c喹啉或芐氧基-1//-咪唑并[4,5^][1，5]萘啶中的芐基發(fā)生裂解，從而得到式XXXII的lif-咪唑并[4,5-c]喹啉醇或1/Z-咪唑并[4,5-c][l，5]萘啶醇。該裂解可以在Parr裝置中在氫解條件下利用合適的非均相催化劑(諸如在碳上的鈀)在諸如乙醇的溶劑中來實施。或者，該反應(yīng)可以在合適的氫化催化劑的存在下通過轉(zhuǎn)移氫化來實施。轉(zhuǎn)移氫化可以通過如下過程實施在諸如碳上鈀的催化劑的存在下，將甲酸銨添加到式XXXI化合物在諸如乙醇的合適溶劑中的溶液中。該反應(yīng)在高溫(例如溶劑的回流溫度)下實施。在反應(yīng)示意圖m的步驟(9)中，利用Williamson型醚合成反應(yīng)，式XXXII的1/Z-咪唑并[4，5-c]喹啉醇或1/Z-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶醇轉(zhuǎn)化成經(jīng)取代的1/Z-咪唑并[4，5-c]喹啉或1/Z-咪唑并[4,5-c][l，5]萘啶。該反應(yīng)通過如下過程實施在堿的存在下，式XXXII化合物采用式鹵代-R4b、鹵代-亞烷基-R4、齒代-亞烷基-Y-R4或囟代-亞烷基-Rs的芳基鹵化物、烷基鹵化物或芳基亞烷基鹵化物進行處理。該反應(yīng)可以通過如下過程實施在諸如碳酸銫的合適堿的存在下，將上述鹵化物與式XXXII化合物在諸如DMF的溶劑中合并。該反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下或在高溫下實施，所述溫度例如為65。C或85。C。上式中的各種烷基鹵化物、芳基亞烷基鹵化物和芳基鹵化物可商購，包括經(jīng)取代的芐基溴化物和氯化物、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的烷基和芳基亞烷基溴化物和氯化物以及取代的氟代苯。上式鹵化物中的另一些可以利用常規(guī)的合成方法來制備?？梢允褂脟H申請WO2005/020999(Lindstrom等)和WO2005/032484(Lindstrom等)中所述的方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>XXVI對于本發(fā)明的一些實施方式，可以根據(jù)反應(yīng)示意圖iv制備如下化合物，其中，R、R!、R2、E、X'"和n如上所定義。在反應(yīng)示意圖IV中，式XXIII的liZ-咪唑并[4，5-c]喹啉或1//-咪唑并[4,5-c][l，5]萘啶還原成式xxxiv化合物。該反應(yīng)可以通過如下過程實施將式xxm化合物懸浮于或溶于三氟乙酸中，加入氧化鉑(IV)并氫化。該反應(yīng)可以在Parr裝置中實施。反應(yīng)示意圖IVXXVII對于本發(fā)明的某些實施方式，可以根據(jù)反應(yīng)示意圖V制備如下化合物，其中，Ri、R2、RA.、RB.和X'"如上所定義。在反應(yīng)示意圖V的步驟(1)至(3)中，式XXXV的2，4-二氯-硝基吡啶轉(zhuǎn)化成式XXXVI的4-氯-l/Z-咪唑并[4,5-c]吡啶。這些步驟可以根據(jù)反應(yīng)示意圖I的步驟(1)至(3)的常規(guī)方法來進行。式XXXV的2,4-二氯-硝基吡啶是已知的，或者可以利用已知合成方法來制備，參見例如美國專利6,525,064(Dellaria等)和其引用的參考文獻。在反應(yīng)示意圖V的步驟(4)中，從式XXXVI的4-氯-1//-咪唑并[4，5-c]吡啶中除去氯基團，從而得到式Vc的1/Z-咪唑并[4,5-c]吡啶。該反應(yīng)可以利用甲酸銨和非均相催化劑(如碳上鈀)在含有乙醇和甲醇的溶劑混合物中實施。該反應(yīng)在高溫(例如溶劑體系的回流溫度)下實施。反應(yīng)示意圖V<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>對于本發(fā)明的一些實施方式，可以根據(jù)反應(yīng)示意圖VI制備如下化合物，其中，R、R,、R2、E和n如上所定義。在反應(yīng)示意圖VI的步驟(1)中，式XXXVII的1/f-咪唑并[4，5-c]喹啉-l-胺或1/Z-咪唑并[4，5-c][l,5]萘啶-l-胺與式R產(chǎn)O的酮在酸性條件下進行反應(yīng)，從而得到式xxxvin的腙。該反應(yīng)可以通過如下過程實施在諸如冰醋酸的酸的存在下，將酮加入式XXXVII的化合物在諸如乙腈的合適溶劑中的溶液中。該反應(yīng)在諸如ll(TC的高溫下進行。式XXXVII的化合物是公知的，或者可以利用已知的合成方法來制備，例如美國專利申請2005/0054640(Griesgraber等)和國際申請WO06/026760(Stoe畫r等)及其所引用的參考文獻。在反應(yīng)示意圖VI的步驟(2)中，式XXXVIII的腙還原成式XXXIX的l界咪唑并[4，5-c]喹啉或1/Z-咪唑并[4,5-c][l，5]萘啶。該反應(yīng)可以通過如下過程實施將硼氫化鈉加入式XXXVIII的化合物在諸如甲醇的合適溶劑中的溶液中。該反應(yīng)在環(huán)境溫度下或低于環(huán)境溫度(例如0°0下進行。反應(yīng)示意圖<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>對于本發(fā)明的某些實施方式，可以根據(jù)反應(yīng)示意圖VII制備如下化合物，其中，R、Ri、R2、R3d、E和m如上所定義。在反應(yīng)示意圖VII的步驟(1)和(2)中，利用反應(yīng)示意圖VI的步驟(1)和(2)的方法，式XL經(jīng)溴取代的1/Z-咪唑并[4,5-c]喹啉-l-胺或1/7-咪唑并[4，5-c][l，5]萘啶-l-胺轉(zhuǎn)化成式XLI的1/Z-咪唑并[4,5-c]喹啉或1//-咪唑并[4，5-c][l,5]萘啶。式XL的化合物是已知的，或可以利用已知的合成方法來制備，例如美國專利申請2005/0054640(Griesgraber等)和國際申請WO06/026760(Stoermer等)及其所引用的參考文獻。在反應(yīng)示意圖VII的步驟(3)中，利用反應(yīng)示意圖II中所述的方法，式XLI的1/f-咪唑并[4,5-c]喹啉或1//-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶轉(zhuǎn)化成式XLII的1/Z-咪唑并[4，5-c]喹啉或1//-咪唑并[4，5-c][l，5]萘啶。反應(yīng)示意圖VII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>對于本發(fā)明的一些實施方式，可以根據(jù)反應(yīng)示意圖VIII制備如下化合物，其中，R、RpR2、R3e、Bn、E和m如上所定義。在反應(yīng)示意圖VIII的步驟(1)和(2)中，利用反應(yīng)示意圖VI的步驟(1)禾B(2)的方法，式XLIII的經(jīng)芐氧基取代的1/Z-咪唑并[4,5-c]喹啉-l-胺或1/7-咪唑并[4，5-c][l,5]萘啶-l-胺轉(zhuǎn)化成式XLIV的1/7-咪唑并[4,5-c]喹啉或1/f-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶。式XLIII的化合物是已知的，或者可以利用已知合成方法制備，例如美國專利申請2005/0054640(Griesgraber等)和國際申請WO06/026760(Stoermer等)及其所引用的參考文獻。在反應(yīng)示意圖VIII的步驟(3)和(4)中，分別利用反應(yīng)示意圖III的步驟(8)和(9)中所述的方法，式XLIV的1/7-咪唑并[4,5-c]喹啉或1/Z-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶轉(zhuǎn)化成式XLV的1//-咪唑并[4,5-c]喹啉或1//-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶。反應(yīng)示意圖VIIIR3e對于本發(fā)明的一些實施方式，可以根據(jù)反應(yīng)示意圖IX制備如下化合物，其中，R、Ri、R2、E和n如上所定義。在反應(yīng)示意圖IX中，式XXXIX的1/Z-咪唑并[4,5-c]喹啉或1/Z-咪唑并[4，5-c][l,5]萘啶還原成式XLVI的1/f-咪唑并[4,5-c]喹啉或1//-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶。如反應(yīng)示意圖IV所述可以實施上述還原。反應(yīng)示意圖IX對于本發(fā)明的一些實施方式，可以根據(jù)反應(yīng)示意圖X制備如下化合物，其中，R!、R2、RA.和RB.如上所定義。在反應(yīng)示意圖X的步驟(1)和(2)中，利用反應(yīng)示意圖VI的步驟(1)禾P(2)的方法，式XLVII的4-氯-l/Z-咪唑并[4,5-c]吡啶-l-胺轉(zhuǎn)化成式XLVIII的4-氯-l/Z-咪唑并[4,5-c]吡啶-l-胺。式XLVII的化合物是已知的，或可以利用已知合成方法制備，例如國際申請WO06/026760(Stoermer等)及其所引用的參考文獻。在反應(yīng)示意圖X的步驟(3)中，從式XLVIII的4-氯-1//-咪唑并[4,5-c]吡啶-l-胺中除去氯基團，從而得到式Vd的1//-咪唑并[4，5-^吡啶-1-胺。如反應(yīng)示意圖V的步驟(4)所述可以實施該反應(yīng)。反應(yīng)示意圖XXLVIIIVd對于本發(fā)明的一些實施方式，可以根據(jù)反應(yīng)示意圖XI制備如下化合物，其中R、R,、R2、E、m和n如上所定義，D為溴或芐氧基。在反應(yīng)示意圖XI中，式XLIX的AH4-氯喹啉-3-基)酰胺或7V-(4-氯[1,5]萘啶-3-基)酰胺與式AONHyHCl的羥胺鹽酸鹽進行反應(yīng)并環(huán)化，從而得到式L的1/Z-咪唑并[4,5-c]喹啉或1/Z-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶。該反應(yīng)可以通過如下過程實施將羥胺鹽酸鹽加入式XLIX化合物在諸如乙醇的醇溶劑中的溶液中。該反應(yīng)可以在高溫(諸如溶劑的回流溫度)下實施。式XLIX的7V-(4-氯喹啉-3-基)酰胺或AK4-氯[l,5]萘啶-3-基)酰胺是己知的或可以利用已知合成方法制備，例如國際申請WO06/028962(Krepski等)?？梢岳梅磻?yīng)示意圖II中所述的通用方法對式L化合物(其中，m為1，D為溴)進一步加工?？梢岳梅磻?yīng)示意圖III中所述的通用方法對式I化合物(其中，m為1，D為芐氧基)進一步加工。反應(yīng)示意圖XI對于本發(fā)明的一些實施方式，可以根據(jù)反應(yīng)示意圖XII制備如下化合物，其中，R、R!、R2、Bn、E和n如上所定義。在反應(yīng)示意圖XII的步驟(1)中，式LI的AK4-氯喹啉-3-基)酰胺或AM4-氯[l，5]萘啶-3-基)酰胺與O-芐基羥胺鹽酸鹽進行反應(yīng)并環(huán)化，從而得到式LII的l-芐氧基-l/Z-咪唑并[4,5-c]喹啉或1-芐氧基-1//-咪唑并[4,5-C][l,5]萘啶。該反應(yīng)可以通過如下過程實施將O-芐基羥胺鹽酸鹽添加到式LI化合物在諸如異丙醇的醇溶劑中的溶液中。該反應(yīng)可以在高溫(諸如溶劑的回流溫度)下實施。式LI的AH4-氯喹啉-3-基)酰胺和,(4-氯[1，5]萘啶-3-基)酰胺是己知的，或可以利用已知合成方法制備，例如國際申請WO06/028962(K，ki等)。在反應(yīng)示意圖XII的步驟(2)中，LII的l-芐氧基-l/Z-咪唑射4，5-c]喹啉或l-芐氧基-l/f-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶的芐基裂解，從而得到式LIII的1/Z-咪唑并[4,5-c]喹啉-l-醇或1/Z-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶-l-醇。該裂解可以在Parr裝置中在氫解條件下利用合適的非均相催化劑(諸如碳上鈀)在諸如乙醇的溶劑中實施。或者，該反應(yīng)可以在合適的氫化催化劑的存在下通過轉(zhuǎn)移氫化來進行。轉(zhuǎn)移氫化可以通過如下過程實施在諸如碳上鈀的催化劑的存在下，將甲酸銨加入式LII化合物在諸如乙醇的合適溶劑中的溶液中。該反應(yīng)在高溫(例如溶劑的回流溫度)下實施。在反應(yīng)示意圖XII的步驟(3)中，式LIII的1//-咪唑并[4,5-^喹啉-1-醇或1/Z-咪唑并[4,5-c][l，5]萘啶-l-醇轉(zhuǎn)化成式LIV經(jīng)醚取代的1//-咪唑并[4，5-c]喹啉或1//—咪唑并[4,5-c][l，5]萘啶。該反應(yīng)可以通過如下過程實施在1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]H^—碳-7-烯(DBU)的存在下，使式LIII化合物采用式鹵化-Ri的鹵化物進行處理。該反應(yīng)可以通過如下過程實施將鹵化物、式LIII化合物和DBU的混合物在密閉的壓力容器中在高溫(例如120°C)下加熱。式鹵化-I^的鹵化物中的一些可商購，另一些可以利用己知的合成方法制備。68反應(yīng)示意圖XII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>對于本發(fā)明的一些實施方式，可以根據(jù)反應(yīng)示意圖XIII制備如下化合物，其中，R、R!、R2、Bn和n如上所定義。在反應(yīng)示意圖XIII的步驟(1)中，式LV的AL(4-氯-5,6,7，8-四氫喹啉-3-基)酰胺與O-芐基羥胺鹽酸鹽進行反應(yīng)并環(huán)化，從而得到式LVI的1-芐氧基-4-氯-5,6,7,8-四氫-l/f-咪唑并[4,5-c]喹啉。該反應(yīng)可以如反應(yīng)示意圖XII的步驟(1)所述來進行。式LV的AH4-氯-5，6,7，8-四氫喹啉-3-基)酰胺是已知的，或可以利用已知的合成方法制備，例如國際申請WO06/028962(Krepski等)。在反應(yīng)示意圖III的步驟(2)中，1-芐氧基-4-氯-5,6,7，8-四氫-1//-咪唑并[4，5-c]喹啉的芐基和氯基裂解，從而得到式LVII的1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-l-醇。該裂解可以如反應(yīng)示意圖XII的步驟(2)所述來進行。在反應(yīng)示意圖XIII的步驟(3)中，例如反應(yīng)示意圖XII的步驟(3)所述的方法，式LVII的1/Z-咪唑并[4，5-c]喹啉-l-醇裂解成式IIIb的經(jīng)醚取代的1/f-咪唑并[4,5-c]喹啉。反應(yīng)示意圖XIII對于本發(fā)明的某些實施方式，可以根據(jù)反應(yīng)示意圖XIV制備如下化合物，其中，RA.、RB,、Ri和R2如上所定義。在反應(yīng)示意圖XIV的步驟(1)中，式XXXV的2,4-二氯-3-硝基吡啶還原成式LVIII的2，4-二氯吡啶-3-胺。該還原可以利用反應(yīng)示意圖I的步驟(2)中所述的方法來進行。在反應(yīng)示意圖XIV的步驟(2)中，式LVIII的2,4-二氯吡啶-3-胺與式R2C(0)C1或R2C(0)Br的酰鹵反應(yīng)，從而得到式LIX的AH2,4-二氯吡啶-3-基)酰胺。該反應(yīng)可以通過如下過程實施可選在諸如三乙胺的堿的存在下，將酰鹵加入式LVIII的2，4-二氯吡啶-3-胺在諸如無水二氯甲垸的合適溶劑中的溶液中。該反應(yīng)可以在低溫(例如0°C)下或在環(huán)境溫度下進行。在反應(yīng)示意圖XIV的步驟(3)、(4)和(5)中，分別利用反應(yīng)示意圖Xin的步驟(1)、(2)和(3)中所述的方法，使式！1乂的^-(2,4-二氯吡啶-3-基)酰胺轉(zhuǎn)化成式Ve的經(jīng)醚取代的1/Z-咪唑并[4，5-c]吡啶。反應(yīng)示意圖XIV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>也可以利用反應(yīng)示意圖I至XI中所示的合成路線的各種變化來制備本發(fā)明組合物中所用的化合物和本發(fā)明的化合物，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是明顯的。還可以利用以下實施例中所述的合成路線來制備本發(fā)明組合物中所用的化合物和本發(fā)明的化合物。藥物組合物和生物活性本發(fā)明的藥物組合物包含治療有效量的上述本發(fā)明的化合物或鹽以及藥學(xué)上可接受載劑。術(shù)語"治療有效量"和"有效量"意指，足以起到治療或預(yù)防疾病作用的化合物或鹽的量，所述治療作用或預(yù)防疾病作用諸如為誘導(dǎo)細胞因子、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤活性和/或抗病毒活性。在本發(fā)明的藥物組合物中使用的化合物或鹽的精確量可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的因素發(fā)生變化，所述因素諸如為化合物或鹽的物理和化學(xué)特征、載劑的性質(zhì)、所需給藥方案。在一些實施方式中，本發(fā)明的組合物將包含足量的活性成分或前體藥物，從而使施予研究對象的化合物或鹽的劑量為約100納克/千克(ng/kg)至約50毫克/千克(mg/kg)，優(yōu)選為約10微克/千克(嗎/kg)至約5mg/kg。在其它實施方式中，本發(fā)明的組合物包含足量的活性成分或前體藥物，從而使根據(jù)Dubois方法計算的劑量例如為約0.01mg/n^至約5.0mg/m2，在所述方法中，利用研究對象的體重計算研究對象的體表面積(m2):m2=(wtkg。425x身高cm0'725)X0.007184，但是在一些實施方式中，通過施予在上述劑量范圍以外的化合物或鹽或組合物來實施所述方法。在這些實施方式中的一些中，所述方法包括，施予研究對象足量的化合物，從而使劑量為約0.1mg/m2至約2.0mg/m2，例如劑量為約0.4mg/m2至約1.2mg/m2?？梢允褂酶鞣N劑型，諸如片劑、錠劑、膠囊、非腸道配制品、糖漿、乳膏、軟膏劑、氣霧配制劑、透皮貼劑、透粘膜貼劑等?？梢圆捎贸Ｒ?guī)藥學(xué)上可接受載劑和添加劑利用常規(guī)方法來制備這些劑型，所述方法通常包括，使活性成分與載劑結(jié)合的步驟。一般而言，組合物可以通過如下制備將活性成分與液體載劑、細微粉碎的固體載劑或二者均勻且密切地結(jié)合在一起，然后，如果需要，使所述產(chǎn)品成型成所需劑型。藥學(xué)上可接受載劑可以為固體、液體或已壓縮形成液體的氣體?，F(xiàn)有藥學(xué)配制品中所用的合適藥學(xué)載劑是已知的。載劑可以具有各種形式，這依賴于用于給藥的制劑的形式，諸如系統(tǒng)給藥(包括，但不限于，口服、非胃腸道給藥、靜脈內(nèi)給藥或鼻部給藥)和局部給藥。在制備口服劑型中的藥物組合物時，可以使用如下常規(guī)藥學(xué)載劑中的任意一種，在口服液體制劑(例如，乳液、懸浮液、酏劑、溶液、糖漿)的情況下，載劑例如為，水、乙二醇、油和醇；在口服固體制劑(例如，藥丸、顆粒、粉末、膠囊、片劑)的情況下，載劑例如為，淀粉、糖(包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇)、硅酸、甲基纖維素、羧甲基纖維素、海藻酸鹽、膠質(zhì)、糊精、明膠、聚乙烯基吡咯垸酮、阿拉伯樹膠、丙三醇、瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽、碳酸鈉、低熔點蠟、可可油、鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、高嶺土和斑脫土、云母、硬脂酸鈣、碳酸鎂、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二垸基硫酸鈉及其混合物。適于口服使用的水性溶液可以通過如下制備將活性組分溶于水中，并且其中添加合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、甜味劑、增溶劑和增稠劑。適于口服使用的水性懸浮液可以通過如下制備將活性組分以細微分散形式分散在具有粘性材料或增稠劑的水中，所述粘性材料或增稠劑例如為合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉以及其它己知的懸浮試劑。在膠囊、片劑和藥丸的情況下，劑型還可以包括緩沖試劑?？诜M合物還可以包括如下佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和加香劑。用于腸胃外注射的藥物組合物包括，藥學(xué)上可接受無菌水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液，以及僅在使用前重新組成無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。合適的水性載劑和非水載劑的例子包括，水；水性溶液諸如鹽水(sotinic氯化鈉溶液)、Ringer溶液、葡萄糖溶液和Hank溶液；乙醇；多元醇(諸如1，3-丁二醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)及其合適的混合物；植物油諸如橄欖油、玉米油、棉花子油、芝麻油和蓖麻油；合成單甘油酯油或雙甘油酯油；以及有機酯，諸如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯?？梢岳缤ㄟ^使用諸如卵磷脂的包衣材料，在分散液的情況下通過維持所需顆粒的尺寸并且通過使用表面活性性來維持適當?shù)牧鲃有?。這些組合物還可以包含如下佐劑，諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。通過摻入各種抗菌劑和抗真菌劑來抑制微生物的活性，所述試劑例如為，對羥基苯甲酸酯(pamben)、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。包括諸如糖、氯化鈉等的等滲壓試劑也是需要的?？梢酝ㄟ^摻入延緩吸收的試劑(諸如單硬脂酸鋁和明膠)，從而延長可注射藥學(xué)劑型的吸收。在一些情況下，為了延長藥物的效果，需要通過皮下注射或肌內(nèi)注射來延緩藥物的吸收。這可以通過使用具有較差水溶性的結(jié)晶材料或無定型材料的液體懸浮液來實現(xiàn)。然后藥物的吸收速率依賴于其溶解速率，而溶73解速率依賴于晶體尺寸和結(jié)晶形式。或者，通過將藥物溶解在或懸浮在油媒介中來延緩胃腸外施予的藥劑的吸收?？勺⑸渌帋靹┬?depotform)可以通過如下制成在可生物降解聚合物(諸如聚交酯-聚乙醇酸)中形成藥物的微膠囊基質(zhì)。根據(jù)藥物與聚合物的比例和所用特定聚合物的形式，可以控制藥物釋放的速率。其它可生物降解聚合物的例子包括，聚(原酯)和聚(酸酐)。可注射藥庫配制品還可以通過如下制備在脂質(zhì)體或可與身體組織相容的微乳液中封裝藥物。例如可以通過在留菌過濾器(bacterial-retainingfilter)上過濾或者通過摻入如下無菌試劑來對可注射配制品進行消毒，所述無菌試劑為僅在使用前溶于或分散于無菌水中或其它無菌可注射媒介中的無菌固體組合物形式。局部給藥用藥物組合物可以包括上述液體劑型以及軟膏劑、乳膏、吸液、氣霧劑、噴霧、散粉和撲粉，它們可以通過如下制備相應(yīng)的活性組分與局部配制品、干配制品、液體配制品、乳膏配制品和氣霧劑配制品中常用的常規(guī)藥學(xué)上可接受載劑組合。軟膏和乳膏例如可以采用水性基質(zhì)或油基來配制，所述基質(zhì)中添加適當增稠劑和/或凝膠試劑。上述基質(zhì)可以包括例如水和/或油，諸如礦物油、液體石蠟、白蠟或植物油。根據(jù)所述基質(zhì)的性質(zhì)可用的增稠劑包括，軟蠟、硬脂酸鋁、十六十八醇(cetostearylalcohol)、丙二醇、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、氫化羊毛脂、蜂蠟等?；蛘?，活性組分可以配制形成如下合適洗液或乳膏，其中，所述洗液或乳膏中的活性組分懸浮在或溶解在例如如下一種或多種的混合物中礦物油、去水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、十六十八醇、2_辛基十二烷醇、節(jié)醇和水。例如，對于鼻內(nèi)應(yīng)用或吸入應(yīng)用，本發(fā)明的藥物組合物和化合物和/或鹽可以以氣霧劑形式施予。以氣霧劑形式由加壓的容器或噴霧器釋放活性成分，可以使用合適的推進劑，諸如二氧化碳、空氣、二氯二氟甲烷、三氯代氟代甲烷、二氯四氟乙烷、1,1,2,2-四氟乙烷或其它合適的氣體。在加壓氣霧器的情況下，通過用于輸送定量藥物的閥來確定劑量單位。在吸入器或吹入器中使用的凝膠膠囊(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素制成)或彈藥筒可被配制成含有活性組分的粉末混合物以及合適的粉末基質(zhì)(諸如乳糖或淀粉)。本文中所述的化合物和/或鹽以及組合物還可以以經(jīng)皮貼劑、經(jīng)粘膜貼劑等的形式輸送。經(jīng)皮輸送或經(jīng)粘膜輸送領(lǐng)域中常用的基質(zhì)型或庫存型貼劑可用于上述目的。本文中，諸如壓敏粘合基質(zhì)的基質(zhì)或藥庫中的載劑作為藥學(xué)上可接受載劑。在治療方案中，本發(fā)明的化合物或鹽可以以單一治療劑的形式施予，或者本發(fā)明的化合物或鹽可以與一種或多種其它活性試劑組合施予，所述活性劑包括額外免疫應(yīng)答改進劑、抗病毒劑、抗生素、抗體、蛋白質(zhì)、多肽、寡核苷酸等。根據(jù)下述測試進行的實驗已表明本發(fā)明的組合物和化合物或鹽誘導(dǎo)某些細胞因子的生成。這些結(jié)果表明，該化合物或鹽或組合物可用于以多種不同方式調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，從而該化合物或鹽或組合物可用于治療各種失調(diào)癥?？赏ㄟ^服用本發(fā)明的化合物、鹽或組合物誘導(dǎo)產(chǎn)生的細胞因子通常包括干擾素-o(IFN-a)、腫瘤壞死因子(TNF-a)以及某些白介素(IL)。通過本發(fā)明的化合物或鹽誘導(dǎo)生物合成的細胞因子包括IFN-a、TNF-o;、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12以及各種其它細胞因子。作為其它作用，這些和其它細胞因子可以抑制病毒的生成和腫瘤細胞的生長，這使得所述化合物、鹽或組合物可用于治療病毒疾病和腫瘤疾病。因此，本發(fā)明提供了一種誘導(dǎo)動物中的細胞因子生物合成的方法，所述方法包括，施予所述動物有效量的本發(fā)明的化合物、鹽或組合物。服用所述化合物、鹽或組合物從而誘導(dǎo)細胞因子生物合成的動物含有下文所述疾病，例如病毒疾病或腫瘤疾病，并且本發(fā)明化合物、鹽或組合物的施予可以提供一種治療療法。或者，可以將所述化合物、鹽或組合物在動物患上所述疾病以前施予所述動物，從而該化合物、鹽或組合物的施予可以提供一種預(yù)防性治療。除了能夠誘導(dǎo)細胞因子的生成以外，本發(fā)明的化合物或鹽還能夠影響先天免疫應(yīng)答的其它方面。例如可以刺激自然殺傷細胞的活性，這是由于細胞因子誘導(dǎo)所產(chǎn)生的作用。所述化合物或鹽還可以活化巨噬細胞，反過來這刺激了氧化氮的分泌和其它細胞因子的生成。另外，該化合物或鹽可以引起B(yǎng)-淋巴細胞的繁殖和分化。本發(fā)明的化合物或鹽還可以對已獲得的免疫應(yīng)答具有影響。例如，在施予所述化合物或鹽的過程中，可以間接誘導(dǎo)T助手型1(Th1)細胞因子IFN-7的生成并且可以抑制T助手型1(Th2)細胞因子IL-4、IL-5和IL-13的生成。無論是用于疾病的預(yù)防性治療或治療療法，還是對先天或已獲取的免疫性起作用，所述化合物、鹽或組合物可以單獨施予或與一種或多種例如疫苗佐劑形式的活性組分組合使用。當施予其它組分時，所述化合物或鹽可以與其它組分單獨施予，一起但彼此不相關(guān)(例如溶液形式)施予，或一起并且彼此結(jié)合(諸如(a)共價連接或(b)非共價結(jié)合，例如以膠狀懸浮液形式)。本文所確定的本發(fā)明的化合物、鹽或組合物可用于治療的病癥包括，但不限于(a)病毒疾病，諸如由如下病毒感染所引起的疾病線病毒、皰疹病毒(例如HSV-I、HSV-II、CMV或VZV)、痘病毒(例如正痘病毒，諸如天花或牛痘，或觸染性軟疣)、小核糖核酸病毒(例如鼻病毒或腸道病毒)、正粘病毒(例如流感病毒)、副粘病毒(副流感病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒和呼吸道合胞體病毒(RSV))、冠狀病毒(例如SARS)、乳多空病毒(例如乳頭狀瘤病毒，諸如那些引起生殖疣、常見疣或腳底疣的那些病毒)、嗜肝DNA病毒(例如B型肝炎病毒)、黃病毒(例如C型肝炎病毒或登革熱病毒)或逆轉(zhuǎn)錄酶病毒(慢病毒，例如HIV);(b)細菌疾病，諸如由如下細菌感染所引起的疾病，所述細菌例如為，埃希桿菌、腸桿菌、沙門菌、葡萄球菌、志賀菌、利斯特菌、氣桿菌、螺桿菌、克雷白菌、變形桿菌、假單胞菌、糞鏈球菌、衣原體、支原體、肺炎球菌、萘瑟菌、梭菌、桿菌、棒狀桿菌、分支桿菌、彎曲桿菌、弧菌、沙雷氏菌、普羅威斯特菌、色素桿菌、布魯桿菌、耶爾森菌、嗜血桿菌或鮑特桿菌；(C)其它傳染性疾病，諸如衣原體、真菌疾病，其包括，但不限于，念珠菌病、曲霉病、組織胞漿菌病、隱球菌腦膜鹽；或寄生疾病，其包括，但不限于，瘧疾、肺孢子蟲病、利什曼病、隱孢子蟲病、弓形蟲病和錐體蟲感染；(d)腫瘤疾病，諸如上皮內(nèi)腫瘤、宮頸異常、光化性角化病、基細胞癌、扁平細胞癌、腎細胞癌、卡波西肉瘤、黑素瘤、白血病，所述白血病包括，但不限于，急性骨髓性白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤和毛細胞白血病和其它癌癥；(e)TH2-介導(dǎo)的遺傳性過敏癥，諸如遺傳性過敏皮炎或濕疹、嗜曙紅細胞過多、哮喘、過敏、過敏性鼻炎和Ommen氏綜合征；(f)某些自體免疫性疾病，諸如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自發(fā)性凝血細胞增多、多發(fā)性硬化、盤狀紅斑狼瘡、局限性脫發(fā)；和(g)與傷口修復(fù)相關(guān)的疾病，諸如抑制瘢痕疙瘩形成和其它類型的疤痕(例如增強包括慢性傷口的傷口的愈合)。另外，本發(fā)明的化合物或鹽可用作疫苗佐劑，與任何會提高體液和/或細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的物質(zhì)結(jié)合使用，所述物質(zhì)例如為活性病毒免疫原、細菌免疫原或寄生免疫原；非活性病毒免疫原、源瘤免疫原、原生動物免疫原、源于生物體免疫原、真菌免疫原或細菌免疫原；類毒素；毒素；自抗原；多糖；蛋白質(zhì)；糖蛋白；多肽；細胞疫苗；DNA疫苗；自體同源疫苗；重組蛋白質(zhì)等，上述物質(zhì)可用于如下疾病BCG、霍亂、瘟疫、傷寒癥、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、A型流感、B型流感、副流感、脊髓灰質(zhì)炎、狂犬病、麻疹、腮腺炎、風疹、黃熱病、破傷風、白喉、嗜血桿菌流感b、肺結(jié)核、腦膜炎球菌和肺炎球菌疫苗、腺病毒、HIV、水痘、細胞巨化病毒、登革熱、貓白血病、禽疫、HSV-1和HSV-2、豬瘟、日本腦炎、呼吸道合胞體病毒、輪狀病毒、乳突淋瘤病毒、黃熱病和Alzheimer氏疾病。本發(fā)明的化合物、鹽或組合物特別有助于缺乏免疫功能的個體。例如，該化合物、鹽或組合物可用于治療機會性感染和腫瘤，上述疾病會在例如移植患者、癌癥患者和HIV患者中的細胞介導(dǎo)的免疫性被抑制后出現(xiàn)。因此，可以通過如下方法治療患有上述各種類型的疾病(例如病毒疾病或腫瘤疾病)中的一種或多種的動物施予所述動物治療有效量的本文所述實施方式中任意一個式I、II、IIa、III、IV、IVa、V、Va的化合物或鹽或者包括式I、II、IIa、III、IV、IVa、V、Va的化合物或鹽的組合物或其組合。也可以通過如下方法對動物進行接種施予所述動物治療有效量的本文所述實施方式中任意一個式I、II、IIa、III、IV、IVa、V、Va的化合物或鹽或者包括式I、II、IIa、III、IV、IVa、V、Va的化合物或鹽的組合物或其組合作為疫苗佐劑。在一個實施方式中，提供了一種對動物進行接種的方法，所述方法包括施予所述動物有效量的本文所述化合物、鹽或組合物作為疫苗佐劑。對誘導(dǎo)細胞因子生物合成有效的化合物、鹽或組合物的用量指，足以使一種或多種類型的細胞(諸如單核細胞、巨噬細胞、樹突細胞和B細胞)生成一種或多種數(shù)量被提高(被誘導(dǎo))高于其背景水平的細胞因子(諸如IFN-a、TNF-a、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12)的用量。