專利名稱：磺酰胺和硫酰胺取代的咪唑并喹啉的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1位有磺酰胺或硫酰胺取代基的咪唑并喹啉化合物，以及含有這些化合物的藥物組合物。本發(fā)明另一方面涉及這些化合物作為免疫調(diào)節(jié)劑用于誘導(dǎo)動(dòng)物細(xì)胞因子生物合成、治療疾病(包括病毒和腫瘤疾病)的用途。
背景技術(shù)：
Backman等人在J.Org.Chem.15，1278-1284(1950)中關(guān)于1H-咪唑并[4，5-c]喹啉環(huán)體系的首次可靠報(bào)道描述了可用作抗瘧藥的1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。隨后，報(bào)道了各種取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。例如，Jain等人在J.Med.Chem.11，87-92頁(1968)中合成了可能作為抗驚厥藥和心血管藥的化合物1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。另外，Baranov等人Chem.Abs.85，94362(1976)也報(bào)道了幾種2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉，Berenyi等人J.HeterocyclicChem.18，1537-1540(1981)報(bào)道了某些2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉。
后來，發(fā)現(xiàn)某些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺及其1-、2-取代的衍生物可用作抗病毒藥、支氣管擴(kuò)張藥和免疫調(diào)節(jié)劑。它們?cè)诿绹?guó)專利4,689,338；4,689,348；4,929,624；5,037,986；5,268,376；5,346,905以及5,389,640中有所描述，所有這些專利均納入本文作為參考。
人們對(duì)于咪唑并喹啉環(huán)體系仍有興趣，例如參見WO 98/30562、EP894797和WO 00/09506。EP 894 797描述了可用作免疫應(yīng)答響應(yīng)調(diào)節(jié)化合物的酰胺取代的咪唑并喹啉化合物，而WO 00/09506描述了含磺酰胺取代基的咪唑并喹啉化合物，其中的磺酰胺氮是飽和雜環(huán)的一部分。盡管已有這些嘗試，但仍然需要能通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子生物合成或其它機(jī)理來調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的化合物。
發(fā)明概述我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一類新的化合物可用于誘導(dǎo)動(dòng)物體內(nèi)細(xì)胞因子的生物合成。因此，本發(fā)明提供了式(I)表示的化合物 式中R1、R2和R如本文所定義。
式(I)化合物可用作免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑，因?yàn)楫?dāng)它們給予動(dòng)物時(shí)，它們能誘導(dǎo)細(xì)胞因子生物合成，并能以其它途徑調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。這使得這些化合物可用來治療各種病情，例如對(duì)免疫應(yīng)答中的這些變化作出響應(yīng)的病毒疾病和腫瘤。
本發(fā)明還提供了含有治療有效量的式I化合物的藥物組合物，以及通過將式I化合物給予動(dòng)物來誘導(dǎo)動(dòng)物體內(nèi)細(xì)胞因子生物合成、治療動(dòng)物體內(nèi)病毒性感染、和/或治療動(dòng)物體內(nèi)腫瘤疾病的方法。
另外，本發(fā)明還提供了合成本發(fā)明化合物以及用于合成這些化合物的中間產(chǎn)物的方法。
發(fā)明詳述如前所述，本發(fā)明提供了式I的化合物 其中R1是-烷基-NR3-SO2-X-R4或-鏈烯基-NR3-SO2-X-R4，X是化學(xué)鍵或-NR5-；R4是芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基或鏈烯基，它們每一個(gè)可以是未取代的或被選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基取代-烷基；
-鏈烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-取代的芳基；-取代的雜芳基；-取代的雜環(huán)基；-O-烷基；-O-(烷基)0-1-芳基；-O-(烷基)0-1-(取代的芳基)；-O-(烷基)0-1-雜芳基；-O-(烷基)0-1-(取代的雜芳基)；-O-(烷基)0-1-雜環(huán)基；-O-(烷基)0-1-(取代的雜環(huán)基)；-COOH；-CO-O-烷基；-CO-烷基；-S(O)0-2-烷基-S(O)0-2-(烷基)0-1-芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-(取代的芳基)；-S(O)0-2-(烷基)0-1-雜芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-(取代的雜芳基)；-S(O)0-2-(烷基)0-1-雜環(huán)基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-(取代的雜環(huán)基)；-(烷基)0-1-NR3R3；-(烷基)0-1-NR3-CO-O-烷基；-(烷基)0-1-NR3-CO-烷基；-(烷基)0-1-NR3-CO-芳基；-(烷基)0-1-NR3-CO-(取代的芳基)；-(烷基)0-1-NR3-CO-雜芳基；-(烷基)0-1-NR3-CO-(取代的雜芳基)；
-N3；-鹵素；-鹵代烷基；-鹵代烷氧基；-CO-鹵代烷氧基；-NO2；-CN；-OH；-SH；且在烷基、鏈烯基、或雜環(huán)基的情況下，氧代；R2選自下列-氫；-烷基；-鏈烯基；-芳基；-(取代的芳基)；-雜芳基；-(取代的雜芳基)；-烷基-O-烷基；-烷基-O-鏈烯基；和-被選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基或鏈烯基-OH；-鹵素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-(取代的芳基)；-雜芳基；-(取代的雜芳基)；
-雜環(huán)基；-(取代的雜環(huán)基)；-CO-芳基；-CO-(取代的芳基)-CO-雜芳基；-CO-(取代的雜芳基)每個(gè)R3獨(dú)立選自氫和C1-10烷基；R5選自氫和C1-10烷基；或R4和R5結(jié)合形成3-7元雜環(huán)或取代的雜環(huán)；n是0-4；每個(gè)R獨(dú)立選自C1-10烷基、C1-10烷氧基、鹵素和三氟甲基，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
化合物的制備方法本發(fā)明的咪唑并喹啉可根據(jù)反應(yīng)方案I來制備，其中R、R1、R2和n如上定義。
