專利名稱：用于心血管疾病療法的氨基四氫化萘衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5，6-二異丁酰氧基-2-甲基-氨基四氫化萘在制備用于心臟病、尤其是充血性心力衰竭療法的藥物組合物中的用途。
背景技術(shù)：
盡管近年來醫(yī)療進(jìn)步了，但是充血性心力衰竭仍然是主要死亡原因之一。
基于癥狀治療的一般目的是減少代償失調(diào)心臟的負(fù)荷并改善機(jī)械功能。
最近，已證實心力衰竭與重要的生物化學(xué)和包括不同因子的神經(jīng)介質(zhì)變化有關(guān)。
實際上，當(dāng)心臟輸出減少時，為了維持循環(huán)體內(nèi)平衡，代償機(jī)制在人體中發(fā)揮作用。
在心力衰竭中，與所述機(jī)理的激活有關(guān)的血管收縮引起外周血管阻力增加。
結(jié)果是后負(fù)荷的增加反過來進(jìn)一步使已經(jīng)脆弱的心臟極度緊張，從而引發(fā)了導(dǎo)致病理進(jìn)程的惡性循環(huán)。
這種全身的血管收縮主要是由交感神經(jīng)的興奮所引起的，繼而增加了血漿兒茶酚胺，尤其是增加了腎上腺素，這是心臟代償失調(diào)的早期信號。
在交感神經(jīng)興奮的程度和疾病的嚴(yán)重之間似乎存在一種緊密的關(guān)系，并且在去甲腎上腺素的血漿含量和死亡率之間似乎又建立了直接聯(lián)系。
所以，已經(jīng)指出對充血性心力衰竭的療法一方面必須改善血液動力學(xué)因素，而另一方面要對神經(jīng)元介質(zhì)系統(tǒng)進(jìn)行藥理調(diào)節(jié)。
作為針對大多數(shù)患者的心力衰竭的藥物，多巴胺能藥物似乎變成固定的候選藥。
特別是，由于多巴胺既刺激多巴胺能受體又刺激α和β-腎上腺素能受體，所以，與其它藥物相比，多巴胺具有獨特的性能。
體內(nèi)存在兩種類型的多巴胺能受體位于血管系統(tǒng)的平滑肌上的那些受體(DA1受體)介導(dǎo)腎、腸系膜、大腦和冠狀區(qū)中的血管舒張，而突觸前位置的那些受體(DA2受體)抑制去甲腎上腺素從神經(jīng)節(jié)后的交感神經(jīng)末梢釋放到血管和心臟。
然而，由于多巴胺口服失活，所以它在治療心力衰竭的應(yīng)用受到限止。
類似地，一種多巴胺的合成類似物多巴酚丁胺也只能靜脈內(nèi)使用。
人們將氨基四氫化萘衍生物作為多巴胺結(jié)構(gòu)類似物，進(jìn)行了其作為任何用途的藥劑的長期研究。
但是，到目前為止，尚未將這些化合物中之一引入治療。
其中之一，5，6-二羥基-2-甲基-氨基四氫化萘氫溴酸鹽已在Joseph G.Cannon的美國專利4,134,997中公開為冠狀血管擴(kuò)張藥。
Cannon通過連續(xù)靜脈輸注將該化合物以每分鐘大約10μg/kg動物體重的速率(范圍8.5-13.9)對狗給藥且證實冠狀血流得到了明顯增加。
下文稱作為CHF 1035的5，6-二異丁酰氧基-2-甲基-氨基四氫化萘首次在英國專利2123410中所公開的一系列氨基四氫化萘衍生物中進(jìn)行了描述，由于它們對腎上腺素能受體的活性而作為潛在的抗支氣管痙攣藥。
5，6-二羥基-2-甲基-氨基四氫化萘(下文在試驗中將其縮寫為CHF 1024)和CHF 1035二者以前的特征在于作為對β2腎上腺能受體具有主要選擇性活性的化合物。