其精確量可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的因素發(fā)生變化，但預(yù)期的劑量為約100ng/kg至約50mg/kg，優(yōu)選為約10叫/kg至約5mg/kg。在其它實施方式中，預(yù)期的數(shù)量使劑量為約0.01mg/m"至約5.0mg/m2(根據(jù)上述Dubois方法計算)，但是在一些實施方式中，通過施予在上述劑量范圍以外的化合物、鹽或組合物來誘導(dǎo)細胞因子的生物合成。在這些實施方式中的一些中，所述方法包括，施予研究對象足量的化合物、鹽或組合物，從而使劑量為約0.1mg/m2至約2.0mg/m2，例如劑量為約0.4mg/m2至約1.2mg/m。本發(fā)明還提供了一種治療動物中病毒感染的方法和一種治療動物中腫瘤疾病的方法，所述方法包括，施予所述動物有效量的本發(fā)明的化合物、鹽或組合物。對治療或抑制病毒感染有效的用量是指，與未經(jīng)治療的對照動物相比，會降低病毒感染如下顯性中的一種或多種的用量，所述顯性例如為病毒損害、病毒負載、病毒生成速率和遷移率。對于上述治療有效的精確量可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的因素發(fā)生變化，但預(yù)期的劑量為約100ng/kg至約50mg/kg，優(yōu)選為約10嗎/kg至約5mg/kg。對治療腫瘤病癥有效的化合物、鹽或組合物的用量是指，會減小腫瘤尺寸或瘤灶數(shù)量的用量。同樣地，其精確量可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的因素發(fā)生變化，但預(yù)期的劑量為約100ng/kg至約50mg/kg，優(yōu)選為約10嗎/kg至約5mg/kg。在其它實施方式中，預(yù)期的數(shù)量使劑量為約0.01mg/n^至約5.0mg/m2(根據(jù)上述Dubois方法計算)，但是在一些實施方式中，通過施予在上述劑量范圍以外的化合物、鹽或組合物來實施上述方法。在這些實施方式中的一些中，所述方法包括，施予研究對象足量的化合物、鹽或組合物，從而使劑量為約0.1mg/n^至約2.0mg/m2，例如劑量為約0.4mg/m2至約1.2mg/m2。除了本文詳細描述的配制品和用途以外，對適用于本發(fā)明化合物的其它配制品、用途和施予裝置在例如國際申請WO03/077944和WO02/036592、美國專利6,245,776以及美國申請2003/0139364、2003/185835、2004/0258698、2004/0265351、2004/076633和2005/0009858中進行描述。通過以下實施例對本發(fā)明的目的和優(yōu)點進一步進行闡述，但這些實施例中所述的特定物質(zhì)及其用量以及其它條件和細節(jié)并不構(gòu)成對本發(fā)明的不適當?shù)南拗啤嵤├谝恍嵤├?，利用COMBIFLASH系統(tǒng)(得自TeledyneIsco,Inc.,Lincoln,Nebraska,USA的自動高效快速純化產(chǎn)品)、HORIZONHPFC系統(tǒng)(得自Biotage,Inc，Charlottesville,Virginia,USA的自動高效快速純化產(chǎn)品)或INTELLIFLASH快速色譜系統(tǒng)(得自AnaLogix,Inc，Burlington,Wisconsin,USA的自動快速純化系統(tǒng))實施常規(guī)高效快速色譜法(制備HPLC)。實施例中給出了各個純化中所用洗脫液。在一些色譜分離中，80/18/2v/v/v氯仿/甲醇/濃縮的氫氧化銨(CMA)的溶劑混合物作為洗脫液的極性組分。在這些分離中，CMA以指定比率與氯仿混合。2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2仏吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5<][1，5]萘啶將氧氯化磷(2.55mL，27.5mmo1)滴加到4-羥基-3-硝基[l，5]萘啶(5g，26.1mmol)在A^V-二甲基甲酰胺(DMF，30mL)中的懸浮液中。將所得混合物加熱至60°C，以溶解所有固體。該反應(yīng)在6CTC下維持10分鐘，然后冷卻至環(huán)境溫度。將溶液倒入冰水(150mL)中，然后攪拌l小時。通過過濾分離出固體，用水洗滌至濾液為中性，然后在真空下干燥30分鐘，從而得到4-氯-3-硝基[l，5]萘啶。將該物質(zhì)與四氫呋喃(THF，30mL)混合。將三乙胺(7.32mL，52.5mmol)和1-四氫-2//-吡喃-4-基甲基胺鹽酸鹽(4.17g，27.5mmo1)在THF中的混合物滴加到上述漿液中。將反應(yīng)混合物攪拌整夜，然后用水稀釋。將固體通過過濾分離，并真空干燥，從而得到6.8g3-硝基-1(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)[1，5]萘啶-4-胺。將3-硝基-AK四氫-2界吡喃-4-基甲基)[l,5]萘啶-4-胺(2.5g，8.67mmol)、5%碳上鈀(0.25g)和乙腈(50mL)的混合物置于在氫氣壓力下的Parr裝置中。當反應(yīng)完全后，將混合物通過CELITE過濾試劑層過濾。將濾餅采用乙腈洗滌。將濾液在減壓下濃縮，從而得到2.37g微桔黃色油狀粗制^-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)[1,5]萘啶-3,4-二胺。實施例1B部分在氮氣氣氛下，將^4-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)[1，5]萘啶-3,4-二胺(1.19g，4.61mmol)在無水二氯甲烷(25mL)中的溶液在冰浴中冷卻10分鐘。一次性加入無水三乙胺(1.0mL，6.92mmoO。滴加3-甲氧基丙酰氯(0.55mL，5.07mmol)，然后將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌，直到液相色譜(LC)分析表明反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，從而得到桔色固體狀粗制3-甲氧基-#-{4-[(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)氨基][1,5]萘啶-3-基}丙酰胺。將該物質(zhì)懸浮于無水乙醇(25mL)中并與無水三乙胺(2.25mL，16.14mmol)混合。將混合物置于氮氣環(huán)境下并在ll(TC下加熱整個周末。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，然后采用二氯甲垸(100mL)稀釋。將桔色層依次采用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾，然后在減壓下濃縮。將粗制產(chǎn)物通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為0-15%的CMA洗脫)純化，從而得到0.82g灰白色固體。將該材料懸浮于冰冷的甲基叔丁基醚(MTBE，10mL)中，通過過濾分離，采用冰冷的MTBE洗滌，然后在8(TC下干燥，從而得到0.39g淺灰色固體狀2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5-c][l,5]萘啶，mp124-126°C。&NMR(500MHz,d6-DMSO)5.9.23(s，1H),8.99(dd，/".1，1.6,1H)，8.50(dd,J=8.5，1.6，1H),7.73(dd,J=8.5,4.7，1H)4.85(d,/=6.3,2H),3.91(t,J=6.7,2H)，3.78(dd,J=11.0,3.2，2H)，3.29(s,3H),3.26(t，J=6.7,2H),3.14(td,J=11,3，2.2,2H),2.24(m,1H)，1.50-1.35(m，4H);13CNMR(125Hz，d6-DMSO)5154.5,149.1，145.0，138.8,138.7，137.5,134.8，133.0，122.2,69.6,66.6,58.1,50.2,36.0，29.7,27,2;C18H22N402的計算分析結(jié)果為C,66.24;H,6.79;N，17.17。測試結(jié)果為C，66.23;H,6.99;N，17.42。實施例22-(乙氧基甲基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5<][1，5]萘啶81按照實施例1的通用方法制備2-(乙氧基甲基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-l/7-咪唑并[4，5-c][l,5]萘啶，但利用乙氧基乙酰氯替代部分C中的3-甲氧基丙酰氯。將粗制產(chǎn)物通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為0-20%的CMA洗脫)純化，從而得到0.92g褐色固體。將該材料懸浮于冰冷的二乙醚(10mL)中，通過過濾分離，采用冰冷的二乙醚洗滌，然后在8CTC下干燥，從而得到0.46g淺灰色固體狀2-(乙氧基甲基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-l/Z-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶，mp94-96°C。&NMR(500MHz,d6-DMSO)S9.27(s,1H)、9.00(dd，/=4.1，1.6,1H),8.52(dd,/=8.5,1.6,1H)，7.75(dd,J=8.5，4.7,1H),4.88(d，J=6.3,2H)，4.85(s,2H)，3.78(ddJ=11.0,3.2，2H)，3.60(q,/=6.9,2H)，3.14(td,11.3,2.2，2H)，2.36(m,1H),1.50-1.35(m,4H),1.16(t，J=6.9，3H);13CNMR(125Hz，d6-DMSO)S152.4,149.2,145.6，139.2，138.4，137.5，135.0，133.6,122.6,66.6,65.6，64.1，50.7，36.0,29.8，14.9;C18H22N402的計算分析結(jié)果為C,66.24;H，6.79;N，17,17。測試結(jié)果為C，65.96;H,7.00;N,17.15。實施例3[1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5《][1,5]萘啶-2-基]甲醇在氮氣氛下，將^-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)[1,5]萘啶-3，4-二胺(1.57g，6.08mmol)在無水二氯甲烷(30mL)中的溶液在冰浴中冷卻10分鐘。將無水三乙胺(1.30mL，9.12mmol)—次性加入。滴加乙酸基乙酰氯(0.75mL，6.69mmol)，然后將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌，直到液相色譜(LC)的分析表明反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，從而得到桔色固體狀粗制乙酸2-氧代-2-({4-[(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)氨基][1，5]萘啶-3-基}氨基)乙酯。將該材料懸浮于無水乙醇(35mL)中并與無水三乙胺(3.0mL，21.30mmol)混合。將混合物置于氮氣氛下，并在110°C下加熱整個周末。加入50%的氫氧化鈉(1mL)，并將反應(yīng)混合物在100應(yīng)混合物在減壓下濃縮，然后用氯仿(100mL)稀釋。將有機層依次采用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾，然后在減壓下濃縮。將粗制產(chǎn)物通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為0-25%的CMA洗脫)純化，從而得到1.00g灰白色固體。將該材料懸浮于冰冷的二乙醚(20mL)中，通過過濾分離，采用冰冷的二乙醚洗滌，然后在8(TC下干燥，從而得到0.94g淺灰色固體狀[l-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5《][1,5]萘啶-2-基]甲醇，mp186-188°C。&NMR(500MHz,d6-DMSO)5.9.25(s，1H)，9.00(dd，J=4.1，1.6,1H)，8.52(dd，/=8.5,1.6,1H),7.75(dd,8.5,4.7,IH)，5.80(t,/=6.0,1H),4.90(d，/=6.3,2H)，4.85(d，h6.0，2H)，3.78(dd,J=11.0,3.2，2H)，3.14(td,/=11.3，2.2，2H),2.36(m,1H),1.49-1.36(m,4H);13CNMR(125Hz，d6-DMSO)S155.4，149.2,145.5,139.1，138.4,137.5,135.1,133.6,66.6，56.4,50.6,36.0，29.8;C16H18N402的計算分析結(jié)果為C，64.41;H,6.08;N,18.78。測試結(jié)果為C,64.40;H，5.98;N，19.11。實施例42-乙基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5<][1,5]萘啶將#-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)[1，5]萘啶-3，4-二胺(1.25g，4.84mmol)、原丙酸三乙酯(1.20mL，5.81mmol)、吡啶鹽酸鹽(25mg，0.22mmol)和甲苯(20mL)的混合物置于熱(130°C)油浴中。約4小時后，加入額外的吡啶鹽酸鹽(25mg)并將反應(yīng)混合物加熱整夜。液相色譜/質(zhì)譜(LC/MS)分析表明該反應(yīng)未完全。加入額外的甲苯(50mL)并在反應(yīng)燒瓶上安裝Dean-Stark分水器。3小時后，LC/MS分析表明該反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。將粗制產(chǎn)物通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為0-25%的CMA洗脫)純化，從而得到灰白色固體。將該材料懸浮于己院(20mL)中，通過過濾分離，采用己垸洗滌，得到458mg淺粉色固體狀2-乙基-[1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-l/7-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶，mp132-134°C。NMR(500MHz,d6-DMSO)$9.23(s,1H),8.98(dd,/=4.1,1.6,1H),8.49((!(!,/=8.5,1.6,1H),7.71(dd,J=8.5，4.7,IH)，4.80(d，/=6.3，2H),3.78(dd,/=11.0,3.2,2H)，3.15(td，h11.3,2.2，2H)，3.02(q,h7.5,2H)，2.36(m,IH),1.49-1.36(m，7H);13CNMR(125Hz,d6-DMSO)5157.7,149.0，144.9，138.8,138.7,137.4,134.8,133.2，122.1,66.6，50.1,35.9，29.7,20.0,11.4;C17H20N4O的計算分析結(jié)果為C,68.91;H,6.80;N,18.90。測試結(jié)果為C,68.69;H,7.08;N,18.81。實施例52-丙基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5《][1,5]萘啶將在安裝有Dean-Stark分水器的燒瓶中的A^(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)[l，5]萘啶-3,4-二胺(1.46g，5.65mmol)、原丁酸三甲酯(1.2mL，6.78mmol)、吡啶鹽酸鹽(35mg，0.28mmol)和甲苯(60mL)的混合物置于熱(150°C)油浴中。1小時后，LC/MS分析表明原料已被消耗完了，并己形成了酰胺中間體。加入濃鹽酸(3滴)。2小時后，LC/MS分析表明酰胺已環(huán)化。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。將粗制產(chǎn)物通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為0-25%的CMA洗脫)純化，從而得到0.97g灰白色固體。將該材料懸浮于冰冷的乙醚(20mL)中，通過過濾分離，采用冰冷的乙醚洗滌，然后在8(TC下干燥，從而得到0.55g灰白色固體狀2-丙基-[1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5<][1,5]萘啶，mp122陽125。C。&NMR(500MHz，d6-DMSO)5.9.23(s，1H)，8.98(dd,/=4.1,1.6,1H),8.49(dd,/=8.5,1.6,1H),7.71(dd,8.5,4.7,1H),4.80(d,/=6.3,2H),3.78(dd,/=11.0,3.2,2H),3.14(td,/=11.3,2.2,2H),2.97(q,/=7.6,2H),2.24(m,1H)，1.93(sextet,/=7.6，2H),1.49-1.35(m,4H)，1.04(t,J^7.1，843H);"CNMR(125Hz，d6-DMSO)5156.6,149.0，144.9，138.79,138.74,137.4,134.8,133.0,122.1,66.6,50.1，36.0，29.7,28.3,20.3,13.8;C18H22N40的計算分析結(jié)果為C，69.65;H,7.14;N,18.05。測試結(jié)果為C，69.52;H,7.38;N，17.95。實施例68-溴-2-(乙氧基甲基)-l-(四氫-2/f-吡喃-4-基甲基)-l/7-咪唑并[4,5-c]喹啉BrA部分將氧氯化磷(10.6mL，113.8mmol)滴加到6-溴-4-羥基-3-硝基喹啉(30.00g，81.28mmol)和DMF(250mL)的混合物中。1.5小時后，將反應(yīng)混合物倒入冰水(400mL)中，同時攪拌。將固體通過過濾分離，用水洗滌，并在高真空、環(huán)境溫度下干燥整夜，從而得到粗制6-溴-4-氯-3-硝基喹啉(>32g)。B部分在氮氣氛下，將THF(75mL)和三乙胺(14.6mL，104.4mmol)依次加入粗制6-溴-4-氯-3-硝基喹啉(15.0g，52.2讓ol)和l-四氫-2界吡喃-4-基甲基胺鹽酸鹽(8.30g，54.8mmol)的混合物中。將反應(yīng)混合物置于45"C的油浴中2小時，然后在減壓下濃縮。將殘余物采用THF(30mL)和水(200mL)稀釋。減壓下除去THF。將固體通過過濾分離并干燥，從而得到7.55g6-溴-3-硝基-7V-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)喹啉-4-胺。C部分將6-溴-3-硝基-AK四氫-2界吡喃-4-基甲基)喹啉-4-胺(7.56g)、5%碳上鈀(0.76g)、甲醇(25mL)和乙腈(95mL)的混合物置于在氫氣壓力下的Parr裝置中。當反應(yīng)完全后，將混合物通過CELITE過濾試劑層過濾。將濾餅采用乙腈洗滌。將濾液在減壓下濃縮，從而得到6.94g微桔黃色油狀6-溴-#-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)喹啉-3,4-二胺。D部分按照實施例1的C部分中的通用方法，6-溴-#-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)喹啉-3,4-二胺(6.94g，20.64mmol)與乙氧基乙酰氯(2.5mL，22.70mmol)反應(yīng)，然后環(huán)化，但是利用6-溴-艫-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)喹啉-3,4-二胺替代A^(四氫-2/f-吡喃-4-基甲基)[l,5]萘啶-3，4-二胺，用乙氧基乙酰氯替代3-甲氧基丙酰氯。將粗制產(chǎn)物懸浮于二乙醚(20mL)中，通過過濾分離，用二乙醚洗滌，然后在8(TC下干燥，從而得到3.03g灰白色固體狀8-溴-2-(乙氧基甲基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5^]喹啉，mp136-139。C。&NMR(500MHz,d6-DMSO)S.9.22(s，1H),8.46(d,/=2.2,1,0((!，■/=8.9,1H),7.85(dd,/=8.9,2.2,1H),4.83(s，2H),4.65(d,=7.3，2H),3.81(dd,J二11.7，2.5，2H),3.607.0,2H),3.15(td,J二11.6，2.2，2H)，2.16(m，1H),1.54-1.42(m，4H)，1.16(t,>/=6.9，3H);13CNMR(125MHz,d6-DMSO)S152.3，145.4，142.8，136.5，132.6，132.4，130.0,123.3，119.6，118.8，66.5,65.6,64.2,50.4，35.6,29.9,14.9;C19H22N302Br的計算分析結(jié)果為C，56.40;H，5.49;N,10.39。測試結(jié)果為C，56.30;H,5.45;N,10.26。2-芐基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5<]喹啉在氮氣氛下，將THF(90mL)和三乙胺(17.5mL，125.6mmol)依次添加到粗制的4-氯-3-硝基喹啉(13.10g，62.81mmol)和1-四氫-2//-吡喃-4-基甲基胺鹽酸鹽(10.0g，65.95mmol)的混合物中。將反應(yīng)混合物置于45'C的油浴中1小時，然后在減壓下濃縮。將殘余物采用THF(30mL)和水(200mL)稀釋。在減壓下除去THF。將固體通過過量分離并干燥，從而得到16.10g淺黃色固體狀3-硝基-AK四氫-2/Z-吡喃-4-基甲基)喹啉-4-胺。B部分將3-硝基-^-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)喹啉-4-胺(2.50g)、10%的碳上鈀(0.25g)和乙醇(40mL)的混合物置于在氫壓力下的Parr裝置中。當反應(yīng)完全后，將混合物通過CELITE過濾試劑層過濾。將濾餅采用乙醇洗滌。將濾液在減壓下濃縮，從而得到2.23g微桔黃色油狀A(yù)/"-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺。C部分按照實施例1的C部分中的通用方法，A^-(四氫-2/Z-吡喃-4-基甲基)喹啉—3,4-二胺(2.23g，8.67mmol)與苯基乙酰氯(1.25mL，9.54mmol)反應(yīng)，然后環(huán)化，但是利用A^(四氫-2/Z-吡喃-4-基甲基)喹啉-3,4-二胺替代y-(四氫-2/f-吡喃-4-基甲基)[l，5]萘啶-3,4-二胺，用苯基乙酰氯替代3-甲氧基丙酰氯。將粗制產(chǎn)物懸浮于MTBE(20mL)中，通過過濾分離，依次用MTBE和水洗滌，然后在8(TC下干燥，從而得到459mg灰白色固體狀2-芐基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5^]喹啉，mp177-180°C。&NMR(500MHz,d6-DMSO)5.9.15(s,1H),8.35(m,1H)，8.15(m,1H),7.72-7.66(m,2H)，7.37-7.23(m,5H),4.54(d,J=7.2，2H)，4.44(s,2H),3.77(dd,J=10.6,2.8,2H),3.07(td,J=11.6，1.8,2H),2.05(m，1H),1.55-1.38(m,4H);13CNMR(125MHz，d6-DMSO)3154.5,144.3，144.1，136.8，136.3,133.2，130.3，128.8，128.5，126.6,126.5，120.8,117.5，66.5，50.2，35.7，33.1,29.5;(:23&3^0的計算分析結(jié)果為C，77.28;H，6.49;N，11.76。測試結(jié)果為C,76.89;H,6.44;N,11.58。實施例82-(甲氧基甲基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5<]喹啉按照實施例1的C部分中的通用方法，V-(四氫-2/Z-吡喃-4-基甲基)喹啉-3,4-二胺(1.37g，5.32mmol)與甲氧基乙酰氯(0.55mL，5.85mmol)反應(yīng)，然后環(huán)化，但是利用7/4-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)喹啉-3,4-二胺替代^4-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)[1,5]萘啶-3，4-二胺，用甲氧基乙酰氯替代3-甲氧基丙酰氯。將粗制產(chǎn)物懸浮于MTBE(20mL)中，通過過濾分離，依次用MTBE和水洗滌，然后在8(TC下干燥，從而得到101mg灰白色固體狀2-(甲氧基甲基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5《]喹啉，mp136-139°C。^NMR(500MHz,d6-DMSO)5.9.19(s,1H),8.39-8.37(m,1H),8.18-8.16(m，1H)，7.75-7.71(m，2H)，4.80(s，2H),4.62(d，/=7.5,2H)，3.79(dd，^11.7，2.5,2H)，3.37(s,3H)，3.13(td，J=11.7,1.9，2H)，2.18(m,1H),1.52-1.41(m，4H);13CNMR(125MHz，d6-DMSO)5154.5，144.3，144.1，136.8，136.3，133.2，130.3,128.8，128.5,126.6,126.5,120.8,117.5,66.5,50.2,35.7,33.1,29.5;C18H2N302的計算分析結(jié)果為:C,69.43;H，6.80;N,13.49。測試結(jié)果為C,69.21;H,6.77;N,13.59。實施例9[1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5《]喹啉-2-基]甲醇按照實施例3的通用方法制備[1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲醇，但是利用#-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)喹啉-3,4-二胺替代#-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)[1，5]萘啶-3,4-二胺。將粗制產(chǎn)物通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為0-25%的CMA洗脫)純化，從而得到1.47g灰白色固體。將該材料懸浮于冰冷的二乙醚(20mL)中，通過過濾分離，采用冰冷的二乙醚洗滌，然后在8(TC下干燥，從而得到1.07g淺灰色固體狀[1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5<]喹啉-2-基]甲醇，mp165-169。C。NMR(500MHz，d6-DMSO)S.9.16(s,1H),8.39-8.37(m，1H),8.17-8.15(m，1H),7.74-7.70(m,2H)，5.77(t,/=5.7,1H),4.84(d，/=6.0,2H),4.667.2,2H),3.79(dd,/=5.0,2.5，2H),3.14(td,/=12.0,2.2,2H)，2.19(m,1H),1.51-1.40(m,4H);13C醒R(125MHz，d6-DMSO)S154.7:144.7,144.2,136.0,133.5，130.3,126.8,126.5,121.0,117.6,66.5,56.6,50.3,35.6,29.7;CnH^N302的計算分解結(jié)果為C，68.67;H,6.44;N,14.13。測試結(jié)果為C,68.32;H,6.21;N，13.86。實施例102-丙基1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5《]喹啉將在安裝有Dean-Stark分水器的燒瓶中的A^-(四氫-2/7-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺(2.20g，8.55mmol)、原丁酸三甲酯(1.9mL，10.69mmol)、吡啶鹽酸鹽(50mg，0.43mmol)和甲苯(90mL)的混合物置于熱(150°C)油浴中。3.5小時后，LC/MS分析表明反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。將粗制產(chǎn)物通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為0-20%的CMA洗脫)純化，從而得到灰白色固體。將該材料懸浮于冰冷的MTBE(20mL)中，通過過濾分離，采用冰冷的MTBE洗滌，然后在8(TC下干燥，從而得到763mg灰白色固體狀2-丙基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-l/f-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp126-129。C。)HNMR(500MHz，d6-DMSO)S.9.14(s,1H)，8.34-8.33(m,1H)，8.15-8.13(m,1H),7.71-7.66(m,2H),4.54((!，/=7.2,2H),3.79(dd，/=10.1,2.95,2H),3.13(td,J=11.7，2.3,2H),2.95(t,/=7.6，2H)，2.12(m，1H)，1.90(sextet,J=7.6，2H)，1.53-1.45(m，4H),1.04(t，J=7.2，3H);13CNMR(125MHz,d6-DMSO)S155.9，144.2，144.0，136.3,133.0，130.3,126.43，126.40,120.7,117.5,66.5,49.9,35.7,29.6,28.6,20.3,13.8;C19H23N301.0H20的計算分析結(jié)果為C,69.71;H,7.70;N,12.84。測試結(jié)果為C,69.73;H,7.64;N，12.85。2-甲基-l-(四氫-2/f-吡喃-4-基甲基)-l/Z-咪唑并[4，5-c]喹啉按照實施例10的通用方法制備2-甲基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5-c]喹啉，但是利用原乙酸三乙酯替代原丁酸三甲酯。將粗制產(chǎn)物通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為0-20%的CMA洗脫)純化，從而得到灰白色固體。將該材料在沸騰的MTBE(50mL)重結(jié)晶，通過過濾分離，采用冰冷的MTBE洗滌，然后在8(TC下干燥，從而得到763mg淺灰色固體狀2-甲基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5<]喹啉，mp159-162°C。&NMR(500MHz,d6-DMSO)S.9.10(s,1H),8.35-8.33(m,1H),8.15-8.13(m，1H)，7.72-7.66(m,2H),4.52(d,/=7.6,2H)，3.80(dd,/=11.0,2.5，2H),3.16(td，/=11.6,2.5,2H)，2.66(s,3H),2.15(m,1H),1.53-1.45(m，4H);13CNMR(125MHz,d6-DMSO)5152.8，143.99，143.95,136.2，133.0,130.3，126.45，126.42，120.6,117.4，66.5,50.4,35.7,29.7，14.2;d7H^N30的計算分析結(jié)果為C,72.57;H，6.81;N，14.93。測試結(jié)果為C，72.84;H，6.96;N,15.06。