專利名稱：：抗微生物組合物和鎖定導管的方法
技術領域：
：本發(fā)明一般涉及抗微生物組合物，這些組合物可以用于導管鎖定溶液或導管涂層以便減輕或預防感染。
背景技術：
：導管，特別是靜脈內(nèi)(IV)導管用于將流體(諸如鹽水溶液，各種藥物和非腸道營養(yǎng)物)輸注入患者，從患者中抽取血液并且監(jiān)測患者血管系統(tǒng)的各種參數(shù)。一般而言，導管包括含注入或調配入患者體內(nèi)的流體或藥物的腔或儲器和用于通入針頭的注射口或裝置。與導管相關的并發(fā)癥包括與其插入相關的那些，諸如肺/血胸，動脈穿剌和神經(jīng)損傷和作為其應用結果發(fā)生的繼發(fā)性問題，諸如血栓形成和感染。如果導管受到污染，那么患者需要額外的治療并且可能要除去導管。就經(jīng)皮導管而言，皮膚穿透是通常的感染途經(jīng)。導管膿毒癥仍然是接受家庭胃腸外營養(yǎng)的患者發(fā)病率和死亡率的主要原因之一。植入導管通?？赡茈S時間變阻塞或污染。這是使用血管內(nèi)導管的問題，其中在導管腔內(nèi)凝固和血栓形成可成為問題。大部分嚴重的導管相關的感染與中心靜脈導管(CVCs)相關，尤其是放入在重癥監(jiān)護室(ICUs)中的患者的那些。在ICU環(huán)境中，感染的發(fā)生率通常高于亞急性住院病人或不臥床中的感染。每天可以多次進入某些導管(例如肺動脈導管和外周動脈導管)進行血液動力學測定或獲得實驗室分析用樣品，從而增加了污染和隨后臨床感染的可能性。據(jù)估計每年出現(xiàn)總計250,000個CVC-相關血流感染(BSIs)病例并且CVC-相關BSI成本就發(fā)病率和花費的財政資源而言非常高。為了減少與凝固和血栓形成相關的問題，目前通常"鎖定"連續(xù)應用之間的血管內(nèi)通路導管。鎖定一般包括首先用鹽水沖洗導管以便除去血液和來自導管腔的其它物質。在沖洗導管后，隨即注射抗凝溶液，一般為肝素以替換鹽水并且填充腔。肝素鎖定溶液防止血液進入腔并且主動抑制腔內(nèi)的凝固和血栓形成。盡管某些血栓仍然在導管遠端尖端形成，但是這種形成通常最少并且?guī)缀醪淮嬖趩栴}。進一步提出了將各種抗微生物物質與鎖定溶液合并以便在抑制血栓形成的同時抑制感染。盡管一般是有效的，但是肝素在導管鎖定溶液中的應用存在許多缺點。在每次導管治療期結束時制備肝素溶液的要求是耗時的并且提供了看護者犯錯誤的機會。血液透析和血液濾過患者可以每周進行至少幾次這類肝素鎖定，而使用IV的患者每天必須進行幾次這類肝素鎖定。進行肝素鎖定的不便利性和花費可能隨時間而成為負擔。此外，在肝素鎖定溶液中合并單獨的抗微生物劑的要求進一步使程序復雜化并且添加了花費，并且將抗微生物劑添加到肝素鎖定中一般僅在腔內(nèi)和來自腔內(nèi)開口上有效。在植入導管周圍區(qū)中的感染風險幾乎沒有降低，包括通過皮膚的穿透點，此處感染風險最大。已經(jīng)設計了某些鎖定溶液來克服這一問題并且可穿透導管材料以便在導管周圍組織中提供抗微生物作用。美國專利US6，592，564中描述了低級醇類在消毒植入導管中的應用。醇擴散通過導管或其它植入裝置的多孔材料，由此對周圍組織以及裝置內(nèi)部提供抗微生物活性。醇類在其消毒特性方面為眾所周知的。包含70°/。乙醇和30°/。水的擦洗用酒精和包含70%異丙醇和30%水的擦洗用異丙基酒精作為消毒劑分別列在美國藥典(USP)法定專著XXIV，60和927頁上。近期公布的研究表明醇為有效的抗微生物劑并且如果以手術擦洗使用，那么會引起細菌計數(shù)的平均log明顯下降。美國專利US6，350,251中披露了體內(nèi)假肢器官裝置，諸如包括殺生物鎖的導管或開口，所述的殺生物鎖包含抗凝劑和非抗生素類殺生物劑。在基于醇的現(xiàn)有技術組合物中，醇極為快速地揮發(fā)或變稀并且無法提供長效抗微生物活性。這導致在使用導管間期的時間較長時需要重復沖洗導管并且更新抗微生物組合物。仍然需要抗微生物鎖定溶液,它可以提供長效作用，無需在使用導管間期額外施用。發(fā)明概述本發(fā)明在某些實施方案中提供了抗微生物組合物或導管涂層，其包含至少一種泊洛沙姆，占所述抗微生物組合物總重至少10%重量的至少一種醇和至少一種不為醇的殺生物劑。本發(fā)明在其它實施方案中提供了抗微生物組合物或導管涂層，其包含至少一種泊洛沙姆和占所述抗微生物組合物總重至少10%重量的至少一種醇。本發(fā)明在某些實施方案中提供了使用上述抗微生物組合物涂敷導管的至少部分內(nèi)表面的方法。本發(fā)明在某些實施方案中提供了提供用于消毒導管的方法，包括將抗微生物組合物導入導管腔或用抗微生物組合物涂敷導管的至少部分內(nèi)部，所述的抗微生物溶液包含至少一種醇，至少一種不為醇的殺生物劑和至少一種泊洛沙姆。本發(fā)明在其它實施方案中提供了用于消毒導管的方法，包括將抗微生物組合物導入導管腔或用抗微生物組合物涂敷導管的至少部分內(nèi)部，所述的抗微生物組合物包含至少一種醇和至少一種泊洛沙姆。