專利名稱：乙磺?；哙ぱ苌锏闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下面的通式的化合物 其中R1代表氫或羥基；R2代表氫或甲基；X代表-O-或-CH2-；也涉及它們的藥物上可接受的酸加成鹽。
術(shù)語“藥物上可接受的酸加成鹽”包括與無機和有機酸成的鹽，如鹽酸，硝酸，硫酸，乳酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，富馬酸，馬來酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對-甲苯磺酸等等。
發(fā)明的化合物涉及順式異構(gòu)體。
本發(fā)明的化合物是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)-受體-亞型選擇性阻斷劑，它的主要功能是調(diào)節(jié)神經(jīng)元活性和彈性，從而使它們在介導(dǎo)CNS發(fā)育，包括學(xué)習(xí)和記憶的形成和功能的過程中起主要作用。
性和慢性形式的神經(jīng)變性病理癥狀中，NMDA受體的過度激活是引發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞死亡的主要事件。NMDA受體是由起源于不同基因的兩個亞基家族，即NR-1(8個不同的拼接變異體)和NR-2(A到D)的成員組成的。這兩個亞基家族的成員在大腦不同的區(qū)域有不同的分布。NR-1成員與不同的NR-2亞基異數(shù)組合產(chǎn)生NMDA受體，顯示出不同的藥理學(xué)特性。NMDA受體亞型特異性阻斷劑可能的治療適應(yīng)癥包括例如由中風(fēng)或腦外傷引起的急性神經(jīng)變性；慢性神經(jīng)變性如早老性癡呆，帕金森病，亨廷頓病或ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化癥)；與細(xì)菌或病毒感染，和精神分裂癥，焦慮和抑郁和急性/慢性疼痛等疾病相關(guān)的神經(jīng)變性。
本發(fā)明的目的是通式I的新化合物，它在治療或預(yù)防由各個NMDA受體亞型的過度激活引起的疾病中的用途，這些疾病包括由中風(fēng)或腦外傷引起的急性神經(jīng)變性癥；如早老性癡呆，帕金森病，亨廷頓病或ALS(肌萎縮側(cè)索硬化)的慢性神經(jīng)變性；與細(xì)菌或病毒感染，和如精神分裂癥，焦慮，抑郁和急性/慢性疼痛等疾病相關(guān)的神經(jīng)變性，和這些化合物在生產(chǎn)相應(yīng)的藥物中的用途，制造這些新化合物和含有該化合物的藥物的方法。
通式I的化合物和它們的鹽一般地，但非具體地為WO 95/25721所述的已知化合物。據(jù)述，這些化合物對谷氨酸受體或AMPA受體具有活性，可用于治療與這些受體相關(guān)的疾病。另外，EP 824 098中敘述了相似的化合物，該化合物中的哌啶環(huán)在4位上被羥基取代。據(jù)述，這些化合物對NMDA受體具有活性，可用于治療例如由中風(fēng)和腦外傷引起的急性神經(jīng)變性，和如早老性癡呆，帕金森病，ALS(肌萎縮側(cè)索硬化癥)的慢性神經(jīng)變性，與細(xì)菌或病毒感染和急性/慢性疼痛相關(guān)的神經(jīng)變性。
從EP 824 098可知，這些化合物是良好的NMDA受體亞型特異性阻斷劑，對含有NR2B亞單位的受體具有高親和力，而對含有NR2A亞單位的受體的親和力低。
對α1腎上腺素能受體的活性也是低的，在小鼠中，這些化合物在體內(nèi)對聽源性癲癇發(fā)作的活性是在低的毫克/千克范圍內(nèi)。重要的是，這些化合物在動物中風(fēng)模型中是神經(jīng)保護性的，即，大腦中動脈的永久阻塞。但是，在體外和體內(nèi)的心臟毒性研究表明這些化合物在體外具有延長心臟動作電勢持續(xù)時間并因而延長體內(nèi)的“QT”-間隔的傾向，所以，具有潛在的發(fā)生心律失常的傾向。據(jù)認(rèn)定這些化合物延長心臟動作電勢的能力是由于在hERG型鉀通道中的作用，這對人和其它物種中的動作電勢復(fù)極化是重要的，大多數(shù)已知在人中能延長QT-間隔的化合物在阻斷這一通道時是有活性的。所以，現(xiàn)有技術(shù)的化合物能夠異種地阻斷重組人ERG鉀通道。
現(xiàn)在已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)了下面通式1的化合物4[-2-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙磺?；鵠-苯酚(1)，4-[2-(4-對-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙磺酰基]-苯酚(2)，(-)-(3R，4R)-或(3S，4S)-4-芐基-1-[2-(4-羥基-苯磺?；?-乙基]-哌啶-3-醇(3)，(+)-(3S，4S)-或(3R，4R)-4-芐基-1-[2-(4-羥基-苯磺?；?-乙基]-哌啶-3-醇(4)，(3RS，4RS)-4-芐基-1-[2-(4-(羥基-苯磺?；?-乙基]-哌啶-3-醇(5)，(-)-(3R，4R)-或(3S，4S)-1-[2-(4-(羥基-苯磺?；?-乙基]-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-醇(6)，(+)-(3R，4R)-或(3S，4S)-1-[2-4-羥基-苯磺?；?-乙基]-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-醇(7)和(3RS，4RS)-1-[2-(4-羥基-苯磺?；?-乙基]-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-醇(8)是NMDA NR2B亞型選擇性拮抗劑，同時它們與現(xiàn)有技術(shù)的化合物，例如1-[2-(4-羥基-苯氧基)-乙基]-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-4-醇(9)具有同樣的高度特異的亞型選擇性阻斷特性，并且是體內(nèi)的神經(jīng)保護劑，它們作為hERG鉀通道的阻斷劑的活性較小，所以在人中不太可能具有前心律失?；钚?。