2-(4-乙氧基芐基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5-^喹啉按照實施例1的C部分中的通用方法，A^-(四氫-2/f-吡喃-4-基甲基)喹啉_3,4-二胺(2.75g，10.69mmol)與4-乙氧基苯基乙酰氯(2.1mL，11.76mmol)反應(yīng)，然后環(huán)化，但是利用#-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺替代#-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)[1,5]萘啶-3,4-二胺，用4-乙氧基苯基乙酰氯替代3-甲氧基丙酰氯。將粗制產(chǎn)物通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為0-30%的CMA洗脫)純化，從而得到灰白色固體。將該材料懸浮于沸騰的MTBE(40mL)中，通過過濾分離，用冷卻的MTBE洗滌，然后在8(TC下干燥，從而得到1.30g灰白色固體狀2-(4-乙氧基節(jié)基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5《]喹啉，mp162-166。C。NMR(500MHz,d6-DMSO)5.9.15(s,1H)，8.36-8.33(m，1H),8.16-8.12(m,1H)，7.71-7.66(m，2H),7.25-7.23(d，《/=8.7,2H),6.90-6.858.82H)，4.52(d,/=7.3,2H),4.35(s,2H),3.97(q,/=6.9,2H),3.77(dd,/=11.3,3.2,2H),3.07(td,/=11.7,1.6,2H)，2.05(m，1H),1.52-1.43(m,2H),1.42-1.32(m,2H),1.29(t,>/=6.9，3H);13CNMR(125MHz,d6-DMSO)5157.3，154.8,144.3，144.1,136.3，133.2,130.3，129.8，128.4,126.6,126.4,120.8,117.5，114.4，66.6,62.9,50.2,35.7,32.3，29.5,14.6;C25H27N302的計算分析結(jié)果為C,74.79;H,6.78;N，10.47。測試結(jié)果為C，74.49;H，6.65;N，10.47。實施例136-(芐氧基)-2-(乙氧基甲基H-(四氫-2/f-吡喃-4-基甲基)-l/Z-咪唑并[4,5-c]喹啉A部分在氮氣氛下，將丙二酸亞異丙酯(72g)和原甲酸三乙酯(220mL)的混合物在IO(TC的油浴中加熱3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至60°C，并分批加入2-芐氧基苯胺。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度整夜，然后將其采用二乙醚稀釋。將固體通過過濾分離，并用二乙醚洗滌，從而得到129g5-{[(2-芐氧基)苯基亞氨基]甲基}-2,2-二甲基-[1,3]-二氧雜環(huán)己烷-4,6-二酮。B部分將得自A部分的材料緩緩添加至熱(200°C)DOWTHERMA傳熱流體(600mL)中。將混合物在21(TC下加熱，直到停止回流。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度。將固體通過過濾分離并用二乙醚洗滌，從而得到67g8-芐氧基喹啉-4-醇。C部分將硝酸(3.7mL，1.5當量)加入8-芐氧基喹啉-4-醇(10g，1當量)在丙酸(100mL)中的熱(12(TC)溶液中。將反應(yīng)混合物在12(TC下加熱3小時，然后冷卻至環(huán)境溫度。將沉淀物通過過濾分離，并用水(100mL)洗滌，從而得到9.7g8-芐氧基-3-硝基喹啉-4-醇。D部分將氧氯化磷(3.3mL，35.72mmol)滴加到8-芐氧基-3-硝基喹啉-4誦醇(7.56g，25.52mmol)在DMF(250mL)中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物攪拌整夜，然后將其倒入冰水(150mL)中同時攪拌。將固體通過過濾分離，用水洗滌，并在高真空環(huán)境溫度下干燥，從而得到8.03g黃色固體狀8-芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉。E部分按照實施例7的A部分的通用方法，8-芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉(8.03g，25.51mmol)與1-四氫-2//-吡喃-4-基甲基胺鹽酸鹽(4.06mmol，26.79mmol)進行反應(yīng)，但用8-芐氧基-4-氯-3-硝基喹啉替代4-氯-3-硝基喹啉，從而得到淺棕色固體狀8-芐氧基-3-硝基-1(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)喹啉-4-胺。F部分將8-芐氧基-3-硝基-,(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)喹啉-4-胺(2.00g)、5%的碳上鈀(0.2g)、甲醇(8mL)和乙腈(28mL)置于在氫壓力下的Parr裝置中。當反應(yīng)完全后，將混合物通過CELITE過濾試劑層過濾。將濾餅采用乙腈洗滌。將濾液在減壓下濃縮，從而得到1.85g微桔黃色油狀8-芐氧基-A^(四氫-2/Z-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺。G部分按照實施例1的C部分中的通用方法，8-節(jié)氧基-#-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)喹啉-3,4-二胺(1.85g，5.09mmol)與乙氧基乙酰氯(0.60mL，5.60mmol)反應(yīng)，然后環(huán)化，但是利用8-芐氧基-#-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)喹啉-3,4-二胺替代^-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)[1，5]萘啶-3,4-二胺，用乙氧基乙酰氯替代3-甲氧基丙酰氯。將粗制產(chǎn)物通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為0-20%的CMA洗脫)純化，從而得到758mg灰白色固體狀6-(芐氧基)-2-(乙氧基甲基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉，mp106-109°C。&NMR(500MHz,d6-DMSO)S.9.14(s,1H),7.94(d，/=8.8,1H),7.62(t,/=8.2,1H),7.57-7.56(m,2H),7.43-7.40(m,2H),7.36-7.33(m，IH)，7.31(d，/=7.8,1H),5.33(s，2H)，4.82(s,2H),4.61(d,/=7.3,2H)，3.80(dd,J=12.0,4.4，2H)，3.58(q,/=6.9,2H),3.11(td,11.7,931.6,2H),2.2(m,1H)，1.52-1.43(m,2H)，1.42-1.32(m,2H),1.29(t,/=6.9:3H);13C畫R(125MHz，d6-DMSO)5155.2,151.9，142.9，137.2，136.3:135.9,133.6，128.4,127.8，127.0,118.8,113.0,108.8,70.0,66.6,65.5，64.3:50.5，35.7,29.7,14.9;C26H29N303的計算分析結(jié)果為:C,72.37;H，6.77;N:9.74。測試結(jié)果為C,72.12;H，6.86;N,9.72。實施例142-(2-甲氧基乙基)-8-苯基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>按照實施例1的C部分中的通用方法，6-溴-#-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)喹啉-3,4-二胺(10.53g，31.32mmol)與3-甲氧基丙酰氯(3.7mL，34.45mmol)反應(yīng)，然后環(huán)化，但是利用6-溴-/-(四氫-2界吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺替代^-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)[1，5]萘啶-3,4-二胺。將粗制產(chǎn)物懸浮于乙二醚(20mL)中，通過過濾分離，用乙二醚洗滌，然后在80。C下干燥，從而得到8.59g白色固體狀8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5-0|喹啉。B部分將8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉(0.60g，1.48mmol)、苯基硼酸(0.22g，1.78mmol)、三苯基膦(12mg，0.044mmol)、乙酸鈀(4mg，0.0148mmol)、1-丙醇(10mL)、碳酸鈉(0.19g，1.78mmo1)和水(2mL)的混合物除氣并充氮反復(fù)三次。將黃色溶液置于熱(IO(TC)油浴中約18小時。減壓下除去1-丙醇。將殘余物溶于二氯甲烷(100mL)中，用水(50mL)洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾，然后減壓下濃縮，從而得到淺黃色固體。將該材料通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為0-20%的CMA洗脫)純化，從而得到淺黃色固體。將該材料在沸騰的2-丙醇(20mL)中重結(jié)晶，通過過濾分離，用冰冷的2-丙醇洗滌，并在6(TC下干燥，從而得到375mg灰白色固體狀2-(2-甲氧基乙基)-8-苯基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉，mp204-208°C。&NMR(500MHz,d6-DMSO)$9.15(s，1H)，8.44(d，《/=1.9，1H),8.23((!，/=8.9,1H),8.00((!(!，/=8.8,1.9,1H),7.84-7.83(m,2H),7.56-7.53(m，2H),7.45-7.42(m,1H)，4.66(d，/=6.9,2H),3.92(t,/=6.6,2H),3.83(dd，J=11.1，2.5,2H)，3.30(s，3H),3.26(t,/=6.6，2H),3.19(td，/=11.7，1.9,2H),2.28(m，1H)，1.58-1.54(m,4H);13CNMR(125MHz,d6-DMSO)5153.8，144.3，143.3,140.0,138.0,136.6,133.0,130.9,129.1,127.8,127.2，125.7,118.5,117.7,69.7，66.4，58.1，50.1,35.8，29.9,27.4,25.5;C25H27N3020.25H20的計算分析結(jié)果為C,73.94;H,6.83;N,10.35。測試結(jié)果為C,73.98;H,6.76;N,10.10。實施例158-(3-氛苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5{]喹啉按照實施例14的B部分的通用方法，8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5<]喹啉(0.60g，1.48mmol)與3-氯苯基硼酸(0.28g，1.78mmol)偶聯(lián)。將粗制產(chǎn)物通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為0-20%的CMA洗脫)純化，從而得到淺黃色固體。將該材料在沸騰的乙酸丙酯(10mL)中重結(jié)晶，通過過濾分離，用冰冷的乙酸丙酯洗滌，并在6(TC下干燥，從而得到75mg灰白色固體狀8-(3-氯苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5《]喹啉，mp161-164。C。&麗R(500MHz，d6-DMSO)$9.17(s,1H),8.44(d,J=1.6，1H),8.23(d，/=8.9，1H)，8.02(dd,/=8.8,1.0,1H),7.87(s，1H),7.82(dd，7.6，0.9，1H)，7.58(t,/=7.9，1H)，7.50(d,/=8.2，1H)，4.66((!，/=5.1,2H)，3.91(t,/=6.6,2H)，3.8510.7，2H)，3.30(m,3H)，3.27-3.21(m,4H)，2.29(m,1H)，1.58-1.51(m，4H);13CNMR(125MHz，d6-DMSO)5153.9,144.6,143.5,142.1,136.7,136.4,133.9,133.1，130.9,127.6,127.1，125.9,125.5,119.1,117.6，69.7，66.4,58.1,50.0,35.7，29.9，27.4;C25H26N302C1的計算分析結(jié)果為C,68.88;H,6.01;N,9.64。測試結(jié)果為C,68.80;H,5.84;N，9.41。實施例16{3-[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5《]喹啉-8-基]苯基}甲醇按照實施例14的B部分的通用方法，8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//—吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5《]喹啉(0.60g，1.48mmol)與3-(羥甲基)苯基硼酸(0.27g，1.78mmol)偶聯(lián)。將粗制產(chǎn)物通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為5-30%的CMA洗脫)純化，從而得到淺黃色固體。將該材料在沸騰的乙腈(20mL)中重結(jié)晶，通過過濾分離，用冰冷的乙腈洗滌，并在6(TC下干燥，從而得到344mg灰白色固體狀(3-[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5<]喹啉-8-基]苯基}甲醇，mp171-173°C。&NMR(500MHz,d6-DMSO)5.9.15(s,1H)，8.42(d,/=1.6,1H),8.23(<!，■/=8.5,1H),8.00(dd，8.8，1.9，1H)，7.77(s，1H),7.70(dd,/=7.6，0.9，1H),7.49(t,/=7.6,1H),7.37(d，J=7.6,1H)，5.26(t,/=5.7，1H)，4.62((!，/=6.3,2H),4.60(d,5.7，2H),3.91(t，6.6,2H),3.84((!，/=11.3，2H),3.30(m，3H),3.27-3.19(m，4H)，2.29(m,1H)，1.56-1.52(m，4H);13CNMR(125MHz,d6-DMSO)S153.8，144.3,143.5,143.3,139.7，138.1，136.6,133.0,130.9，128.9,125.9,125.6,125.5，125.2,118.4,117.7,69.7,66.5,62.8,58.1,50.1，35.8,29.8，27.4;C26H29N303的計算分析結(jié)果為:C,72.37;H，6.77;N,9.74。測試結(jié)果為C，72.57;H,6.61;N，9.68。實施例172-(2-甲氧基乙基)-8-(2-甲氧基苯基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5-c]喹啉按照實施例14的B部分的通用方法，8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5《]喹啉(0.60g，1.48mmol)與2-甲氧基苯基硼酸(0.27g，1.78mmol)偶聯(lián)。將粗制產(chǎn)物通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為5-30%的CMA洗脫)純化，從而得到淺黃色固體。將該材料在沸騰的己烷/乙酸乙酯(20mL)中重結(jié)晶，通過過濾分離，用冰冷的己烷洗滌，并在6CTC下干燥，從而得到362mg灰白色固體狀2-(2-甲氧基乙基)-8-(2-甲氧基苯基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp165-168°C。^麗R(500MHz,d6-DMSO)S.9.14(s，1H),8.37(d，y=1.9,1H)，8.15(d,/=8.8,1H),7.81(dd,J=8.6，1.5,1H)，7.46(dd,/=7.5,1.6，1H),7.47(td,/=8.5，1.6,IH)，7.20((!，/=8.2,1H),7.09(t，/=7.21H),4.55(d，7.3,2H),3.91(t，J=6.7，2H),3.83-3.81(m，5H)，3.30(m，3H),3.25-3.19(m,4H),2.29(m，1H),1.56-1.32(m，4H);13CNMR(125MHz,d6-DMSO)S156.3，153.6,144.1，143.0，136,4，136.0，133.0，130.8,129.7，129.4,129.3,128.3，121.0，120.9，117.2,112.0，69.7，66.4,58.1，55.8，50.1,35.7,29.7,27.3;(:261129^03的計算分析結(jié)果為C,72.37;H,6.77;N,9.74。測試結(jié)果為C，72.14;H，6.63;N,9.54。實施例182-(2-甲氧基乙基)-8-(2-甲基苯基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5-c]喹啉/按照實施例14的B部分的通用方法，8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5《]喹啉(0.60g，1.48mmol)與2-甲基苯基硼酸(0.24g，1.78mmol)偶聯(lián)。將粗制產(chǎn)物通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為0-20%的CMA洗脫)純化，從而得到淺黃色固體。將該材料在沸騰的己垸/乙酸乙酯(20mL)中重結(jié)晶，通過過濾分離，用冰冷的己烷洗滌，并在6(TC下干燥，從而得到408mg灰白色固體狀2-(2-甲氧基乙基)-8-(2-甲基苯基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉，mp180-183°C。&NMR(500MHz，d6-DMSO)S.9.17(s,1H),8.17(d,J=8.5，1H),8.15(d,/=1.9,1H),7.70(dd,J=8.5，1.6，1H),7.38-7.30(m，4H)，4.55(d,/=7.3,2H)，3.90(t,7=7.0,2H)，3.81((!(!，/=11.4，3.2,2H),3.29(m,3H)，3.24(t，/=6.6，2H),3.16(t，/=10.4,2H),2.35(s,3H)，2.21(m,1H)，1.47(qd，《/=12.0,4.4,2H),1.35-1.33(m，2H);13CNMR(125MHz,d6-DMSO)5153.8，144.3,142.9，141.0，139.2，136.6,134.9，132.9，130.5，129.99,129.95,128.1,127.7,126.1，120.7，117.3,69.7,66.4,58.1,50.0，35.6,29.7，27.420.2;(3261129^02的計算分析結(jié)果C，75.15;H，7.03;N，10.11。測試結(jié)果為C，74.84;H,6.98;N,10.08。實施例192-(2-甲氧基乙基)-8-(3-甲基苯基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉按照實施例14的B部分的通用方法，8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2/7-吡喃-4-基甲基)-l/f-咪唑并[4,5-c]喹啉(0.60g，1.48mmol)與3-甲基苯基硼酸(0.24g，1.78mmol)偶聯(lián)。將粗制產(chǎn)物通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為0-20%的CMA洗脫)純化，從而得到淺黃色固體。將該材料在沸騰的己烷/乙酸乙酯(20mL)中重結(jié)晶，通過過濾分離，用冰冷的己垸洗滌，并在6(TC下干燥，從而得到410mg灰白色固體狀2-(2-甲氧基乙基)-8-(3-甲基苯基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉，mp138-141。C。NMR(500MHz，d6-DMSO)S.9.14(s,1H),8.41(d，《/=1.9，1H)，8.21((!,■/=8.5,1H)，7.99((!(!,/=8.8,1.9，1H),7.63-7.61(m，2H),7.42(t，/=7.5,1H),7.25(<!,/=7,2，1H),4.62(d，/=6.0,2H)，3.91(t,/=7.0，2H),3.85(d,J=10.7,2H)，3.30(m,3H),3.27-3.21(m，4H),2.40(s,3H)，2.21(m，1H),1.57-1.52(m,4H);13CNMR(125MHz,d6-DMSO)S153.8144.2,143.3,139.9,138.3,138.1，136.6，133.0,130.8，129.0,128.4,128.0，125.6,124.3,118.5，117.6，69.7，66.4,58.1,50.1，35.7,29.8,27.4，21.1;0261129>^02的計算分析結(jié)果為C,75.15;H，7.03;N，10.11。測試結(jié)果為C,75.25;H,6.92;N,10.00。992-(2-甲氧基乙基)-8-(4-甲基苯基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-咪唑并[4,5-c]喹啉/按照實施例14的B部分的通用方法，8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//4匕喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5《]喹啉(0.60g，1.48mmol)與4-甲基苯基硼酸(0.24g,1.78mmol)偶聯(lián)。將粗制產(chǎn)物通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為0-20%的CMA洗脫)純化，從而得到淺黃色固體。將該材料在沸騰的己烷/乙酸乙酯(20mL)中重結(jié)晶，通過過濾分離，用冰冷的己垸洗滌，并在6CTC下干燥，從而得到410mg灰白色固體狀(2-甲氧基乙基)-8-(4-甲基苯基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉，mp150-153°C。&NMR(500MHz,d6-DMSO)S.9.13(s,1H),8,40(d,■/=1.9，1H),8.20(d，/=8.8，1H),7.97(dd,/=8.5,1.9,1H),7.72(d,/=7.9，2H)，7.35(d,J=7.9，2H),4.64(d,/=6.4,2H),3.91(t，6.9,2H),3.83(d,</=12.0，2H),3.27(s,3H),3.25(t，J=7.0,2H),3.1911.6,2H),2.38(s,3H)，2.26(m,1H)，1.54(qd，/=12.9,4.4，2H),1.47(m,2H);13CNMR(125MHz，d6-DMSO)5153.7,144.1，143.2,137.9,137.3,137.1，136.6，133.0，130.8,129.7,127.0,125.5，118.0,117.7，69.7，66.4,58.1，50.1，35.8,29.9,27.4，20.7;(3261129>^02的計算分析結(jié)果為C,75.15;H,7.03;N，10.11。測試結(jié)果為C，75.02;H，6.92;N，10.03。實施例213-[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5<]喹啉-8-基]苯酚/按照實施例14的B部分的通用方法，8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2/f-吡喃-4-基甲基)-l/Z-咪唑并[4,5-c]喹啉(0.60g，1.48mmol)與3-羥基苯基硼酸(0.25g，1.78mmol)偶聯(lián)。將粗制產(chǎn)物通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為0-30%的CMA洗脫)純化，從而得到淺黃色固體。將該材料在沸騰的乙醇(20mL)中重結(jié)晶，通過過濾分離，用冰冷的乙醇洗滌，并在6(TC下干燥，從而得到150mg灰白色固體狀3-[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5-01喹啉-8-基]苯酚，mp256-259。C。&NMR(500MHz,d6-DMSO)S.9.61(s,1H),9.14(s,1H)，8.38(d，■/=1.6,1H),8.20(d，8.5,1H),7.92(dd,J=8.5，1.9，1H),7.32(t，J=7.8，1H),7.23(d,J=7.9,1H)，7.18(t，《/=2.2,1H),6.83(dd,/=7.9,1.5,1H),4.62(d，7.0,2H),3.91(t，《/=6.6,2H),3.83(d,7=10.8，2H),3.30(m，3H),3.25(t,J=6.7,2H),3.20(t,/=11.3,2H),2.25(m,1H),1.54(qd，/=12.9,3.5，2H),1.53-1.49(m,2H);13CNMR(125MHz,d6-DMSO)5158.0，153.8,144.2,143.3,141.4，138.1,136.6，133.0,130.8，130.1，125.6,118.3,117.9，117.6,114.8，114.1,69.7,66.4,58.1,50.1,35.8，29.8,27.4;C25H27N303.0.25H20的計算分析結(jié)果為C,71.16;H,6.57;N,9.96。實施例228-(3，4-二氯苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉按照實施例14的B部分的通用方法，8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5<]喹啉(0.60g，1.48mmo1)與3，4-二氯苯基硼酸(0.25g，1.78mmol)偶聯(lián)。將粗制產(chǎn)物通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為0-20%的CMA洗脫)純化，從而得到淺黃色固體。將該材料在沸騰的乙腈(20mL)中重結(jié)晶，通過過濾分離，用冰冷的乙腈洗滌，并在6(TC下干燥，從而得到357mg灰白色固體狀8-(3,4-二氯苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5<]喹啉，mp192-195°C。^NMR(500MHz,d6-DMSO)5.9.17(s,1H),8.43(d,■/=1.8，1H),8.23(d，/=8.8,1H),8.08((!，/=2.2,1H)，8.02(dd,J=8.5，1.9,1H),7.86(dd,8.2，2.2，1H),7.80(d,/=8.5,IH)，4.66(d,■/=5.4，2H),3.91(t,/=6.6，2H),3.83(d，J=11.0，2H)，3.30(m,3H),3.27-3.20(m，4H),2.27(m，1H),1.58-1.50(m,4H);13CNMR(125MHz,d6-DMSO)5154.0,144.7，143.6,l楊，136.7，135.3,133.0,131.9,13U,131.0，130.6,129.2,127.3，125.4,119.2,117.5,69.7,66.4,58.1，50.0，35.6，29.9，27.4;C25H25N302C12的計算分析結(jié)果為C,63.83;H,5.36;N，8.93。測試結(jié)果為C,63.63;H,5.07;N，8.92。實施例238-(4-氟苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1界咪唑并[4，5<喹啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>按照實施例14的B部分的通用方法，8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-卩比喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5《]喹啉(0.60g，1.48mmol)與4-氟苯基硼酸(0.25g，1.78mmol)偶聯(lián)。將粗制產(chǎn)物通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為0-20%的CMA洗脫)純化，從而得到淺黃色固體。將該材料在沸騰的己烷/乙酸乙酯(20mL)中重結(jié)晶，通過過濾分離，用冰冷的己烷洗滌，并在6(TC下干燥，從而得到267mg灰白色固體狀8-(4-氟苯基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5-^1喹啉，mp181-184°C。&NMR(500MHz,d6-DMSO)5.9.15(s,1H),8.40(d,J=1.9,1H),8.21((!，/=8.9，1H),7.98(dd,J=8.8，1.9,1H),7.90-7.87(m，2H),7.40-7.36(m,2H),4.65((!，/=6.7,2H),3.91(t，J=6.9,2H)，3.82(d,/=11.3,1.9，2H),3.30(s,3H)，3.26(t，6.7,2H)，3.18(td，/=11.4，2.2，2H)，2.24(m,IH)，1.56-1.44(m，4H);13CNMR(125MHz,d6-DMSO)5163.1,161.1,153.9,144.3，143.2，136.7(d，/=36.4)，136.4(d，《/=3.9),133.0,130.9，129.23,129.16,125.6,118.4,117.6,115.9(d,/=22.1),69.7，66.4,58.1，50.0,35.7,29.9,27.4;(32511261^0^的計算分析結(jié)果為C,71.58;H，6.25;N,10.02。測試結(jié)果為C，71.51;H,5.98;N，9.91。177頁實施例242-(環(huán)丙基甲基)-l-(四氫-2/f-吡喃-4-基甲基)-l/Z-咪唑并[4,5-c]喹啉按照實施例1的C部分中的通用方法，A^-(四氫-2/Z-吡喃-4-基甲基)喹啉_3，4-二胺(2.23g，8.67mmol)與環(huán)丙基乙酰氯(1.1mL，9.54mmol)反應(yīng)，然后環(huán)化，但是利用#-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)喹啉-3,4-二胺替代#-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)[1，5]萘啶-3，4-二胺，用環(huán)丙基乙酰氯替代3-甲氧基丙酰氯。將粗制產(chǎn)物懸浮于MTBE(20mL)中，通過過濾分離，依次用MTBE和水洗滌。將所得固體在沸騰的己垸/乙酸乙酯(20mL)中重結(jié)晶，通過過濾分離，用冰冷的己烷洗滌，然后在8(TC下干燥，從而得到572mg灰白色固體狀2-(環(huán)丙基甲基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5-c]喹畔木，mp190隱193。C。