本發(fā)明的這些和其它方面更易于從下列詳細描述和待批權利要求中顯而易見。發(fā)明詳述導管為衛(wèi)生保健人員可以插入身體部分的管。在大部分應用中，它為細的柔性管"軟"導管；在某些情況中，它為較大的實體管"硬"導管。例如，將導管放入身體特定部分，例如導尿管插入術能夠從膀胱中排出尿；排出流體收集物，例如腹部膿腫；給予靜脈內(nèi)流體，藥物或非腸道營養(yǎng)物；血管成形術，血管造影術，氣嚢間隔造口術；和動脈或靜脈內(nèi)的血壓直接測量。此外，植入的導管適合廣泛用于許多醫(yī)療操作。血液透析和血液濾過均依賴于單獨的抽取和返回植入靜脈的導管以便能夠對血液進行體外處理。相反，腹膜透析依賴于植入腹膜的單一導管以便能夠導入和抽取透析液而在原位透析。存在許多類型的用于靜脈內(nèi)給予流體和藥物的導管，包括外周小靜脈導管(PVC);外周動脈導管；中線導管；非隧道式中心靜脈導管(CVC);肺動脈導管；經(jīng)皮插入的中心導管(PICC);隧道式導管；可完全植入的導管；和臍導管。IV導管的最常見插入部位為在臂中的靜脈(外周靜脈，由此稱作"外周靜脈導管"(PVC))。外周靜脈為不在胸或腹部中的任何靜脈。一般使用臂和手靜脈，不過，偶然也使用腿和足靜脈。兒科醫(yī)生有時使用嬰兒的頭皮靜脈。這類IV療法通常保持就位2-3天，此后需要除去或改變至不同部位。外周IV線路由通過皮膚插入外周靜脈的短導管(幾厘米長)組成。導管的部分仍然保持在具有插孔的皮膚外部，所述的插孔可以與注射器或靜脈內(nèi)輸注線路連接或在治療之間用塞封閉。通常按標準規(guī)格顯示導管口徑，其中14號為極大的導管(用于復蘇術環(huán)境)且24-26號為最小。如果必要，可以從外周IV中抽取血液，但唯一的條件是它在相對大的靜脈中并且唯一的條件是新近插入IV。外周IV不能不確定地遺留在靜脈內(nèi)，這是因導致蜂窩織炎和菌血癥的插入部位感染風險所致。醫(yī)院的政策通常表明每隔3天更換每一外周IV(在不同位置)以避免這種并發(fā)癥。在患者需要使用IV較長期治療的情況中，將導管插入較大靜脈，其通常接近肩(鎖骨下靜脈)或頸(頸靜脈)。這些類型的稱作"中心靜脈導管"(CVC)的導管伸展入心臟尖端(上腔靜脈)以便在給予藥物和流體中更直接和快速地進入血流，并且可以保持就位達7天?？梢詫⑿枰３志臀粠字艿闹行撵o脈導管植入皮下(隧道化)并且定位于大靜脈，其中理想的導管離開在患者胸部上的皮膚。中心IV線路具有超過外周IV的幾個優(yōu)點。它可以遞送因其濃度或化學組成而可能過度刺激外周靜脈的流體和藥物，諸如某些化療藥和完全非腸道營養(yǎng)物。藥物即刻達到心臟并且快速分布在身體的剩余部分。在導管內(nèi)存在多個平行隔室(腔)的室，使得可以遞送多種盡管它們可能在單一管內(nèi)不具有化學相容性的藥物。醫(yī)療護理提供者可以通過所述的線路測定中心靜脈壓和其它生理學變量。然而，中心IV線路也具有出血，菌血癥和氣體栓塞的高度風險。還可以將長期中心靜脈導管插入肘，即肘窩前部大靜脈，然后使其伸展入上腔靜脈。這類導管稱作外周插入的中心導管或PICC，并且可以停留在同一靜脈內(nèi)幾周。PICCs為家庭護理患者的IV療法的最常見形式。PICC導管常用于醫(yī)院環(huán)境(緊急醫(yī)護)，諸重癥監(jiān)護室和臨危護理，也廣泛應用于家庭護理環(huán)境并且通常指示用于需要長期療法(幾周-數(shù)月)的患者。最常見類型的IV導管為針外外周IV導管。如其名稱所表示的含義，將針外iv導管固定在具有尖銳的遠端尖端的導入針頭上。至少該導管的遠端部分緊密銜接針的外表面以防止導管回脫且由此有利于導管插入血管。導入針頭遠端尖端延伸超過導管遠端尖端，其中針頭斜面背離患者的皮膚。將導管或導入針頭組件以表淺的角度通過患者皮膚插入血管。存在許多將這類導管和導入針頭組件插入患者的技術。在一種插入技術中，將導入針頭和導管共同完全插入血管。在另一種技術中，在最初插入血管后將導入針頭部分抽入導管。然后使導管在針頭上穿過并且完全插入血管。PICC可以具有兩個平行的隔室，其中每個具有其自身的外部連接器(雙-腔)，或單一管和連接器(單-腔)。從外部看，單-腔PICC類似于外周IV，但除外管適度增寬。端口(通常稱作其商品名，諸如Port-a-Cath或MediPort)為不具有外部連接器的中心靜脈線路；而它具有植入皮下的小儲器。通過將小針頭放入皮下的儲器內(nèi)間歇給藥。端口產(chǎn)生的不便利性較低并且具14有的感染風險低于PICCs且由此常用于長期間歇療法的患者。在某些實施方案中，本發(fā)明的抗微生物組合物可以用作上述導管類型中的任意種中的導管鎖定溶液，以便對具有插入或植入患者身體部分，諸如靜脈的導管的患者提供抗微生物防護作用?？梢詫㈡i定溶液放入導管以便提供短或長期的防護作用，例如l小時-約l周，一般類似地約48小時-約1周。用包含至少一種醇，至少一種不為醇的殺生物劑和至少一種泊洛沙姆表面活性劑的組合物實現(xiàn)這一目的。