在下面的表中證實了本發(fā)明的化合物具有高度的選擇性。
a[3H]-Ro 25-6981結(jié)合的抑制表示對含有NMDA NR2B亞單位的受體的親和力。b[3H]-哌唑嗪結(jié)合的抑制表示對α腎上腺素能受體的親和力。cNMDA NR1+NR2B和NMDA NR1+NR2A表示選擇性地阻斷在非洲爪蟾屬卵母細(xì)胞中表達(dá)的重組NMDA受體亞型的能力。d表示阻斷小鼠中i.c.v.NMDA誘導(dǎo)的抽搐的功效，以毫克/千克表示。e表示阻斷在哺乳動物細(xì)胞系(中國倉鼠卵巢細(xì)胞，CHO)中表達(dá)的重組人ERG鉀通道的功效。
通過本領(lǐng)域已知的方法，例如用下面所述的方法可以制備通式I的新化合物和它們的藥物上可接受的鹽，該方法包括a)將下面通式的化合物
與下面通式的化合物
反應(yīng)得到下面通式I的化合物 其中的取代基如上所述，并且，如果需要，b)將所得到的通式I的化合物轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的酸加成鹽，c)并且，如果需要，將外消漩混合物轉(zhuǎn)化成它的對映體組分，得到光學(xué)純的化合物。
根據(jù)方法a)，將4-(2-氯-乙磺?；?-酚溶解于氯代甲烷，并加入通式III的化合物，例如4-對-甲苯氧基-哌啶，4-芐基哌啶，(3R，4R)-或(3S，4S)-4-芐基-哌啶-3-醇，(3R，4R)-或(3S，4S)-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-醇，在三乙胺或過量的哌啶存在下，在室溫下攪拌溶液幾小時。通過在硅膠上層析純化反應(yīng)混合物。
通式I的化合物的酸加成鹽特別適于藥物用途。
下面的方案1-3敘述了通式I的化合物和中間產(chǎn)物通式XIII，XIV和VIII的化合物的制備過程。通式V和XV的起始物質(zhì)是已知的化合物，或者是可以用本領(lǐng)域已知的方法制備的。
方案1砜衍生物和它們的鹽的合成
方案2 合成對映體純的3-羥基芐基哌啶。
方案3合成羥芐基哌啶衍生物 上面提到的過程的詳細(xì)說明在實施例1-31中有論述。
正如較早的時候提到的，通式I的化合物和它們的藥物上可接受的酸加成鹽具有有價值的藥物動力學(xué)特性。它們是NMDA受體亞型選擇性阻斷劑，它們在調(diào)節(jié)神經(jīng)元活性和彈性中起主要作用，這使它們在介導(dǎo)CNS的發(fā)育以及學(xué)習(xí)和記憶的形成的過程中起關(guān)鍵作用。
根據(jù)下文給出的試驗方法研究了本發(fā)明的化合物。
方法I3H-Ro 25-6981結(jié)合(Ro 25-6981是[R-(R*，S*)]-α-(4-羥基-苯基)-β-甲基-4-(苯基-甲基)-1-哌啶丙醇)利用的雄性Füllinsdorf albino大鼠，重量在150到200克之間。用Polytron(10,000rpm，30秒)，在25倍體積的冷Tris-HCl 50mM，EDTA10mM，pH7.1的緩沖液中，將除去小腦和延髓的整個大腦勻漿制備成膜。在4℃，以48,000g離心勻漿物10分鐘。用Polytron在同樣體積的緩沖液中再懸浮沉淀，在37℃溫育勻漿物10分鐘。在離心后在相同的緩沖液中勻漿沉淀，并在-80℃下冷凍至少16小時，但不超過10天。為了進(jìn)行結(jié)合測定，在37℃融化勻漿物，離心，如上用Tris-HCl 5mM，pH7.4的冷緩沖液洗滌沉淀3次。將最后的沉淀再懸浮于同樣的緩沖液中，最后的使用濃度是200微克蛋白質(zhì)/毫升。
利用Tris-HCl 50mM，pH7.4的緩沖液進(jìn)行3H-Ro 25-6981結(jié)合實驗。在替代實驗中，利用了5nM的3H-Ro 25-6981，利用10μM的四氫異喹啉測定非特異性結(jié)合，通常占總數(shù)的10％。溫育時間是在4℃下2小時。通過在Whatmann GF/B玻璃纖維過濾器(Unifilter-96，Packard，Zürich，瑞士)上過濾終止測定。用冷的緩沖液洗滌過濾器5次。在加入40毫升microscint 40(Canberra Packard S.A.，Zürich，瑞士)后，在PackardTop-計數(shù)微量平板閃爍計數(shù)器上計數(shù)過濾器上的放射性。
用至少8個濃度測量化合物的效果并至少重復(fù)1次。用非線性回歸計算程序分析匯集的標(biāo)準(zhǔn)化值，得到IC50它們的上下置信限為95％(RS1，BBN，美國)。