在反應(yīng)方案I的步驟(1)中，使式II的4-氯-3-硝基喹啉與式R1NH2(R1如上所述)的胺反應(yīng)，得到式III的3-硝基喹啉-4-胺。該反應(yīng)可通過將胺加入式II化合物在合適的溶劑(如氯仿或二氯甲烷)中的溶液并任選地加熱來進(jìn)行。許多式II喹啉是已知的化合物(例如參見美國(guó)專利4,689,338及其中引用的文獻(xiàn))。
在反應(yīng)方案I的步驟(2)中，使式III的3-硝基喹啉-4-胺還原，得到式IV的喹啉-3，4-二胺。較佳的是，還原用常規(guī)非均相加氫催化劑(如碳載鉑或碳載鈀)來進(jìn)行。該反應(yīng)可在帕爾裝置中在合適的溶劑(如異丙醇或甲苯)中進(jìn)行。
在反應(yīng)方案I的步驟(3)中，使式IV的喹啉-3，4-二胺與羧酸或其等價(jià)物反應(yīng)，得到式V的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。合適的羧酸等價(jià)物包括酰基鹵、原酸酯和鏈烷酸1，1-二烷氧基烷酯。選擇羧酸或其等價(jià)物，使得它為式V化合物提供所需的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯將提供R2是氫的化合物，原乙酸三乙酯將提供R2是甲基的化合物。反應(yīng)可在沒有溶劑下或諸如甲苯等惰性溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)進(jìn)行時(shí)用充分加熱，以除去形成的反應(yīng)副產(chǎn)物醇或水。
在反應(yīng)方案I的步驟(4)中，用能形成氮氧化物的常規(guī)氧化劑將式V的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉氧化，得到式VI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。較佳的反應(yīng)條件包括在室溫下使氯仿中的式V化合物溶液與3-氯過苯甲酸反應(yīng)。
在反應(yīng)方案I的步驟(5)中，使式VI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物胺化，得到式VII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，它是式I的亞屬。步驟(5)包括(i)使式VI的化合物與酰化劑反應(yīng)，然后(ii)使產(chǎn)物與胺化劑反應(yīng)。步驟(5)的部分(i)涉及使式VI的N-氧化物與?；瘎┓磻?yīng)。合適的?；瘎┌ㄍ榛蚍蓟酋Ｂ?如苯磺酰氯、甲磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯)。芳基磺酰氯是較佳的。對(duì)甲苯磺酰氯是最佳的。步驟(5)的部分(ii)涉及使部分(i)的產(chǎn)物與過量胺化劑反應(yīng)。合適的胺化劑包括氨(例如氫氧化銨形式)和銨鹽(例如碳酸銨、碳酸氫銨、磷酸銨)。氫氧化銨是較佳的。反應(yīng)宜這樣進(jìn)行，將式VI的N-氧化物溶解在惰性溶劑(如二氯甲烷)中，將胺化劑加入溶液中，然后緩慢加入酰化劑。然后用常規(guī)方法可分離出產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
或者，步驟(5)可這樣進(jìn)行(i)使式VI的N-氧化物與異氰酸酯反應(yīng)，然后(ii)水解所得的產(chǎn)物。部分(i)是使N-氧化物與異氰酸酯反應(yīng)，其中異氰酸根基團(tuán)與羰基相連。較佳的異氰酸酯包括異氰酸三氯乙酰酯和異氰酸芳酰酯(如異氰酸苯甲酰酯)。異氰酸酯和N-氧化物的反應(yīng)在基本上無水的條件下進(jìn)行，方法是將異氰酸酯加入惰性溶劑(如氯仿或二氯甲烷)中的N-氧化物溶液中。部分(ii)是使部分(i)的產(chǎn)物水解。水解可用常規(guī)方法進(jìn)行，例如在水或低級(jí)烷醇存在下，任選地在催化劑(如堿金屬氫氧化物或低級(jí)醇鹽)存在下加熱。
反應(yīng)方案I
R1取代基含有磺酰胺的本發(fā)明化合物也可根據(jù)反應(yīng)方案II來制備，其中R、R2、R4和n如上定義，m是1-20。
在反應(yīng)方案II中，使式VIII的氨基烷基取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺與式IX的磺酰氯反應(yīng)，得到式X化合物，它是式I的亞屬。反應(yīng)可以在室溫、在惰性溶劑(如二氯甲烷)中和在堿(如吡啶或N，N-二異丙基乙胺)的存在下進(jìn)行。許多式VIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺是已知的化合物，例如參見美國(guó)專利6,069,149(Nanba)；其它可用已知的合成方法制得。許多式IX的磺?；瓤墒惺圪彽?；其它易用已知的合成方法制得。產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用常規(guī)方法來分離。
反應(yīng)方案II R1取代基含有磺酰胺的本發(fā)明化合物也可根據(jù)反應(yīng)方案III來制備，其中R、R2、R4和n如上定義，m是1-20。
在反應(yīng)方案III中，使式VIII的氨基烷基取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺與式XI的磺酸酐反應(yīng)，得到式X化合物，它是式I的亞屬。反應(yīng)可以在室溫、在惰性溶劑(如二氯甲烷)中和在堿(如吡啶或N，N-二異丙基乙胺)的存在下進(jìn)行?；蛘?，反應(yīng)可以在室溫和乙腈中進(jìn)行。許多式XI的磺酸酐可市售購得；其它易用已知的合成方法制得。產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用常規(guī)方法來分離。
反應(yīng)方案III 本發(fā)明叔磺酰胺也可根據(jù)反應(yīng)方案IV來制備，其中R、R2、R4和n如上定義，m是1-20。
在反應(yīng)方案IV中，使式X的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基磺酰胺與式XII的鹵化物反應(yīng)，得到式XIII化合物，它是式I的亞屬。反應(yīng)可在室溫下通過將氫化鈉加入式X化合物的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，然后加入鹵化物進(jìn)行。許多式XII鹵化物可市售購得；其它易用已知的合成方法制得。產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用常規(guī)方法來分離。
反應(yīng)方案IV R1含有硫酰胺基的本發(fā)明化合物可根據(jù)反應(yīng)方案V制得，其中R、R2、R4、R5和n如上定義，m是1-20。
在反應(yīng)方案V的步驟(1)中，使式VIII的氨基烷基取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺與磺酰氯反應(yīng)，現(xiàn)場(chǎng)得到式XIV的氨磺酰氯。反應(yīng)可以在1當(dāng)量4-二甲氨基吡啶的存在下將磺酰氯的二氯甲烷溶液加入到式VIII化合物的二氯甲烷溶液中進(jìn)行。反應(yīng)較好在低溫(-78°)下進(jìn)行。任選地，在加完后，可以讓反應(yīng)混合物溫?zé)岬江h(huán)境溫度。