在一種可選擇的實施方案中，該組合物可以包含至少一種泊洛沙姆表面活性劑和至少一種醇。在某些實施方案中，可以用本發(fā)明的抗微生物組合物涂敷導管內(nèi)表面的至少部分(如果需要的話也可用于任意的外表面)?？梢杂帽景l(fā)明抗微生物組合物涂敷的導管內(nèi)表面的非限制性實例包括腔，管，塞，帽等?？梢酝ㄟ^本領域技術人員眾所周知的任意方法，諸如浸漬，噴霧等涂布涂層?？梢詫⒃撏繉幼鳛槿缦滤龅娜芤和坎疾⑶铱梢匀芜x至少部分干燥。如果需要，涂層厚度一般可以在約1pm-約1mm。在某些實施方案中，具有內(nèi)涂層的導管可以具有放入導管內(nèi)的鎖定溶液。該鎖定溶液可以為任意的鎖定溶液或可以為如本文所述的本發(fā)明鎖定溶液。本發(fā)明的抗微生物組合物包含一種或多種醇類。合適的醇類包括，例如乙醇、異丙醇、丙二醇、千醇、氯丁醇、苯乙醇等。在某些實施方案中，至少一種醇為c廣ca氐級醇，諸如乙醇或異丙醇。在其它實施方案中，C「C"氐級醇為異丙醇和乙醇的混合物，其比例約為1:10-1:1。盡管不希望受到任何理論約束，但是認為醇(類)可以開放導管材合物的釋放率。一種或多種醇類的存在量至少占:微生物組合物總重的10wt.%，優(yōu)選50-95wt.%。本發(fā)明的抗微生物組合物可以進一步包含至少一種或多種不為醇的殺生物劑(如上所述)。術語"殺生物劑(biocidalagent)"或"殺生物劑(biocide)"意指破壞、抑制和防止不需要的生物體增殖、生長和繁殖的活性劑。術語"生物體"包括，但不限于微生物、細菌、波形菌、螺旋菌、孢子、產(chǎn)芽胞生物體、革蘭氏陰性生物體、革蘭氏陽性生物體、酵母、真菌、霉菌、病毒、需氧生物體、厭氧生物體和分支桿菌。這類生物體的具體實例包括真菌、黑色曲霉(J"er^7/w/2/ger)、黃色曲霉(麵erg/"iAy/7歸s)、變黑色根霉(膨zo兩/2i^r/cs/7S)、臘葉枝孢(67adc^/7or/咖力er6ar/咖)、絮狀表皮辨菌(f/7/de_nz7c>/7/j^o/zZ7occosw/z7)、鄉(xiāng)員發(fā)褲菌(rr/c力o/7力/fon邁e刀fa^TO/7力/fes)、夾膜纟且纟只月包裝菌(i^.sto//ss/z/aca/^w/afw邁)等；細菌，諸如銅綠假單胞菌(/^ei^/o/zo/7Si1aei7^7/70M)、大腸埃希氏軒菌(^sc力er/c力/aco//)、普通變開j菌(戶/ofews7u/gar/s)、金黃色葡萄球菌(Wa/jA/Zococc^a"re〃s)、表皮葡萄球菌(S帥力y/ococci/se//ei7zz/s)、糞鏈球菌(^re/^ococci/s尸aeca/2.s)、克雷伯氏菌屬(^/e6"e"a)、產(chǎn)氣腸桿菌(射ero6a"ersero《e/e50、奇異變形菌(戶77fews邁/rs辦/72's)、其它革蘭氏P月+生菌和其它革蘭氏陽性菌、分枝桿菌生長素等；和酵母，諸如啤酒糖酵母(5^cc力aro邁/cescerey/"'ae)、白色4艮絲酵母(Cs/3d/cfaa/6/ca/s)等。另外，微生物孢子、病毒等為本發(fā)明范圍內(nèi)的生物體。適用于本發(fā)明的殺生物劑包括，但不限于如下殺生物劑，諸如苯酚、季銨殺生物劑、釋放氯的殺生物劑、會啉、喹醛啶(quinaldinium)、縮氨基硫脲、醌、磺胺、氨基甲酸酯類、水楊酰胺、碳酰苯胺、酰胺、guanide、脒、螯合物和。米唑淋殺生物劑?？梢杂糜诒景l(fā)明的其它合適的殺生物劑包括，例如乙酸、苯甲酸、山梨酸、丙酸、脫氫乙酸、亞疏酸、香草酸、對-羥基苯甲酸酯類、2-溴-2-硝基丙-1，3-二醇、甲醛、戊二醛、次氯酸釣、次氯酸鉀、碘(在各種溶劑中)、聚維酮-碘、烏洛托品、諾昔硫脲、1-(3-氯烯丙基)-3，5，7-疊氮基1-氮総金剛烷氯化物、?；橇_定、氧氫噻二嗪、EDTA、N(5-硝基-2-亞糠基)-l-氨基-乙內(nèi)酰脲、5-硝基-2-糠醛縮氨基脲、3，4，4'-三氯碳酰苯胺、3，4、5-三溴水楊酰苯胺、水楊苯胺、3-三氟甲基-4，4'-二氯碳酰苯胺、8-羥基喹啉、1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氬-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-3-喹啉羧酸、1,4-二氫-1-乙基-6-氟-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸、過氧化氫、過乙酸、奧昔氯生鈉、對氯間二甲酚、2，4，4'-三氯-2'-羥基二苯酚、磺胺嘧啶銀和硝酸4艮。