方法23H-哌唑嗪結(jié)合利用的雄性Fullinsdorf albino大鼠，重量在150到200克之間。用Polytron(10,000rpm，30秒)，在25倍體積的冷Tris-HCl 50mM，EDTA10mM，pH7.1的緩沖液中，將除去小腦和延髓的整個大腦勻漿制備成膜。在4℃，以48,000g離心勻漿物10分鐘。用Polytron在同樣體積的緩沖液中再懸浮沉淀，在37℃溫育勻漿物10分鐘。在離心后在相同的緩沖液中勻漿沉淀，并在-80℃下冷凍至少16小時，但不超過10天。為了進(jìn)行結(jié)合測定，在37℃融化勻漿物，離心，如上用Tris-HCl 5mM，pH7.4的冷緩沖液洗滌沉淀3次。將最后的沉淀再懸浮于同樣的緩沖液中，最后的使用濃度是200微克蛋白質(zhì)/毫升。
用Tris-HCl 50mM，pH7.4的緩沖液進(jìn)行3H-哌唑嗪結(jié)合試驗。在替代實驗中，利用0.2nM的3H-哌唑嗪，并利用100mM的氯丙嗪檢測非特異性結(jié)合。溫育時間是在室溫下30分鐘，通過在Whatman GF/B玻璃纖維過濾器(Unifilter-96，Canberra Packard S.A.，Zürich，瑞士)上過濾終止測定。用冷的緩沖液洗滌過濾器5次。在Packard Top計數(shù)微量平板閃爍計數(shù)器上，加入40毫升microscint 40(Canberra Packard S.A.，Zürich瑞士)后，對過濾器上的放射性進(jìn)行計數(shù)。用至少8個濃度測量化合物的效果并至少重復(fù)一次。用非線性回歸計算程序分析匯集的標(biāo)準(zhǔn)化值，得到IC50它們的上下置信限為95％(RSI，BBN，美國)。
如上面的表所示，這樣確定的本發(fā)明的實施例1-3和6的化合物的活性范圍是0.011-0.024(以μM計)。
方法3研究hERG K+通道的抑制的方法用含有SV40-neo選擇盒的pcDNA3-hERG表達(dá)載體穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染CHO細(xì)胞。將細(xì)胞薄薄地鋪在35毫米的培養(yǎng)皿中，在半天到3天后用于電生理學(xué)實驗。
在實驗的過程中，連續(xù)地用含有(以mM計)NaCl 150，KCl 10，MgCl21，CaCl23，HEPES 10(加入NaOH調(diào)節(jié)到pH7.3)的細(xì)胞外鹽水使細(xì)胞過冷。用純DMSO制備10mM的測試化合物的儲備液。至少將儲備液在細(xì)胞外鹽水中稀釋1000倍制備測試溶液。含有(以mM計)KCl 110，BAPTA 10，HEPES 10，MgCl24.5，Na2TP4，Na2-磷酸肌酸20，肌酸激酶200微克/毫升(加入KOH調(diào)節(jié)到pH7.3)的溶液填充用全于細(xì)胞膜片鉗記錄的玻璃微量移液管。
本實驗中利用了全細(xì)胞構(gòu)造的膜片鉗術(shù)。將細(xì)胞夾持到-80mV的保持電勢，并用電壓脈沖方式反復(fù)刺激(0.1Hz)，包括用1-s調(diào)節(jié)去極化到20mV，緊接著50ms的持續(xù)超極化到-120mV。在應(yīng)用化合物之前(對照)，至少記錄膜電流3分鐘(18次刺激)，然后在2個不同濃度的化合物存在下再記錄2個3分鐘的間隔。將各化合物應(yīng)用間隔結(jié)束時的電流幅度(I試驗)除于在初始對照期間內(nèi)的平均電流幅度(I對照)來計算化合物的效果百分比效果(％)＝(I-I試驗/I對照)100。
以10為間隔(通常1和10μM)，在期望的50％抑制濃度(IC50)周圍選擇化合物的濃度。如果在第一個實驗后，IC50結(jié)果是在兩個選擇的濃度范圍以外，那么在下面的實驗中，將濃度改變到IC50之內(nèi)。在至少3個細(xì)胞上測試化合物。然后用功效＝100/(I-IC50/濃度)Hill)，通過非線性回歸法，由所有效果百分比數(shù)值估計其IC50。
未測試高于10μM的濃度。如果10μM的化合物結(jié)果是產(chǎn)生了低于50％的效果，則將IC50標(biāo)記為“＞10μM”并且用在10μM時所看到的平均效果來表征該化合物。
如本文所述，通式I的化合物和它們的鹽，連同藥物惰性賦形劑一起合并成標(biāo)準(zhǔn)的藥物劑量形式，例如，含有常用的藥輔料的口服或腸胃外應(yīng)用劑量形式，例如藥物輔料為有機或無機惰性載體物質(zhì)，如水，明膠，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，滑石粉，植物油，樹膠，聚亞烷基二醇等等。固體形式的藥物制劑有片劑，栓劑，膠囊，或液體形式的藥物制劑實例有溶液，懸浮液或乳液。藥物輔料包括防腐劑，穩(wěn)定劑，濕潤劑或乳化劑，可以改變滲透壓或作為緩沖液的鹽。藥物制劑也可以含有其它有治療活性的物質(zhì)。
通式I的化合物每天的給藥劑量可以根據(jù)所用的特定化合物，選擇的給藥途徑和接受者的情況而改變。代表性的通式I的化合物的給藥方法是通過口服和腸胃外形式的給藥途徑。通式I的化合物的口服制劑對成人優(yōu)選的給藥劑量為每天1毫克到1000毫克。通式I的化合物的腸胃外制劑對成人優(yōu)選的給藥劑量為每天5到500毫克。
本發(fā)明進(jìn)一步在下面的實施例中詳細(xì)說明。