在反應(yīng)方案V的步驟(2)中，使式R5R4NH的胺與式XIV的氨磺酰氯反應(yīng)，得到式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-硫酰胺，它是式I的亞屬。反應(yīng)可這樣進(jìn)行，將含2當(dāng)量胺和2當(dāng)量三乙胺的二氯甲烷溶液加入到步驟(1)的反應(yīng)混合物中。加料較好在低溫(-78°)下進(jìn)行。任選地在加完后，可以讓反應(yīng)混合物溫?zé)岬江h(huán)境溫度。產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用常規(guī)方法分離。
反應(yīng)方案V 本發(fā)明的四氫咪唑并喹啉可根據(jù)反應(yīng)方案VI制得，其中R2、R3、R4和R5如上定義，m是1-20。
在反應(yīng)方案VI的步驟(1)中，將式XVI的氨基烷基取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺還原，提供式XVII的氨烷基取代的6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。該還原反應(yīng)較好按下述方法進(jìn)行，即式XVI的化合物懸浮或溶解在三氟乙酸中，加入催化量的氧化鉑(IV)，然后對(duì)該混合物施加氫壓力。該反應(yīng)可以方便地在帕爾裝置中進(jìn)行。產(chǎn)物或其鹽可用常規(guī)方法來分離。
在反應(yīng)方案VI的步驟(2a)中，使式XVII的氨基烷基取代的6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺反應(yīng)，得到式XVIII化合物，它是式I的亞屬。當(dāng)R3是氫時(shí)，反應(yīng)可根據(jù)上述反應(yīng)方案II和III描述的方法用式XVII的四氫咪唑并喹啉代替式VIII的咪唑并喹啉來一步進(jìn)行。當(dāng)R3不是氫時(shí)，反應(yīng)可以分兩步進(jìn)行，第一步反應(yīng)按反應(yīng)方案II和III描述的方法進(jìn)行，第二步按反應(yīng)方案IV描述的方法用類似于咪唑并喹啉的四氫咪唑并喹啉進(jìn)行?？捎贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在反應(yīng)方案VI的步驟(2b)中，使式XVII的氨基烷基取代的6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺反應(yīng)，得到式XIX化合物，它是式I的亞屬。反應(yīng)可根據(jù)反應(yīng)方案V描述的方法用式XVII的四氫咪唑并喹啉代替式VIII的咪唑并喹啉進(jìn)行?？捎贸Ｒ?guī)方法分離產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
反應(yīng)方案VI 本發(fā)明的四氫咪唑并喹啉可根據(jù)反應(yīng)方案VII制得，其中R、R2、R3、R4、R5和n如上定義，m是1-20。
在反應(yīng)方案VII的步驟(1)中，使式XX的叔丁基氨基甲酸6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉酯水解，得到式XXI的氨基烷基取代的6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。反應(yīng)可這樣進(jìn)行，將式XX化合物溶解在三氟乙酸和乙腈的混合物中，在室溫下攪拌。或者，可將式XX化合物與稀鹽酸合并，在蒸汽浴上加熱。式XX的叔丁基氨基甲酸四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉酯可用美國(guó)專利5,352,784(Nikolaides)中公開的合成途徑來制得。產(chǎn)物或其鹽可用常規(guī)方法來分離。
步驟(2a)和(2b)可以按與反應(yīng)方案VI相同的方式進(jìn)行。
反應(yīng)方案VII 式I的一些化合物可從式I的其它化合物制得。例如，R4取代基含有氯烷基的化合物可以和胺反應(yīng)，從而得到R4取代基被仲氨基或叔氨基取代的化合物；R4取代基含有硝基的化合物可以還原得到R4取代基含有伯胺的化合物。
本文所用的術(shù)語“烷基”、“鏈烯基”、“炔基”和前綴“烷”包括直鏈和支鏈基團(tuán)和環(huán)狀基團(tuán)，即環(huán)烷基和環(huán)鏈烯基。除非另有所述，這些基團(tuán)含有1-20個(gè)碳原子，鏈烯基和炔基含有2-20個(gè)碳原子。較佳的基團(tuán)總共最多有10個(gè)碳原子。環(huán)狀基團(tuán)可以是單環(huán)或多環(huán)，較佳的有3-10個(gè)環(huán)碳原子。典型的環(huán)狀基團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和金剛烷基。
術(shù)語“鹵烷基”包括被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的基團(tuán)，包括其中所有可利用的氫原子被鹵原子代替的基團(tuán)。對(duì)于具有前綴“鹵烷(烯、炔)”的基團(tuán)也是如此。合適的鹵烷基例子是氯甲基、三氟甲基等。
本文所用的術(shù)語“芳基”包括碳環(huán)芳環(huán)或環(huán)體系。芳基例子包括苯基、萘基、聯(lián)苯基、芴基和茚基。術(shù)語“雜芳基”包括含有至少一個(gè)環(huán)雜原子(如O、S、N)的芳環(huán)或環(huán)體系。合適的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、四唑基、咪唑基、吡唑基(pyrazolo)、噁唑基(oxazolo)、噻唑基(thiazolo)等。
“雜環(huán)基(heterocyclyl)”包括含有至少一個(gè)環(huán)雜原子(如O、S、N)的非芳環(huán)或環(huán)體系。典型的雜環(huán)基團(tuán)包括吡咯烷基、四氫呋喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基和咪唑烷基等。
除非另有特指，術(shù)語“取代的環(huán)烷基”、“取代的芳基”、“取代的雜芳基”和“取代的雜環(huán)基”指所述環(huán)或環(huán)體系被一個(gè)或多個(gè)取代基進(jìn)一步取代，這些取代基獨(dú)立選自烷基、烷氧基、烷硫基、羥基、鹵素、鹵烷基、鹵烷基羰基、鹵烷氧基(如三氟甲氧基)、硝基、烷基羰基、鏈烯基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、腈、烷氧羰基、烷酰氧基、烷酰硫基以及氧代(在環(huán)烷基和雜環(huán)基情況下)。
在表示本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)式中，某些鍵用虛線表示。這些線表示虛線表示的鍵可有可無。因此，本發(fā)明的化合物可以是咪唑并喹啉化合物或四氫咪唑并喹啉化合物。