iHNMR(500MHz,d6-DMSO)S9.16(s,1H),8.35-8.33(m，1H),8.15-8.13(m,1H),7.72-7.67(m,2H),4.537.3，2H),3.79(dd,/=11.1,3.1，2H)，3.13(td,11.7,1.9,2H)，2.95((!,/=6.6,2H),2.12(m,1H)，1.48(qd,J-12.6,4.1,2H)，1.43-1.35(m,2H)，1.34-1.27(m，1H)，0.58-0.54(m，2H),0.32-0.29(m,2H);13CNMR(125MHz,d6-DMSO)5155.7144.3，144.0,136.4,133.0，130.3,126.46，124.40，120.7，117.5，66.5,50.0，35.7，31.4，29.5,9.2，4.7;C20H23N3O的計算分析結(jié)果為C,74.74;H,7.21;N,13.07。測試結(jié)果為C,74.51;H,7.48;N,13.11。實施例252—甲基-^-(四氫-2//-吡喃-4-基)-1/^咪唑[4,5<]喹啉-1-胺A部分104將冰醋酸(2mL)加入2-甲基-l/Z-咪唑[4,5-c]喹啉-l-胺(2,00g，10.1mmol)在乙腈(20mL)中的懸浮液中，從而得到溶液。加入四氫-4//-吡喃-4-酮(1.86mL，20.2mmo1)。將反應(yīng)混合物置于氮氣氛下并加熱至110°C。通過HPLC監(jiān)測該反應(yīng)的進程。3天后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用5%碳酸鈉溶液(10mL)中和，然后在減壓下濃縮。將殘余物在氯仿(40mL)和水(10mL)之間分配。有機層依次采用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾，然后在減壓下濃縮，從而得到2.82g黃褐色固體狀2-甲基-1(四氫-2//-吡喃-4-亞基)-1//-咪唑[4,5<]喹啉-l-胺。B部分將A部分的材料(2.82g，10.1mmol)在甲醇(40mL)中的溶液在冰浴中冰凍。在5分鐘內(nèi)將硼氫化鈉(0.764g，20.2mmo1)分批加入。將分那樣混合物溫熱至環(huán)境溫度1.5小時。將反應(yīng)混合物通過緩慢添加飽和的氯化銨溶液(5mL)來猝滅，然后在減壓下濃縮。將殘余物在氯仿(75mL)和10%碳酸鈉溶液(20mL)之間分配。有機層依次采用水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾，然后在減壓下濃縮，從而得到黃褐色泡沫。將這種材料在乙腈中重結(jié)晶兩次，從而得到308mg黃褐色晶體狀2-甲基-1(四氫-2/^比喃-4-基)-1//-咪唑[4,5{]喹啉-1-胺，209—211°C。!HNMR(300MHz，DMSO-^)59.07(s,1H),8.90-8.87(m,1H),8.12-8.07(m,1H),7.70-7.65(m,2H),7.28(d,J=2.2Hz,1H),3.83-3.79(m,2H),3.52-3.42(m,1H)，3.29-3.20(m,2H)，2.68(s，3H)，1.66-1.42(m,4H);13CNMR(75MHz，DMSO-^)S152.5,143.3,132.7,132.5,129.0,126.2,125.2，120.7,116.5，64.5,55.4,30.2，12.6。MS(APCI)附/z283.04(M+H)+;0161118>^0的計算分析結(jié)果為C,68.06;H，6.43;N,19.84;測試結(jié)果為C,67.85;H，6.44;N，20.12。實施262-(乙氧基甲基)-1(四氫-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑[4,5《]喹啉-1-胺按照實施例25的通用方法制備2-(乙氧基甲基)-AK四氫-2/f-吡喃-4-基)_1//_0米挫[4,5《]喹啉-1-胺，但是利用2-(乙氧基甲基)-l/Z-咪唑[4,5-c]喹啉-l-胺替代2-甲基-l/Z-咪唑[4,5-c]喹啉-l-胺。將粗制產(chǎn)物在乙腈中重結(jié)晶，從而得到415mg白色晶體狀2-(乙氧基甲基)-,(四氫-2//-吡喃-4-基)-1/Z-咪唑[4，5-c]喹啉-l-胺，mp113-116°C。&NMR(300MHz,DMSO-^)S9.17(s,1H)，8.97-8.94(m,1H)，8.15-8.12(m，1H),7.73-7.70(m,2H),7.30(d,/=2.2Hz，1H),4.85(s,2H),3.85-3.81(m，2H),3.68-3.59(m,1H)，3.67(q，/=7.0Hz,2H)，3.25-3.17(m，2H)，1.68-1.42(m，4H),1.18(t,7.0Hz,3H);13CNMR(75MHz，DMSO隱^)5152.5,145.1，144.6,133.7，133.5，130.1，127.6,126.4,121.9,117.7,65.9,65.6，63.2,57.0，31.1,15.4。MS(ESI)w/z327.28(M+H)+;C18H22N402的計算分析結(jié)果為C,66.24;H,6.79;N,17.16。測試結(jié)果為C,65.92;H,6.90;N,17.19。實施例272-(乙氧基甲基)-1-[(25>四氫呋喃-2-基甲基]-1//-咪唑并[4,5《]喹啉A部分t氛下，將三乙胺(2.51mL，18.0mmol)加入4-氯-3-硝基喹啉(1.87g，8.99mmol)在二氯甲垸(30mL)中的懸浮液中。將所得溶液在冰浴中冰凍，然后加入GS)-(+)-四氫糠基胺(1.02mL，9.89mmo1)。將該反應(yīng)緩緩溫熱至環(huán)境溫度過夜。將反應(yīng)混合物在氯仿(30mL)和水(20mL)之間分配。有機層依次采用水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾，然后在減壓下濃縮，從而得到2.36g黃色/桔色固體狀3-硝基-,[(2。-四氫呋喃-2-基甲基]喹啉-4-胺。B部分將碳上鈀(0.24g，5%)加入A部分的材料在乙腈中的溶液(100mL)中。將混合物置于氫氣壓力(50psi，3.4X105Pa)下4小時。將反應(yīng)混合物在CELITE過濾試劑層上過濾。將濾餅采用乙腈沖洗，直到濾液澄清。將濾液在減壓下濃縮，從而得到2.08g桔色油狀A(yù)^[(2JS)-四氫呋喃-2-基甲基]喹啉-3，4-二胺。C部分將三乙胺(2.38mL，17.1mmol)加入B部分的材料(2.08g，8.55mmol)在二氯甲烷(45mL)中的溶液中。將該溶液置于氮氣氛下并在冰水浴中冰凍。在2分鐘內(nèi)滴加乙氧基乙酰氯(1.10g，8.98mmol)。將反應(yīng)混合物緩緩溫熱至環(huán)境溫度。1.5小時后，加入額外的乙氧基乙酰氯(0.50mL)。將該反應(yīng)攪拌30分鐘，然后在減壓下濃縮，從而得到桔色油狀中間體酰胺。將油溶于乙醇(50mL)中。加入三乙胺(3.58mL，25.7mmol)和濃鹽酸(2滴)，并將反應(yīng)混合物加熱至100°C3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后在減壓下濃縮。將殘余物溶于氯仿(60mL)中。將有機溶液依次采用10%碳酸鈉溶液(20mL)，水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾，然后在減壓下濃縮，從而得到桔色油。油通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為1-20%的CMA洗脫)純化，從而得到桔色油。將油采用MTBE(約40mL)開始在環(huán)境溫度下研磨，然后在冰水浴中研磨1小時。將固體通過過濾分離，并在5(TC的真空下干燥整夜，從而得到2.10g白色固體狀2-(乙氧基甲基)-1-[(25)-四氫呋喃-2-基甲基]-l/7-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp92-94°C。'HNMR(500MHz,DMSO-A)S9.18(s，1H),8.45-8.43(m,1H),8.17-8.15(m,1H),7.73-7.68(m,2H),4.94-4.90(m,2H)，4.79-4.72(m,2H)，4.33-4.27(m,1H)，3.61-3.55(m，3H)，2.18-2.12(m，1H),1.97-1.90(m,1H)，1.88-1.74(m,2H),1.17(t,7.0Hz,3H);13CNMR(125MHz,DMSO-^)S152.3,145.1,144.7,136.2,134.2，130.6,127.3，126.7,121.7,118.1,77.9,67.965.9,64.9,49.9,29.0,25.7，15.3;MS(APCI)w/z312.18(M+H)+;(:1811211^02的計算分析結(jié)果為C,69.43;H，6.80;N，13.49;測試結(jié)果為C,69.39;H，6.87;N,13.62。2-(乙氧基甲基)-1-[(2/)-四氫呋喃-2-基甲基]-1//-咪唑并[4，5<]喹啉按照實施例27的通用方法制備2-(乙氧基甲基)-7\4四氫-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑[4,5《]喹啉-1-胺，但是利用(iH-)-四氫糠基胺替代CS)-(+)-四氫糠基胺。將粗制產(chǎn)物通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為1-20%的CMA洗脫)純化，從而得到桔色油。該油在MTBE中結(jié)晶兩次，從而得到白色晶體狀2-(乙氧基甲基)-1-[(2^)-四氫呋喃-2-基甲基]-1//-咪唑并[4，5扁c]喹啉，mp89-92°C;LH畫R(300MHz,DMSO-^)59.18(s，1H)，8.46-8.43(m，1H),8.18-8.15(m,1H),7.75-7.67(m，2H),4.95-4.89(m，2H),4.80-4.70(m，2H),4.34-4.26(m,1H),3.82-3.75(m，1H),3.62-3.55(m,3H),2.21-2.10(m,1H)，1.98-1.72(m，3H),1.17(t,J:7.0Hz,3H);13CNMR(75MHz,DMSO-A)S152.2,145.1，144.7,136.2,134.2,130.6，127.3,126.7,121.7118.1,77.8，67.9,65.9,64.9,49.9，29.0，25.7,15.3;MS(APCI)m/z312.19(M+H)+;Q8H^N302的計算分析結(jié)果為C,69.43;H,6.80;N,13.49;測試結(jié)果為C,69.31;H,6.98;N,13.68。實施28實施例292-(乙氧基甲基)-1-[(25)-四氫呋喃-2-基甲基]-6，7，8，9-四氫-1//-咪唑并[4，5<〗喹啉鹽酸鹽將氧化鉑(IV)(0.430g，1.89mmol)加入2-(乙氧基甲基)-1-[(26>四氫呋喃-2-基甲基]-1//-咪唑并[4，5<]喹啉(0.590，1.89mmol)在三氟乙酸(25mL)中的溶液中。將該混合物置于在氫壓力(50psi，3.4X105Pa)下的Parr裝置中24小時。將反應(yīng)混合物采用氯仿(20mL)和甲醇(5mL)稀釋并在CELITE過濾試劑層上過濾。將濾餅采用額外的溶劑沖洗，將濾液在減壓下濃縮，從而得到澄清的無色油。油在水(15mL)中懸浮，通過滴加10%的氫氧化鈉將混合物的pH調(diào)節(jié)至13，然后將混合物采用二氯甲烷(4X15mL)萃取。將合并的萃取物用鹽水(15mL)洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后在減壓下濃縮，從而得到澄清無色油。油通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為5-20%的CMA洗脫)純化，從而得到澄清的無色油。將油與二乙醚(15mL)合并，并滴加鹽酸在乙醇中的溶液，直到形成沉淀。研磨固體，并將其在冰水浴中冰凍30分鐘。將固體通過過濾分離，并在真空干燥器中干燥整夜，從而得到108mg白色固體狀2-(乙氧基甲基)-l-[(2Q-四氫呋喃-2-基甲基]-6，7,8，9-四氫-l/7-咪唑并[4，5-c]喹啉鹽酸鹽，mpl56-159°C;^NMR(300MHz,D20)S8.83(s，1H)，4.98-4.83(m,2H),4.64(d，2.4Hz,1H),4.54-4.45(m,1H),4.31-4.22(m,1H)，3.89-3.82(m，1H),3.74-3.62(m,3H),3.35-3.28(m,1H)，3.13-3.08(m,3H)，2.24-2.14(m,1H),2.04-1.85(m,6H),1.78-1.66(m,1H),1.18(t，/=7.1Hz，3H);13CNMR(75MHz,D20)S159.6，145.0,144.8,137.1,131.4,121.9,79.1，69.1,67.7,64.6,50.4，28.9,27.7,25.8，24.2，21.1,20.6，14.4;MS(APCI)m/z316.18(M+H)+;C18H26C,2'0.5H2O的計算分析結(jié)果為C，59.91;H，7.54;N,11.64;測試結(jié)果為C，59.52;H，7.57;N,11.52。實施例302-(乙氧基甲基)-1-[(27)-四氫呋喃-2-基甲基]-6，7,8,9-四氫-1//-咪唑并[4，5<]喹啉鹽酸鹽按照實施例29的方法，制備并純化2-(乙氧基甲基)-1-[(2"-四氫呋喃-2-基甲基]-6,7，8,9-四氫-1//-咪唑并[4,5《]喹啉鹽酸鹽，但是利用2-(乙氧基甲基)-1-[(2/)-四氫呋喃-2-基甲基]-1//-咪唑并[4,5-^1喹啉替代2-(乙氧基甲基)-l-[(26)-四氫呋喃-2-基甲基]-l/7-咪唑并[4,5-c]喹啉。得到白色固體狀產(chǎn)物，mp153-155°C;丄HNMR(300MHz，D20)S8.83(s，1H)，4.90(q,/=16.5Hz,2H),4.64(d,13.3Hz,1H)，4.49(dd,/=15.6，9.8Hz，1H),4.31-4.22(m,1H)，3.89-3.81(m，1H)，3.73-3.62(m,3H),3.35-3.28(m,1H)，3.14-3.07(m,3H)，2.24-2.13(m，1H),2.02-1.85(m,6H),1.78-1.67(m,1H)，1.18(t,7.0Hz,3H);13CNMR(75MHz,D20)5159.6,145.0,144.8，137.0，131.4,121.9,79.1，69.1,67.7,64.6，50.4，28.9,27.7，25.8,24.2,21.1,14.4;MS(APCI)m/z316.19(M+H)+;C18H26ClN3O2'0.7H2O的計算分析結(jié)果為C,59.32;H,7.58;N,11.53;測試結(jié)果為C，59.17;H,7.80;N，11.46。實施例31l-環(huán)己基甲基-2-(2-甲氧基乙基)-l/Z-咪唑并[4,5-c]喹啉按照實施例27的方法，制備1-環(huán)己基甲基-2-(2-甲氧基乙基)-1//-咪唑并[4，5-c]喹啉，但是在A部分中利用環(huán)己烷甲基胺替代(i)-(+)-四氫糠胺，在C部分中用3-甲氧基丙酰氯替代乙氧基乙酰氯。粗制產(chǎn)物通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為l-12。/。的CMA洗脫)純化，從而得到110黃色固體。將固體在乙腈中重結(jié)晶兩次，并在8(TC的真空烘箱中干燥，從而得到白色晶體狀l-環(huán)己基甲基-2-(2-甲氧基乙基)-l/f-咪唑并[4,5-c]喹啉。mp129-131。C;力畫R(300MHz,DMSO-^)S9.15(s，1H)，8.32-8.29(m，1H)，8.17-8.14(m,1H),7.74-7.66(m，2H)，4.49(d,7.4Hz,2H),3.90(t,/=6.8Hz,2H)，3.31(s,3H),3.23(t,/=6.7Hz,2H)，1.92-1.80(m,1H)，1.67-1.54(m,5H),1.26-0.99(m,5H);13CNMR(75MHz,DMS0-^)S154.0，144.6,144.4,136.6,133.3，130.7，126.9,126.8,121.0,117.9,70.1，58.5，51.0,38.6，30.0,27.8,26.1,25.7;MS(ESI)m/z324.23(M+H)+;C20H25N3O的計算分析結(jié)果為C,74.27;H,7.79;N，12.99;測試結(jié)果為C,74.08;H,7.82;N,12.77。實施例322-(2-甲氧基乙基)-1-[-四氫-2//-吡喃-2-基甲基]-1//-咪唑并[4,5{]喹啉/在氮氣氛下，將疊氮化鈉(2.18g，33.5mmol)加入2-(溴甲基)四氫-2//-吡喃(5.00g，27.9mmol)在DMF中的溶液中。將混合物加熱到50。C。24小時后，加熱額外的疊氮化鈉(1.5g)。總共3天后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用二乙醚(90mL)稀釋并過濾。有機部分依次采用水(2X30mL)和鹽水(30mL)洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾，然后在減壓下濃縮，從而得到3.88g黃色油狀2-(疊氮甲基)四氫-2/Z-吡喃。B部分將碳上鈀(0.39g，10%)加入A部分的材料在乙醇中的溶液(30mL)中。將混合物置于氫氣壓力(50psi，3.4X105Pa)下Parr裝置中15小時。將反應(yīng)混合物在醇乙醇沖洗。將濾液濃縮而并未加熱，從而得到2.41g澄清的蒼白色油狀l-四氫-2/f-吡喃-2-基甲基胺。C部分按照實施例27的方法，制備2-(2-甲氧基乙基)-1-[-四氫-2//-吡喃-2-基甲基]-l/Z-咪唑并[4,5-c]喹啉，但是在A部分中利用1-四氫-2//-吡喃-2-基甲基胺替代(5)-(+)-四氫糠胺，在C部分中用3-甲氧基丙酰氯替代乙氧基乙酰氯。粗制產(chǎn)物通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為1-15%的CMA洗脫)純化，從而得到黃色油。將油結(jié)晶，然后在MTBE/己垸中重結(jié)晶，從而得到白色晶體狀2-(2-甲氧基乙基)-1-[-四氫-2//-吡喃-2-基甲基]-1//—咪唑并[4,5-c]喹啉。mp108—110。C;&NMR(300MHz,DMSO-^)59.14(s,1H),8.35-8.32(m,1H)，8.16-8.13(m，1H),7.70-7.67(m,2H),4.75(dd,J二5.7,3.0Hz,1H),4.59(dd，《/=15.8,9.0Hz,1H)，3.88(t，J二7.0Hz,2H),3.77-3.69(m，2H),3.32(s,3H),3.28-3.24(m，2H)，3.16-3.08(m，1H)，1.92-1.82(m,2H),1.50-1.41(m,4H);13CNMR(75MHz，DMSO-^)5154.5144.5，136.5，133.5,130.6，126.9，126.7，121.2,117.8,76.5,70.0,68.0，58.4，55.3,50.2,29.0，27.8,25.7，22.8MS(APCI)m々326.20(M+H)+;(319112^302的計算分析結(jié)果為C，70.13;H,7.12;N,12.91;測試結(jié)果為C，70.31;H,7.16;N,13.08。實施例332-[1-(四氫-2//-吡喃-2-基甲基)-1仏咪唑并[4，5《]喹啉-2-基]乙醇將2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-2-基甲基)-1//-咪唑并[4,5《]喹啉(0.54g，1.66mmo1)在二氯甲垸(17mL)中的溶液置于氮氣氛下，并在冰水浴中冰凍。滴加三溴化硼(1.74mL，在二氯甲烷中為1M)。將反應(yīng)混合物緩緩溫熱至環(huán)境溫度整夜。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，從而得到黃褐色固體。將固體與氨在甲醇中的溶液(20mL，為7N)合并，并攪拌2小時。加入硅膠(5g)，將混合物在減壓下濃縮，得到細粉末。將該材料加載到制備HPLC柱(100g硅膠)上，該柱用在氯仿中梯度為1-20%的CMA洗脫。將含有產(chǎn)物的各個級分合并，并在減壓下濃縮，從而得到白色泡沫。將泡沫在二乙醚(10-15mL)中研磨2小時。將固體通過過濾分離，并在真空烘箱中干燥整夜，從而得到57mg灰白色固體狀2-[l-(四氫-2//-吡喃-2-基甲基)-1//-咪唑并[4，5《]喹啉-2-基]乙醇；mp151-153°C;!HNMR(300MHz,DMSO-^)59.14(s，1H),8.36-8.33(m，1H),8.17-8.13(m,1H),7.71-7.67(m，2H),4.87(t,J=5.4Hz,1H)，4.76((1(1，/=15.6，3.0Hz1H)，4.62(dd,/=15.7,6.8Hz，1H),3.96-3.90(m,2H),3.78-3.69(m,2H)，3.21-3.09(m，3H),1.93-1.90(m,1H)，1.84(br,1H),1.51-1.41(m，4H);13CNMR(75MHz,DMSO-^)S155.2,144.5,136.5,133.4,130.6,126.9,126.7,121.2，117.9，76.5,68.0，59.6，50.3,31.0，29.1,25.7,22.8;MS(APCI)/w/z312.20(M+H)+;C18H21N302的計算分析結(jié)果為C,69.43;H,6.80;N，13.49;測試結(jié)果為C,69.08;H,6.76;N，13.28。實施例341-環(huán)戊基甲基-2-(乙氧基甲基>1//-咪唑并[4，5《]喹啉按照實施例27的方法，制備1-環(huán)戊基甲基-2-(乙氧基甲基)-1//-咪唑并[4，5-c]喹啉，但是在A部分中利用環(huán)戊基甲基胺鹽酸鹽替代GS)-(+)-四氫糠胺。粗制產(chǎn)物通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為1-15%的CMA洗脫)純化，從而得到黃褐色固體。將該材料在乙酸正丙酯中重結(jié)晶，從而琥珀色晶體狀l-環(huán)戊基甲基-2-(乙氧基甲基)-l/f-咪唑并[4,5-c]喹啉。mp95—98。C;&NMR(500MHz,DMSO-^)59.19(s,1H)，8.40-8.38,1H)，8.18-8.16(m，1H),7.75-7.71(m,2H)，4,84(s，2H),4.68(d，/=7.6Hz,2H)，3.59(q,J=7.0Hz,2H),2.55-2.50(m，1H)，1.69-1.56(m,4H),1.51-1.44(m，1,2H)，1.16(t，/=7.0Hz,3H);"C麗R(125MHz,DMSOO5151.7，145.2，144.7,136.4,133.8,130.7,127.4,127.0,121.5,118.065.9,64.8，50.0,40.5,29.8,24.7，15.3;MS(ESI)w/z310.32(M+H)+;d9H23N30的計算分析結(jié)果為C，73.76;H,7.49;N，13.58;測試結(jié)果為C73.83;H,7.42;N，13.61。實施例35[1-(環(huán)戊基甲基)-1//-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲醇N^Y^NOH將1-環(huán)戊基甲基-2-(乙氧基甲基)-1//-咪唑并[4，5<]喹啉(120mg，0.39mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液置于氮氣氛下，并在冰水浴中冰凍。滴加三溴化硼(0.58mL，在二氯甲烷中為1M)。將反應(yīng)混合物緩緩溫熱至環(huán)境溫度整夜。將反應(yīng)混合物采用甲醇(5mL)猝滅，然后在減壓下濃縮，從而得到桔色固體。將固體與氨在甲醇中的溶液(10mL，為7N)合并，并攪拌30分鐘。加入硅膠(3g)，將混合物在減壓下濃縮，得到細粉末。將該材料加載到制備HPLC柱(40g硅膠)上，該柱用在氯仿中梯度為1-25%的CMA洗脫。將含有產(chǎn)物的各個級分合并，并在減壓下濃縮，從而得到灰白色固體。將固體在乙腈中重結(jié)晶，并在8(TC的真空烘箱中干燥3小時，從而得到46mg白色晶體狀[1-(環(huán)戊基甲基)-1//-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-基]甲醇；mp168—170。C;NMR(500MHz,DMSO-^)S9.17(s,1H)，8.40-8.38(m,1H)，8.17-8.15(m,1H),7.74-7.70(m,2H)，5.79(t,5.8Hz，1H)，4.84(d,/=5.9Hz,2H),4.72(d,J=7.7Hz,2H),2.54-2.49(m，1H)，1.70-1.58(m，4H),1.52-1.44(m，2H)，1.42-1.35(m,2H);13CNMR(125MHz,DMSO-A)5154.4,144.6，144.1,135.9，133.3,130.2，126.7,126.4,121.0，117.6,56,6，49.4，40.1,29.4，24.2;MS(APCI)m/z282.11(M+H)+;CnHwN30的計算分析結(jié)果為C，72.57;H,6.81;N,14.93;測試結(jié)果為C72.60;H,6.72;N，15.02。實施例362-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1(四氫-2//-噻喃-4-基)-1//-咪挫并[4,5<:]吡啶-1-胺將2,4-二氯-5,6-二甲基-3-硝基吡啶(40g，1當量)、三乙胺(50.4mL，2.0當量)、肼基甲酸叔丁酯(47.8g，2.0當量)和無水DMF(400mL)的混合物在氮氣氛65。C下加熱2天。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。將殘余物在10%碳酸鈉(500mL)和二氯甲垸(500mL)之間分配。分離各層，并將水層用二氯甲院(500mL)萃取。將合并的有機相在減壓下濃縮，從而得到暗棕色固體。固體通過制備HPLC(硅膠，采用在己烷中梯度為40-60%的乙酸乙酯洗脫)純化，從而得到琥珀色油。將油與甲苯攪拌，然后在減壓下濃縮，從而得到43.5g黃褐色晶體狀2-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)肼羧酸叔丁酯。B部分將2-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)肼羧酸叔丁酯(39.1g)、5%碳上鉑(4.0g)和甲苯(800mL)的混合物置于氫氣壓力(50psi，3.4X105Pa)下的Parr裝置中16小時。將反應(yīng)混合物在CELITE過濾試劑層上過濾。將濾餅采用甲醇和二氯甲垸洗滌。將濾液在減壓下濃縮，從而得到32.8g黃褐色固體狀2-(3-氨基-2-氯-5，6-二甲基吡啶-4-基)肼羧酸叔丁酯。C部分將2-(3-氨基-2-氯-5,6-二甲基吡啶-4-基)肼羧酸叔丁酯(24.75g，86.3mmol)、三乙胺(18.0mL，129mmol)和二氯甲烷(500mL)的混合物在冰浴中冰凍。滴加乙氧基乙酰氯(11.6g，94.9mmo1)。將反應(yīng)混合物115保持冰凍1小時，然后溫熱至環(huán)境溫度整夜。加入額外的乙氧基乙酰氯(0.3當量)，并將反應(yīng)混合物攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用水(100mL)洗滌。將有機層過濾，然后在減壓下濃縮，從而得到酰胺中間體。將該材料溶于乙醇(175mL)和水(50mL)中。加入氫氧化鈉(10.4g，259mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌2小時。采用鹽酸和碳酸鈉將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至ll。將反應(yīng)混合物用水(300mL)稀釋，然后用二氯甲烷(3X100mL)萃取。將合并的有機相過濾，然后在減壓下濃縮，從而得到27.2g桔色固體狀4-氯-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-l仏咪唑并[4,5-c]吡啶-l-基氨基甲酸叔丁酯。D部分在氮氣氛下，將三氟乙酸(50mL)在5分鐘內(nèi)加入C部分的材料在二氯甲烷(200mL)中的冰凍(冰浴)溶液中。將反應(yīng)混合物保持在冰凍下1小時，然后溫熱至環(huán)境溫度。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，從而得到琥珀色油。油在二氯甲垸(250mL)和水(250mL)之間分配。采用碳酸鈉將水層的pH調(diào)節(jié)至約12，然后將有機層用二氯甲烷(3X250mL)萃取。將合并的有機相在減壓下濃縮，從而得到琥珀色油。油在乙酸乙酯中研磨，從而得到5g黃褐色晶體狀4-氯-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1//-咪唑并[4，5-c]吡啶-l-胺。母液通過制備HPLC(硅膠，采用在二氯甲烷中梯度為0-10%的甲醇洗脫)純化，從而得到10.8g緩緩凝固的琥珀色油狀4-氯-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-l/Z-咪唑并[4，5-c]吡啶-l-胺。E部分在氮氣氛下，將4-氯-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-lH-咪唑并[4,5-c]吡啶-l-胺(5.95g，23.4mmo1)、四氫噻喃-4-酮(5.43g，46.7mmol)、乙腈(60mL)和冰醋酸(20mL)的混合物加熱回流48小時。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后在減壓下濃縮，從而得到棕色油。油在二氯甲烷(100mL)和10%碳酸鈉(100mL)之間分配。分離各層，并將水層用二氯甲垸(2X100mL)萃取。將合并的有機相在減壓下濃縮，從而得到棕色油。油通過制備HPLC(硅膠，采用在二氯甲烷中梯度為0-7%的甲醇洗脫)純化，從而得到6.2g黃色固體狀4-氯-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1(四氫-4//-噻喃-4-亞基)-1//-咪唑并[4，5^]吡啶-1-胺。F部分在氮氣氛下，將硼氫化鈉(2.0g，52.7mmo1)在5分鐘內(nèi)加入E部分的材料(17.6mmo1)在甲醇(120mL)中的溶液中。2小時后，該反應(yīng)采用飽和的氯化銨(40mL)猝滅，然后攪拌5分鐘。將甲醇在減壓下除去。將剩余的水相與碳酸鈉(5g)和水(100mL)合并，然后用二氯甲烷(3X100mL)萃取。將合并的有機相在減壓下濃縮，從而得到琥珀色油。油通過制備HPLC(硅膠，采用在二氯甲垸中梯度為0-6%的甲醇洗脫)純化，從而得到4.96g淺黃色固體狀4-氯-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-A^四氫-2//-噻喃-4-基)-l//-咪唑并[4,5-c]吡啶-l-胺。G部分將4-氯-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-^-(四氫-2//-噻喃-4-基)-1//-咪唑并[4,5-c]吡啶-l-胺(0.5g，1.41mmol)、甲酸銨(0.9g，14.8mmol)、乙醇(50mL)和甲醇(25mL)的混合物用氮氣沖洗。加入10%碳上鈀(0.5g)，將反應(yīng)混合物加熱至80°C。3小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，加入額外的甲酸銨(0.9g)和10%碳上鈀(0.5g)，然后將反應(yīng)混合物加熱回流額外3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后在CELITE過濾試劑層上過濾。將濾液在減壓下濃縮，從而得到澄清的油。油在5%氫氧化鈉(100mL)和二氯甲烷(100mL)之間分配。分離各層，并將水層用二氯甲烷(2X100mL)萃取。將合并的有機相在硫酸鈉上干燥，過濾，然后在減壓下濃縮，從而得到0.45g澄清的油。該材料通過制備HPLC(硅膠，采用在二氯甲烷中梯度為0-7%的甲醇洗脫)純化，從而得到澄清的油(0.34g)。油結(jié)晶，然后在乙酸乙酯中重結(jié)晶，然后將其在5(TC的高真空下干燥16小時，從而得到0.16g白色晶體狀2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-^-(四氫-2//-噻喃-4-基)-1//-咪唑并[4,5-0]吡啶-1-胺；mp109-111°C。