現(xiàn)在已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn)CHF 1024和CHF 1035除已知的β2興奮劑活性外，還具有顯著的使交感神經(jīng)緊張性下降的外周DA2和α2突觸前活性，交感神經(jīng)緊張性在心力衰竭患者體內(nèi)是升高的。
對動物進(jìn)行的研究證實了CHF 1024和CHF 1035由于結(jié)合了它們對α2和β2和DA1/DA2受體的作用而具有血管舒張活性和以及心臟各向同性的活性。
它們在極低的劑量下、甚至通過口腔途徑就有效。
至今為止，從來沒有人描述過本發(fā)明的氨基四氫化萘的外周α2腎上腺素能活性和外周DA2多巴胺能活性。
相反，Hilditch A.和Drew G.M.在《歐洲藥理學(xué)雜志》(EuropeanJournal of Pharmacology)1981年第72卷第287-296頁中預(yù)先證實了化合物5，6-二羥基-2-甲基-氨基四氫化萘在松弛脾動脈帶中作為多巴胺受體興奮劑是沒有活性的。
我們已經(jīng)證實CHF1024和CHF1035對多巴胺能受體具有興奮劑活性并且它們對突觸前DA2受體具有選擇性。
在結(jié)合試驗(實施例1和3)、在分離出的神經(jīng)元刺激的大鼠輸精管(實施例2)和在家兔直腸尾骨肌(實施例4)中已經(jīng)評估了該化合物的α2腎上腺能和DA2多巴胺能活性。
已經(jīng)在靜脈內(nèi)和十二指腸內(nèi)給藥后的麻醉大鼠體內(nèi)評估了該化合物的心血管作用(實施例5)。
由于拮抗劑[3H]-蘿芙素的結(jié)合具有可逆性、飽和性和特異性，所以將它用作所述受體的標(biāo)記。
CHF1024具有顯著高于多巴胺的親和力，在血小板中為9倍而在大腦皮層中為15倍。CHF1035的親和力與用作參比化合物的多巴胺的親和力相似。
CHF1035對所述受體較低的親和力可能是由于該分子酯化所導(dǎo)致的。
將數(shù)值表示為IC50＝對[3H]-蘿芙素特異性結(jié)合產(chǎn)生50％抑制作用所需的藥物的摩爾濃度。
將結(jié)果在下表中表示為IC50值＝引起對電誘發(fā)的收縮產(chǎn)生50％抑制作用的藥物的摩爾濃度
C.I.＝95％置信區(qū)間化合物CHF 1024和CHF 1035分別約為多巴胺效能的20-70倍。實施例3一外周DA2多巴胺能活性(結(jié)合試驗)在牛腎上腺皮質(zhì)上測試CHF1024對外周DA2多巴胺能受體的親和力，從而評價它對[3H]-舒必利與該系統(tǒng)特異性結(jié)合位點相互作用的影響。
已經(jīng)將多巴胺用作參比化合物。
下面報導(dǎo)了結(jié)果，將其表示為IC50(抑制50％特異性結(jié)合所需的摩爾濃度)。
CHF1024對DA2受體的親合力高于多巴胺11倍。實施例4一外周DA2多巴胺能活性(體外試驗)已經(jīng)在電刺激家兔直腸尾骨肌中測試了CHF1024和CHF 1035對外周DA2多巴胺能受體的活性。
兩種化合物確定了對電刺激誘發(fā)的收縮的劑量依賴性抑制作用并且大約是用作參比化合物的多巴胺效能的三倍以上。
在下表中，報導(dǎo)了IC50值(誘發(fā)對電刺激誘導(dǎo)的收縮產(chǎn)生50％抑制作用的藥物的摩爾濃度)值
(95％置信區(qū)間)選擇性DA2-拮抗劑多潘立酮競爭性地拮抗由CHF 1024、CHF 1035和多巴胺所產(chǎn)生的作用。實施例5一體內(nèi)心血管的作用用戊巴比妥鈉(60mg/kg)麻醉雄性白化病大鼠(SpragueDawley，350-400g)并通過靜脈輸注(6mg/小時)來維持。給氣管插套管以有利于自主呼吸并用恒溫層控制系統(tǒng)(HomoiothermicBlanket Control System)(Harvard，英國)將體溫維持在37℃。