額外合適的殺生物基包括染料，諸如吖啶、吖啶黃素、鹽酸氨吖啶、半硫酸二氨基吖啶、三苯甲烷、堿式品紅、結晶紫、猩紅、副玫瑰苯胺和玫瑰苯胺；釋放氯的殺生物劑，諸如次氯酸鈉、奧昔氯生、氯胺、二氯二甲基乙內(nèi)酰脲、p合拉宗、二氯胺、chlorasine、琥珀酰氯亞胺、三氯異氰尿酸、二氯異氰尿酸鹽、三氯蜜胺、二氯甘脲、卣化二烷基-乙內(nèi)酰脲和halane;奮醛啶和查啉殺生物劑，諸如地壹銨、勞利銨、羥基壹啉、lioquinol、氯喹那多、哈喹諾、氨壹脲、苯甲酰喹、溴羥喹啉、二氯羥喹、氯羥喹、乙氫去甲奎寧、尤普羅辛、北美黃連堿、8-羥基喹啉、8-羥基喹啉硫酸鹽和氯碘羥喹；季銨殺生物劑、包括吡啶鑰殺生物劑、苯扎氯銨、十六烷基三曱基溴化銨、節(jié)索氯銨、氯化西吡銨、安索氯芬銨、醋酸地喹銨、氯化地喹銨、溴化度米芬、醋酸勞利銨、氯化甲千乙氧胺、肉豆蔻基，-皮考啉総氯化物、ortaphoniumchloride和曲比氣按；p夫-南類，i^^口灰黃審素、/5|基樣醛、硝基呋喃酮、硝基呋喃妥英、妥英、呋喃他酮、2-(甲氧基曱基)-5-硝基呋喃、尼屈昔腙、硝呋醛肟和硝呋肼；苯酚殺生物劑，諸如氯化苯酚、曱酚、麝香草酚、香荊芥酚(carvacol)、醋辛酚汞、芬替克洛、氯甲酚、氯二甲酚、六氯酚、雙酚類、戊間甲酚、硫氯酚、氯麝酚、二氯二甲酚、節(jié)氯酚(chlorophene)、對-氯苯酚、對-苯基苯酚、三硝基笨酚、二氯雙酚、溴氯雙酚、1-萘基水楊酸酯、2-萘基水楊酸酯、2,4,6-三溴-間-甲酚和3、4'，5-三氯水楊酰苯胺；內(nèi)酯類，諸如丙內(nèi)酉旨；和脈類，諸:ft口i若昔石危脈，polynoxylen和triclocarbon。其它適用于本發(fā)明的殺生物劑包括氯己定、葡糖酸氯己定、醋酸氯己定、鹽酸氯己定、二溴普羅帕脒、卣化二苯基烷類、二溴沙侖、美溴沙侖、三溴沙侖、碳酰苯胺、水楊苯胺、四氯水楊酰苯胺、三氯碳酰苯胺、羥乙基磺酸普羅帕脒、噴他脒、哌氯定、mendalamine、酸加成物和季銨、扁桃酸烏洛托品、聚曱醛酯類，諸如聚甲醛二酯、聚甲醛二乙酸酯等及其混合物?？梢杂米鞅景l(fā)明所用的殺生物劑的抗菌藥包括胍類，諸如阿來西定和安巴腙；卣素和面素化合物，諸如冰片氯、碘酸鈣、氯氟苯脲、flurosalan、碘酸、次氯酸鈉、碘酸鈉、氯氧三溱、麝酚捵、三氯卡班、三氯生和曲氯新鉀；汞化合物，諸如萘磺汞、汞林鈉、汞溴紅、氛合物、笨碌酸泉4內(nèi)(mercuricsodiumhenolsulfonate)、號玉白醜亞胺汞、疏化汞、紅、羥汞硝酚鈉、醋酸亞汞、氯化亞汞、碘化亞汞、碌u柳汞酊、硫汞苯磺鈉和石危柳汞；和其它，諸如醋酸鋁溶液、次醋酸鋁溶液、硫酸鋁、3-氨基-4-羥基丁酸、硼酸、氯阿唑丁、乙酸間-曱酚酯、硫酸銅、魚石脂、間曱酚磺酸-曱醛縮聚物、奧硝唑、p-丙內(nèi)酯和a-辟品醇。有用的殺生物劑還包括低聚甲醛聚合物。用作殺生物劑的低聚曱醛聚合物選自通式(CH20)n的環(huán)狀三聚體，其中n為3;和通式H0(CH20)raH的線性聚合物，其中m為3-125。這些聚合物為白色結晶固體并且在水分存在下進行解聚而生成水溶性殺生物劑和消毒劑甲搭；參見A/7c7c/0;7efl^ao/*C力e邁7c"7"ec力/7(/(^7，Kirk-Othmer，Vol.10，81頁，1966，JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork出版。在操作中，低聚曱醛被來自周圍的流體水分活化，導致其解聚成甲醛。甲醛作為殺生物劑或消毒劑起作用以便控制存在的微生物。一般而言，在有水分或水分與酸催化劑存在下，環(huán)狀和線性聚合物被轉化成99%曱醛，它在延長時間期限內(nèi)釋放。尤其優(yōu)選的殺生物劑包括葡糖酸氯己定，醋酸氯己定(chlorhexidineacetate)，醋酸氯己定(chlorhexidinediacetate),三氯生，氯二曱酚，地喹氯銨，節(jié)索氯銨，苯扎氯銨及其組合。在某些實施方案中，一種或多種殺生物劑的存在量占所述抗孩t生物組合物總重的約0.01-10wt.y。或約0.01-5wt.%。除所述的醇和殺生物劑外，本發(fā)明的抗微生物組合物進一步包含一種或多種泊洛沙姆。泊洛沙姆為非離子型聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。合適的泊洛沙姆可以包括，例如聚氧丙烯的疏水性節(jié)段和聚氧18乙烯的親水性節(jié)段，諸如具有如下化學式的那些HO(C2H40)a(C3H60)b(C2H40)aH其中a至少為12且b為整數(shù)，使得(C晶0)表示的親水性部分構成完整共聚物重量的約50-90%。優(yōu)選平均分子量約2，000-約18，000道爾頓。合適的泊洛沙姆的非限制性實例包括表1中所列的那些表1<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>在USP命名法中，"泊洛沙姆"的非專有名稱后面跟隨數(shù)字，前2個數(shù)字在乘以100時相當于所述共聚物聚氧丙烯部分的近似平均分子量，而第3個數(shù)字在乘以10時相當于聚氧乙烯部分的重量百分比。泊洛沙姆也稱作其它名稱，諸如曱基環(huán)氧乙烷聚合物，具有環(huán)氧乙烷的聚合物；聚乙二醇-聚丙二醇聚合物；和a-氫化-(D-羥基聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)聚(氧乙烯)嵌段共聚物。