實施例14-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙磺?；鵠-苯酚向溶于600毫升CH2Cl2中的40.0克4-(2-氯-乙磺?；?-苯酚(181毫摩爾)的溶液中加入69.9克4-芐基哌啶(399毫摩爾)。在室溫下，攪拌16小時后，將反應(yīng)混合物濃縮到100毫升，并通過在硅膠上(CH2Cl2/MeOH/NH3＝19/1/0.1)層析直接純化。從乙酸乙酯/己烷(2∶1)中重結(jié)晶產(chǎn)生25克產(chǎn)物(70毫摩爾，38％)。MSm/e＝360.2(M+H+)。4[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙磺?；鵠-苯酚鹽酸鹽(1∶1)向溶于EtOH(5毫升)中的1.15克4[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙磺?；鵠-苯酚(3.2毫摩爾)的溶液中加入乙醇鹽酸(2.6毫升，1.46M，3.8毫摩爾)。將反應(yīng)混合物冷卻到0-5℃，攪拌10分鐘。然后加入二乙醚直到產(chǎn)物沉淀。過濾后，得到1.14克白色固體產(chǎn)物(2.9毫摩爾，91％)。MSm/e＝360.2(M+H+)。
根據(jù)實施例1的一般方法，制備實施例2到實施例8的化合物。
實施例24-[2-(4-對-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙磺?；鵠-苯酚從4-(2-氯-乙磺?；?-苯酚和4-對-甲苯氧基-哌啶(根據(jù)醫(yī)藥化學(xué)雜志1978年21期309頁制得)制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為59％，為白色固體。MSm/e＝376.4(M+H+)。4-[2-(4-對-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙磺?；鵠-苯酚鹽酸鹽(1∶1)從4-[2-(4-對-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙磺酰基]-苯酚制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為96％，為白色固體。MSm/e＝376.4(M+H+)。
實施例3(-)-(3R，4R)-或(3S，4S)-4-芐基-1-[2-(4-羥基-苯磺?；?-乙基]-哌啶-3-醇從4-(2-氯-乙磺?；?-苯酚和(3R，4R)-或(3S，4S)-4-芐基-哌啶-3-醇制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為66％，為白色固體。MSm/e＝376.4(M+H+)，[α]D20＝-38.87(c＝1.11，氯仿)。
實施例4(+)-(3S，4S)-或(3R，4R)-4-芐基-1-[2-(4-羥基-苯磺?；?-乙基]哌啶-3-醇從4-(2-氯-乙磺?；?-苯酚和(3S，4S)-或(3R，4R)-4-芐基-哌啶-3-醇制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為50％，為白色固體。MSm/e＝376.4(M+H+)，[α]D20＝+39.81(c＝1.66，氯仿)。
實施例5(3SR，4SR)-4-芐基-1-[2-(4-羥基-苯磺?；?-乙基]-哌啶-3-醇從4-(2-氯-乙磺?；?-苯酚和(3SR，4SR)-4-芐基-哌啶-3-醇制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為20％，為白色泡沫。MSm/e＝376.4(M+H+)。
實施例6(-)-(3R，4R)-或(3S，4S)-1-[2-(4-(羥基-苯磺?；?-乙基]-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-醇從4-(2-氯-乙磺?；?-苯酚和(3R，4R)-或(3S，4S)-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-醇制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為51％，為白色泡沫。MSm/e＝390.2(M+H+)，[α]D20＝-38.27(c＝1.02，氯仿)。
實施例7(+)-(3S，4S)-或(3R，4R)-1-[2-(4-羥基-苯磺?；?-乙基]-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-醇從4-(2-氯-乙磺酰基)-苯酚和(3S，4S)-或(3R，4R)-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-醇制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為31％，為白色泡沫。MSm/e＝390.3(M+H+)，[α]D20＝+39.01(c＝1.05，氯仿)。
實施例8(3SR，4SR)-1-[2-(4-羥基-苯磺酰基)-乙基]-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-醇從4-(2-氯-乙磺?；?-苯酚和(3SR，4SR)-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-醇制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為30％，為白色固體。MSm/e＝390.3(M+H+)。
制備中間產(chǎn)物實施例9(3S，4S)-或(3R，4R)-4-芐基-哌啶-3-醇將(3S，4S)-或(3R，4R)-1，4-二芐基-哌啶-3-醇(320毫克，1.1毫摩爾)溶解于10毫升的乙醇中，在鈀/碳(10％，70毫克)存在下，在50℃的大氣壓下，氫化2小時。過濾反應(yīng)混合物，用乙醇洗滌得到205毫克白色固體產(chǎn)物(1.1毫摩爾，94％)。MSm/e＝191(M+H+)，[α]D20＝+42.8(c＝1.17，氯仿)。