給右側(cè)股骨動脈插套管來測定動脈血壓并給左側(cè)頸靜脈或十二指腸插套管以便進(jìn)行給藥。分別通過壓力傳感器和由ECG信號觸發(fā)的媒體接收放大器來連續(xù)監(jiān)測平均動脈壓和心率。
在大約15分鐘的穩(wěn)定期后，通過靜脈輸注將CHF 1024(0.23、0.69和2.3μg/kg/分鐘)給藥30分鐘并在終止后將心血管的參數(shù)再記錄30分鐘。
將CHF 1035通過十二指腸給藥(1mg/kg)。
在沒有和有選擇性β2-腎上腺素能受體拮抗劑ICI 118.551(0.2mg/kg靜脈內(nèi)注射)和選擇性DA2-多巴胺能拮抗劑多潘立酮(0.3mg/kg靜脈內(nèi)注射)各自單獨和以聯(lián)用方式存在的情況下測定對CHF 1035的反應(yīng)。在通過十二指腸給藥前10分鐘給予該拮抗劑。
CHF 1024的靜脈給藥誘發(fā)平均動脈壓的劑量依賴性下降，即使在輸注停止后仍保持這種下降。
報導(dǎo)了靜脈輸注該化合物所誘發(fā)的對麻醉大鼠平均動脈壓的影響，平均值±s.e.m.值(表示從基礎(chǔ)值開始的變化)。
n＝動物數(shù)盡管有明顯的低血壓，但是沒有觀察到心率增加。
類似地，以1mg/kg通過十二指腸給予CHF 1035顯著降低了血壓而沒有影響心率。
低血壓反應(yīng)的特征在于快速而明顯地下降(峰值作用是在給藥后5分鐘從基礎(chǔ)值下降大約45％)，隨后緩慢地恢復(fù)(給藥后兩小時仍然存在從基礎(chǔ)值下降大約20％)。
現(xiàn)已證實用β2-拮抗劑預(yù)治療顯著降低了峰值作用，同時DA2-拮抗劑顯著縮短了低血壓反應(yīng)(從給藥開始60分鐘完全恢復(fù)了基礎(chǔ)值)。將兩種拮抗劑聯(lián)用給藥完全消除了低血壓反應(yīng)。
現(xiàn)已證實該化合物在劑量明顯低于Cannon所述的劑量下具有活性且β2-腎上腺素能和DA2-多巴胺能受體與低血壓活性相關(guān)。
特別是DA2刺激似乎引起了該化合物的長期持續(xù)活性。
為了研究該化合物對血液動力參數(shù)和神經(jīng)介質(zhì)模式的影響，在18名患有中度充血性心力衰竭(NYHA II-III級)的患者中進(jìn)行用安慰劑對照的隨機(jī)雙盲研究。
每位患者連續(xù)3天接受兩個活性劑量的CHF 1035和1個安慰劑劑量。
評價下列血液動力參數(shù)一肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)(mmHg)；-心指數(shù)(CJ)(L/分鐘/m2)；-每搏輸出量(SVI)(ml/分鐘/m2)；一全身血管阻力(SVR)(達(dá)因秒cm-5)；-心率(HR)(bpm)；一平均血壓(BPm)(mmHg)。
通過將導(dǎo)管插入右心(Swan-Ganz導(dǎo)管)進(jìn)行評價，從而測定給藥前或“劑量前(predose)”(PD)和給藥后或“劑量后(after-dose)”(AD)持續(xù)300分鐘的測試藥物的血液動力參數(shù)，前2小時每隔20分鐘測定一次，然后每隔60分鐘測定一次。
為了評價該化合物對神經(jīng)介質(zhì)、去甲腎上腺素(NE)(pg/ml)和腎上腺素(E)(pg/ml)的作用，分別在給予CHF 1035和安慰劑之前和給予它們140分鐘之后進(jìn)一步估計血漿濃度。