本發(fā)明包括文中描述的藥學(xué)上可接受形式(包括異構(gòu)體如非對(duì)映體和對(duì)映體、鹽、溶劑合物、多晶型物等)的化合物。
藥物組合物和生物活性本發(fā)明的藥物組合物含有治療有效量的上述本發(fā)明化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
術(shù)語“治療有效量”指該化合物的用量足以誘導(dǎo)產(chǎn)生治療效果，如誘導(dǎo)細(xì)胞因子、抗腫瘤活性和/或抗病毒活性。盡管本發(fā)明藥物組合物中所用活性化合物的確切量將根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的因素(如化合物的物理和化學(xué)特性以及載體的性質(zhì)以及打算采用的劑量方案)而異，但是預(yù)計(jì)本發(fā)明組合物將含有足量的活性組分，為對(duì)象提供100毫微克/千克-50毫克/千克、較佳約為10微克/千克-5毫克/千克的化合物劑量?？刹捎萌魏纬Ｒ?guī)劑型，如片劑、錠劑、腸胃外制劑、糖漿、軟膏、油膏、氣溶膠制劑、透皮貼劑、跨粘膜貼劑等。
在根據(jù)下述測(cè)試進(jìn)行的試驗(yàn)中，本發(fā)明化合物已經(jīng)顯示能誘導(dǎo)產(chǎn)生某些細(xì)胞因子。這些結(jié)果表明這些化合物可用作免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑，它們能通過許多不同的方式調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，從而使得它們能用于治療各種疾病。
通過給予本發(fā)明化合物誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子通常包括干擾素-α(IFN-α)和/或腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，以及某些白細(xì)胞介素(IL)。由本發(fā)明化合物誘導(dǎo)生物合成的細(xì)胞因子包括IFN-α、TNF-α、IL-1、6、10和12，其它各種細(xì)胞因子。在其它作用中，細(xì)胞因子抑制病毒的產(chǎn)生和腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，使得化合物可用于治療病毒疾病和腫瘤。
除了能誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞因子外，本發(fā)明的化合物還能影響先天性免疫應(yīng)答的其它方面。例如，可以刺激天然殺傷細(xì)胞的活性，該作用可能由細(xì)胞因子誘導(dǎo)而引起。這些化合物還能激活巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞進(jìn)而刺激氧化氮的分泌和額外細(xì)胞因子的產(chǎn)生。另外，這些化合物還能引起B(yǎng)-淋巴細(xì)胞增殖和分化。
本發(fā)明化合物對(duì)獲得性免疫應(yīng)答也有作用。例如，盡管不認(rèn)為對(duì)T細(xì)胞有直接作用或直接誘導(dǎo)T細(xì)胞細(xì)胞因子，但在給予化合物后，化合物卻間接誘導(dǎo)了T輔助細(xì)胞1型(Th1)細(xì)胞因子IFN-γ的產(chǎn)生，抑制了T輔助細(xì)胞2型細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-13的產(chǎn)生。這一活性表明這些化合物可用來治療需要上調(diào)Th1應(yīng)答和/或下調(diào)Th2應(yīng)答的疾病。鑒于本發(fā)明化合物能抑制Th2免疫應(yīng)答，預(yù)計(jì)這些化合物可用于治療特應(yīng)性疾病，如特應(yīng)性皮炎、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、變應(yīng)性鼻炎；全身性紅斑狼瘡；還可作為細(xì)胞介導(dǎo)的免疫力的疫苗佐劑；并可用來治療復(fù)發(fā)性真菌疾病和衣原體疾病。
這些化合物的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)作用使得它們可用來治療各種情況。由于它們能誘導(dǎo)諸如IFN-α和/或TNF-α等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，這些化合物特別可用來治療病毒疾病和腫瘤。該免疫調(diào)節(jié)活性暗示本發(fā)明化合物可用來治療下列疾病，例如但不局限于，病毒疾病(包括生殖器疣；尋常疣；扁平疣；乙型肝炎；丙型肝炎；I型和II型單純皰疹病毒；觸染性軟疣；HIV；CMV；VZV；上皮內(nèi)腫瘤如子宮頸上皮內(nèi)腫瘤；人乳頭瘤(HPV)和相關(guān)的腫瘤；真菌疾病，如念珠菌、曲霉菌和隱球菌腦膜炎；腫瘤疾病，如基底細(xì)胞癌瘤、毛細(xì)胞白血病、Kaposi肉瘤、腎細(xì)胞癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、粒細(xì)胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤、非Hodgkin淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤和其它癌；寄生蟲疾病，例如肺炎肺囊蟲、似隱胞菌病、組織胞漿菌病、弓形體病、錐體蟲感染和立什曼??；和細(xì)菌感染，例如結(jié)核菌和分支桿菌?？捎帽景l(fā)明化合物治療的其它疾病或情況包括濕疹、嗜曙紅細(xì)胞增多、原發(fā)性血小板減少癥、麻風(fēng)病、多發(fā)性硬化、Ommen綜合征、盤狀狼瘡、Bowen疾病、Bowen樣丘疹病；以及增強(qiáng)或刺激傷口(包括慢性傷口)愈合。
因此，本發(fā)明提供了誘導(dǎo)動(dòng)物體內(nèi)細(xì)胞因子生物合成的方法，該方法包括將本發(fā)明的化合物或組合物給予該動(dòng)物?；衔镎T導(dǎo)細(xì)胞因子生物合成的有效量是足以使一種或多種細(xì)胞類型(如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞和B細(xì)胞)產(chǎn)生比這些細(xì)胞因子本底水平有所提高的一種或多種細(xì)胞因子(例如IFN-α、TNF-α、IL-1、6、10和12)的用量。確切的用量將根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的因素而異，但是預(yù)計(jì)劑量約為100毫微克/千克-50毫克/千克，較佳的約為10微克/千克-5毫克/千克。本發(fā)明還提供了治療動(dòng)物體內(nèi)病毒性感染的方法和治療動(dòng)物體內(nèi)腫瘤疾病的方法，這些方法包括將有效量的本發(fā)明化合物或組合物給予該動(dòng)物。治療或抑制病毒性感染的有效量是使病毒感染的一個(gè)或多個(gè)表現(xiàn)(如病毒病變、病毒裝載、病毒產(chǎn)生的速度以及與未處理對(duì)照動(dòng)物相比的死亡率)有所減少的量。確切的用量將根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的因素而異，但是預(yù)計(jì)劑量約為100毫微克/千克-50毫克/千克，較佳的約為10微克/千克-5毫克/千克?；衔镏委熌[瘤病情的有效量是使腫瘤大小或腫瘤病灶數(shù)量減小的量。同樣，確切的用量將根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的因素而異，但是預(yù)計(jì)劑量約為100毫微克/千克-50毫克/千克，較佳的約為10微克/千克-5毫克/千克。