合適的泊洛沙姆的非限制性實例包括PluronicNF級嵌段共聚物，諸如PluronicL44NF泊洛沙姆124，PluronicF65NF泊洛沙姆188，PluronicF87NF泊洛沙姆237,PluronicF108NF泊洛沙姆338和PluronicF127NF泊洛沙姆407，它們購自BASFCorporationofMt.Olive，NewJersey。優(yōu)選的泊洛沙姆為泊洛沙姆188，泊洛沙姆237和泊洛沙姆407。一種或多種泊洛沙姆的存在量占所述抗微生物組合物總重的約0.01wt.%-5wt.Q/d或約0.1wt.%-2wt.%。盡管不希望受到任何理論約束，但是認為泊洛沙姆表面活性劑在鎖定組合物中的應用可以與醇起協(xié)同作用以使組合物透入導管材料自身。此外，泊洛沙姆可以起結合導管表面的作用。在這種方式中，認為泊洛沙姆可以起延長組合物從導管表面釋放率的作用，和/或起減緩透入導管材料的組合物的浸瀝率的作用。以這種方式，當導管腔內(nèi)的殺生物劑耗盡時，認為儲存在導管材料中的殺生物劑浸出或緩慢從導管材料中釋放，由此補充殺生物劑且由此提供持續(xù)和延長的抗微生物活性。泊洛沙姆與血液相容并且為無毒性的。鎖定溶液通常包含抗凝劑以便從導管中除去凝固的血液，從而防止阻塞。泊洛沙姆具有抗凝血活性，由此消除了對在組合物中具有該活性的額外化合物的需求。此外，泊洛沙姆可以清潔導管內(nèi)部并且消除紅細胞或可以導致感染的生物膜的累積。所述的抗微生物組合物任選進一步包含添加劑。合適的添加劑包括，但不限于抗凝劑，鹽水，水及其組合。當將鹽用于制劑時，水作為鹽的載體是必不可少的并且存在量可以占抗微生物組合物總重的約5wt.%-45wt.%。在添加其它組分后，水或鹽水一般構成組合物的平衡物。本文所用的術語"抗凝劑"意指具有直接或間接防止血液凝固或溶解血塊或一旦形成的其它凝固種類的能力的任意化合物。這類化合物的實例包括，但不限于檸檬酸氫二銨，酒石酸二銨，檸檬酸，檸檬酸二鈉鹽，檸檬酸一鉀鹽，檸檬酸一鈉鹽，檸檬酸三鉀鹽，檸檬酸三鈉鹽，乙二胺四乙酸(EDTA)，EDTA二銨鹽，EDTA二鉀鹽，EDTA二鈉鹽，EDTA四鈉鹽，乙烯雙(氧基乙基次氮基)四乙酸(EGTA)，EDTA三鈉鹽，EDTA三鉀鹽，乙二醇-0，(T-雙(2-氨基乙基)-N，N，N、N'-四乙酸，N-(2-幾乙基)乙二胺-N，r，r-三乙酸三鈉鹽，次氮基三乙酸，酒石酸鉀鈉，D-酒石酸氫鉀，L-酒石酸二鉀鹽，L-酒石酸二鈉鹽，L-酒石酸一鈉鹽，肝素，華法林，乙酰水楊酸，布洛芬，P引哚美辛，前列腺素，磺吡酮，鏈激酶，尿激酶，組織纖溶酶原激活物(TPA)，香豆素，硫酸魚精蛋白，抗凝血酶ni，可密定，蛋白質C/蛋白質S，醋硝香豆素，苯丙香豆素，水蛭素，二價水蛭素等?？梢允褂蒙鲜龌旌衔铩?yōu)選的抗凝劑為EDTA。如果存在，那么所述的抗凝劑的使用量占抗微生物組合物總重的約0.01-3wt%，更優(yōu)選約0.1-1wt.%?？梢酝ㄟ^在室溫下簡單混合制備本發(fā)明的組合物。一般而言，首先混合所用的醇和任意的水，隨后按照任意順序添加其它組分。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了用于對植入導管提供長期消毒導入導管腔，該抗微生物組合物包含至少一種低級醇，至少一種抗微生物劑和至少一種泊洛沙姆。在其它實施方案中，該組合物可以包含至少一種低級醇和至少一種泊洛沙姆。優(yōu)選導管腔基本上被該抗微生物組合物填充。將該組合物在醫(yī)療應用間期，諸如，例如輸血，輸注藥物，營養(yǎng)物等之間期中導入導管。本發(fā)明的抗微生物組合物可以提供約48小時-約1周期限的殺生物活性。本發(fā)明在其它實施方案中提供了用于消毒導管的方法，包括用抗微生物組合物涂層涂敷導管的至少部分內(nèi)表面和任選任意所需的外表面，所述的抗微生物組合物包含至少一種低級醇，至少一種抗微生物劑和至少一種泊洛沙姆或抗微生物組合物包含如上文詳細描述的至少一種低級醇和至少一種泊洛沙姆。一般而言，該組合物用于鎖定由聚氨基甲酸酯或硅氧烷材料制成的導管，并且其它類型的由類似材料制成的導管以及醫(yī)療裝置可以與該組合物聯(lián)用。實施例指定下列實施例用于例證本發(fā)明，但不應將其視為以任何方式限定本發(fā)明。使用下表2中所述的組分制備制劑1-14，其用量如表3中所示<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>抑制區(qū)測試浸漬制劑1-10的組合物中的管樣品抑制各種微生物生長的能力。特別地提供了作為A和B管代表的兩組管。A管為購白Cleveland,Ohio的Noveon，Inc.的Tecoflex⑧聚氨基曱酸酯管并且為一般用于中心靜脈導管的一類管。