以3個劑量濃度給予CHF 1035誘發(fā)了如下表中所示的血液動力和神經(jīng)介質(zhì)參數(shù)的改變
*P＜0.05相反，給予安慰劑沒有誘發(fā)相同參數(shù)改變。
這些結(jié)果證實CHF 1035在本研究中所用的劑量誘發(fā)了血液動力參數(shù)的顯著性改善且其特征在于具有特別有利的藥理分布。
在觀察到與劑量相關(guān)的外周血管阻力下降(就三種劑量水平而言分別為-15.4％、-27.0％、-35.2％)的同時，僅出現(xiàn)心率的相對增加，沒有臨床顯著性。
用外周血管阻力的下降表示的心室后負(fù)荷下降誘發(fā)了心指數(shù)的顯著增加。
此外，應(yīng)該注重肺毛細(xì)血管楔壓的明顯下降，這意味著該藥物也誘發(fā)了靜脈血管舒張，結(jié)果是左心室前負(fù)荷下降。
因此，CHF 1035的全身血液動力作用可歸因于該藥劑對外周血管，包括動脈和靜脈的舒張活性。
對外周受體的顯著活性可以誘發(fā)神經(jīng)介質(zhì)的反應(yīng)過度，導(dǎo)致去甲腎上腺素和腎上腺素血漿濃度增加，這是病理學(xué)科所不希望的反應(yīng)。
相反，上述所報導(dǎo)的結(jié)果證實了CHF 1035能夠誘發(fā)全身血管舒張而沒有誘發(fā)任何兒茶酚胺血漿水平反射性的增加。
該化合物的血管舒張活性來源于它的受體特性，特別是來源于對突觸前DA2和α2受體的活性，眾所周知這種刺激能夠抑制兒茶酚胺的釋放。
如上所述，充血性心力衰竭是工業(yè)化國家中死亡和殘疾最普遍的原因之一并且是臨床實踐中最常遇到的綜合征，在美國將近4百萬人而在歐洲有1千4百萬人受到影響。
對該病的現(xiàn)有藥物療法包括利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑和洋地黃。
專家對患有心力衰竭的患者的藥物療法結(jié)果不太理想有深刻的印象，因此需要更有效的療法來預(yù)防并發(fā)癥且由此減少發(fā)病率和死亡率。
現(xiàn)已證實當(dāng)將CHF 1035用作利尿藥或利尿藥和ACE-抑制劑和/或利尿藥和洋地黃的基礎(chǔ)療法的輔助治療時，它改善了充血性心力衰竭患者的臨床癥狀和活動能力。
現(xiàn)也證實了該藥物的藥效作用可持續(xù)長于該藥物可測定的血漿水平。這些作用的時間期限與該藥物在體內(nèi)的動力學(xué)無關(guān)。
作為輔助治療的CHF1030的作用已在因輕度低血壓或冠心病或慢性心肌病而患有NYHA II-III級充血性心力衰竭的患者中進(jìn)行了評價，這些患者正在服用利尿藥或利尿藥和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。
隨機(jī)分配征集的患者進(jìn)行安慰劑或三種不同劑量的研究藥物(5mg、10mg、15mg)輔助的雙盲治療。
在第1天對患者開始研究治療并持續(xù)至本研究的第28天。
測定下列參數(shù)以確定患者的臨床情況一肺部充血；
一全身充血；一中樞血液動力學(xué)；一區(qū)域血流。
通過運(yùn)動性試驗、6分鐘行走試驗和130米行走試驗來評價對該療法的功能性反應(yīng)。
CHF1035與安慰劑相比改善了患者的功能和臨床情況。
在NYHA功能級、運(yùn)動表現(xiàn)和肺部和全身充血癥狀和癥候、中樞血液動力學(xué)變化以及降低的區(qū)域/器官血流方面，這種改善是顯著的。
為了評價臨床情況，評估60種以上的癥狀或癥候。
為了統(tǒng)計學(xué)目的，合計癥狀和癥候(能使用的)的得分來構(gòu)成在充血性心力衰竭中顯示病理生理重要性的臨床化合物得分(CCSs)。