畫R(300MHz，DMSO-^)58.57(s,1H),6.71(d，1.6Hz，1H),4.71(s,2H),3.61(q,J=7.0Hz,2H),3.14(m，1H)，2.61(s，3H)，2.61-2.53(m，4H)，2.50(s,3H)，1.84(m，2H),1.49(m，2H)，1.15(t，7.0Hz，3H);MS(ESI)m/z321(M+H)+;C16H24N4OS'0.50H20的計算分析結(jié)果為C,58.33;H，7.65;N,17.01;測試結(jié)果為C,58.18;H,7.63;N,16.91。實施例377^(1，1-二氧代四氫-2//-噻喃-4-基)-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1//-咪唑并[4,5-c]吡啶-l-胺A部分在氮氣氛下，將4-氯-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1(四氫-2//-噻喃-4-基)-l/f-咪唑并[4,5-c]吡啶-l-胺(1.00g，2.82mmol)和二氯甲烷(20mL)的混合物在冰浴中冷卻。加入3-氯過苯甲酸(1.78g，60%，6.20mmol)，并將反應(yīng)混合物溫熱至環(huán)境溫度。HPLC分析表明，1小時后該反應(yīng)完成。利用3.46g原料使該反應(yīng)再次進行。將兩個反應(yīng)混合物合并，用5%碳酸鈉洗滌，然后在減壓下濃縮，從而得到4.2g淺桔色固體狀粗制4-氯-,(1，1-二氧代四氫-2//-噻喃-4-基)-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1//-咪唑并[4,5-c]吡啶-l-胺。B部分將4-氯-琴(1,1-二氧代四氫-2//-噻喃-4-基)-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1//-咪唑并[4，5-c]吡啶-l-胺(0.5g，1.28mmol)、甲酸銨(0.9g，14.8mmol)、乙醇(40mL)和甲醇(20mL)的混合物用氮氣沖洗。加入10%碳上鈀(0.5g)，將反應(yīng)混合物加熱至80°C3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后在CELITE過濾試劑層上過濾。將濾液在減壓下濃縮，從而得到白色固體。固體在5%氫氧化鈉(100mL)和二氯甲垸(100mL)之間分配。分離各層，并將水層用二氯甲烷(2X100mL)萃取。將合并的有機相在硫酸鈉上干燥，過濾，然后在減壓下濃縮，從而得到0.40g白色固體。該材料通過制備HPLC(硅膠，采用在二氯甲垸中梯度為0-10%的甲醇洗脫)純化，從而得到白色固體(0.34g)。該固體在乙酸乙酯/甲醇中重結(jié)晶，然后在8(TC的高真空下干燥16小時，從而得到0.23g白色晶體狀^-(1，1-二氧代四氫-2//-噻喃-4-基)-2-(乙氧基甲基)-6,7-二甲基-1//-咪唑并[4,5-c]吡啶-l-胺，mp194-196。C。力NMR(300MHz,DMSO-^)58.59(s,1H),6.94(d,/=1.3Hz，1H)，4.72(s,2H),3.62(q，■/=7.0Hz,2H)，3.44(m,1H),3.21-2.95(m，4H),2.62(s,3H)，2.51(s,3H),1.96-1.76(m，4H)，1.16(t,J^7.0Hz，3H);MS(ESI)m/z353(M+H)+;C16H24N403S的計算分析結(jié)果為C,54.53;H,6.86;N,15.90。測試結(jié)果為C，54.54;H,7.05;N,15.90。實施例382-乙基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基-甲基)-1//-咪唑并[4，5-^喹啉將原丙酸三乙酯(0.938mL，4.66mmol)和吡啶鹽酸鹽(50mg，0.47mmol)依次加入A^-(四氫-2/f-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺(1.2g，4.66mmo1)在甲苯(40mL)中的溶液中。將混合物加熱回流4小時，然后在減壓下濃縮。將殘余物溶于二氯甲垸中，然后用水洗滌。將有機相在硫酸鈉上干燥，過濾，然后在減壓下濃縮。將所得固體溶于回流的乙腈中。將溶液干燥，然后將其在減壓下濃縮。大部分殘余物再次溶于回流的乙腈(剩余少量固體)，并將混合物冷卻。將固體通過過濾分離，用乙腈洗漆，并在真空下干燥2小時，從而得到1.05g淺綠色晶體狀2-乙基-1-(四氫-2//4匕口南-4-基-甲基)-1//-咪唑并[4,5{]喹啉，mpl69-170。C。MS(ESI)m/z296.33(M+H)+;C18H21N30的計算分析結(jié)果為C,73.19;H,7.17;N,14.23。測試結(jié)果為C,72.99;H,7.21;N,14.39。實施例392-(乙氧基甲基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5^]喹啉將乙氧基乙酰氯(0.476g，3.89mmoD滴加到#-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)喹啉-3,4-二胺(1.0g，3.89mmool)在混合的二氯甲垸(40mL)和三乙胺(0.540mL，3.89mmol)中的溶液中。30分鐘后，減壓下除去二氯甲垸。將粗制的酰胺中間體溶于乙醇(40mL)中。加入三乙胺(2.6mL)，并將反應(yīng)混合物加熱至回流。4小時后，加入額外的三乙胺(1mL)，并將反應(yīng)混合物加熱回流整夜。加入額外的三乙胺(1mL)并將反應(yīng)混合物再加熱回流2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后在減壓下除去乙醇。將殘余物溶于二氯甲烷中，然后用水洗滌。將有機相在減壓下濃縮。殘余物通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中線性梯度為2-15%的CMA洗脫)純化，然后采用回流的乙腈處理。將固體通過過濾分離，然后在真空下干燥恒業(yè)，從而得到0.97g灰白色固體狀2-(乙氧基甲基)-l-(四氫-2/f-吡喃-4-基甲基)-l/f-咪唑并[4,5-c]喹啉，m.p.123.5-125°C。MS(ESI)m/z326.24(M+H)+;C19H23N302的計算分析結(jié)果為C,70.13;H,7.12;N,12.91。測試結(jié)果為C,70.25;H,7.25;N，13.00。實施例402-丁基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5《]喹啉120按照實施例38的方法制備2-丁基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5-c]喹啉，但是利用原戊酸三甲酯替代原丙酸三乙酯。粗制產(chǎn)物通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中線性梯度為2-15%的CMA洗脫)純化，接著在乙腈中結(jié)晶，從而得到白色固體狀2-丁基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-17/-咪唑并[4,5<]喹啉，m.p.135-136.5°C。MS(ESI)m/z324.05(M+H)+;C2QH25N30的計算分析結(jié)果為C，74.27;H，7.79;N,12.99。測試結(jié)果為C,74.25;H，7.91;N，13.00。實施例412-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5<]喹啉鹽酸鹽按照實施例30的通用方法，制備2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-lH-咪唑并[4，5-c]喹啉鹽酸鹽，但是利用3-甲氧基丙酰氯替代乙氧基乙酰氯。粗制產(chǎn)物通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中線性梯度為2-15。/。的CMA洗脫)純化，接著采用回流的乙腈處理。將所得油用二乙醚稀釋，然后與氯化氫在二乙醚中的溶液(1.0mL，1.0M)合并。將所得固體通過過濾分離，用二乙醚洗滌，并干燥，從而得到0.550g灰白色固體狀2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5<]喹啉鹽酸鹽，m.p.217°C，分解。MS(ESI)m/z326.19(M+H)+;C19H23N3O2'1.0HCl的計算分析結(jié)果為C,63.06;H,6.68;N，11.61;Cl，9.80。測試結(jié)果為C,62.84;H，6.57;N，11.33;C1，9.55。實施例422-乙基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-6,7,8，9-四氫-1//-咪唑并[4,5{]喹啉二鹽酸鹽將2-乙基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5<]喹啉(0.400g，1.36mmo1)在三氟乙酸中的溶液加入含有被三氟乙酸浸潤的氧化鉑IV(0.300g，1.25mmol)的Parr容器中。將該容器置于氫氣壓力下整個周末。將反應(yīng)混合物在CELITE過濾試劑層上過濾。將濾餅采用10%在二氯甲烷中的甲醇沖洗。將濾液在減壓下濃縮。將殘余物采用飽和的碳酸鈉水溶液和少量50%氫氧化鈉堿化，然后用二氯甲垸(2X50mL)萃取。將合并的有機相依次采用水和鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過濾，然后在減壓下濃縮。殘余物通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為5-25%的甲醇洗脫)純化，然后溶于二氯甲烷中。蒸發(fā)溶液，將殘余物溶于二乙醚(5mL)中并用氯化氫在二乙醚中的溶液(3.0mL，1.0M)處理。將所得沉淀物通過過濾分離。將固體與乙腈合并并加熱至回流。將混合物冷卻，同時攪拌。將固體通過過濾分離，用乙腈洗滌，然后在真空下干燥，從而得到0.224g白色粉末狀2-乙基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-6,7，8,9-四氫-l/Z-咪唑并[4，5-c]喹啉二鹽酸鹽，m.p.251-252.5°C。MS(ESI)m/z300.21(M+H)+;dsH25N3O2.0HCl'1.0H20的計算分析結(jié)果為C，55.39;H,7.49;N,10.77;Cl,18.17。測試結(jié)果為C，55.42;H,7.87;N，10.73;Cl,18.26。實施例43^-[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5^]喹啉-7-基]-2-甲基丙酰胺在裝有攪拌棒的小瓶中，將二氧雜環(huán)己垸(1.3mL)加入7-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5《]喹啉(0.500g，1.23mmol)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(32mg，0.031mmol)、碳酸銫(0.560g，1.72mmo1)、4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基咕噸(54mg，0.093mmol)和異丁酰胺(0.127g，1.47mmol)的混合物中。小瓶用氮氣沖洗，用TEFLON加襯蓋密封，然后在8(TC下加熱整夜。將反應(yīng)混合物用含有痕量甲醇的氯仿稀釋，然后通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中線性梯度為2-15%的CMA洗脫)純化。將所得泡沫狀殘余物(0.476g)溶于乙腈中，然后靜置整夜。將固體通過過濾分離，用乙腈沖洗，并干燥，從而得到0.129g白色固體狀A(yù)42-(2-甲氧基乙基)-l-(四氫-2/f-吡喃-4-基甲基)-l/f-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]-2-甲基丙酰胺，m.p.203-204.5°C。MS(ESI)m/z411.28(M+H)+;C23H3QN403的計算分析結(jié)果為C，67.29;H,7.37;N,13.65。測試結(jié)果為-.C，67.28;H,7.45;N，13.57。實施例44{5-[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1仏咪唑并[4,5《]喹啉-7-基]口比啶-3-基}甲醇將l，2-二甲氧基乙烷(5mL)和水(2.5mL)加入7-溴鄰-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5{]喹啉(0.500g，1.24mmol)、5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧甲基)吡啶-3-硼酸(0.398g，1.49mmol)和碳酸鉀(0.598g，4.34mmol)的混合物中，并將所得漿液用氮氣沖洗。加入二氯二(三苯基膦)鈀(II)(0.043g，0.062mmol)。將混合物用氮氣沖洗，然后加熱回流1小時。有機層通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中線性梯度為2-10%的CMA洗脫)純化。將所得固體溶于混合的THF(10mL)和水(5mL)中。加入乙酸(5mL)，并將混合物攪拌整夜。該反應(yīng)采用2M碳酸鈉堿化，并在減壓下除去THF。將固體通過過濾分離，用水洗滌，并干燥，從而得到0.368g白色粉末狀{5-[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1界咪唑并[4,5<]喹啉-7-基]吡啶-3-基}甲醇，m.p.218-220。C。MS(ESI)m/z433.20(M+H)+;C25H28N4O3'1.0H2O的計算分析結(jié)果為:C，66.65;H,6.71;N，12.43。測試結(jié)果為C，66.51;H,6.39;N，12.34。實施例452-(2-甲氧基乙基)-7-吡啶-3-基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5<]喹啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula>將l,2-二甲氧基乙烷(5mL)和水(2.5mL)加入7-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5<]喹啉(0.500g，1.24mmol)、吡啶-3-硼酸(0.183g，1.49mmol)和碳酸鉀(0.598g，4.34mmol)的混合物中，并將所得漿液用氮氣沖洗。加入二氯二(三苯基膦)鈀(II)(0.043g，0.062mmol)。將混合物用氮氣沖洗，然后加熱回流1小時。有機層通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中線性梯度為2-15%的CMA洗脫)純化。將所得油溶于二氯甲烷中，然后在減壓下除去溶劑。利用乙腈重復(fù)上述過程，從而得到0.474g蒼黃色油。油在二乙醚中研磨，然后靜置整夜。將固體通過過濾分離，用二乙醚洗滌，并干燥，從而得到0.345g白色固體狀2-(2-甲氧基乙基)-7-吡啶-3-基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-l/7-咪唑并[4,5-c]喹啉，m.p.150-151°C。MS(ESI)m/z403.25(M+H)+;C24H26N402的計算分析結(jié)果為C,71.62;H，6.51;N，13.92。測試結(jié)果為C，71.90;H，6.85;N，14.09?；衔?7-芐氧基-2-乙基-l-(四氫-吡喃-4-基甲基)-l/Z-咪唑并[4，5-c]喹啉將氫氧化銨(1L)加入四氫-2//-吡喃-4-羧酸甲酯(20mL，150mmol)在甲醇(500mL)中的溶液，并將該反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌整夜。加入額外的氫氧化銨(500mL)，并將該反應(yīng)攪拌另外4天。在減壓下除去甲醇。將固體氯化鈉加入水層中，水層用氯仿(3X150mL)萃取。經(jīng)合并的萃取物在硫酸鈉上干燥，過濾，并在減壓下濃縮，從而得到11.4g白色固體狀四氫-2//-吡喃-4-碳酰胺。B部分將四氫-2//-吡喃-4-碳酰胺(11.4g，88.3mmo1)在THF(441mL)中的溶液冷卻至0°C。在10分鐘內(nèi)分六批次加入氫化鋁鋰(10.0g，265mmol)。在兩次添加之間，將反應(yīng)燒瓶用氮氣沖洗。當反應(yīng)混合物不再鼓泡后，將反應(yīng)混合物加熱回流6小時。然后，將該反應(yīng)冷卻至0°C，并滴加乙酸乙酯，直到停止鼓泡。然后加入甲醇，直到停止鼓泡。依次添加水(10mL)，15%氫氧化鈉水溶液(10mL)和水(30mL)。傾倒出有機級分，并將剩余的灰色固體用氯仿洗滌。將合并的有機級分在硫酸鈉上干燥，過濾，并在減壓下濃縮，從而得到四氫-2/f-P比喃-4-基甲基胺。C部分將7-(芐氧基)-3-硝基喹啉-4-醇(12.3g，41.6mmol)在DMF(83mL)中漿化。一次性加入氧氯化磷(4.2mL，45mmol)并將混合物在IO(TC下加熱5分鐘。將溶液冷卻至40°C，然后倒入冰水(總體積400mL)中，從而得到黃褐色沉淀物。將沉淀物過濾并用水洗滌。干燥后，將固體溶于二氯甲烷中，并分離殘余水。經(jīng)有機級分在無水硫酸鈉和無水硫酸鎂(大約50/50的混合物)上干燥。將有機級分過濾到反應(yīng)燒瓶(具有7-(芐氧基)-3-氯-4-硝基喹啉有機化的總體積為約425mL)中。將燒瓶冷卻至8。C，并加入三乙胺(11.6mL，83.0mmo1)。將在二氯甲烷(50mL)中的(四氫-2//-吡喃-4-基)甲基胺(6.0g，52mmo1)滴加到混合物中。除去冷卻浴，并將反應(yīng)攪拌16小時。加入水(200mL)，然后攪拌30分鐘。分離各層，并將有機級分依次用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，在無水的硫酸126鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。在2-丙醇中重結(jié)晶，從而得到14.1g黃色粉末狀7-(芐氧基)-3-硝基-AH四氫-2/Z-吡喃-4-基甲基)喹啉-4-胺。D部分將7-(芐氧基)-3-硝基-7V-(四氫-2/f-吡喃-4-基甲基)喹啉-4-胺(14.1g，35.6mmol)禾Q5%碳上鉬(2.0g)加入Parr容器中。該固體采用乙腈(200mL)涂覆并被置于氫化器上。將該容器除氣三次，用50psi(3.4X105Pa)氫氣充氣，并搖動3小時，如果需要再補充氫氣。6小時后，通過在CELITE過濾試劑上過濾除去催化劑。將CELITE用乙腈洗滌，直到濾液澄清(300mL)。在減壓下將溶劑蒸發(fā)至1/2體積并冷卻至8°C。將丙酰氯(3.15mL，35.6mmol)在3分鐘內(nèi)滴加到溶液中。除去冷卻浴，并將該反應(yīng)攪拌16小時。將所得沉淀物過濾并用乙腈洗滌。在真空下干燥1小時，從而得到14.2g黃褐色固體狀A(yù)M7-(芐氧基)-4-[(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)氨基]喹啉-3-基}丙酰胺二鹽酸鹽。E部分將1{7-(芐氧基)-4-[(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)氨基]喹啉-3-基}丙酰胺二鹽酸鹽(14.2g，31.1mmol)在乙醇(150mL)中漿化，并用水(50mL)稀釋。加入在水(15mL)中的碳酸鉀(12.3g，89mmol)，并將該反應(yīng)攪拌直到溶解(30分鐘)。然后，將該反應(yīng)加熱至60。C16小時。在減壓下蒸發(fā)乙醇，并將殘余物的水用二氯甲烷萃取。將有機級分依次采用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，過濾并濃縮，從而得到棕色粘稠油。油在乙腈(約200mL)中結(jié)晶，從而得到8.4g白色固體狀7-(芐氧基)-2-乙基-l-(四氫-2/7-吡喃-4-基甲基H仏咪唑并[4,5-c]喹啉，m.p.143-145°C。C25H27N302的計算分析結(jié)果為C，74.79;H，6.78;N,10.47。測試結(jié)果為C,74.58;H，7.05;N,10.50?；衔?2-乙基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5<]喹啉-7-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage128</formula>將7-(芐氧基)-2-乙基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5-^喹啉(8.3g，20.7mmol)加入含有被乙腈浸潤的10%碳上鈀(1.5g)的Parr容器中。加入甲醇(160mL)，并將該容器置于氫化器上。將該容器除氣三次，用50psi(3.4X105Pa)氫氣充氣。將該容器搖動16小時，如果需要再補充氫氣。通過在玻璃纖維濾紙上過濾除去催化劑。將催化劑用3:1的氯仿/甲醇洗滌。將濾液合并，并在減壓下濃縮，從而得到6.1g蒼白色固體。小部分這種材料通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中線性梯度為2-25%的CMA洗脫)純化。將殘余物采用甲醇漿化。將混合物加熱至回流，然后冷卻至環(huán)境溫度整夜。將固體通過過濾分離，用甲醇洗滌，并干燥，從而得到110mg白色固體狀2-乙基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇，m.p.318°C，分解。MS(ESI)m/z312.07(M+H)+;0:181121^02的計算分析結(jié)果為C,69.43;H,6.80;N,13.49。測試結(jié)果為C,69.42;H,6.89;N，13.45。實施例462-乙基-7-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5-c]喹啉將2-乙基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-醇(0.800g，2.57mmol)、四氫糠基氯化物(0.293mL，2.70mmol)、碳酸銫(1.67g，5.14mmol)禾nDMF(20mL)合并，然后加熱至65°C。3小時后，LC/MS分析表明沒有產(chǎn)物。加入額外當量的酰氯，并將反應(yīng)混合物在IO(TC下加熱整夜。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用水(80mL)稀釋，然后依次采用乙酸乙酯、二乙醚和二氯甲烷萃取。將乙酸乙酯和二乙醚萃取物合并，然后用水(2X50mL)洗滌。將二氯甲烷萃取物用水(3X50mL)洗滌。將有機相合并，在硫酸鈉上干燥，過濾，然后在減壓下濃縮。殘余物通過制備HPLC純化兩次(硅膠，采用在氯仿中線性梯度為2-20%的CMA洗脫，然后硅膠，采用在氯仿中線性梯度為1-20%的CMA洗脫)。將殘余物溶于少量回流的乙酸乙酯中。將溶液用己烷稀釋，直到溶液混濁，然后使其靜置。將固體通過過濾分離，并干燥，從而得到0.214g白色固體狀2-乙基-7-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-l/Z-咪唑并[4，5-c]喹啉，m.p.146-147.5°C。MS(ESI)m/z396.07(M+H)+;0231129!\[303的計算分析結(jié)果為C,69.85;H,7.39;N，10.62。測試結(jié)果為C,69.75;H，7.43;N，10.50。實施例472-乙氧基甲基-7-(嗎啉-4-基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5{]喹啉在氮氣氛下，將甲苯(2.50mL)加入含有7-溴-2-乙氧基甲基-l-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5<]喹啉(0.50g，1.24mmo1)、嗎啉(0.11mL，1.49mmol)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(39mg，0.037mmol)、(±)-2，2'-二(二苯基膦)-1，1'-聯(lián)萘(46mg，0.074mmol)和叔丁氧化鈉(0.17g，1.74mmol)的小瓶中。用氮氣對混合物鼓泡。將小瓶用TEFLON加襯蓋密封，然后在8(TC下加熱15小時。將反應(yīng)混合物用氯仿(2mL)稀釋，然后通過棉花塞過濾。將濾液在減壓下濃縮，從而得到桔色固體。固體通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為l-15n/。的CMA洗脫)純化，從而得到黃色固體。將該材料在乙酸正丙酯中重結(jié)晶，從而得到150mg白色晶體狀2-乙氧基甲基-7-(嗎啉-4-基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-l/Z-咪唑并[4,5-c]喹啉，mp197—199。C;!HNMR(500MHz,DMSO-^5)S9.04(s，1H),8.22(d，J=9.2Hz，1H),7.53(d,7=9.2Hz,1H),7.47(d，/=2.6Hz，1H)，4.79(s,2H),4.56(d，《/=7.4Hz，2H)，3.82-3.80(m，6H),3.58(q，/=7.0Hz，2H),3.31-3.29(m,4H),3.19-3.10(m,2H),2.23-2.14(m，1H)，1.52-1.44(m,2H)，1.42-1.35(m,2H),1.16(t,■/=7.0Hz，3H);13CNMR(125MHz,DMSOOS151.1，150.2，146.6，145.1,135.1，134.4，122.0，117.9，112.5，111.0,67.0，66.5,65.8，64.7,50.7,48.5，35.9,30.1,15.3;MS(APCI)w/z411.10(M+H)+;C23H30N4O3的計算分析結(jié)果為C,67.29;H,7.37;N,13.65;測試結(jié)果為C,67.18;H,7.70;N,14.00。實施例481-[2-乙氧基甲基-1-(四氫-277-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5《]喹啉-7-基]卩比咯烷-2-酮在氮氣氛下，將甲苯(2.50mL)加入含有7-溴-2-乙氧基甲基-l-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5<]喹啉(0.50g，1.24mmol)、2-口比咯垸酮(0.13mL，1.49mmol)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(39mg，0.037mmol)、(±)-2,2'-二(二苯基膦)-1，1'-聯(lián)萘(46mg，0.074mmol)和叔丁氧化鈉(0.17g，1.74mmol)的小瓶中。用氮氣對混合物鼓泡。將小瓶用TEFLON加襯蓋密封，然后在8(TC下加熱15小時。將反應(yīng)混合物用氯仿(2mL)稀釋，然后通過棉花塞過濾。將濾液在減壓下濃縮，從而得到綠色固體。固體通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為l-15M的CMA洗脫)純化，從而得到黃色固體。將該材料在乙酸正丙酯/庚垸中重結(jié)晶，從而得到0.114g白色晶體狀1-[2-乙氧基甲基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1/7-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]卩比咯烷-2-酮，mp145-147°C;HNMR(300MHz,DMSO-^)S9.16(s,1H)，8.39(d，J=9.2Hz,1H)，8.30(dd，h9.2,2.3Hz,1H),8.22((!，/=2.3Hz,1H),4.82(s，2H)，4.617.4Hz,2H)，4.02(t,J=7.0Hz，2H),3.85-3.75(m,2H),3.59(q,>/=7.0Hz,2H),3.20-3.08(m，2H),2.59(t,/=8.0Hz,2H)，2.29-2.09(m，3H),1.56-1.35(m,4H),1.17(t，/=7.0Hz，3H);13CNMR(75MHz,DMSO-d6)5174.7,151.8,145.7，145.2，138.8，135.9，134.0，121.8，119.8,118.8,114.2，67.0,65.9,64.7,48.5,36.0，32.8，30.1,17.8，15.3;MS(APCI)m/z409.08(M+H)+;C23H28N403的計算分析結(jié)果為C，67.63;H,6.91;N，13.72;測試結(jié)果為C,67.45;H,7.10;N，13.46。實施例497\^環(huán)丙基甲基)-2-(乙氧基甲基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1界咪唑并[4，5-c]喹啉-7-胺在氮氣氛下，將甲苯(2.50mL)加入含有7-溴-2-乙氧基甲基-l-(四氫-2//-吡口南-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5《]喹啉(0.50g，1.24mmol)、環(huán)丙基甲基胺(0.13mL，1.49mmol)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(39mg，0.037mmol)、(士)-2，2'-二(二苯基膦)-l，l'-聯(lián)萘(46mg，0.074mmol)和叔丁氧化鈉(0.17g，1.74mmo1)的小瓶中。用氮氣對混合物鼓泡。將小瓶用TEFLON加襯蓋密封，然后在8(TC下加熱15小時。將反應(yīng)混合物用氯仿(2mL)稀釋，然后通過棉花塞過濾。將濾液在減壓下濃縮，從而得到桔色固體。固體通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為1-15%的CMA洗脫)純化，從而得到黃色固體。將該材料在乙腈中重結(jié)晶，從而得到0.26g黃色晶體狀A(yù)K環(huán)丙基甲基)-2-(乙氧基甲基)-l-(四氫-2/f-吡喃-4-基甲基)-l/7-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-胺，mp161-163°C;!HNMR(300MHz，DMSO-A)58.92(s,1H),8.05(d,7.1Hz,1H)，7.16(dd,9.0，2.3Hz,1H),7.05(d,2.3Hz,1H)，6.22(t，J=5.4Hz,1H),4.75(s，2H)，4.50(d，/=7.4Hz，2H),3.85-3.75(m，2H),3.56(q，/=7.0Hz，2H),3.20-3.07(m，2H),3.03(t,/=6.0Hz,2H),2.24-2.09(m,1H)，1.53-1.33(m，4H),1.18-1.08(m,4H)，0.55-0.49(m，2H),0.30-0.25(m,2H);13CNMR(75MHz，DMSO陽^)S150.4,148.5,147.4,144.5,134.8,134.2，121.7,117.6,108.8,106.8，67.0,65.7,64.7，50.6，47.7，35.9,30.1，15.3，10.8,4.0;MS(APCI)m/z395.09(M+H)+;C23H3。N402的計算分析結(jié)果為:C,70.02;H，7.66;N，14.20;測試結(jié)果為C,69.81;H，7.65;N，14.17。化合物38-(芐氧基)-2-(乙氧基甲基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5^]喹啉按照實施例13的通用方法，制備8-(節(jié)氧萄-2-(乙氧基甲萄-1-(四氫-2/f-吡喃-4-基甲基)-l/Z-咪唑并[4,5-c]喹啉，但是在A部分中用4-節(jié)基氧苯胺替代2-芐基氧苯胺。將粗制產(chǎn)物通過在庚垸/乙酸乙酯中重結(jié)晶來純化，從而得到灰白色固體狀8-(芐氧基)-2-(乙氧基甲基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-l/7-咪唑并[4,5-c]喹啉，mp105-108°C。C26H29N303的計算分析結(jié)果為C，72.37;H,6.77;N,9.74。