通過下列實(shí)施例來進(jìn)一步描述，提供這些實(shí)施例只是為了描述而沒有限制作用。
實(shí)施例1N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-5-(二甲基氨基)-1-萘磺酰胺 將5-二甲氨基-1-萘磺酰氯(1.82克，6.74毫摩爾)加入含N，N-二異丙基乙胺(1.23毫升，7.06毫摩爾)、二氯甲烷(15毫升)和1-(4-氨基丁基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.0克，6.42毫摩爾)的混合物中。讓反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。向該反應(yīng)混合物中加入甲醇，直到形成透明溶液為止。向該反應(yīng)混合物中加入硅膠，然后除去溶劑。將此硅膠放在一個(gè)柱上，用氯仿洗脫，洗脫劑逐步變化到9∶1氯仿∶甲醇。所得的產(chǎn)物用N，N-二甲酰胺和去離子水重結(jié)晶，得到2.5克N1-[4-(4-氨基-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-5-二甲氨基-1-萘磺酰胺，為黃色結(jié)晶固體。C30H36N6O2S的計(jì)算值％C，66.15；％H，6.66％N，15.43；實(shí)測(cè)值％C，66.36；％H，6.34；％N，15.23。
實(shí)施例2N1-[4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-5-二甲氨基-1-萘磺酰胺 將1-(4-氨基丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.5克，2.0毫摩爾)在吡啶(250毫升)中的懸浮液溫?zé)嶂?0℃，以溶解該胺。讓該溶液冷卻于30℃左右，然后慢慢加入5-二甲氨基-1-萘磺酰氯(0.5克，1.8毫摩爾)。1小時(shí)后加入0.3克5-二甲氨基-1-萘磺酰氯。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃，然后保持該溫度過夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮。殘余物用乙酸丙酯重結(jié)晶，產(chǎn)生N1-[4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-5-二甲氨基-1-萘磺酰胺固體，熔點(diǎn)為200-201℃。
實(shí)施例3N2-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-2-噻吩磺酰胺 將2-噻吩磺酰氯(0.3克，溶解于10毫升二氯甲烷中，1.6毫摩爾)滴加到攪拌著的1-(4-氨基丁基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.5克，1.6毫摩爾)、二氯甲烷(40毫升)和吡啶(0.8毫升)的溶液中。讓該反應(yīng)在室溫下保持幾小時(shí)，然后加入另一份2-噻吩磺酰氯(0.1克，0.6毫摩爾)。將該反應(yīng)混合物保持過夜，然后真空濃縮。所得的殘余物用快速色譜柱(硅膠，9∶1二氯甲烷/甲醇)提純，含有產(chǎn)物的餾分用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮后得到0.2克N2-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-2-噻吩磺酰胺灰白色粉末，熔點(diǎn)為137.5-141.5℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)，7.83(寬s，1H)，7.61(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)，7.54(dd，J＝3.7，1.3Hz，1H)，7.42(t，J＝7.2Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.15(m，1H)，6.44(寬s，2H)，4.47(t，J＝7.4Hz，2H)，2.87(m，4H)，1.80(m，4H)，1.58-1.38(m，4H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)；IR(KBr)3467，3361，3167，3091，2957，2933，2870，1644，1617，1585，1533，1478，1405，1336，1154，1095，1014，854，761，733cm-1；MS(EI)m/e 457.1606(C22H27N5O2S2的計(jì)算值為457.1606)；C22H27N5O2S2的計(jì)算值C，57.74；H，5.95；N，15.30.實(shí)測(cè)值C，57.50；H，5.98；N，15.15.
實(shí)施例4N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-苯甲磺酰胺 將α-甲苯磺酰氯(0.5克，溶解于10毫升二氯甲烷中，2.7毫摩爾)滴加到攪拌著的1-(4-氨基丁基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.75克，2.4毫摩爾)、二氯甲烷(115毫升)和吡啶(1毫升)的溶液中。讓該反應(yīng)在室溫下保持4小時(shí)，然后真空濃縮。所得的殘余物用快速色譜柱(硅膠，9∶1二氯甲烷/甲醇，Rf0.16)提純，合并含有產(chǎn)物的餾分，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。最后用二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶后得到0.65克N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-苯甲磺酰胺白色晶體粉末，熔點(diǎn)為197.0-199.5℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)，7.42(dt，J＝7.5，1.1Hz，1H)，7.35-7.23(m，7H)，7.12(t，J＝5.4Hz，1H)，6.46(寬s，2H)，4.49(t，J＝7.5Hz，2H)，4.29(s，2H)，2.91(m，4H)，1.83-1.42(m，8H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)；IR(KBr)3460，3293，3226，3158，2955，2931，2867，1632，1586，1534，1482，1437，1389，1331，1152，1094，752，700cm-1；MS(EI)m/e 465.2204(C25H31N5O2S的計(jì)算值為465.2198)；C25H31N5O2S的計(jì)算值C，64.49；H，6.71；N，15.04.實(shí)測(cè)值C，64.15；H，6.71；N，15.00.