根據(jù)實施例9的一般方法，制備實施例10到實施例14的化合物。
實施例10(3R，4R)-或(3S，4S)-4-芐基-哌啶-3-醇從(3R，4R)-或(3S，4S)-1，4-二芐基-哌啶-3-醇制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為97％，為無色油。MSm/e＝191(M)，[α]D20＝-41.1(c＝1.14，氯仿)。
實施例11(3SR，4SR)-4-芐基-哌啶-3-醇從(3SR，4SR)-1，4-二芐基-哌啶-3-醇制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為88％，為無色油狀物。MSm/e＝191(M)。
實施例12(3S，4S)-或(3R，4R)-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-醇從(3S，4S)-或(3R，4R)-1-芐基-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-醇制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為95％，為無色油。MSm/e＝206.2(M+H+)，[α]D20＝+40.2(c＝0.90，氯仿)。
實施例13(3R，4R)-或(3S，4S)-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-醇從(3R，4R)-或(3S，4S)-1-芐基-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-醇制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為90％，為無色油。MSm/e＝206.2(M+H+)，[α]D20＝-38.1(c＝0.93，氯仿)。
實施例14(3SR，4SR)-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-醇從(3SR，4SR)-1-芐基-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-醇以定量的產(chǎn)率制備標(biāo)題化合物，為無色油狀物。MSm/e＝206.2(M+H+)。
實施例15(3S，4S)-或(3R，4R)-1，4-二芐基-哌啶-3-醇在室溫下，向溶于15毫升乙醇中的700毫克(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3S，4S)-1，4-二芐基-哌啶-3-基酯或(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3R，4R)-1，4-二芐基-哌啶-3-基酯(1.4毫摩爾)的溶液中加入7毫升4N的NaOH(28毫摩爾)。在16小時后，將反應(yīng)混合物傾入1∶1的水和CH2Cl2的混合物中，分離有機層。用CH2Cl2萃取水相2次，用水洗滌合并的有機層，用MgSO4干燥，在減壓下除去溶劑，得到350毫克黃色固體產(chǎn)物(12.4毫摩爾，88％)。MSm/e＝281(M)，[α]D20＝+45.1(c＝1.11，氯仿)。
根據(jù)實施例15的一般方法，制備實施例16到實施例18的化合物。
實施例16(3R，4R)-或(3S，4S)-1，4-二芐基-哌啶-3-醇從(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3R，4R)-1，4-二芐基-哌啶-3-基酯或(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3S，4S)-1，4-二芐基-哌啶-3-基酯制備標(biāo)題化合物，得到產(chǎn)率為83％的黃色固體。MSm/e＝281(M)，[α]D20＝-44.8(c＝1.13，氯仿)。
實施例17(3S，4S)-或(3R，4R)-1-芐基-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-醇從(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3S，4S)-1-芐基-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-基酯或(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3R，4R)-1-芐基-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-基酯制備標(biāo)題化合物，得到產(chǎn)率為98％的黃色油狀物。MSm/e＝296.4(M+H+)，[α]D20＝+40.7(c＝1.13，氯仿)。
實施例18(3R，4R)-或(3S，4S)-1-芐基-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-醇從(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3R，4R)-1-芐基-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-基酯或(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3S，4S)-1-芐基-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-基酯制備標(biāo)題化合物，得到產(chǎn)率為92％的無色油狀物。MSm/e＝296.4(M+H+)，[α]D20＝-42.8(c＝1.13，氯仿)。