測試結(jié)果為C,72.50;H,6.60;N,9.70。132化合物47-(芐氧基)-2-(乙氧基甲基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5《]喹啉按照實施例13的通用方法，制備7-(節(jié)氧基)-2-(乙氧基甲基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5<]喹啉，但是在A部分中用3-芐基氧苯胺替代2-芐基氧苯胺。將粗制產(chǎn)物通過在庚垸/乙酸乙酯中重結(jié)晶來純化，從而得到灰白色固體狀7-(節(jié)氧萄-2-(乙氧基甲基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉，mp136-139°C.C26H29N303的計算分析結(jié)果為C，72.37;H,6.77;N,9.74。測試結(jié)果為C，72.27;H,7.05;N,9.76。實施例508-(芐氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5<]喹啉按照實施例13的通用方法，制備8-(芐氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-l-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5^]喹啉，但是在A部分中用4-芐基氧苯胺替代2-芐基氧苯胺，在G部分中用3-甲氧基丙酰氯替代乙氧基乙酰氯。將粗制產(chǎn)物通過在庚烷/乙酸乙酯中重結(jié)晶來純化，從而得到灰黃色固體狀8_(芐氧基)_2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp133-136°C。C26H29N303的計算分析結(jié)果為C,72.37;H,6.77;N,9.74。測試結(jié)果為C,72.05;H,6.99;N，9.60。實施例517-(芐氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5<]喹啉按照實施例13的通用方法，制備7-(芐氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-l-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5《]喹啉，但是在A部分中用3-芐基氧苯胺替代2-芐基氧苯胺，在G部分中用3-甲氧基丙酰氯替代乙氧基乙酰氯。將粗制產(chǎn)物通過在庚烷/乙酸乙酯中重結(jié)晶來純化，從而得到淺桔色固體狀7-(芐氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5-c]喹啉，mp119-122°C。C26H29N303的計算分析結(jié)果為C,72.37;H,6.77;N，9.74。測試結(jié)果為C,72.26;H,7.06;N,9.80。實施例527-溴-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5{]喹啉-2-胺將三乙胺(43mL，0.31mol)一次性加入7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(60g，0.21mol)在DMF(200mL)中的冰凍(冰浴)懸浮液中，從而得到溶液。滴加l-四氫-2/f-吡喃-4-基甲基胺(36g，0.31mol)在DMF(50tnL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物在冰浴中冰凍，然后用水(150mL)猝滅，然后攪拌30分鐘。將固體通過過濾分離，依次用水和二乙醚洗滌，然后在65'C的真空烘箱中干燥，從而得到36.2g黃色固體狀(7-溴-3-硝基喹啉-4-基)(四氫-2界吡喃-4-基甲基)胺。A部分B部分在Parr容器中依次加入A部分的材料、乙腈(1L)和碳上鉑(3.7g)。將容器置于氫氣壓力下，直到LC/MS分析表明反應(yīng)完成了。將硫酸鎂加入反應(yīng)混合物中，然后將其在CELITE過濾助劑層上過濾。將濾液在減壓下濃縮，從而得到35g琥珀色油狀粗制7-溴-#-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基喹啉-3，4-二胺。C部分將7-溴-#-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基喹啉-3，4-二胺(3g，9mmo1)、溴化氰(1.4g，13mmol)和乙醇(100mL)的混合物加熱回流整夜。LC/MS分析表明，該反應(yīng)未完全。加入額外兩當量的溴化氰。繼續(xù)加熱，直到LC/MS分析表明，該反應(yīng)完成了約80%。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，從而得到深棕色油。將油溶于二氯甲烷中，并用水洗滌。在水層中形成的沉淀物通過過濾分離。通過與2N氫氧化鈉(200mL)在室溫下攪拌2小時，使該材料轉(zhuǎn)化成游離堿。游離堿通過制備HPLC(硅膠，采用在含有0.4%氫氧化銨的氯仿中的6.7%甲醇洗脫)純化，采用二乙醚洗滌，并干燥，從而得到300mg紅棕色固體狀7-溴-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5<|喹啉-2-胺，mp>275°C。Cl6H17BrN400.20HBr的計算分析結(jié)果為C,50.95;H，4.54;N,14.85。測試結(jié)果為C，50.58;H，4.38;N，14.66。實施例53-92將8-溴-2-乙氧基甲基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5^]喹啉(20mg，0.10mmol)在7:3體積體積(v:v)氯仿甲醇(2mL)中的溶液加入試管中，并通過真空離心除去溶劑。依次加入下表中列出的硼酸(O.llmmol)和正丙醇(1.6mL)。將試管用氮氣沖洗。依次加入乙酸鈀(ii)(150iliL，在甲苯中的4mg/mL溶液，0.0026mmol)、2M碳酸鈉水溶液(600iliL)、去離子水(113|xL)禾卩0.15mol。/o三苯基膦在正丙醇中的溶液(53pL，0.0078mmol)。將試管用氮氣沖洗、加蓋、然后在80。C的沙浴中加熱整夜。對于實施例92，將冰醋酸(500^L)、四氫呋喃(500pL)和去離子水(500^L)加入試管中。將該反應(yīng)在6(TC下加熱2小時。將各個試管中的物質(zhì)根據(jù)如下過程通過WatersOasisSampleExtractionsCartridgeMCX(6cc)。加入鹽酸(3mL，IN)，從而調(diào)整各個實施例至pH<5，并且，可選利用低氮氣壓，將所得溶液推過所述Cartridge?？蛇x利用低氮氣壓力，將Cartridge用甲醇(5mL)洗滌，并轉(zhuǎn)移到干凈的試管中。然后，可選利用低氮氣壓力，將1%氨在甲醇中的溶液(2X5mL)推過Cartridge,并將洗脫液收集，并通過真空離心濃縮。各化合物通過制備高效液相色譜利用WatersFractionLynx自動純化系統(tǒng)純化。利用WatersLC/TOF-MS分析各級分，并將合適的級分離心蒸發(fā)，從而得到所需化合物的三氟乙酸鹽。進行反相制備液相色譜，該色譜具有5-95%B的非線性梯度洗脫液，其中，A是0.05%三氟乙酸/水，B為0.05%三氟乙酸/乙腈。通過質(zhì)量選擇性觸發(fā)來收集各個級分。下表表示各個實施例所用試劑，所得化合物的結(jié)構(gòu)和分離出的三氟乙酸鹽的測定質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table>833-(AA,7V-二甲基氨基羰基)苯基硼酸H3CN.CH3473.2522844-(甲磺?；?苯基硼酸480.1928853-(W-異丙基氨基羰基)苯基硼酸H3CyNHCH3487.2690863-(7V-丙基氨基羰基)苯基硼酸0》^NHH3C487.2708873-(吡咯烷-l-羰基)苯基硼酸?！?、499.2691884-(吡咯垸-1-羰萄苯基硼酸499.2702894-(異丁基氨基羰基)苯基硼酸々HN0CH3501.2860<table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table>A部分按照實施例6的通用方法制備8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-l/Z-咪唑并[4，5-c]喹啉，但是在D部分中用3-甲氧基丙酰氯替代乙氧基乙酰氯。將粗制產(chǎn)物在二乙醚中研磨，通過過濾分離，并干燥，從而得到白色固體狀8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-lif-咪唑并[4,5-c]喹啉。B部分按照實施例53-92的方法制備并純化下表中的各個化合物，不同之處在于，將該反應(yīng)加熱4小時而非整夜，并用8-溴-2-(2-甲氧基乙基)-l-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5^]喹啉替代8-溴-2-乙氧基甲基-l-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5<]喹啉。下表表示各個實施例所用試劑，所得化合物的結(jié)構(gòu)和分離出的三氟乙酸鹽的測定質(zhì)量。<table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table>1283-(7V-節(jié)基氨基羰基)苯基硼酸^NH535.2704實施例129-157A部分按照實施例6的通用方法制備7-溴-2-乙氧基甲基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-l/Z-咪唑并[4，5-c]喹啉，但是在B部分中用7-溴-4-氯-3-硝基喹啉替代6-硝基-4-氯-3-硝基喹啉。將粗制產(chǎn)物在二乙醚中研磨，然后在乙腈中重結(jié)晶兩次，從而得到白色結(jié)晶固體狀產(chǎn)物。B部分按照實施例53-92的方法制備并純化下表中的各個化合物，不同之處在于，將該反應(yīng)加熱4小時而非整夜，并用7-溴-2-乙氧基甲基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5<]喹啉替代8-溴-2-乙氧基甲基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5<]喹啉。按照實施例92的方法制備實施例156，不同之處在于，該反應(yīng)加熱4小時而非2小時。下表表示各個實施例所用試劑，所得化合物的結(jié)構(gòu)和分離出的三氟乙酸鹽的測定質(zhì)量。129苯基硼酸、402.2155實施例<table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table>A部分按照實施例6的通用方法制備7-溴-2-乙氧基甲基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5<][1，5]萘啶，但是在A部分中用7-溴-4-羥基-3-硝基[1,5]萘啶替代6-溴-4-羥基-3-硝基喹啉。將粗制產(chǎn)物在二乙醚中研磨，通過過濾分離，用二乙醚沖洗，并干燥，從而得到白色固體狀產(chǎn)物。B部分按照實施例53-92的方法制備并純化下表中的各個化合物，不同之處在于，將該反應(yīng)加熱4小時而非整夜，并用7-溴-2-(乙氧基甲基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5^][1，5]萘啶替代8-溴-2-乙氧基甲基-l-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5-^]喹啉。按照實施例92的方法制備實施例204，不同之處在于，該反應(yīng)加熱4小時而非2小時。下表表示各個實施例所用試劑，所得化合物的結(jié)構(gòu)和分離出的三氟乙酸鹽的測定質(zhì)Rl^Q。實施試劑R測定質(zhì)(M+H)158呋喃-3-硼酸o丫393.1937159苯基硼酸403.2137160吡啶-3-硼酸404.207161吡啶-4-硼酸404.2068162噻吩-3-硼酸s丫409.16741633-甲基苯基硼酸417.22971644-甲基苯基硼酸417.2301165o-甲苯基硼酸OCh3417.22881662-羥基苯基硼酸419.20821673-羥基苯基硼酸419.2094150<table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table>1984-(吡咯烷-l-羰萄苯基硼酸500.26331993-(嗎啉-4-羰基)苯基硼酸[^^N0516.25902004-(嗎啉-4-羰基)苯基硼酸,、0516.26012014-(4-氧雜哌啶-l-羰萄苯基硼酸0528.26322022-甲氧基-4-(4,4，5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)苯酚449.21582033-(7V-芐基氨基羰基)苯基硼酸536.26372045-(叔丁基二甲基甲硅垸基氧-甲基)吡434.2174實施例205-240A部分按照實施例6的通用方法制備7-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2界吡喃-4-基甲基)-l仏咪唑并[4,5-c][l，5]萘啶，但是在A部分中用7-溴-4-羥基-3-硝基[l，5]萘啶替代6-溴-4-羥基-3-硝基喹啉，在D部分中用3-甲氧基丙酰氯替代乙氧基乙酰氯。將粗制產(chǎn)物在MTBE中研磨，通過過濾分離，用MTBE沖洗，并干燥，從而得到灰黃色固體狀產(chǎn)物。B部分按照實施例53-92的方法制備并純化下表中的各個化合物，不同之處在于，將該反應(yīng)加熱4小時而非整夜，用7-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5<][1,5]萘啶替代8-溴-2-乙氧基甲基-l-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5<]喹啉。下表表示各個實施例所用試劑，所得化合物的結(jié)構(gòu)和分離出的三氟乙酸鹽的測定質(zhì)量。<table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table>實施例241-277A部分將3-甲氧基丙酰氯(4.37g，35.7mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液加入粗制7-溴-#-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)喹啉-3，4-二胺(32.5mmol)在二氯甲烷(350mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后在減壓下濃縮。將所得酰胺中間體在乙醇(300mL)中漿化。加入碳酸鉀(6.73g，49mmo1)在水(100mL)中的溶液，使得完全溶解。將溶液加熱回流整夜，然后冷卻至環(huán)境溫度。在減壓下除去乙醇，并將所得水性漿液用二氯甲垸(2X350mL)萃取。將合并的萃取物依次采用水和鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后在減壓下濃縮，從而得到紅紫色固體。該材料通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為1-10%的CMA洗脫)純化，接著在乙腈中重結(jié)晶，從而得到6.5g黃褐色結(jié)晶固體狀7-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5<]喹啉。B部分按照實施例53-92的方法制備并純化下表中的各個化合物，不同之處在于，將該反應(yīng)加熱4小時而非整夜，用7-溴-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5^]喹啉替代8-溴-2-乙氧基甲基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基>1//-咪唑并[4，5《;1喹啉。下表表示各個實施例所用試劑，所得化合物的結(jié)構(gòu)和分離出的三氟乙酸鹽的測定質(zhì)量。<table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table>2563-(羥甲基)苯基硼酸432.22682574-(羥甲基)苯基硼酸432.22672584-甲氧基苯基硼酸432.22702593-氯苯基硼酸436.17562602-氯苯基硼酸436.17632614-氯苯基硼酸。x^436.17752622，4-二氟苯基硼酸438.1998263[3-(3-羥基丙基)苯基]硼酸HO460.25872642，4-二甲氧基苯基硼酸。《462.23712653，4-二甲氧基苯基硼酸0CH3462.23802663，4-二氯苯基硼酸〃CI470.1409161<table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table>實施例278-285將7-溴-l-(四氫-2/f-吡喃-4-基甲基)-l/Z-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-胺(18mg，O.lOmmol)在7:3體積體積(v:v)氯仿甲醇(2mL)中的溶液加入測試試管中，通過真空離心除去溶劑。依次加入下表中列出的硼酸(O.llmmol)和正丙醇(1.6mL)。將試管用氮氣沖洗。依次加入乙酸鈀(II)(150pL，在甲苯中的4mg/mL溶液，0.0026mmol)、2M碳酸鈉水溶液(600f^L)、去離子水(63pL)和0.15mol。/。三苯基膦在正丙醇中的溶液(53pL，0.0078mmol)。將試管用氮氣沖洗、加蓋、然后在80°C的沙浴中加熱整夜。加入乙酸鈀(II)(150^L，在甲苯中的4mg/mL溶液，0.0026mmol)，并將各試管加熱額外4小時。對于實施例285，將冰醋酸(500pL)、三氟乙酸(500(iL)和去離子水(500|uL)加入試管中。將該反應(yīng)在6(TC下加熱4小時。按照實施例53-92的方法純化反應(yīng)混合物。下表表示各個實施例所用試劑，所得化合物的結(jié)構(gòu)和分離出的三氟乙酸鹽的測定質(zhì)量。<table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table>在氮氣氛下，將4-氯-2-乙氧基甲基-6,7-二甲基-,(四氫吡喃-4-基)-1//-咪唑并[4,5-c]吡啶-l-胺(1.00g，1當量)與甲酸銨(1.94g，10.5當量)、甲醇(40mL)和乙醇(80mL)合并。將混合物用氮氣沖洗數(shù)次，加入10%碳上鈀(1.00g)，然后將反應(yīng)混合物加熱至80°C3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后將其通過CELITE過濾試劑層過濾。將濾液在減壓下濃縮。殘余物在5%氫氧化鈉(100mL)和二氯甲垸(100mL)之間分配。將水層用二氯甲垸(2X100mL)萃取。將合并的有機相在硫酸鈉上干燥，過濾，然后在減壓下濃縮。殘余物通過柱色譜(硅膠，采用3%在氯仿中的甲醇洗脫)純化。該材料在4(TC的真空下干燥16小時，從而得到0.52g白色固體狀2-乙氧基甲基-6,7-二甲基-,(四氫吡喃-4-基)-l/f-咪唑并[4,5-c]吡啶-l-胺，mp94-97。C。'HNMR(300MHz,CDC13)58.75(s，1H)，5.46(d,/=3.2Hz，1H)，4.87(brs，2H)，4.00(m,2H)，3.63(q，/=7.0Hz,2H),3.45-3.25(m，3H)，2.68(s，3H),2.60(s，3H)，1.77-1.44(m,4H),1.26(t，《/=7.0Hz,3H);MS(APCI)w/z305(M+H)+;C16H24N4O2'0.50H20的計算分析結(jié)果為C，61.32;H,8.04;N,17.88。測試結(jié)果為C,60.92;H,7.93;N，17.75。2-乙氧基甲基-從(四氫-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑并[4，5-0|[1，5]萘啶-1-胺如國際申請WO06/026760的實施例36中所述，制備2-乙氧基甲基-7^(四氫-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑并[4,5《][1,5]萘啶-1-胺?；衔?化合物7[1-(四氫-2//-吡喃-4-基)氨基-1//-咪唑并[4，5^][1，5]萘啶-2-基]甲醇在氮氣氛下，將三溴化硼(2.00mL，在二氯甲烷中為1M，2當量)滴加到2-乙氧基甲基-^-(四氫-2//-吡喃-4-基)-1//-咪唑并[4,5^][1,5]萘啶-1-胺(0.327g，l當量)在二氯甲烷(10mL)中的冰凍(冰水浴)溶液中。將反應(yīng)緩緩溫熱至環(huán)境溫度，并攪拌整夜。18小時后，反應(yīng)通過滴加水(2mL)猝滅，并加入甲醇(10mL)。減壓下除去二氯甲烷和甲醇，從而得到水性漿液。加入氨在甲醇中的溶液(10mL，7M)，并將混合物攪拌1小時。加入硅膠(3g),并將漿液加載于制備HPLC柱上，該柱然后采用在氯仿中梯度為1-30%的CMA洗脫，從而得到黃色固體。固體通過制備HPLC(40g硅膠，采用在氯仿中梯度為1-25%的CMA洗脫)純化，從而得到15mg淺黃色固體。該材料在乙腈中重結(jié)晶，從而得到5mg淺黃色晶體狀[1-(四氫-2//-吡喃-4-基)氨基-1//-咪唑并[4,5《][1，5]萘啶-2-基]甲醇，mp203—205°C。丄HNMR(500MHz，DMSO-^)S9.26(s,1H)，9.04(dd，/=4.2,1.6Hz,1H),8.53(dd，/=8.5,1.6Hz，1H)，7.76(dd，/=8.5,4.2Hz，1H)，6.96(d，/=2.5Hz,1H),5.56(t,J=6.1Hz,1H),4.83(d，/=6.1Hz,2H)，3.88-3.82(m，2H),3.82-3.75(m,1H),3.24-3.20(m,2H),1.65(br，2H)，1.57-1.50(m,2H);13CNMR(125MHz,DMSO-^)5156.1，149.6，145.5，138.7，137.3，137.1，134.3,132.1，122.5，65.2,56.4，54.7,30.6;MS(APCI)m/z300.17(M+H)+;C15H17N502的計算分析結(jié)果為C，60.19;H，5.72;N，23.40;測試結(jié)果為C,59.91;H，5.41;N,23.05。實施例2862-(乙氧基甲基)-8-嗎啉-4-基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5^]喹啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage167</formula>在氮氣氛下，將甲苯(2.50mL)加入含有8-溴-2-乙氧基甲基-l-(四氫-2//-吡口南-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5《]喹啉(0.45g，1.11mmol)、嗎啉(0.12mL，1.33mmol)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(35mg，0.033mmol)、(±)-2,2'-二(二苯基膦)-1,1'-聯(lián)萘(42mg，0.0664mmol)和叔丁氧化鈉(0.15g，1.55mmol)的小瓶中。用氮氣對混合物鼓泡。將小瓶用TEFLON加襯蓋密封，然后在8(TC下加熱20小時。將反應(yīng)混合物用氯仿(2mL)稀釋，然后通過棉花塞過濾。將濾液在減壓下濃縮，從而得到桔色固體。固體通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為0-25%的CMA洗脫)純化，從而得到灰白色固體。將該材料在乙酸乙酯/庚烷中重結(jié)晶，從而得到178mg灰白色固體狀2-乙氧基甲基-8-(嗎啉-4-基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-l/Z-咪唑并[4,5-c]喹啉，mp167-170°C;&NMR(500MHz，d6-DMSO)S8.94(s,1H)，8.00(d，J=9.2,1H),7.54(dd，《/=9.1,2.9,1H),7.43(d,=2.8,1H)，4.80(s，2H),4.62(d,J=7.3,2H)，3.81(m,6H),3.57(q,/=6.9，2H)，3,32(m,4H),3.16(td，《/=11.3，1.9，2H),2.25(m，1H)，1.50(qd,J=12.9，4.4，2H),1.47(m，2H)，1.15(t，/=7.0,3H);13C畫R(125MHz，d6-DMSO)5151.4,149.0,141.6,139.1,136.4,132.8,130.9，118.4,102.5,66.5，66.0，65.4,64.3，50.5,48.4,36.0,29.9，14.9;C23H3。N403的計算分析結(jié)果為:C,67.29;H，7.37;N,13.65。測試結(jié)果為C，67.46;H,7.19;N，13.78。實施例2871-[2-(乙氧基甲基)-1-(四氫-2界吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5<]喹啉-8-基]吡咯烷-2-酮在氮氣氛下，將甲苯(2.50mL)加入含有8-溴-2-乙氧基甲基-l-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5-^喹啉(0.45g，1.11mmol)、2-吡咯烷酮(0.10mL，1.33mmo1)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(35mg，0.033mmol)、(土)-2,2'-二(二苯基膦)-l，l'-聯(lián)萘(42mg，0.066mmol)和叔丁氧化鈉(0.15g，1.55mmol)的小瓶中。用氮氣對混合物鼓泡。將小瓶用TEFLON加襯蓋密封，然后在8(TC下加熱20小時。將反應(yīng)混合物用氯仿(2mL)稀釋，然后通過棉花塞過濾。將濾液在減壓下濃縮，從而得到綠色固體。固體通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為0-25%的CMA洗脫)純化，從而得到灰白色固體。將該材料在乙酸乙酯/庚烷中重結(jié)晶，從而得到65mg灰白色固體狀1-[2-(乙氧基甲基)-1-(四氫-2//-吡口南-4-基甲基)-l/7-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基]卩比咯烷-2-酮，mpl52-155°C;力NMR(500MHz，d6-DMSO)59.10(s,1H),8.90(d,2.2,1H),8.16(d，7=9.1，1H),7.90(d,/=9.2,2.2,1H)，4.80(s，2H)，4.58(d，/=7.6，2H),4.04(t，7.2,2H),3.81(t,J:11.1，2H)，3.596.9,2H)，3.16(m,2H),2.60(t，/=8.2，2H)，2.34(m,1H),2.14(quin,/=7.6,2H),1.49(m,4H),1.16(t,/=6.9,3H);13CNMR(125MHz,d6-DMSO)5174.5,151.7，143.8，140.8,137.6,136.2,133.2,130.6，119.2，117.5，109.5,66.6,65.5,643，50.6,48.2,35.5,32.5,29.7,17.4,14.9;C23H28N403的計算分析結(jié)果為C，67.63;H,6.91;N,13.72。測試結(jié)果為C,67.47;H，6.87;N,13.62。實施例2882-丙基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基氧)-1//-咪唑并[4，5^]喹啉A部分將,(4-氯喹啉-3-基)丁酰胺(8.4g，33.8mmo1)、O-芐基羥基氨鹽酸鹽(7.0g，43.9mmoD和異丙醇(100mL)合并，然后在60°C加熱7小時。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，并形成沉淀物。傾倒出上層清液。沉淀物在二氯甲垸(100mL)和飽和的碳酸鈉水溶液(50mL)之間分配。分離各層，并將有機層用水(2X25mL)洗漆，在碳酸鉀上干燥，過濾，然后在減壓下濃縮，從而得到7.3g黑色油狀1-芐氧基-2-丙基-1//-咪唑并[4，5-c]喹啉，該油靜置下開始結(jié)晶。B部分將A部分的材料(23mmol)，10%碳上鈀(0.50g)和乙醇(90mL)的混合物置于氫氣壓力(30psi，2.1X105Pa)下3小時。將反應(yīng)混合物通過CELITE過濾試劑層過濾。將濾液采用二氯甲烷(25mL)稀釋，并形成沉淀物。將沉淀物通過過濾分離，從而得到1.6g2-丙基-l/f-咪唑并[4,5-c]喹啉-l-醇。濾液在減壓下濃縮，從而得到額外的產(chǎn)物。C部分將2-丙基-l/Z-咪唑并[4,5-c]喹啉-l-醇(0.4g，1.8mmol)、4-氯四氫吡喃(0.4g，3.3mmol)和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]"f^—烷-7-烯(0.4g，2.6mmol)合并到壓力容器中。將容器密封，然后在12(TC的烘箱中加熱22小時。以更大規(guī)模(X8)重復(fù)該反應(yīng)。將小規(guī)模和較大規(guī)模的反應(yīng)混合物合并，然后在二氯甲烷(150mL)和飽和碳酸鈉水溶液(25mL)之間分配。將有機層分離，用水(3X25mL)洗滌，在碳酸鉀上干燥，過濾，169然后在減壓下濃縮，從而得到4.8g棕色油狀粗制產(chǎn)物。該材料通過柱色譜(硅膠，采用在二氯甲烷中的5%甲醇洗脫，其中每升二氯甲垸中含有5mL的氫氧化銨)純化，從而得到0.98§黃色油狀2-丙基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基氧)-1//-咪唑并[4,5<]喹啉。C18H21N302+H+的HRMS(ESI)計算結(jié)果為312.1712，測試結(jié)果為312.1712。實施例2892-(乙氧基甲基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5{]喹啉-6-醇將如實施例13所述制備的6-(節(jié)氧基)-2-(乙氧基甲基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-l/Z-咪唑并[4,5-c]喹啉(407mg，0.943mmol)在乙酸(10mL)中45%HBr中的溶液在65。C下加熱1.5小時。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，并通過50%氫氧化鈉水溶液緩緩調(diào)節(jié)至pH為7。將淡棕色沉淀物通過過濾分離，洗滌，并干燥。將固體在沸騰的己烷/乙酸乙酯(15mL)中重結(jié)晶，從而得到117mg灰色針狀2-(乙氧基甲基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-l/Z-咪唑并[4,5-c]喹啉-6-醇，mp173-177°C。C19H23N3030.20H20的計算分析結(jié)果為:C，66.15;H，6.84;N，12.18。測試結(jié)果為C，66.13;H，6.84;N,12.02。實施例2902-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5《]喹啉-7-醇將7-(芐氧基)-2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉(1.00g，2.32mmol，如實施例51所述制備)，10%碳上氫氧170化鈀(0.1g)和乙醇(20mL)的混合物在Parr裝置氫化18小時。將混合物在CELITE過濾試劑上過濾，并將濾液在減壓下濃縮。所得油通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中的0-35。/。CMA洗脫)，從而得到灰白色固體。