實(shí)施例5N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-1-苯磺酰胺 將苯磺酰氯(0.45克，溶解于10毫升二氯甲烷中，3.5毫摩爾)滴加到攪拌著的1-(4-氨基丁基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.0克，3.2毫摩爾)、二氯甲烷(140毫升)和吡啶(0.8毫升)的溶液中。讓該反應(yīng)在室溫下保持4小時(shí)，然后真空濃縮。所得的殘余物用快速色譜柱(硅膠，9∶1二氯甲烷/甲醇，Rf0.28)提純，然后用二氯甲烷/乙醚重結(jié)晶后得到1.14克N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-1-苯磺酰胺白色晶體粉末，熔點(diǎn)為75.5-79.0℃。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.99(d，J＝7.7Hz，1H)，7.76(d，J＝7.2，2H)，7.63-7.53(m，5H)，7.42(m，1H)，7.25(m，1H)，6.43(寬s，2H)，4.45(t，J＝7.6Hz，2H)，2.87(t，J＝7.7Hz，2H)，2.78(m，2H)，1.79(m，4H)，1.55-1.40(m，4H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(EI)m/e 451.2036(C24H29N5O2S的計(jì)算值為451.2042)；C24H29N5O2S的計(jì)算值C，63.83；H，6.47；N，15.51.實(shí)測(cè)值C，63.89；H，6.42；N，15.30.
實(shí)施例6N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-甲磺酰胺 將甲磺酰酐(0.6克，3.4毫摩爾)滴加到攪拌著的1-(4-氨基丁基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.0克，3.2毫摩爾)和乙腈(200毫升)的溶液中。在幾分鐘內(nèi)形成沉淀。真空除去溶劑，殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液間進(jìn)行分配。分相，將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾，濃縮后產(chǎn)生白色固體。從乙酸甲酯重結(jié)晶，得到N-[4-(4-氨基-2-丁基-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-甲磺酰胺白色結(jié)晶固體，熔點(diǎn)為195.1-196.0℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.04(d，J＝7.4Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，7.50(dt，J＝7.5，1.1Hz，1H)，7.26(dt，J＝7.5，1.2Hz，1H)，6.99(t，J＝5.7Hz，1H)，6.44(寬s，2H)，4.52(t，J＝7.5Hz，2H)，3.02-2.86(m，7H)，1.82(m，4H)，1.62(m，2H)，1.46(q，J＝7.4Hz，2H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)；IR(KBr)3348，3299，3152，2952，2931，2869，1642，1584，1530，1480，1323，1155，1142，1094，982，765cm-1；MS(EI)m/e 389.1889(C19H27N5O2S的計(jì)算值為389.1885)；C19H27N5O2S的計(jì)算值C，58.59；H，6.99；N，17.98.實(shí)測(cè)值C，58.26；H，6.64；N.17.69實(shí)施例7N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-3-硝基-1-苯磺酰胺鹽酸鹽 按照實(shí)施例5的一般方法，將3-硝基苯磺酰氯和1-(4-氨基丁基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺混合。分離出N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-3-硝基-1-苯磺酰胺鹽酸鹽(白色固體)，熔點(diǎn)為176.0-178.2℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.70(很寬s，2H)，8.49-8.42(m，2H)，8.21-8.17(m，2H)，8.06(t，J＝5.7Hz，1H)，7.88-7.81(m，2H)，7.71(t，J＝7.7Hz，1H)，7.57(t，J＝7.7Hz，1H)，4.56(t，J＝7.3Hz，2H)，2.94(t，J＝7.7Hz，2H)，2.86(m，2H)，1.81(m，4H)，1.60-1.42(m，4H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H)；IR(KBr)3096，2954，2869，2771，1671，1607，1528，1351，1335，1163，1128，1083，879，758，735，672，661cm-1；MS(EI)m/e496.1897(C24H28N6O4S的計(jì)算值為496.1893).C24H28N6O4S*HCl*H2O的計(jì)算值C，52.31；H，5.67；N，15.25.實(shí)測(cè)值C，52.26；H，5.46；N，15.09.
實(shí)施例8N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-3-氨基-1-苯磺酰胺鹽酸鹽 在N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-3-硝基-1-苯磺酰胺鹽酸鹽(0.4克)的甲醇(250毫升)溶液中加入催化量的10％碳載鈀(0.085克)。將該反應(yīng)混合物放在氫氣氛(50psi；3.44×105Pa)下，并放在帕爾裝置上搖動(dòng)2小時(shí)。過濾該反應(yīng)混合物，然后真空除去溶劑。固體產(chǎn)物用2-丙醇重結(jié)晶后，得到0.18克N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-3-氨基-1-苯磺酰胺鹽酸鹽灰白色固體，熔點(diǎn)為110.2℃(分解)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.70(很寬s，2H)，8.22(d，J＝8.2Hz，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(t，J＝7.6Hz，1H)，7.59(t，J＝7.7Hz，1H)，7.43(t，J＝5.9Hz，1H)，7.15(t，J＝7.9Hz，1H)，6.95(t，J＝1.9Hz，1H)，6.84(d，J＝7.7Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，5.63(寬s，2H)，4.56(t，J＝7.5Hz，2H)，2.96(t，J＝7.7Hz，2H)，2.77(q，J＝6.3Hz，2H)，1.83(m，4H)，1.60-1.40(m，4H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)；IR(KBr)3313，3135，2957，2870，2782，1671，1599，1485，1454，1313，1155，1084，754，686cm-1；MS(EI)m/e466.2150(C24H30N6O2S的計(jì)算值為466.2151).C24H30N6O2S*HCl*0.25H2O的計(jì)算值C，56.79；H，6.26；N，16.56；Cl，6.98.實(shí)測(cè)值C，56.87；H，6.22；N，16.19；Cl，7.22.