實施例19(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3S，4S)-1，4-二芐基-哌啶-3-基酯或(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3R，4R)-1，4-二芐基-哌啶-3基酯在0℃，向溶于50毫升CH2Cl2中的1.50克(3SR，4SR)-1，4-二芐基-哌啶-3-醇(53毫摩爾)的溶液中加入0.515毫升吡啶(506毫克，64毫摩爾)，912毫克二甲基氨基吡啶(74.6毫摩爾)和1.19毫升(S)-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰氯(1.62克，64毫摩爾)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物5小時，加入50毫升水淬滅并且攪拌30分鐘。分離有機相，用50毫升飽和的NaHCO3溶液洗滌兩次。用CH2Cl2萃取合并的水相，在MgSO4上干燥合并的有機相。在減壓下除去溶劑，在硅膠上層析(CH2Cl2/己烷/NH350/50/1)純化粗產(chǎn)物，得到750毫克黃色油狀產(chǎn)物(15.1毫摩爾，28％)。MSm/e＝498.2(M+H+)，[α]D20＝+106.0(c＝1.02，氯仿)。
根據(jù)實施例19的一般方法，制備實施例20到實施例22的化合物。
實施例20(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3R，4R)-1，4-二芐基-哌啶-3-基酯或(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3S，4S)-1，4-二芐基-哌啶基-3-基酯從(3SR，4SR)-1，4-二芐基-哌啶-3-醇和(S)-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰氯制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為29％，為黃色油狀物。MSm/e＝498.3(M+H+)，[α]D20＝-65.8(c＝0.89，氯仿)。
實施例21(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3S，4S)-1-芐基-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-基酯或(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3R，4R)-1-芐基-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-基酯從(3SR，4SR)-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-醇和(S)-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰氯制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為33％，為黃色油狀物。MSm/e＝512.3(M+H+)，[α]D20＝+102.0(c＝0.98，氯仿)。
實施例22(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3R，4R)-1-芐基-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-基酯或(R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸(3S，4S)-1-芐基-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-基酯從(3SR，4SR)-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-醇和(S)-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰氯制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為36％，為黃色油狀物。MSm/e＝512.4(M+H+)，[α]D20＝-63.1(c＝1.06，氯仿)。
實施例23(3SR，4SR)-1，4-二芐基-哌啶-3-醇在-78℃，向溶于200毫升無水THF中的9.0克(SR)-1，4-二芐基-哌啶-3-酮(32毫摩爾)的溶液中逐滴加入48毫升K-selectride(在THF中1N，48毫摩爾)。在-70℃攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后溫?zé)岬绞覝?。加?00毫升NaHCO3溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(200毫升)萃取水相兩次。用水(100毫升)和鹽水(100毫升)洗滌合并的有機相。在MgSO4上干燥有機相，過濾，并且在減壓下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。經(jīng)層析(乙酸乙酯/己烷＝1/2或2/1)純化得到6.5克黃色油狀產(chǎn)物(23毫摩爾，72％)。MSm/e＝281(M)。