B管為購自FranklinLakes,NewJersey的BectonDickinson的一般用于夕卜周導管的聚氨基甲酸酯管。在測試前不預先清潔管樣品。對每種樣品而言，將約5mm管材料浸漬各個制劑1-IO(在室溫)的抗微生物組合物并且在烘箱內(nèi)干燥。還測試了未浸漬任何制劑的對照管樣品。然后將管放在包被了胰蛋白酶解酪蛋白大豆肉湯生長培養(yǎng)基的瓊脂平板上，所述的培養(yǎng)基中接種了銅綠假單胞菌，白色假絲酵母，大腸埃希氏桿菌或金黃色葡萄球菌的常見微生物。將1ml108-109測試生物鋪展在每個瓊脂平板上并且在30°-35'C下孵育。在24小時，48小時和72小時時檢驗平板并且通過視力檢查測定微生物生長被抑制區(qū)域的半徑(mm)。結果如表4-7中所示。表4用銅綠假單胞菌攻擊的管樣品的以毫米計的抑制區(qū)域<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表5用白色假絲酵母攻擊的管樣品的以毫米計的抑制區(qū)域<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表7用金黃色葡萄球菌攻擊的管樣品的以毫米計的抑制區(qū)域<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>例如，正如表4中所示，就A和B管樣品而言，浸漬本發(fā)明制劑7的管防止了管周圍3mm區(qū)內(nèi)的銅綠假單胞菌微生物生長。具有較低量葡糖酸氯己定的制劑8-IO抑制了生長，但不與制劑7—樣進行。通過所有測試生物體(表4-7)，具有最高量葡糖酸氯己定的制劑(制劑7)在抑制測試微生物生長方面進行得最佳。盡管不指定受任何理論約束，但是認為泊洛沙姆可以結合導管材料并且延長抗微生物組合物的釋放率。殺菌有效性試驗評價制劑l-10對靶微生物，即金黃色葡萄球菌，銅綠假單胞菌，白色假絲酵母和大腸桿菌Co//)的殺生物有效性。它們?yōu)榇砀锾m氏陽性菌，革蘭氏陰性菌和真菌類型的標準微生物。如下進行殺生物有效性測試將5毫升每種制劑加入到無菌管中。向5ffll測試溶液中加入含具有適當計數(shù)的靶微生物的0.1ml微生物攻擊物(lml含約108-109個微生物)。在1分鐘和5分鐘接觸時間時，將1.0ml樣品轉入9.0mlDifcoDeyEngley中和肉湯。隨后將1.0ml樣品轉入DifcoDeyEngley中和肉湯基質。將所有樣品在30-33'C下孵育48小時。所述制劑的有效測試結果如表8中所示。在接觸這些溶液1分鐘后殺滅了所有測試細菌。表8殺菌功效測試(所有IO種制劑在全濃度下的結果)<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>(-)=無生長(+)=生長無生長表示有效抗微生物活性生長表示缺乏有效的抗微生物活性盡管上文為例證目的描述了本發(fā)明的具體實施方案，但是本領域技術人員顯而易見可以在不脫離如待批權利要求定義的本發(fā)明的情況下對本發(fā)明的詳細內(nèi)容進行大量變型。權利要求1.抗微生物組合物，包含至少一種泊洛沙姆；占該抗微生物組合物總重至少10重量百分比的至少一種醇；和至少一種不為醇的殺生物劑。2.權利要求1所述的抗微生物組合物，其中所述的泊洛沙姆由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中a至少為12且b為整數(shù)，使得(C^0)表示的親水部分構成整個聚合物重量的約50-約90%。3.權利要求2所述的抗微生物組合物，其中所述泊洛沙姆的平均分子量約為2，000-約18，000道爾頓。4.權利要求3所述的抗微生物組合物，其中至少一種泊洛沙姆選自泊洛沙姆188，泊洛沙姆237和泊洛沙姆407。5.權利要求1所述的抗微生物組合物，其中所述的泊洛沙姆的存在量占該抗^:生物組合物重量的約0.01wt/。-約5wt.%。6.權利要求1所述的抗微生物組合物，其中所述的殺生物劑選自P-丙內(nèi)酯、a-萜品醇、1-(3-氯烯丙基)-3，5，7-疊氮基-1-氮絲金剛烷氯化物、1,4-二氫-1-乙基-6-氟-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸、l-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-3-喹啉羧酸、1-萘基水楊酸酯、2-(甲氧基甲基)-5-硝基呋喃、2，4，4'-三氯-2'-羥基二苯酚、2，4，6-三溴-間-甲酚、2-溴-2-硝基丙-1，3-二醇、2-萘基水楊酸酯、3，4，4'-三氯碳酰苯胺、3，4'，5-三溴水楊酰苯胺、3、4、5-三氯水楊酰苯胺、3-氨基-4-羥基丁酸、3-三氟甲基-4，4'-二氯碳酰苯胺、5-硝基-2-糠醛縮氨基脲、8-羥基奮啉硫酸鹽、8-羥基喹啉、乙酸、醋辛酚汞、吖啶、吖啶黃素、阿來西定、醋酸鋁溶液、次醋酸鋁溶液、硫酸鋁、安巴腙、酰胺、脒、鹽酸氨吖啶、氨喹脲、氨合物、對苯酚磺酸鈉汞、戊間曱酚、苯扎氯銨、爺索