實(shí)施例9N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-4-硝基-1-苯磺酰胺鹽酸鹽 按照實(shí)施例5的一般方法，將4-硝基苯磺酰氯和1-(4-氨基丁基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺混合。分離出N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-4-硝基-1-苯磺酰胺鹽酸鹽(白色固體)，熔點(diǎn)為96.0℃(分解)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.70(很寬s，2H)，8.38-8.34(m，2H)，8.19(d，J＝8.2Hz，1H)，8.09(t，J＝5.6Hz，1H)，8.03-7.99(m，2H)，7.80(d，J＝7.4Hz，1H)，7.68(t，J＝7.4Hz，1H)，7.54(t，J＝7.2Hz，1H)，4.55(t，J＝7.4Hz，2H)，2.94(t，J＝7.7Hz，2H)，2.86(q，J＝6.2Hz，2H)，1.80(m，4H)，1.58(m，2H)，1.45(q，J＝7.5Hz，2H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H)；IR(KBr)3283，3100，2957，2870，2782，1670，1606，1528，1347，1311，1162，1092，854，746，737，686cm-1；MS(EI)m/e 496.1902(C24H28N6O4S的計(jì)算值為496.1893).C24H28N6O4S*HCl*0.85H2O的計(jì)算值C，52.57；H，5.64；N，15.33.實(shí)測(cè)值C，52.57；H，5.46；N，15.33.
實(shí)施例10N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-4-氨基-1-苯磺酰胺鹽酸鹽 在N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-4-硝基-1-苯磺酰胺鹽酸鹽(0.38克)的甲醇(250毫升)溶液中加入催化量的10％碳載鈀(0.085克)。將該反應(yīng)混合物放在氫氣氛(50psi；3.44×105Pa)下，在帕爾裝置上搖動(dòng)2小時(shí)。過濾該反應(yīng)混合物，然后真空除去溶劑。固體產(chǎn)物用2-丙醇重結(jié)晶后，得到0.34克N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-4-氨基-1-苯磺酰胺鹽酸鹽白色固體，熔點(diǎn)為203.1-205.0℃灰白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.65(很寬s，2H)，8.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(m，1H)，7.71(t，J＝7.7Hz，1H)，7.58(t，J＝7.7Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(t，J＝5.9Hz，1H)，6.60(d，J＝8.7Hz，2H)，5.92(寬s，2H)，4.55(t，J＝7.6Hz，2H)，2.96(t，J＝7.6Hz，2H)，2.70(q，J＝6.4Hz，2H)，1.81(m，4H)，1.58-1.43(m，4H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)；IR(KBr)3430，3316，3215，3046，2955，2868，2679，1671，1594，1334，1157，1091，851，776，759cm-1；MS(EI)m/e 466.2145(C24H30N6O2S的計(jì)算值為466.2151).C24H30N6O2S*HCl的計(jì)算值C，57.30；H，6.21；N，16.71.實(shí)測(cè)值C，57.36；H，6.31；N，16.21.
實(shí)施例11N5-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-5-異喹啉磺酰胺 將異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽的懸浮液(0.83克，懸浮于50毫升吡啶，3.1毫摩爾)滴加到攪拌著的1-(4-氨基丁基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.0克，3.2毫摩爾)和二氯甲烷(175毫升)的溶液中。該溶液變成亮黃色，并在室溫下保持4小時(shí)。再加入0.18克異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽，然后再保持60小時(shí)。將該黃色溶液真空濃縮，溶解在二氯甲烷中，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。將有機(jī)部分干燥(MgSO4)，過濾，和真空濃縮。殘余物用快速色譜柱(硅膠，9∶1二氯甲烷/甲醇提純，得到0.7克N5-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-5-異喹啉磺酰胺白色結(jié)晶固體，熔點(diǎn)為96.0℃(分解)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.44(d，J＝0.7Hz，1H)，8.64(d，J＝6.1Hz，1H)，8.41-8.35(m，2H)，8.30(dd，J＝7.4，1.2Hz，1H)，8.11(t，J＝5.6Hz，1H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75(t，J＝7.7Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，7.41(dt，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.22(dt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，6.47(寬s，2H)，4.38(t，J＝7.5Hz，2H)，2.86-2.74(m，4H)，1.78-1.63(m，4H)，1.50-1.34(m，4H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(EI)m/e502.2151(C27H30N6O2S的計(jì)算值為502.2151).C27H30N6O2S的計(jì)算值C，64.52；H，6.02；N，16.72.實(shí)測(cè)值C，64.03；H，6.03；N，16.55.
實(shí)施例12N-[4-(4-氨基-2-(4-甲氧基芐基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-甲磺酰胺 將甲磺酸酐(0.19克，1.1毫摩爾)加入到攪拌著的1-(4-氨基丁基)-2-(4-甲氧基芐基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.4克，1.07毫摩爾)、二氯甲烷(75毫升)和乙腈(100毫升)的溶液中。室溫下將此反應(yīng)保持60小時(shí)。真空除去溶劑，殘余物用快速色譜柱(硅膠，9∶1二氯甲烷/甲醇提純。合并含有產(chǎn)物的餾分，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮后得到0.3克N-[4-(4-氨基-2-(4-甲氧基芐基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-甲磺酰胺白色固體，熔點(diǎn)為78.1-79.5℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.27-7.21(m，3H)，6.98(t，J＝5.7Hz，1H)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H)，6.58(寬s，2H)，4.45(寬s，2H)，4.33(s，2H)，3.72(s，3H)，2.87(m，5H)，1.55(寬s，2H)；MS(CI)m/e 454(M+H).