根據(jù)實施例23的一般方法，制備實施例24的化合物。
實施例24(3SR，4SR)-1-芐基-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-醇從(SR)-1-芐基-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-酮制備標(biāo)題化合物，得到橙色油狀物。MSm/e＝296.4(M+H+)。
實施例25(RS)-1，4-二芐基-哌啶-3-酮向溶于20毫升乙醇中的13.5克(SR)-1，4-二芐基-3-氧代-哌啶-4-羧酸乙酯(38.4毫摩爾)的溶液中加入47.5毫升HCl(37％)，回流該黃色溶液48小時。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，加入NaOH直到pH達(dá)到8。用乙酸乙酯(200毫升)萃取水相3次，用水(2×100毫升)和鹽水(2×100毫升)洗滌合并的有機相。在MgSO4上干燥有機相，過濾并在減壓下除去溶劑，得到9.8克棕色油狀產(chǎn)物(35毫摩爾，91％)。MSm/e＝279(M)。
根據(jù)實施例25的一般方法，制備實施例26的化合物。
實施例26(SR)-1-芐基-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-酮從(SR)-1-芐基-4-(4-甲基-芐基)-3-氧代-哌啶-4-羧酸乙酯制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為77％，為棕色油狀物。MSm/e＝294(M+H+)。
實施例27(SR)-1，4-二芐基-3-氧代-哌啶-4-羧酸乙酯向30.9克NaH(55％，772毫摩爾)在1000毫升的DMF中的懸浮液中，在氬氣環(huán)境下，在0-5℃逐份加入115克(SR)-N-芐基-3-氧代-4-哌啶-羧酸乙酯鹽酸鹽(386毫摩爾，購買得到)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時，在0℃下，加入溶于200毫升DMF中的45.9毫升芐基溴(66.0克，386毫摩爾)的溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1.5小時，在0-10℃下加入200毫升飽和NaHCO3溶液。將反應(yīng)混合物減少到500毫升，加入1000毫升水。用1000毫升的乙酸乙酯萃取水相三次，用水(3×200毫升)和鹽水(3×200毫升)洗滌合并的有機相。在MgSO4上干燥有機相，過濾并在減壓下除去溶劑。在硅膠上層析(乙酸乙酯/己烷＝1/8，然后1/4)純化粗產(chǎn)物，得到101克棕色油狀產(chǎn)物(290毫摩爾，75％)。MSm/e＝352.4(M+H+)。
根據(jù)實施例27的一般方法，制備實施例28的化合物。
實施例28(SR)-1-芐基-4-(4-甲基-芐基)-3-氧代-哌啶-4-羧酸乙酯從(SR)-N-芐基-3-氧代-4-哌啶-羧酸酯鹽酸鹽和4-甲基-芐基溴制備標(biāo)題化合物，得到產(chǎn)率為73％的棕色油。MSm/e＝366.4(M+H+)。
實施例294-(2-氯-乙磺?；?-苯酚在室溫下，向溶于100毫升MeOH中的4.6克4-(2-氯-乙硫烷基)-苯酚(24.4毫摩爾)的溶液中加入22.5克oxone(36.6毫摩爾)。在室溫下攪拌反應(yīng)化合物16小時，過濾并用MeOH洗滌固體。在減壓下濃縮濾液，溶解于乙酸乙酯中，用水洗滌兩次。用乙酸乙酯萃取合并的水相兩次。在MgSO4上干燥合并的有機層，在減壓下除去溶劑。在硅膠上層析(乙酸乙酯/己烷＝1/3)純化粗產(chǎn)物，得到4.6克白色固體(20.9，86％)。MSm/e＝220(M)。
實施例304-(2-氯-乙硫烷基)-苯酚在0℃，向溶于100毫升CH2Cl2中的5.0克4-(2-羥基-乙硫烷基)-苯酚(29毫摩爾)的溶液中加入溶解于10毫升CH2Cl2中的2.6毫升吡啶(32.3毫摩爾)和2.34毫升SOCl2(32.3毫摩爾)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后加入水淬滅。分離有機相，用飽和NaHCO3溶液洗滌兩次。用CH2Cl2萃取合并的水相兩次，在MgSO4上干燥合并的有機層，在減壓下除去溶劑，得到4.6克黃色油狀產(chǎn)物(24.3毫摩爾，83％)。MSm/e＝188(M)。
實施例314-(2-羥基-乙硫烷基)-苯酚在0-5℃下，向溶于200毫升MeOH中的10.9克4-羥基硫代苯酚(87毫摩爾)的溶液中加入87毫升1N NaOH(87毫摩爾)。在攪拌反應(yīng)混合物10分鐘后，加入溶解于100毫升MeOH中的6.1毫升溴乙醇(86毫摩爾)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時，在減壓下部分除去甲醇。將殘余物倒入1∶1的乙酸乙酯和飽和的NaHCO3溶液的混合物中，分離有機相，在MgSO4上干燥，過濾，并在低壓下除去溶劑。在硅膠上層析(乙酸乙酯/己烷＝3/2到2/1)純化殘余物，得到13.4克白色固體產(chǎn)物(78.7毫摩爾，91％)。MSm/e＝170(M)。
實施例A片劑制劑(濕顆粒)成分 毫克/片1.活性化合物 5 25 100 5002.乳糖無水DTG 125105 30 1503.Sta-Rx 1500 6 6 6 304.微晶纖維素 30 30 30 1505.硬脂酸鎂1 1 1 1總共167167 167 831制造過程1.將第1，2，3和4項混合并用純凈水制粒。2.在50℃干燥顆粒。3.使顆粒通過適宜的研磨設(shè)備。4.加入第5項并混合3分鐘；用適宜的壓制機壓片。