對特定癥狀和癥候通過加分來評價三種CCSs；每種癥狀和癥候只用一個CCSs。在CHF 1035輔助療法前中樞血液動力學(xué)(CH，0-17)、肺部充血(PC，0-26)和全身充血(SC，0-8)CCS都與NYHA功能級有關(guān)(p＝0.013；p＝0.001；p＝0.001)，并且在CHF 1035輔助療法后它們與NYHA功能級呈正比關(guān)系(p＝0.001；p＝0.022；p＜0.001)。
肺部充血的CCS還與CHF 1035輔助療法前/后130米平均散步速度(p＝0.002/p＝0.035)和左心室舒張期末(p＝0.026/p＝0.019)和收縮期末內(nèi)部大小有關(guān)。
肺部充血表現(xiàn)為充血性心力衰竭中功能狀態(tài)的最重要決定因素且是對CHF1035輔助療法最為敏感的CCS。
此外，藥理和臨床藥理研究表明CHF 1035增加利尿而不影響尿鈉排泄和尿鉀排泄。
CHF 1035是被稱作CHF 1024的5，6-二羥基-2-甲基氨基四氫化萘的二異丁酰酯。
一旦給藥后，通過血漿和組織酯酶將CHF 1035轉(zhuǎn)化成具藥理活性的去酯化形式，這種形式也包括在本發(fā)明中。
由于這些有利的特性，CHF1035能夠有益地用作前藥用于制備治療心臟病且特別是充血性心力衰竭的藥物組合物。
該活性組分的每日劑量可以在1-100mg且優(yōu)選2.5-20mg的范圍內(nèi)變化。
可以通過任意途徑給藥，優(yōu)選通過口服途徑給藥。
為了口服給藥，可以使用制藥技術(shù)中常用的添加劑和賦形劑將該化合物配制成固體和液體制劑、優(yōu)選配制成片劑。
本發(fā)明化合物的另一種特別有利的給藥方法是經(jīng)皮系統(tǒng)，該系統(tǒng)是能夠施用于皮膚的含有適當(dāng)濃度的活性組分的粘性基質(zhì)，它可以使活性成分逐漸釋放而進(jìn)入血液循環(huán)。
CHF1024與ACE抑制劑聯(lián)用在冠狀動脈閉塞后的左心室功能障礙實驗?zāi)Ｐ椭袑δI上腺素能活性與左心室重塑具有影響。
梗死形成后的左心室重塑包括室的逐步擴(kuò)張、殘存肌細(xì)胞肥大、胞外基質(zhì)重排和神經(jīng)元介質(zhì)的活化。影響神經(jīng)元介質(zhì)響應(yīng)、特別是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEi)的藥物在治療心肌梗死和充血性心力衰竭中具有有益作用。目前實際上給患有充血性心力衰竭的患者推薦一種ACE抑制的療法。由于已經(jīng)證實CHF1024可減少交感神經(jīng)功能亢進(jìn)(1)，所以我們確定該藥物可能在左心室功能障礙(LVD)大鼠模型中產(chǎn)生具有ACE抑制作用的附加有益效果。
因此，本研究的目的在于1)研究輸注4周CHF1024對患有左心室功能障礙的接受ACEi的大鼠體內(nèi)形態(tài)、血液動力和神經(jīng)元介質(zhì)的可變因素的作用；和2)比較這些作用與單獨用ACEi治療4周的作用。
作為ACEi，在本研究中使用地拉普利。
在134只大鼠中通過左側(cè)冠狀動脈結(jié)扎誘發(fā)心肌梗死(MI)且對6只大鼠不進(jìn)行處理。2個月后，用ECG(心電圖)證實MI的存活動物進(jìn)入4周的治療期。將它們隨機(jī)分成下列治療組中之一1)地拉普利6mg.kg-1.天-1(n＝12)；2)地拉普利6mg.kg-1.天-1和CHF10240.33mg.kg-1.天-1(n＝13)；3)載體(0.05％抗壞血酸；n＝12)。