將固體懸浮于沸騰乙腈(20mL)中，過濾，用冷乙腈洗滌，然后干燥，從而得到0.429g白色針狀2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-l/Z-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-醇，mp242-245°C。C19H23N303的計算分析結(jié)果為C,66.84,6.79;N，12.31。測試結(jié)果為C,66.72;H，6.68;N，12.22。實施例291-293將2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5《]喹啉-7-醇(0.75g，2.2mmol，如實施例290所述制備)。碳酸銫(3.59g，11mmol)禾BDMF(20mL)的混合物在75'C下加熱30分鐘。將下表中的試劑(2.75mmol)加入混合物中，然后加熱17至23小時。在65。C下減壓除去DMF。殘余物在氯仿(100mL)和水(100mL)之間分配。將有機層分離出來，并用鹽水(50mL)洗滌。將有機層在硫酸鎂上干燥，過濾，并在減壓下濃縮。粗制油通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中的IO-35。/。CMA洗脫)，從而得到淡黃色固體。將固體溶于乙醇(10mL)中，并加入無水氯化氫在乙醇中的溶液(3.0M，約5mL)。將該溶液在室溫下攪拌15分鐘。在減壓下除去溶劑，并將淡黃色固體懸浮于冷乙醇(約15mL)中。將固體通過過濾分離，用冷乙醇洗滌，并干燥，從而得到下表所示結(jié)構(gòu)的鹽酸鹽。<table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table>實施例291:分離得到576mg灰黃色針狀2-(2-甲氧基乙基)-7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5^]喹啉，mp220-224。C。C25H34N4042.40HC1的計算分析結(jié)果為C，55.39;H,6.77;N,10.34。測試結(jié)果為C,55.41;H,6.97;N，10.19。實施例292:分離得到273mg棕色針狀2-(2-甲氧基乙基)-7-(2-吡咯烷-l-基乙氧基)-l-(四氫-2/Z-吡喃-4-基甲基)-l界咪唑并[4,5-c]喹啉，mp205-209。C。C26H36N4033.25HC1的計算分析結(jié)果為C，54.68;H，6.93;N,9.81。測試結(jié)果為C,54.68;H,6.84;N,9.66。實施例293:分離得到401mg棕色針狀2-(2-甲氧基乙基)-7-(2-哌啶-1-基乙氧基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5<]喹啉，mp205-209。C。C26H36N4033.25HC1的計算分析結(jié)果為:C，54.68;H,6.93;N,9.81。測試結(jié)果為C,54.68;H,6.84;N,9.66。實施例294l-(環(huán)庚基甲基)-2-(乙氧基甲基)-l/Z-咪唑并[4,5-c]喹啉將環(huán)庚基氰化物(3.00mL，22.5mmol)，10%碳上鈀(0.42g)和在乙醇中的3M氯化氫的混合物在Parr裝置中氫化整夜。將氧化鉑(0.10g)加入反應(yīng)混合物中，然后該反應(yīng)混合物在Parr裝置中氫化4小時。將反應(yīng)混合物通過CELITE過濾試劑過濾，此后用乙醇沖洗。將濾液濃縮，從而得到固體，該固體用二乙醚(50mL)進行處理。將白色固體通過過濾分離，并干燥，從而得到1.57gl-環(huán)庚基甲胺鹽酸鹽。按照實施例27的通用方法，制備1-(環(huán)庚基甲基)-2-(乙氧基甲基)-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉，但是在A部分中用l-環(huán)庚基甲胺鹽酸鹽替代(。-(+)-四氫糠胺，在B部分中用碳上鈀(10%w/w)作為催化劑，用甲醇/乙腈作為溶劑。粗制產(chǎn)物通過制備HPLC(硅膠，采用在氯仿中梯度為1-15%的CMA洗脫)純化，從而得到黃色油。將油溶于甲醇/氯仿中，并用約0.25g的活性炭處理2小時。將混合物通過CEUTE過濾試劑過濾，將濾液濃縮并干燥，從而得到黃色油狀1-(環(huán)庚基甲基)-2-(乙氧基甲基)-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉；C21H27N300.2CH4O的計算分析結(jié)果為C,74.05;H,8.15;N,12.22;測試結(jié)果為C,73.84;H，8.13;N，12.17。實施例295-320將含有8-溴-2-乙氧基甲基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5{]喹啉(如實施例6所述制備)(40mg，O.lOmmol)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(5.6mg，0.06當量)和(+/-)-2,2'-二(二苯基膦)-l,l'-聯(lián)萘(7.6mg，0.12當量)的甲苯溶液(250AtL)加入含有1M在THF中的叔丁氧化鉀(150^L)和下表所列試劑之一(1.5當量)的試管中。將試管用氮氣沖洗、加蓋、然后在80。C的沙浴中加熱整夜。在真空離心過程中除去溶劑，并按照實施例53-92的方法純化產(chǎn)物。下表表示各個實施例所用試劑，所得化合物的結(jié)構(gòu)和分離出的三氟乙酸鹽的測定質(zhì)量。0j30R實施例試劑R測定質(zhì)量(M+H)295乙酰胺1HNH0383.2085173<table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table>實施例321-350將含有7-溴-2-乙氧基甲基-l-(四氫-2i7-吡喃-4-基甲基)-l/7-咪唑并[4,5-c喹啉(如實施例129-157所述制備)(40mg，0.10mmol)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(3.3mg，0.03當量)和(+/-)-2,2'-二(二苯基膦)-l,l'陽聯(lián)萘(4.0mg，0.06當量)的甲苯溶液(250mL)加入含有1M在thf中的叔丁氧化鉀(150mL)和下表所列試劑之一(1.2當量)的試管中。將試管用氮氣沖洗、加蓋、然后在80。C的沙浴中加熱整夜。將含有三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(3.3mg，0.03當量)禾口(+/-)-2,2'-二(二苯基膦)-l，l'-聯(lián)萘(4.0mg，0.06當量)的甲苯溶液(250)WL)加入各個試管中。將試管用氮氣沖洗、加蓋、然后在8(TC的沙浴中加熱整夜。在真空離心過程中除去溶劑，并按照實施例53-92的方法純化產(chǎn)物。下表表示各個實施例所用試劑，所得化合物的結(jié)構(gòu)和分離出的三氟乙酸鹽的測定質(zhì)量。<table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table>實施例3515-{[2-(2-{[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5《]喹啉-7-基]氧}乙氧基)乙基]氨基}-5-氧代戊酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage180</formula>A部分將攪動著的2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-醇(2.00g，5.86mmol)、2-(2-羥基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.38g，6.74mmol)和三苯基膦(1.77g，6.74mmol)在四氫呋喃(40mL)中的溶液置于氮氣氛下并冷卻至0"C。在5分鐘內(nèi)通過注射器滴加氮雜二羧酸二異丙酯(1.3mL，6.74mmo1)。將所得溶液溫熱至環(huán)境溫度，并攪拌整夜。26小時后，減壓下除去揮發(fā)物，所得殘余物通過柱色譜利用HORIZONHPFC系統(tǒng)(硅土cartridge,采用0-35。/qCMA-80/氣彷洗脫)純化。將含有各個級分的產(chǎn)物合并，并且在減壓下濃縮，從而得到2.77g淺棕色固體狀2-(2-{[2-(2-甲氧基乙基)小(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5《]喹啉-7-基]氧}乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。B部分將在乙醇中的3MHC1(5.1mL，15.2mmol)滴加到攪動著的2-(2-{[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5^]喹啉-7-基]氧)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(2.67g，5.05mmoD在乙醇(25mL)中的溶液中。將所得溶液回流攪拌2小時，冷卻至環(huán)境溫度，并在減壓下濃縮，從而得到2.54g棕色泡沫狀2-(2-{[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5^]喹啉-7-基]氧}乙氧基)乙胺鹽酸鹽。C部分在環(huán)境溫度下，將戊二酸酐(0.14g，1.20mmo1)加入攪動著的2-(2-{[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5《]喹啉-7-基]氧}乙氧基)乙胺鹽酸鹽(0.50g，0.997mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中。18小時后，將溶液在減壓下濃縮，并將所得殘余物溶于水(10mL)中。采用1M碳酸鈉(水溶液)將pH調(diào)節(jié)至10，并將混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。將水層用二氯甲烷(1X20mL)和乙酸乙酯(2X20mL)萃取，并丟棄有機層。水層的pH采用6MHCl(水溶液)調(diào)節(jié)至4，并用二氯甲烷(2X30mL)和乙酸乙酯(1X30mL)萃取。將合并的有機萃取物在MgS04上干燥，過濾，并在減壓下濃縮，從而得到332mg黃褐色泡沫狀5-{[2-(2-{[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5《]喹啉-7-基]氧}乙氧基)乙基]氨基}-5-氧代戊酸。C28H38N4O7*0.8H2O的計算分析結(jié)果為C,60.37;H,7.17;N,10.06。測試結(jié)果為C，60.49;H，6.%;N，9.77。實施例3523-(2，5-二氧代-2,5-二氫-1//-吡咯-1-基)-7\42-(2-{[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5<]喹啉-7-基]氧}乙氧基)乙基]丙酰胺/在環(huán)境溫度下，將1-{3-[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧]-3-氧代丙基}-1//-吡咯-2,5-二酮(0.156g，0.588mmol)加入攪動著的2-(2-{[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5《]喹啉-7-基]氧}乙氧基)乙胺(0.229g，0.534mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中。21小時后，將該溶液直接加載到2mm硅膠板上，并通過徑向色譜法純化，該色譜采用在二氯甲垸中的5%的甲醇洗脫。將含有各個級分的產(chǎn)物合并，并濃縮，從而得到200mg淺黃色泡沫狀3-(2,5-二氧代-2,5-二氫-1//-吡咯-1-基)-^-[2-(2-{[2-(2-甲氧基乙基)-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1界咪唑并[4，5《]喹啉-7-基]氧}乙氧基)乙基]丙酰胺。C3oH37Ns(VH20的計算分析結(jié)果為C，60.29;H,6.58;N，11.72。測試結(jié)果為C,59.94;H，6.73;N,12.03。實施例3533-[2-乙基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4，5^]喹啉-7-基]-^，7^-二甲基丙酰胺在安裝有攪拌棒的厚壁玻璃容器中加入7-溴-2-乙基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5<]喹啉(0.56g，1.5mmo1)在A^V-二甲基甲酰胺(100mL)中的溫熱溶液。在上述溶液中依次加入乙酸鈀(0.1當量，37mg，0.15mmo1)和三-鄰-甲苯基膦(0.2當量，91mg，0.3mmol)在TV，TV-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液；三乙胺(3.0當量，0.6mL);禾B二甲基丙烯酰胺(1.2當量，178mg，1.8mmol)在AyV-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物用氮氣沖洗，將容器密封并加熱至120°C18小時。將反應(yīng)容器冷卻至環(huán)境溫度。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到圓底燒瓶中，并在減壓下濃縮至干燥。將殘余物用水和10%NaOH進行處理，調(diào)節(jié)至pH=12。然后將混合物用二氯甲垸萃取。將有機級分合并，干燥(MgS04)并濃縮至干燥。采用HORIZONHPFC系統(tǒng)(硅土cartridge,0-15%CMA/氯仿)對殘余物進行純化，接著在乙腈中重結(jié)晶，從而得到0.54g白色結(jié)晶固體狀(2^)-3-[2-乙基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5<]喹啉-A部分1827-基]-AyV-二甲基丙-2-烯酰胺，mp235-237°C。MS(APCI)m/z393(M+H)+;C23H28N402的計算分析結(jié)果為C，70.38;H，7.19;N，14.27。測試結(jié)果為C,70.29;H，7.12;N,14.28。在玻璃Parr瓶(500mL)中加入被乙醇(5mL)浸潤的10%碳上鈀(0.1g)和(2^)-3-[2-乙基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5《]喹啉-7-基]—AyV-二甲基丙-2-烯酰胺(0.5g，1.27mmol)在甲醇(250mL)中的溶液。將該容器置于Parr裝置中，除氣并充氫氣(~50psi)。將混合物在環(huán)境溫度下?lián)u動24小時，然后通過HPLC/質(zhì)譜色譜監(jiān)測反應(yīng)。將額外的催化劑和氫重新加到上述反應(yīng)中，并在環(huán)境溫度下保持另外24小時。將反應(yīng)混合物通過0.2微米的PTFE膜過濾器過濾，并將濾液在減壓下濃縮至干燥。采用HORIZONHPFC系統(tǒng)(硅土cartridge,0-10%CMA/氯仿)對殘余物進行純化，接著在乙腈中重結(jié)晶，從而得到0.16g白色結(jié)晶固體狀3-[2-乙基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5-(:]喹啉-7-基]-iV,7V-二甲基丙酰胺，176-178°C。MS(APCI)w/z395(M+H)+;C23H30N4O2的計算分析結(jié)果為C,70.02;H,7.66;N，14.20。測試結(jié)果為C,69.83;H,7.62;N,14.26。實施例3543-[2-乙基-l-(四氫-2/f-吡喃-4-基甲基)-l/7-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]-丙酸在安裝有攪拌棒的厚壁玻璃容器中加入7-溴-2-乙基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-l/7-咪唑并[4,5-c]喹啉(3.7g，10.0mmol)在A^V-二甲基甲酰胺(70mL)中的溫熱溶液。在上述溶液中依次加入乙酸鈀(224mg，1.0mmol)和三-鄰-甲苯基膦(68mg，2.0mmol)在W,7V-二甲基甲酰胺(10B部分mL)中的溶液；三乙胺(4.2mL，30.0mmol);和丙烯酸乙酯(1.2g，12.0mmol)在A^V-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物用氮氣沖洗，將容器密封并加熱至12CTC18小時。將反應(yīng)容器冷卻至環(huán)境溫度。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到圓底燒瓶中，并在減壓下濃縮至干燥。將所得固體溶于二氯甲烷(150mg)中并用飽和的碳酸鉀溶液洗滌。分離各個級分。將有機級分干燥(MgS04)并濃縮。采用HORIZONHPFC系統(tǒng)(硅土cartridge,0-12%CMA/氯仿)對殘余物進行純化，接著在乙腈中重結(jié)晶，從而得到2.5g白色固體狀(2^)-3-[2-乙基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1/7-咪唑并[4，5-c]喹啉-7-基]-丙-2-烯酸乙酯，mp210-212。C。MS(APCI)m/z394(M+H)+;C23H27N303的計算分析結(jié)果為C,70,21;H,6.92;N，10.68。測試結(jié)果為C,70.19;H,6.93;N,10.67。B部分在玻璃Parr瓶(500mL)中加入被乙醇(5mL)浸潤的10%碳上鈀(0.25g)和(2￡>3-[2-乙基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5《]喹啉-7-基]-丙-2-烯酸乙酯(2.4g，6.1mmol)在甲醇(250mL)中的漿液。將該容器置于Parr裝置中，除氣并充氫氣(50psi)。將混合物在環(huán)境溫度下?lián)u動24小時，然后通過HPLC/質(zhì)譜色譜監(jiān)測反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物通過0.2微米的PTFE膜過濾器過濾，并將濾液在減壓下濃縮至干燥。采用HORIZONHPFC系統(tǒng)(硅土cartridge,0-11%CMA/氯仿)對殘余物進行純化，接著在60:30己烷/乙酸乙酯G0mL)中重結(jié)晶，從而得到1.9g白色結(jié)晶固體狀3-[2-乙基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]-丙酸乙酯，mp113-115°C。MS(APCI)m々396(M+H)+;C23H29N3O3-0.75H20的計算分析結(jié)果為C，67.54;H，7.52;N,10.27。測試結(jié)果為C,67.25;H，7.67;N,10.26?！附糰l口p刀將Claisen堿(5mL)加入攪動著的3-[2-乙基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-l/f—咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]-丙酸乙酯(1.8g)在甲醇(3mL)中的溶184液中。將反應(yīng)混合物加熱至70°C，并保持18小時。停止對反應(yīng)混合物加熱，并用檸檬酸對其進行處理，調(diào)節(jié)至pH=5。然后將混合物在減壓下濃縮至干燥。將所得固體置于水中，并用飽和碳酸鉀溶液中和至pH=7。形成白色結(jié)晶固體。通過真空分離收集結(jié)晶固體，并將其進行空氣干燥，從而得到1.4g白色固體狀3-[2-乙基-1-(四氫-2//-吡喃-4-基甲基)-1//-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基]-丙酸，mp198-200°C。MS(APCI)附/z368(M+H)+;(:211125^03的計算分析結(jié)果為C，68.64;H，6.86;N,11.44。測試結(jié)果為C,68.42;H，6.67;N,11.35。示例性化合物和藥物組合物某些示例性化合物(包括以上實施例中所述的那些)具有下式(IIb、IIIa、IVb、Vb或Via)和下表中所示的X'3和Rh取代基，其中，該表中的每一行與各個式(IIb、IIIa、IVb、Vb或VIa)相匹配，從而用于表示本發(fā)明化合物(或其藥學(xué)上可接受鹽)或本發(fā)明的藥物組合物(所述組合物包括藥學(xué)上可接受載劑以及治療有效量的特定化合物(或其藥學(xué)上可接受鹽))的具體實施方式。<table>tableseeoriginaldocumentpage185</column></row><table>某些示例性化合物(包括以上實施例中所述的那些)具有下式(lie)和下表中所示的Rh和R3b取代基，其中，該表中的每一行與式(IIC)相匹配，從而用于表示本發(fā)明化合物的具體實施方式或治療有效量的本發(fā)明的化合物與藥學(xué)上可接受載劑構(gòu)成的本發(fā)明藥物組合物的具體實施方式。NT<formula>formulaseeoriginaldocumentpage186</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage186</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage187</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage188</column></row><table>甲氧基甲基1乙氧基甲基12-甲氧基乙基正丙基1。)o」正丁基10」甲氧基甲基1O，N0」乙氧基甲基1，N)0」2-甲氧基乙基10」某些示例性化合物(包括以上實施例中所述的那些)具有下式(IId)和下表中所示的R2b禾BR3c取代基，其中，該表中的每一行與式(IId)相匹配，從而用于表示本發(fā)明化合物的具體實施方式或治療有效量的本發(fā)明的化合物與藥學(xué)上可接受載劑構(gòu)成的本發(fā)明藥物組合物的具體實施方式。正丁基4-虔基甲基)苯基2-甲氧基乙基4-虔基甲基)苯基正丁基3-(甲磺酰氨基)苯基2-甲氧基乙基3-(甲磺酰氨基)苯基正丁基2-羥基苯基2-甲氧基乙基2-羥基苯基正丁基3-輕基本基2-甲氧基乙基3-羥基苯基正丁基4-羥基苯基2-甲氧基乙基4-羥基苯基正丁基2-(羥甲基)苯基2-甲氧基乙基2-(羥甲基)苯基正丁基3-(羥甲基)苯基2-甲氧基乙基3-(羥甲基)苯基正丁基4-(羥甲基)苯基2-甲氧基乙基4-(羥甲基)苯基正丁基吡啶-3-基2-甲氧基乙基吡啶-3-基正丁基吡啶-4-基2-甲氧基乙基吡啶-4-基當采用下面描述的方法之一進行測試時，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物通過誘導(dǎo)人類細胞中的干擾素a和/或腫瘤壞死因子ce的生成，從而調(diào)節(jié)細胞因子的生物合成。人類細胞中的細胞因子誘導(dǎo)體外人血細胞體系用于評估細胞因子誘導(dǎo)。對分泌到培養(yǎng)介質(zhì)中的干擾素(a)和腫瘤壞死因子(o;)(分別為IFN-a和TNF-oO進行測量，來評估活動性，上述測量在Testerman等的"CytokineInductionbytheImmunomodulatorsImiquimodandS-27609，',Jowma/o/丄ewA:oc,5io/ogy，5S,365-372(September,1995)中有所描述。培養(yǎng)用血細胞的制備通過靜脈穿刺將健康捐贈人的全血收集到真空管或含有EDTA的注射器中。采用HISTOPAQUE-1077(Sigma,St.Louis,MO)或Ficoll陽PaquePlus(AmershamBiosciencesPiscataway,NJ)通過密度梯度離心從全血中分離出外周血單核細胞(PBMC)。采用Dulbecco磷酸緩沖鹽水(DPBS)或Hank平衡鹽溶液(HBSS)對血液進行l(wèi):1稀釋。或者，將全血放置在含有密度梯度介質(zhì)的Accuspin(Sigma)或Le腦Sep(GreinerBio-One，Inc.,Longwood,FL)離心分離玻璃試管(centrifugefrittube)中。將PBMC層收集起來，并采用DPBS或HBSS洗滌兩次，并將其以4x1(^細胞/mL的濃度重新懸浮于RPMI完全培養(yǎng)基中。將PBMC懸浮液加入96孔平底無菌組織培養(yǎng)板中，該培養(yǎng)板包括等體積的含有待測化合物的RPMI完全培養(yǎng)基?；衔锏闹苽鋵⒒衔锶苡诙谆鶃嗧?DMSO)中。添加到培養(yǎng)孔中的DMSO濃度不應(yīng)超過1%的最終濃度。通常化合物的測定濃度在30-0.014范圍內(nèi)。對照物包括僅含有培養(yǎng)基的細胞樣品，僅含有DMSO的細胞樣品(沒有化合物)和含有參照化合物的細胞樣品。培養(yǎng)將60的待測化合物的溶液加入第一個含有RPMI完全培養(yǎng)基的孔中，并在各孔中進行連續(xù)3倍的稀釋。然后，將等體積的PBMC懸浮液加入上述孔中，這使得待測化合物的濃度處于所需范圍(通常為30-0.014pM)。PBMC懸浮液的最終濃度為2xl(^細胞/mL。在板上覆蓋無菌塑料蓋子，溫和混合，然后在37。C的5。/。二氧化碳氣氛中培養(yǎng)18至24小時。培養(yǎng)后，將各板在4。C下以1000rpm(約200Xg)離心10分鐘。將無細胞上層培養(yǎng)液除去，并轉(zhuǎn)移到無菌聚丙烯試管中。分析前，將樣品保存在-30至-7(TC下。通過ELISA分析樣品的IFN-a，通過IGEN/BioVeris試驗分析樣品的TNF-a。干擾素(a)和腫瘤壞死因子(a)的分析采用得自PBLBiomedicalLaboratories,Piscataway,NJ的人用多亞型比色三明治ELISA(目錄號41105)測定IFN-a的濃度。結(jié)果以pg/mL表示。通過ORIGENM-系列免疫測定試驗測定TNF-a的濃度，并且在得自BioVerisCorporation(前身IGENInternational)Gaithersburg,MD的IGENM-8分析儀上讀數(shù)。免疫測定試驗使用來自BiosourceInternational,Camarillo,CA的人用TNF-o;捕獲劑和探測抗體對(目錄號AHC3419和AHC3712)。結(jié)果以pg/mL表示。試驗數(shù)據(jù)和分析總的來說，試驗數(shù)據(jù)包括TNF-Q!和IFN-a的濃度(y軸)與化合物濃度(x軸)的函數(shù)關(guān)系。數(shù)據(jù)分析包括兩步。首先，從各個讀數(shù)中扣除較大的平均DMSO(DMSO對照孔)或?qū)嶒灡尘?通常IFN-a為20pg/mL，TNF-a為40pg/mL)。如果扣除背景后都為負值，那么該讀數(shù)被報道為"*"并且被認為測試不可靠。在隨后的計算和統(tǒng)計中，"*"被視為零。第二，所有扣除背景的數(shù)值乘以單一調(diào)整比率，從而減少各實驗間的變率。調(diào)整比率為，在新試驗中的參照化合物的面積與基于已做的61個實驗預(yù)期的參照化合物的面積(未經(jīng)調(diào)整的數(shù)據(jù))之間的比。這導(dǎo)致新數(shù)據(jù)的讀數(shù)(y軸)縮放，但不會改變劑量-響應(yīng)曲線的形狀。所用的參照化合物為2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-6，7，8，9-四氫-0^-二甲基-1//-咪唑并[4，5<]喹啉-1-基]乙192醇水合物(美國專利5,352,784;實施例91)，預(yù)期的面積為所做61個實驗的中值劑量數(shù)的總和。對于所給定的實驗和化合物，根據(jù)扣除了背景并采用參照物調(diào)整的結(jié)果計算最低有效濃度。最低有效濃度(微摩爾)為待測化合物誘導(dǎo)固定濃度的待測細胞因子(通常IFN-ce為20pg/mL，TNF-a為40pg/mL)具有響應(yīng)的最低濃度。最高響應(yīng)為劑量-響應(yīng)中所產(chǎn)生的細胞因子的最高量Cpg/ml)>人類細胞中的細胞因子誘導(dǎo)(高通量篩選)對于高通量篩選，上述"人類細胞中細胞因子誘導(dǎo)"的測試方法進行如下變化。用于培養(yǎng)的血液細胞的制備通過靜脈穿刺將健康捐贈人的全血收集到真空管或含有EDTA的注射器中。采用HISTOPAQUE-1077(Sigma,St.Louis,MO)或Ficoll-PaquePlus(AmershamBiosciencesPiscataway，NJ)通過密度梯度離心從全血中分離出外周血單核細胞(PBMC)。將全血放置在含有密度梯度介質(zhì)的Accuspin(Sigma)或LeucoSep(GreinerBio-One，Inc.,Longwood,FL)離心分離玻璃試管中。將PBMC層收集起來，并采用DPBS或HBSS洗滌兩次，并將其以4x1(^細胞/mL的濃度重新懸浮于RPMI完全培養(yǎng)基中(最終細胞濃度的兩倍)。將PBMC懸浮液加入96孔平底無菌組織培養(yǎng)板中?；衔锏闹苽鋵⒒衔锶苡诙谆鶃嗧?DMSO)中。通?；衔锏臏y試濃度在30-0.014pM范圍內(nèi)。板上的對照物包括僅含有培養(yǎng)基的細胞樣品，僅含有DMSO的細胞樣品(沒有化合物)和含有如下參照化合物的細胞樣品2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-6，7,8,9-四氫-o;，a!-二甲基-l/f-咪唑并[4，5-c]喹啉-l-基:乙醇水合物(美國專利5,352,784;實施例91)。將7.5mM的待測化合物的溶液加入劑量板的第一個孔中，對于隨后7個在DMSO中的濃縮液，連續(xù)稀釋3倍。然后，將RPMI完全培養(yǎng)基加入待測化合物稀釋液中，從而使化合物的最終濃度(60-0.028^M)比最終測試濃度范圍高兩倍。培養(yǎng)然后，將化合物溶液加入含有PBMC懸浮液的孔中，這使得待測化合物的濃度處于所需范圍(通常為30-0.014^M)內(nèi)，DMSO的濃度為0.4%。PBMC懸浮液的最終濃度為2Xl(f細胞/mL。在板上覆蓋無菌塑料蓋子，溫和混合，然后在37°(:的5%二氧化碳氣氛中培養(yǎng)18至24小時。分離培養(yǎng)后，將各板在4。C下以1000rpm(約200g)離心IO分鐘。在4-plexHumanPanelMSDMULTI-SPOT96孔板上預(yù)涂由MesoScaleDiscovery,Inc.(MSD，Ga池ersburg,MD)提供的適當捕集抗體。將無細胞上層培養(yǎng)液除去，并轉(zhuǎn)移到MSD板中。通常測定新制樣品，但是也可以將樣品在分析前保存在-30至-7(TC下。干擾素-ce和腫瘤壞死因子-o;的分析MSDMULTI-SPOT板的各個孔中含有人類TNF-a和人類IFN-a的捕集抗體，這些抗體已預(yù)涂于特定點上。每個孔包括四個點一個人類TNF-a捕集抗體(MDS)點，一個人類IFN-a捕集抗體(PBLBiomedicalLaboratories,Piscataway,NJ)點和兩個惰性牛血清白蛋白點。人類TNF-a捕集劑和探測抗體對來自MesoScaleDiscovery。人類IFN-a多亞型抗體(PBLBiomedicalLaboratories)捕集除IFN-aF(IFNA21)以外所有類型的IFN-a。標樣由重組人類TNF-q:(R&DSystems,Minneapolis,畫)禾口IFN-a(PBLBiomedicalLaboratories)構(gòu)成。樣品和單獨標樣在分析時加入各個MSD板中。所使用的兩種人類IFN-ce探測抗體(Cat.Nos.21112&21100,PBL)的比率為2比1(重量重量)，從而測定IFN-a的濃度。細胞因子特異性探測抗體采用SULFO-TAG試劑(MSD)進行標記。在將經(jīng)SULFO-TAG標記的探測抗體加入各個孔中后，利用MSD'sSECTORHTSREADER對各孔中的電化學(xué)發(fā)光水平進行讀數(shù)。在采用已知細胞因子標樣計算后，結(jié)果以pg/mL表示。試驗數(shù)據(jù)和分析總的來說，試驗數(shù)據(jù)包括TNF-a或IFN-a的濃度(y軸)與化合物濃度(x軸)的函數(shù)關(guān)系。在給定試驗中進行多步縮放，目的在于減少同一試驗中相關(guān)的板間變率(plate-to-platevariability)。