氯銨、苯甲酸、苯甲酰會、雙酚類、硫氯酚、硼酸、冰片基氯、溴氯雙酚、溴羥喹啉、次氯酸4丐、碘酸鈣、氨基甲酸酯類、碳酰苯胺、碳酰苯胺、香荊芥酚、十六錄基三曱基溴化銨、氯化西吡銨、螯合物和咪唑啉殺生物劑、氯胺、chlorasine、醋酸氯己定、葡糖酸氯己定、鹽酸氯己定、氯己定、氯化苯酚、釋放氯的殺生物劑、氯阿唑丁、氯甲酚、千氯酚、氯麝酚、二氯羥喹、氯二甲酚、安索氯芬銨、氯喹那多、氯氟苯脲、氯鞋喹、曱酚、結晶紫、硫酸酮、脫氫乙酸、醋酸地奮銨、氯化地會銨、地*銨、雙溴丙脒、二溴沙侖、二氯胺、二氯雙酚、二氯二甲基乙內(nèi)酰脲、二氯甘脲、二氯異氰尿酸、二氯二曱酚、度米芬、EDTA、對-羥基苯曱酸酯類、乙氫去曱奎寧、尤普羅辛、芬替克洛、flurosalan、甲醛、吹喃他酮、吹喃哇酮、戊二醛、灰黃霉素、guanide、halane、哈拉宗、鹵化二烷基-乙內(nèi)酰脲、卣化二苯基烷類、哈奮諾、六氯酚、烏洛托品、萘磺汞、北美黃連堿、過氧化氫、羥基喹啉、魚石脂、碘酸、碘、氯碘羥喹、內(nèi)酯、醋酸勞利銨、勞利銨、lioquinol、堿式品紅、醋酸間曱酚酯、mendalamine、汞林鈉、汞溴紅、琥珀酰亞胺汞、疏化汞、羥汞硝酚鈉、醋酸亞汞、氯化亞汞、碘化亞汞、美溴沙侖、孟德立胺、甲芐索氯銨、肉豆蔻基-y-皮考啉鑰氯化物、N(5-硝基-2-亞糠基)-l-氨基-乙內(nèi)酰脲、間曱酚磺酸-曱醛縮聚物、尼屈昔腙、硝呋醛將、硝呋肼、硝基呋喃妥英、呋喃西林、硝基糠醛、硝曱酚汞、諾昔硫脲、i若昔石克脈、奧確'唾、ortaphoniumchloride、奧昔氣生、對氣間二甲酚、低聚甲醛聚合物、副玫瑰苯胺、對-氯酚、噴他脒、過乙酸、苯酚、哌氯定、polynoxylen、聚甲醛二乙酸酯、聚甲醛二酯、次氯酸鉀、聚維酮殃、對-苯基苯酚、半硫酸二氨基吖啶、羥乙磺酸丙氧苯脒、丙內(nèi)酯、丙酸、吡啶総殺生物劑、季銨殺生物劑、會醛啶、喹啉、苯醌、紅、玫瑰苯胺、水楊酰胺、水楊苯胺、猩紅、硝酸銀、磺胺嘧啶銀、次氯酸鈉、碘酸鈉、氧氯苯磺酸鈉、山梨酸、琥珀酰氯亞胺、磺胺、亞硫酸、氯氧三嗪、氯氧三嗪、牛磺羅定、氧氫噻二嗪、四氯水楊酰苯胺、硫汞苯磺鈉、硫柳汞、縮氨基硫脲、麝酚碘、麝香草酚、三溴沙侖、三氯碳酰苯胺、三氯異氰尿酸、三氯蜜胺、曲比氯銨、三氯卡班、triclocarbon、三氯生和曲氯新鉀、三硝基苯酚、三苯甲烷和香草酸。7.權利要求1所述的抗微生物組合物，其中至少一種殺生物劑選自苯扎氯銨、爺索氯銨、醋酸氯己定、葡糖酸氯己定、氯二曱酚、地喹氯銨、三氯生及其組合。8.權利要求7所述的抗微生物組合物，其中至少一種殺生物劑為葡糖酸氯己定。9.權利要求1所述的抗微生物組合物，其中至少一種殺生物劑的存在量占該抗孩史生物組合物重量的約o.oiwt.y。-約i0wt.%。10.權利要求1所述的抗微生物組合物，其中所述的醇為C「C6低級醇。11.權利要求10所述的抗微生物組合物，其中C廣C6低級醇為異丙醇和乙醇的混合物。12.權利要求11所述的抗微生物組合物，其中至少一種低級醇為異丙醇和乙醇的混合物并且存在量占該抗微生物組合物重量的約50-約95o/。。13.權利要求l所述的抗微生物組合物，進一步包含選自抗凝劑，鹽水，水及其組合的添加劑。14.權利要求13所述的抗微生物組合物，其中所述的抗凝劑選自乙酰水楊酸、抗凝血酶III、檸檬酸二鈉鹽、種檬酸一鉀鹽、檸檬酸一鈉鹽、檸檬酸三鉀鹽、檸檬酸三鈉鹽、檸檬酸、可密定、香豆素、檸檬酸氫二銨、酒石酸二銨、EDTA二銨鹽、EDTA二鉀鹽、EDTA二鈉鹽、EDTA四鈉鹽、EDTA三鉀鹽、EDTA三鈉鹽、乙二醇-0，(V-雙(2-氨基乙基)-N，N，fT，N'-四乙酸、乙烯雙(氧基乙基次氮基)四乙酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、肝素、水蛭素、二價水蛭素，布洛芬、吲哚美辛、L-酒石酸二鉀鹽、L-酒石酸二鈉鹽、L-酒石酸一鈉鹽、N-(2-羥乙基)乙二胺-N，r，N'-三乙酸三鈉鹽、醋硝香豆素、次氮基三乙酸、苯丙香豆素、D-酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、前列腺素、硫酸魚精蛋白、蛋白質C/蛋白質S、鏈激酶、磺吡酮、組織纖溶酶原激活物(TPA)、尿激酶和華法林。15.權利要求13所述的抗微生物組合物，其中所述的抗凝劑為乙二胺四乙酸。16.包含權利要求1所述的抗微生物組合物的導管。17.具有涂敷了權利要求1所述的抗微生物組合物的至少一種內(nèi)表面的導管。18.包含抗微生物組合物的導管涂層，所述的抗微生物組合物包含至少一種泊洛沙姆；占所述抗微生物組合物總重至少10重量百分比的至少一種醇；和至少一種不為醇的殺生物劑。19.提供用于植入導管消毒的方法，包括將抗微生物組合物導入導管腔，該抗微生物組合物包含至少一種不為醇的殺生物劑，占抗微生物組合物總重的至少10重量百分比的至少一種醇和至少一種泊洛沙姆。20.權利要求19所述的方法，其中所述至少一種殺生物劑的存在量占所述抗微生物組合物總重的約0.01wtJ-約10wt.