將地拉普利以0.043mg/ml的終濃度溶于飲用水。每隔3天新近制備一次地拉普利溶液并將其濃度每隔15天根據(jù)體重進(jìn)行調(diào)整以便獲得6mg.kg-1.天-1的平均劑量。
通過在頸后皮下植入微型滲透泵將CHF1024連續(xù)給予4周。
將CHF1024的濃溶液溶于10％抗壞血酸的蒸餾水溶液中至終濃度為40mM(平均輸送率為0.33mg.kg-1.天-1)。
在治療的第4周時，將大鼠置于各個代謝籠中以便收集24小時的尿液而用于測定兒茶酚胺的排泄量。在治療期結(jié)束時，通過腹膜內(nèi)給予50mg/kg戊巴比妥使動物麻醉。將微尖型壓力傳感器插入右側(cè)頸總動脈以便記錄收縮壓和舒張壓(SBP、DBP)并使該傳感器深入左心室以便測定LV壓。然后在舒張期使心跳停止以便進(jìn)行LV組織形態(tài)測定。僅對具有在6-10連續(xù)橫斷面上組織學(xué)測定平均梗塞大小≥12％的LV面積百分比的大鼠進(jìn)行分析。各實驗組中所分析的動物的數(shù)量為6只(載體)、6只(單獨的地拉普利)、8只(地拉普利和CHF1024)和6只未進(jìn)行處理。
尿的去甲腎上腺素排泄量沒有受到單獨的地拉普利的影響，而通過添加CHF1024得到減少(相對于載體組而言為40％)。
根據(jù)上述(1)的方法對LV進(jìn)行形態(tài)測量二維和三維分析并擴(kuò)展到(ampliated for)三維評價(2)。
在輸注載體的MI組與未進(jìn)行處理的動物組的比較中，左心室的幾何形狀受到梗塞的影響，反映在中緯線水平上的LV室半徑的增加(+30％，p＝0.005)、總LV高的增加(+8％，p＝0.047)和LV室中心移位(“室移位”，p＜0.001)。
顯然能夠根據(jù)上述教導(dǎo)對本發(fā)明進(jìn)行許多修改和改變。因此，應(yīng)理解除本文特別描述的技術(shù)方案外，也可以實施本發(fā)明，它們均屬于所附權(quán)利要求的范圍。
權(quán)利要求
1. 5，6-二羥基-2-甲基氨基四氫化萘或5，6-二異丁酰氧基-2-甲基-氨基四氫化萘或其藥物上可接受的鹽以及一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑在制備用于治療左心室功能障礙或重塑的藥劑中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述的左心室重塑是心肌梗死的結(jié)果。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑是地拉普利。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療左心室功能障礙的方法,該方法包括下列步驟:對患有左心室重塑的受治療者給予治療有效量的5,6－二羥基－2－甲基氨基四氫化萘或5,6－二異丁酰氧基－2－甲基－氨基四氫化萘或其藥物上可接受的鹽聯(lián)合一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。
文檔編號A61P9/10GK1354676SQ00808624
公開日2002年6月19日 申請日期2000年6月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月9日
發(fā)明者S·邦格拉尼, R·拉澤緹, M·茨弗利, A·伍米勒, P·柴斯 申請人:奇斯藥制品公司