膠囊制劑成分 毫克/膠囊1.活性成分 5 25 1005002.含水乳糖 159123148---3.玉米淀粉 25 35 40 704.滑石粉10 15 10 255.硬脂酸鎂 1 2 2 5總共 200200300600制造過程1.將第1，2和3項在適宜的混合器中混合30分鐘。2.加入第4和5項，混合3分鐘。3.填充進(jìn)適宜的膠囊。
片劑制劑(濕顆粒)成分 毫克/片劑1.活性化合物 5 25 1005002.無水乳糖 125 105 30 1503.Sta-Rx 15006 6 6 304.微晶纖維素 3030 30 1505.硬脂酸鎂 1 2 2 5總共 167 167 167835制造過程1.將第1，2，3和4項混合并且純凈水制粒。2.在50℃下干燥顆粒。3.使顆粒通過適宜的研磨設(shè)備。4.加入第5項并混合3分鐘；用適宜的壓制機壓片。
權(quán)利要求
1.下面通式的化合物 其中R1代表氫或羥基；R2代表氫或甲基；和X代表-O-或-CH2-；和它們的藥物上可接受的酸加成鹽。
2.權(quán)利要求1所述的通式I的化合物，該化合物是4[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙磺?；鵠-苯酚。
3.權(quán)利要求1所述的通式I的化合物，該化合物是4-[2-(4-對-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙磺?；鵠-苯酚。
4.權(quán)利要求1所述的通式I的化合物，該化合物是(-)-(3R，4R)-或(3S，4S)-4-芐基-1-[2-(4-羥基-苯磺?；?-乙基]-哌啶-3-醇。
5.權(quán)利要求1所述的通式I的化合物，該化合物是(+)-(3S，4S)-或(3R，4R)-4-芐基-1-[2-(4-羥基-苯磺?；?-乙基]-哌啶-3-醇。
6.權(quán)利要求1所述的通式I的化合物，該化合物是(3RS，4RS)-4-芐基-1-[2-(4-羥基-苯磺酰基)-乙基]-哌啶-3-醇。
7.權(quán)利要求1所述的通式I的化合物，該化合物是(-)-(3R，4R)-或(3S，4S)-1-[2-(4-羥基-苯磺酰基)-乙基]-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-醇。
8.權(quán)利要求1所述的通式I的化合物，該化合物是(+)-(3R，4R)-或(3S，4S)-1-[2-(4-羥基-苯磺?；?-乙基]-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-3-醇。
9.權(quán)利要求I所述的通式I的化合物，該化合物是(3RS，4RS)-1-[2-(4-羥基-苯磺?；?-乙基]-4-(4-甲基-芐基)-哌啶-醇。
10.含有權(quán)利要求1-9的一個或多個化合物和藥物惰性賦形劑的用于治療疾病的藥物。
11.權(quán)利要求10所述的用于治療疾病的藥物，所述疾病包括例如由中風(fēng)或腦外傷引起的急性神經(jīng)變性；慢性神經(jīng)變性如早老性癡呆，帕金森病，亨廷頓病或ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化)；與細(xì)菌或病毒感染，和如精神分裂癥，焦慮，抑郁和慢性/急性疼痛等疾病相關(guān)的神經(jīng)變性。
12.制備如權(quán)利要求1定義的通式I的化合物的方法，該方法包括a)將下面通式的化合物 與下面通式的化合物 反應(yīng)生成下面通式的化合物 其中取代基如權(quán)利要求1所述，并且，如果需要，b)將所得到的通式I的化合物轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的酸加成鹽。c)并且，如果需要，將外消漩混合物轉(zhuǎn)化成它的對映體組分，得到光學(xué)純的化合物。
13.用如權(quán)利要求12中要求保護的方法或用等同的方法制備的權(quán)利要求1-9所述的化合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-9所述的通式I的化合物在治療疾病中的用途。
15.權(quán)利要求1-9所述的通式I的化合物在制造含有一種或多種通式I的化合物的用于治療疾病的藥物中的用途，其中治療的適應(yīng)癥包括如由中風(fēng)或腦外傷引起的急性神經(jīng)變性，慢性神經(jīng)變性如早老性癡呆，帕金森病，亨廷頓病或ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化)；與細(xì)菌或病毒感染，和精神分裂癥，焦慮，抑郁和急性/慢性疼痛等疾病有關(guān)的神經(jīng)變性。
16.如前面所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物,其中R
文檔編號A61P25/24GK1354745SQ00808602
公開日2002年6月19日 申請日期2000年5月31日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月8日
發(fā)明者A·艾倫尼, S·伯納, B·巴特爾曼, M-P·海茨內(nèi)德哈特, G·加施克, E·皮納德, R·懷勒 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司