首先，從各個讀數(shù)中扣除較大的中值DMSO(DMSO對照孔)或?qū)嶒灡尘?通常IFN-ce為20pg/mL，TNF-a為40pg/mL)?？鄢尘昂蟮呢撝当辉O(shè)定為零。給定實驗中的每個板中具有作為對照的參照化合物。這個對照用于計算試驗中所有板曲線下的中值預(yù)期面積(medianexpectedarea)。各板的多步縮放因子被計算為特定板上參照化合物的面積與全部試驗的中值預(yù)期面積的比。然后，將各板的數(shù)據(jù)乘以對于所有板的多步縮放因子。僅報道了各板中含有0.5至2.0縮放因子的數(shù)據(jù)(對于細胞因子IFN-a、TNF-a二者)。對各板中具有上述間隔以外縮放因子的數(shù)據(jù)重新測算，直到它們的縮放因子在上述間隔內(nèi)。上述方法對y軸數(shù)值進行縮放，但沒有改變曲線的形狀。所用的參照化合物為2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-6,7,8,9-四氫-0^-二甲基-1//-咪唑并[4,5<]喹啉-l-基]乙醇水合物(美國專利5,352,784，實施例91)。中值預(yù)期面積為作為給定試驗的一部分的所有板的中值面積。還可以進行第二步縮放以減少實驗間的變率(多個實驗間)。所有背景被扣除的數(shù)值乘以單一調(diào)整比率，從而減少各實驗間的變率。調(diào)整比率為，在新實驗中的參照化合物的面積與基于先前實驗平均值的預(yù)期的參照化合物的面積(未經(jīng)調(diào)整的數(shù)據(jù))之間的比。這導(dǎo)致新數(shù)據(jù)的讀數(shù)(y軸)縮放，但不會改變劑量-響應(yīng)曲線的形狀。所用的參照化合物為2-[4-氨基-2-乙氧基甲基-6,7,8，9-四氫-",0;-二甲基-1//-咪唑并[4,5{]喹啉-1-基]乙醇水合物(美國專利5,352,784;實施例91)，預(yù)期面積為先前實驗的中值劑量數(shù)的總和。195對于所給定的實驗和化合物，根據(jù)扣除了背景并采用參照物調(diào)整的結(jié)果計算最低有效濃度。最低有效濃度(微摩爾)為，待測化合物誘導(dǎo)固定濃度的待測細胞因子(通常IFN-a為20pg/mL，TNF-a為40pg/mL)具有響應(yīng)的最低濃度。最高響應(yīng)為劑量-響應(yīng)中所產(chǎn)生的細胞因子的最高量(pg/ml)。本文中所引用的專利、專利文獻和出版物中公開的全部內(nèi)容以單獨插入形式通過引用全文插入本文中。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，對本發(fā)明進行各種修正和改變，并不會脫離本發(fā)明的范圍和精神。應(yīng)當理解到，本發(fā)明不應(yīng)過度局限于本文所闡述的說明性實施方式和實施例，并且上述實施例和實施方式僅限于通過實施例進行表達，而本發(fā)明的范圍僅通過以上權(quán)利要求書進行限定。權(quán)利要求1.一種藥物組合物，所述組合物包括藥學(xué)上可接受載劑以及治療有效量的式I化合物其中X′選自-CH2-、-NH-和-O-；R1選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2H-吡喃-2-基、四氫-2H-吡喃-3-基、四氫-2H-吡喃-4-基、四氫-2H-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氫-2H-噻喃-4-基；R2選自-NH2、-CH3、-CH2-C1-4烷基、-CH2-C1-2亞烷基-O-C1-2烷基、-CH2-O-C1-3烷基、-CH2-OH，-CH2-C1-3亞烷基-OH和芐基，其中，所述芐基的苯環(huán)未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、鹵代C1-4烷基、和羥基C1-4烷基的取代基取代；RA和RB連在一起形成稠苯環(huán)或稠吡啶環(huán)，所述稠苯環(huán)或稠吡啶環(huán)未被取代或被一個或兩個R基團取代，或被一個R3基團取代，或被一個R3基團和一個R基團取代；其中，所述稠吡啶環(huán)為id="icf0002"file="A2006800474910002C2.tif"wi="9"he="9"top="174"left="22"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中，所述加粗鍵表示所述環(huán)稠化的位置；或RA和RB連在一起形成稠環(huán)己烯環(huán)或稠四氫吡啶環(huán)，所述稠環(huán)己烯環(huán)或稠四氫吡啶環(huán)未被取代或在碳原子上被一個或多個R基團取代；其中，所述稠四氫吡啶環(huán)為id="icf0003"file="A2006800474910002C3.tif"wi="11"he="9"top="213"left="22"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中，所述加粗鍵表示所述環(huán)稠化的位置；或RA為烷基，且RB為氫或烷基；R選自鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、和-N(R9)2；R3選自-Z-R4、-Z-X-R4、-Z-X-Y-R4、-Z-X-Y-X-Y-R4、-Z-X-R5和-NH-Q-R4；X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、雜亞芳基和亞雜環(huán)基，其中，亞烷基、亞烯基和亞炔基可選被亞芳基、雜亞芳基或亞雜環(huán)基插入或終止，并且可選被一個或多個-O-基團插入；Y選自-O-、-S(O)0-2-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-、-C(R6)-O-、-O-C(R6)-、-O-C(O)-O-、-N(R8)-Q-、-C(R6)-N(R8)-、-O-C(R6)-N(R8)-、-C(R6)-N(OR9)-、-O-N(R8)-Q-、-O-N＝C(R4)-、-C(＝N-O-R8)-、-CH(-N(-O-R8)-Q-R4)-、Z是鍵或-O-；R4選自氫、烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基雜亞芳基和亞雜環(huán)基，其中，所述烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基雜亞芳基和亞雜環(huán)基未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亞烷基氧、雜芳基、雜芳基氧、雜芳基亞烷基氧、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亞烷基氧和在烷基、烷烯基、烷炔基和雜環(huán)基的情況下的氧代基的取代基取代；R5選自R6選自＝O和＝S；R7為C2-7亞烷基；R8選自氫、C1-10烷基、C2-10烷烯基、羥基-C1-10亞烷基、C1-10烷氧基-C1-10亞烷基、芳基-C1-10亞烷基和雜芳基-C1-10亞烷基；R9選自氫和烷基；R10為C3-8亞烷基；A選自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-和-N(-Q-R4)-；A′選自-O-、-S(O)0-2-、-N(-Q-R4)-和-CH2-；Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(O)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(O)2-N(R8)-、-C(R6)-O-、-C(R6)-S-和-C(R6)-N(OR9)-；V選自-C(R6)-、-O-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(O)2-；W選自鍵、-C(O)-和-S(O)2-；并且a和b獨立地為1-6的整數(shù)，前提條件是a+b≤7；或者上述化合物的藥學(xué)上可接受鹽。2.—種藥物組合物，所述組合物包括藥學(xué)上可接受載劑以及治療有效量的下式II化合物X'選自-CHr、-NH-和-O陽；Ri選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2//-吡喃-2-基、四氫-2界吡喃-3-基、四氫-2//-吡喃-4-基、四氫-2//-噻喃-4-基和1,1-二氧代四氫-2//-噻喃-4-基；R2選自-NH2、-CH3、-0^2-(31-4垸基、-CH2-d.2亞烷基-0-CL2烷基、-CH2-0-d-3烷基、-CH2-OH，-CH2-Q-3亞烷基-OH和芐基，其中，所述芐基的苯環(huán)未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、d—4烷基、d-4烷氧基、羥基、鹵代CM烷基、和羥基Cb4垸基的取代基取代；其中:R選自:院基、鹵代烷基、烷氧基、禾口-N(R9)2;n為0、l或2;R3選自-Z-R4、-Z-X-R4、-Z-X-Y-R4、-Z-X-Y-X-Y-R4、-Z-X-R5和-NH-Q-R4;R3在7-或8-位；m為0或l;前提條件是當m為l時，n為0或l;X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、雜亞芳基和亞雜環(huán)基，其中，亞烷基、亞烯基和亞炔基可選被亞芳基、雜亞芳基或亞雜環(huán)基插入或終止，并且可選被一個或多個-O-基團插入；Y選自-O-、-S(O)0-2-、-S(0)2-N(R8)-、-C(R6)-、-C(R6)-0-、-0-C(R6)-、-O-C(O)-O-、-N(R8)-Q-、-C(R6)-N(R8)-、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>Z是鍵或-O-;R4選自氫、垸基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基雜亞芳基和亞雜環(huán)基，其中，所述烷基、烷烯基、垸炔基、芳基、芳基亞垸基、芳氧基亞垸基、垸基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞垸基、雜芳氧基亞烷基、垸基雜亞芳基和亞雜環(huán)基未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亞烷基氧、雜芳基、雜芳基氧、雜芳基亞烷基氧、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亞烷基氧和在垸基、垸烯基、烷炔基和雜環(huán)基的情況下的氧代基的取代基取代；Rs選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>R6選自二0和二S;R7為C2.7亞烷基；Rs選自氫、Cw。垸基、C2-K)垸烯基、羥基-d.u)亞烷基、CMo垸氧基-Cwo亞烷基、芳基-d-K)亞烷基和雜芳基-Cwo亞烷基；R9選自氫和烷基；RH)為C3-8亞垸基；A選自扁CH2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0.24Q-N(-Q-R4)-;A'選自-O-、-S(0)Q.2-、-N(-Q-R4)^B-CH2-;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、鄰)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(0)2-N(R8)-、-C(R6)-0-、-C(R6)-S4Q-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-、-0-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-和-S(0)2陽；W選自鍵、-C(O)-和-S(O)r;并且a和b獨立地為l-6的整數(shù)，前提條件是a+b^7;或者上述化合物的藥學(xué)上可接受鹽。3.—種藥物組合物，所述組合物包括藥學(xué)上可接受載劑以及治療有效量的式III化合物X'選自-CH2-、-NH-和-O-;!^選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2//-吡喃-2-基、四氫-2//-吡喃-3-基、四氫-2//-吡喃-4-基、四氫-2//-噻喃-4-基和1,1-二氧代四氫-2//-噻喃-4-基；R2選自-NH2、-CH3、-0^2-(31-4垸基、-0112-(:1-2亞烷基-0-0:1-2烷基、-CH2-0-d.3烷基、-CH2-OH，-CH2-a3亞烷基-OH和芐基，其中，所述芐基其中:的苯環(huán)未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、Ci—4烷基、d—4垸氧基、羥基、鹵代Cw垸基、和羥基CM烷基的取代基取代；R選自鹵素、羥基、焼基、鹵代垸基、烷氧基、和-N(R9)2;n為0、l或2;R9選自氫和垸基；或者上式化合物的藥學(xué)上可接受鹽。4.一種藥物組合物，所述組合物包括藥學(xué)上可接受載劑以及治療有效量的式IV化合物其中X'選自-CH2-、-NH-和-O-;Ri選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2//-吡喃-2-基、四氫-2//-吡喃-3-基、四氫-2//-吡喃-4-基、四氫-2//-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氫-2//-噻喃-4-基；R2選自-麗2、-CH3、-(3^-(^-4烷基、-0^2-(:1-2亞垸基-0-(^-2烷基、-CH2-0-d—3烷基、-CH2-OH，-012-(:1.3亞垸基-011和芐基，其中，所述芐基的苯環(huán)未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、Cm院基、d—4烷氧基、羥基、鹵代Ci—4烷基、和羥基d—4烷基的取代基取代；R選自鹵素、羥基、院基、鹵代垸基、烷氧基、和-N(R9)2;n為0、l或2;R3選自-Z-R4、-Z-X-R4、-Z-X-Y-R4、-Z-X-Y-X-Y-R4、-Z-X-R5和-NH-Q-R4;R3在7-或8-位；m為0或l;前提條件是當m為l時，n為0或l;X選自亞垸基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、雜亞芳基和亞雜環(huán)基，其中，所述亞烷基、亞烯基和亞炔基可選被亞芳基、雜亞芳基或亞雜環(huán)基插入或終止，并且可選被一個或多個-O-基團插入；Y選自-o-、-S(O)0-2-、-S(0)2-N(R8)-、-C(R6)-、-C(R6)-0-、-0-C(R6)-、-O-C(O)-O-、-N(R8)-Q-、-C(R6)-N(R8)-、-0-C(R6)-N(R8)-、-C(R6)-N(OR9)-、-0-N(R8)-Q-、-0-N=C(R4)-、-C(=N-0-R8)-、-CH(-N(-0-R8)-Q-R4)-、Z是鍵或-O-;R4選自氫、烷基、烷烯基、烷炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞垸基、雜芳氧基亞烷基、烷基雜亞芳基和亞雜環(huán)基，其中，所述烷基、垸烯基、垸炔基、芳基、芳基亞垸基、芳氧基亞垸基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基雜亞芳基和亞雜環(huán)基未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷氧基、羥烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亞烷基氧、雜芳基、雜芳基氧、雜芳基亞烷基氧、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、二烷氨基、(二烷氨基)亞烷基氧和在烷基、烷烯基、烷炔基和雜環(huán)基的情況下的氧代基的取代基取代；Rs選自N-C(R6)—NR6選自二0和二S;R7為C2.7亞烷基；Rs選自氫、Cu烷基、C2.u)院烯基、羥基-Cw。亞垸基、Q.u)烷氧基-Cwo亞烷基、芳基-Cwo亞烷基和雜芳基-Cw。亞烷基；R9選自氫和垸基；Ru)為C3—8亞垸基；A選自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S(OV2-和-N(-Q-R4)-;A'選自-O-、-S(OV2-、-N(-Q-R4),-CH2-;Q選自鍵、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(0)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(0)rN(R8)-、-C(R6)-0-、-C(R6)-S^tJ-C(R6)-N(OR9)-;V選自-C(R6)-、-0-C(R6)-、-N(R8)-C(R6;^[]-S(0)2-;w選自鍵、-c(o)^n-s(o)r;并且a和b獨立地為l-6的整數(shù)，前提條件是a+b^7;或者上述化合物的藥學(xué)上可接受鹽。5.—種藥物組合物，所述組合物包括藥學(xué)上可接受載劑以及治療有效量的式V化合物X'選自-CH2陽、-NH-和-O-;Rt選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2//-吡喃-2-基、四氫-2//-吡喃-3-基、四氫-2if-吡喃-4-基、四氫-2//-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氫-2//-噻喃-4-基；R2選自-NH2、-CH3、-012-(:1.4烷基、-012-(:1-2亞烷基-0-(31.2垸基、-CH2-0-d.3烷基、-CH2-OH,-(^2-(:1-3亞烷基-011和芐基，其中，所述芐基其中:的苯環(huán)未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、Cm院基、Q-4垸氧基、羥基、鹵代Cw烷基、和羥基d—4烷基的取代基取代；RA,為烷基；并且RB.為氫或烷基；或者上述化合物的藥學(xué)上可接受鹽。6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中，RA.和RB.都為甲基。7.如權(quán)利要求1、2和4中任意一項所述的藥物組合物，其中，113為-Z-R4。8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中，R4選自芳基、芳基亞垸基、雜芳基和雜芳基亞烷基，其中，所述芳基、芳基亞烷基、雜芳基和雜芳基亞烷基未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、垸氧基、羥烷基、氨烷基、鹵素、羥基、氰基、氨基、垸氨基、二烷氨基的取代基取代；并且Z為鍵。9.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中，R4為4-7元雜環(huán)基團，所述雜環(huán)基團含有一個或多個環(huán)氮原子，且可選含有環(huán)氧或環(huán)硫原子，其中，所述雜環(huán)基團的連接點為所述氮原子之一，并且，所述雜環(huán)基團未被取代或被一個或多個選自氧代、烷基和芳基亞烷基的取代基取代；并且Z為鍵。10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中，所述雜環(huán)基團選自其中，R'為垸基。11.如權(quán)利要求l、2和4中任意一項所述的藥物組合物，其中，113為-Z-X-Y-R4。12.如權(quán)利要求ll所述的藥物組合物，其中，R4選自氫、烷基和雜環(huán)基；Y選自-S(0)2-、-C(O)-、-C(0)-NH^P-NH-S(0)2-;X為亞苯基；Z為鍵。13.如權(quán)利要求ll所述的藥物組合物，其中，R4選自烷基、芳基、芳基亞烷基和雜芳基，上述各個基團未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基和烷基的取代基取代；Y選自-S(0)2-、-C(0)，-C(0)-N(R8)-;X—n,n—為v」；Z為鍵。14.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中，R4為氫或烷基；Y為-C(0)-N(R8)-和-C(0)-0-;Rs為cm院基；X為亞烷基或亞烯基；Z為鍵。15.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中，R4為被馬來酰亞氨基取代的烷基；Y為-NHC(O)-;X為被一個-O-基團插入的亞垸基；并且Z為-O-。16.如權(quán)利要求l、2和4中任意一項所述的藥物組合物，其中，113為-Z-XrYa-Xg-Yb-R4，并且，R4為氫或Cm焼基，Yb為-C(O)-O-，Xg為亞烷基，Ya為-NHC(O)-，Xf為被一個-O-基團插入的亞烷基，Z為-O-。17.如權(quán)利要求1、2、4、7和8中任意一項所述的藥物組合物，其中R3選自羥基苯基、(羥甲基)苯基、(氨基甲基)苯基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。18.如權(quán)利要求1、2、4、11和12中任意一項所述的藥物組合物，其中，113為(甲磺酰氨基)苯基。19.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中，R3選自羥基苯基、(羥甲基)苯基、4-(氨基甲基)苯基、3-(甲磺酰氨基)苯基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。20.如權(quán)利要求l或4所述的藥物組合物，其中R3選自羥基苯基、(羥甲基)苯基、和(甲磺酰氨基)苯基。21.如權(quán)利要求1、2、4和7-20中任意一項所述的藥物組合物，其中，R3在7-位。22.如權(quán)利要求1、2、4和7-20中任意一項所述的藥物組合物，其中，Rs在8-位。23.如權(quán)利要求2、3、4以及未引用權(quán)利要求1的權(quán)利要求7-22中任意一項所述的藥物組合物，其中，n為0。24.如權(quán)利要求2或4的藥物組合物，其中，m為0。25.如權(quán)利要求2或4的藥物組合物，其中，m和n都為0。26.如權(quán)利要求1-25中任意一項所述的藥物組合物，其中，112選自-CH3、-CH2-d-4烷基、-CH2-0-d.3烷基、-012-(:1.2亞烷基-0-(31-2烷基、-CH2-OH和-CH2-Q.3亞烷基-OH。27.如權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其中，R2選自甲基、乙基、正丙基、正丁基、環(huán)丙基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、羥甲基和2-羥乙基。28.如權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其中，R2選自甲基、乙基、正丙基、正丁基、環(huán)丙基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基和2-甲氧基乙基。29.如權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其中，R2選自正丙基、正丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基和2-甲氧基乙基。30.如權(quán)利要求1-29中任意一項所述的藥物組合物，其中R,為四氫-2//-吡喃-4-基。31.如權(quán)利要求1-30中任意一項所述的藥物組合物，其中，X'為-CHr32.如權(quán)利要求l-30中任意一項所述的藥物組合物，其中，X'為-NH-33.如權(quán)利要求l-30中任意一項所述的藥物組合物，其中，X'為-O-。34.—種式IIa化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中X"為-CH2-;Rb選自四氫-2/Z-吡喃-2-基、四氫-2//-吡喃-3-基、四氫-2//-吡喃-4-基、四氫-2//-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氫-2//-噻喃-4-基；并且R2選自-CH3、-012-<:1-4烷基、-012-(:1-2亞烷基-0-(:1-2烷基、-ch2-o-d.3烷基、-CH2-OH,《112七1-3亞烷基-01^和芐基，其中，所述芐基的苯環(huán)未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、Cm院基、CM垸氧基、羥基、鹵代CM烷基、和羥基d-4垸基的取代基取代；或者上述化合物的藥學(xué)上可接受鹽。35.—種式III化合物III其中X'選自-CH2-、-NH-和-O-;R,選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2//-吡喃-2-基、四氫-2H-吡喃-3-基、四氫-2H-吡喃-4-基、四氫-2//-噻喃-4-基和1,1-二氧代四氫-2//-噻喃-4-基；R2選自-NH2、-CH3、-CH2-CM烷基、-CH2-d-2亞垸基-0-C,-2烷基、-CH2-0-d.3烷基、-CH2-OH,-012-(31-3亞烷基-01^和芐基，其中，所述芐基的苯環(huán)未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、Cm院基、d-4烷氧基、羥基、鹵代d—4烷基、和羥基Ci-4烷基的取代基取代；并且R選自鹵素、羥基、院基、鹵代院基、烷氧基、和-N(R9)2;n為0、l或2;并且R9選自氫和烷基；或者上述化合物的藥學(xué)上可接受鹽。36.—種式IVa化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>IVa其中X"'為國CH2-;Rh選自四氫-2H-吡喃-2-基、四氫-2//-吡喃-3-基、四氫-2//-吡喃-4-基、四氫-2//-噻喃-4-基和1,1-二氧代四氫-2//-噻喃-4-基；并且R2選自-麗2、-CH3、-(^2-(^-4垸基、-CH2-d.2亞烷基-0-Q-2垸基、-CH2-0-Cl3焼基、-CH2-OH，-CH2-d-3亞烷基-OH和節(jié)基，其中，所述節(jié)基的苯環(huán)未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、Cw烷基、CM垸氧基、羥基、卣代d-4烷基、和羥基CM垸基的取代基取代；R選自鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、和-N(R9)2;n為0、1或2;R3a選自-Z-R4、和-Z-X-R4;R3a在7-或8-位；m為0或l;前提條件是當m為l時，n為0或l;X選自亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、雜亞芳基和亞雜環(huán)基，其中，所述亞烷基、亞烯基和亞炔基可選被亞芳基、雜亞芳基或亞雜環(huán)基插入或終止，并且可選被一個或多個-O-基團插入；Z是鍵或-O-;R4選自氫、烷基、烷烯基、垸炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞垸基、垸基雜亞芳基和亞雜環(huán)基，其中，所述垸基、垸烯基、烷炔基、芳基、芳基亞烷基、芳氧基亞烷基、烷基亞芳基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳氧基亞烷基、烷基雜亞芳基和亞雜環(huán)基未被取代或被一個或多個獨立地選自烷基、烷氧基、羥垸基、鹵代垸基、鹵代垸氧基、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、芳基、芳氧基、芳基亞烷基氧、雜芳基、雜芳基氧、雜芳基亞垸基氧、雜環(huán)基、氨基、烷氨基、二院氨基、(二烷氨基)亞烷基氧和在烷基、烷烯基、烷炔基和雜環(huán)基的情況下的氧代基的取代基取代；并且R9選自氫和烷基；或者上述化合物的藥學(xué)上可接受鹽。37.—種式Va化合物其中X"為-CH2-;Ri選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫-2//-吡喃-2-基、四氫-2//-吡喃-3-基、四氫-2//-吡喃-4-基、四氫-2//-噻喃-4-基和1，1-二氧代四氫-2//-噻喃-4-基；并且R2選自-麗2、-CH3、-012-(:1-4烷基、-(^12-(^1-2亞烷基-0-(:1.2烷基、-CH2-0-d.3烷基、-CHrOH,-(^2-(:1-3亞烷基-011和芐基，其中，所述芐基的苯環(huán)未被取代或被一個或多個獨立地選自鹵素、d—4烷基、d-4烷氧基、羥基、鹵代CM烷基、和羥基d-4烷基的取代基取代；RA,為烷基；并且RB,為氫或烷基；或者上述化合物的藥學(xué)上可接受鹽。38.如權(quán)利要求37所述的化合物或鹽，其中，RA.和RB.都為甲基。39.如權(quán)利要求35所述的化合物或鹽，其中，X'為-CH2-。40.如權(quán)利要求35所述的化合物或鹽，其中，X'為-NH-。41.如權(quán)利要求35所述的化合物或鹽，其中，X'為-O-。42.如權(quán)利要求36所述的化合物或鹽，其中，R3a選自羥基苯基和(羥甲基)苯基。43.如權(quán)利要求35、36和39-42中任意一項所述的化合物或鹽，其中，n為0。44.如權(quán)利要求36所述的化合物或鹽，其中，m為0。45.如權(quán)利要求36所述的化合物或鹽，其中，m和n都為0。46.如權(quán)利要求34、36、42、引用權(quán)利要求36或42的43、44和45中任意一項所述的化合物或鹽，其中，Rh為四氫-2/Z-吡喃-4-基。47.如權(quán)利要求35、37、38、39、40、41和引用權(quán)利要求35、39、40或41的43中任意一項所述的化合物或鹽，其中，&為四氫-2//-吡喃-4-基。48.如權(quán)利要求34-47中任意一項所述的化合物或鹽，其中，R2選自甲基、乙基、正丙基、正丁基、環(huán)丙基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、羥甲基和2-羥乙基。49.如權(quán)利要求48所述的藥物組合物，其中，R2選自正丙基、正丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基和2-甲氧基乙基。50.—種藥物組合物，所述組合物包括治療有效量的權(quán)利要求34至49中任意一項所述的化合物或鹽以及藥學(xué)上可接受載劑。51.—種誘導(dǎo)動物中細胞因子生物合成的方法，所述方法包括，施予所述動物有效量的權(quán)利要求1至33和50中任意一項所述的藥物組合物，或者權(quán)利要求34-49中任意一項所述的化合物或鹽。52.—種治療動物中病毒疾病的方法，所述方法包括，施予所述動物有效量的權(quán)利要求1至33和50中任意一項所述的藥物組合物，或者權(quán)利要求34-49中任意一項所述的化合物或鹽。53.—種治療動物中腫瘤疾病的方法，所述方法包括，施予所述動物有效量的權(quán)利要求1至33和50中任意一項所述的藥物組合物，或者權(quán)利要求34-49中任意一項所述的化合物或鹽。全文摘要本發(fā)明公開了某些1-或2-位被取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉、6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉、1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶、6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶和1H-咪唑并[4，5-c]吡啶，含有上述化合物的藥物組合物，制備上述化合物的方法，以及上述化合物作為免疫調(diào)節(jié)劑用于誘導(dǎo)動物中細胞因子生物合成的方法和用于治療病毒疾病和腫瘤疾病的方法。文檔編號A61K31/437GK101330916SQ200680047491公開日2008年12月24日申請日期2006年12月15日優(yōu)先權(quán)日2005年12月16日發(fā)明者卡爾·J·曼斯克,圖沙爾·A·克斯里薩格爾,拉里·R·克萊浦斯?jié)?拜倫·A·米瑞爾,查德·A·哈爾德森,瑞恩·B·普林斯,菲利普·D·海浦內(nèi),邁克爾·J·賴斯,魯克·T·德里塞爾申請人:科勒制藥集團公司