%，且至少一種泊洛沙姆的存在量占所述抗微生物組合物總重的約0.01wt.%-5wt.%。21.權利要求19所述的方法，其中所述的醇為d-C6低級醇。22.權利要求21所述的方法，其中d-C6低級醇為異丙醇和乙醇的混合物。23.權利要求21所述的方法，其中所述的至少一種低級醇為異丙醇和乙醇的組合，其達到總計占所述抗微生物組合物重量的50-95wt%。24.權利要求19所述的方法，其中將所述的抗微生物組合物維持在導管腔內(nèi)約48小時-約1周的時間期限。25.提供用于植入導管消毒的方法，包括用抗微生物組合物涂敷導管的至少部分內(nèi)表面，該抗微生物組合物包含至少一種不為醇的殺生物劑，占抗微生物組合物總重的至少10重量百分比的至少一種醇和至少一種泊洛沙姆。26.抗微生物組合物，包含至少一種泊洛沙姆；和占該抗微生物組合物總重至少10%重量的至少一種醇。27.權利要求26所述的抗微生物組合物，其中泊洛沙姆由下式表示HO(C2H40)a(C3H60)b(C2H40)aOH其中a至少為12且b為整數(shù)，使得(C2H40)表示的親水性部分占整個聚合物重量的約50-約90%。28.權利要求26所述的抗微生物組合物，其中泊洛沙姆的平均分子量約為2，000-約18，000道爾頓。29.權利要求26所述的抗微生物組合物，其中至少一種泊洛沙姆選自泊洛沙姆188，泊洛沙姆237和泊洛沙姆407。30.權利要求26所述的抗^:生物組合物，其中泊洛沙姆的存在量占該抗微生物組合物重量的約0.01wt.。/。-約5wt.%。31.權利要求26所述的抗微生物組合物，其中所述的醇為C「C6低級醇。32.權利要求31所述的抗微生物組合物，其中d-C6低級醇為異丙醇和乙醇的混合物。33.權利要求26所述的抗微生物組合物，其中至少一種低級醇為異丙醇和乙醇的混合物并且其存在量占該抗微生物組合物重量的約50-約95%。34.權利要求26所述的抗微生物組合物，進一步包括選自抗凝劑，鹽水，水及其組合的添加劑。35.權利要求34所述的抗微生物組合物，其中所述的抗凝劑選自乙酰水楊酸、抗凝血酶III、檸檬酸二鈉鹽、檸檬酸一鉀鹽、檸檬酸一鈉鹽、檸檬酸三鉀鹽、檸檬酸三鈉鹽、檸檬酸、可密定、香豆素、檸檬酸氫二銨、酒石酸二銨、EDTA二銨鹽、EDTA二鉀鹽、EDTA二鈉鹽、EDTA四鈉鹽、EDTA三鉀鹽、EDTA三鈉鹽、乙二醇-0，0'-雙(2-氨基乙基)-N，N，r，N'-四乙酸、乙烯雙(氧基乙基次氮基)四乙酸(EGTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、肝素、水蛭素、二價水蛭素，布洛芬、吲咮美辛、L-酒石酸二鉀鹽、L-酒石酸二鈉鹽、L-酒石酸一鈉鹽、N-(2-羥乙基)乙二胺-N，『，r-三乙酸三鈉鹽、醋硝香豆素、次氮基三乙酸、苯丙香豆素、D-酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、前列腺素、硫酸魚精蛋白、蛋白質C/蛋白質S、鏈激酶、磺吡酮、組織纖溶酶原激活物(TPA)、尿激酶和華法林。36.權利要求34所述的抗微生物組合物，其中所述的抗凝劑為乙二胺四乙酸。37.導管，包含權利要求26所述的抗微生物組合物。38.導管，具有至少一種涂敷了權利要求26所述的抗微生物組合物的內(nèi)表面。39.包含抗微生物組合物的導管涂層，所述的抗微生物組合物包含至少一種泊洛沙姆；和占所述抗微生物組合物總重至少10%重量的至少一種醇。40.提供用于植入導管長期消毒的方法，包括將抗微生物組合物導入導管腔，該抗微生物組合物包含占該抗微生物組合物總重至少10%重量的至少一種醇和至少一種泊洛沙姆。41.權利要求40所述的方法，其中所述的至少一種泊洛沙姆的存在量占所述抗微生物組合物總重的約0.01wt.%-5wt.%。42.權利要求40所述的方法，其中所述的醇為C廣C6低級醇。43.權利要求42所述的方法，其中C廣C6低級醇為異丙醇和乙醇的混合物。44.權利要求43所述的方法，其中所述的至少一種低級醇為異丙醇和乙醇的組合物，總計達到占所述抗^:生物組合物重量的50-95wt%。45.權利要求40所述的方法，其中將所述的抗微生物組合物維持在導管腔內(nèi)約48小時-約1周的時間期限。46.提供用于植入導管消毒的方法，包括用抗微生物組合物涂敷導管的至少部分內(nèi)表面，該抗微生物組合物包含占該抗微生物組合物總重至少10%重量的至少一種醇和至少一種泊洛沙姆。全文摘要提供了用于鎖定導管和其它裝置的抗微生物組合物。在某些實施方案中，該組合物包括至少一種醇，至少一種不為醇的殺生物劑和一種或多種泊洛沙姆；在其它實施方案中，該組合物包含至少一種泊洛沙姆和至少一種醇。該組合物可以提供長效抗微生物活性。還提供了使用該組合物的方法。文檔編號A61L29/08GK101426539SQ200780013877公開日2009年5月6日申請日期2007年2月27日優(yōu)先權日2006年2月28日發(fā)明者M·Q·胡申請人:貝克頓·迪金森公司