實(shí)施例13N1-[4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-1-丁磺酰胺
將裝在帶螺帽試管中的1-(4-氨基丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(9.3毫克，36微摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液冷卻至-5℃。以0.3M的二氯甲烷溶液加入丁磺酰氯(45微摩爾)，加料過程中將氬氣鼓泡通過該混合物，加完后再通15秒鐘。讓該混合物在-5℃靜置過夜。加入氨甲基聚苯乙烯樹脂(約90毫克，0.62meq/g，100-200目，Bachem)，然后將該混合物加熱至回流，以約600轉(zhuǎn)/分鐘的速度搖動(dòng)3小時(shí)。通過Poly-Preg柱(Bio-Rad#731-1500)過濾該混合物，除去樹脂。真空除去溶劑，殘余物用Gilson系統(tǒng)上的半制備高壓液相色譜(Rainin Microsorb C18柱，21.4×250毫米，8微米粒度，60A孔隙，10毫升/分鐘，2-95％B梯度洗滌25分鐘，在95％B保持5分鐘，其中A＝0.1％三氟乙酸/水，B＝0.1％三氟乙酸/乙腈，在250納米進(jìn)行峰值檢測(cè)，以觸發(fā)收集餾分)提純。半制備高壓液相色譜餾分用LC-APCI/MS分析，合并合適的餾分，并凍干。將該固體溶解在約3毫升2∶1二氯甲烷-甲醇中，然后與80毫克(300微摩爾)二異丙氨基甲基-聚苯乙烯樹脂(Argonaut PS-DIEA，3.86毫摩爾/克)一起搖動(dòng)，以釋放出游離的胺，然后過濾和真空干燥，得到產(chǎn)物固體。MS(APCI)m/e 376.16(M+H)。
實(shí)施例14N1-[4-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-4-氟-1-苯磺酰胺 按實(shí)施例5的一般方法，混合1-(4-氨基丁基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和4-氟苯磺酰氯。用4∶1乙酸正丙酯/甲醇重結(jié)晶，得到N1-[4-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-4-氟-1-苯磺酰胺白色結(jié)晶固體，熔點(diǎn)191.0-193.0℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.86-7.81(m，2H)，7.67(寬s，1H)，7.45-7.39(m，2H)，5.65(寬s，2H)，4.15(m，2H)，3.76(t，J＝6.7Hz，2H)，3.27(s，3H)，3.00(t，J＝6.7Hz，2H)，2.90(寬s，2H)，2.78(m，2H)，2.65(寬s，2H)，1.75(寬s，4H)，1.61(m，2H)，1.43(m，2H)；MS(CI)m/e 476(M+H).C23H30FN5O3S的計(jì)算值％C，58.09；％H，6.36；％N，14.73；實(shí)測(cè)值％C，58.37；％H，6.35；％N，14.60.
實(shí)施例15N-[4-(4-氨基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-4-氟-1-苯磺酰胺 A部分室溫下將苯甲酰氯(5.3克，37.7毫摩爾)的二氯甲烷(100毫升)溶液慢慢加入到N-{4-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]丁基}氨基甲酸叔丁酯(12.5克，37.7毫摩爾)的二氯甲烷(250毫升)溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下保持過夜。過濾分離所得的沉淀物，干燥后得到11.0克N-{4-[(3-苯甲酰氨基喹啉-4-基)氨基]丁基}氨基甲酸叔丁酯鹽酸鹽白色固體。
B部分將三乙胺(7.26克，7.17毫摩爾)加入到A部分中制得的物質(zhì)的乙醇(200毫升)溶液中，并加熱回流2天。濃縮該反應(yīng)混合物，得到橙色糊漿。高壓液相色譜質(zhì)譜分析表明該湖漿含有所需產(chǎn)物和原料。該糊漿放在二氯甲烷(100毫升)中，然后用冰浴冷卻。加入三乙胺(5毫升)和苯甲酰氯(1.9毫升)。室溫下將反應(yīng)混合物保持2天。這時(shí)，用高壓液相色譜分析表示反應(yīng)沒有完全。真空濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物放在異丙醇(150毫升)中。加入三乙胺(5毫升)，然后將該反應(yīng)混合物加熱回流過夜。真空濃縮反應(yīng)混合物。殘余物用快速色譜柱(硅膠，用10％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脫)提純。合并含有產(chǎn)物的餾分，并真空濃縮。殘余物用乙腈重結(jié)晶后得到6.7克N-[4-(2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸叔丁酯固體，熔點(diǎn)為158-159℃。
C部分將3-氯過氧苯甲酸(1.05eq.of 65％)小批量慢慢加入到N-[4-(2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(6.56克，15.75毫摩爾)的二氯甲烷(120毫升)溶液中。3小時(shí)后，用1％碳酸氫鈉水溶液(200毫升)猝滅反應(yīng)。分層。水層用二氯甲烷萃取(2×50毫升)。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮，得到淡橙色糊漿。該糊漿用乙醚研磨，得到6.8克1-[4-(氨基甲酸叔丁酯)丁基]-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，為淡褐色固體，熔點(diǎn)為178-181℃。
D部分將1-[4-(氨基甲酸叔丁酯)丁基]-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物的二氯甲烷(100毫升)溶液放在冰浴中冷卻。加入濃氫氧化銨(30毫升)。小批量加入甲苯磺酰氯(3.0克，15.75毫摩爾)，歷時(shí)30分鐘。讓該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝剡^夜。用水(350毫升)猝滅反應(yīng)。分層，水層用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮，得到褐色固體。該固體用快速色譜柱(硅膠，用10％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脫)提純，得到4.8克產(chǎn)物。大部分產(chǎn)物用于下一步。一小部分用甲苯重結(jié)晶，得到N-[4-(4-氨基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸叔丁酯固體，熔點(diǎn)為182-183℃。分析C25H29N5O2的計(jì)算值％C，69.58；％H，6.77；％N，16.22；實(shí)測(cè)值％C，69.86；％H，6.95；％N，15.80。
E部分將D部分制得的物質(zhì)溶解在甲醇(15毫升)和1N鹽酸(100毫升)中，然后加熱回流2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物真空濃縮到約50毫升體積。加入濃氫氧化銨至pH12，沒有產(chǎn)生沉淀。用1N濃鹽酸將pH調(diào)節(jié)至7。該混合物用二氯甲烷萃取，然后用乙酸乙酯萃取。將水層濃縮至干。將殘余物溶解在水中(50毫升)，然后用回流氯仿連接萃取36小時(shí)。將氯仿萃取物真空濃縮，得到淡褐色固體。該產(chǎn)物用乙腈重結(jié)晶，得到2.5克1-(4-氨基丁基)-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺灰白色固體，熔點(diǎn)為175-177℃。分析C20H21N5的計(jì)算值％C，72.48；％H，6.39；％N，21.13；實(shí)測(cè)值％C，72.72；％H，6.32；％N，20.71。
F部分將1-(4-氨基丁基)-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.331克，1.0毫摩爾)溶解在無水乙腈(35毫升)中，然后將該溶液冷卻至4℃。慢慢加入4-氟苯磺酰氯(0.194克，1.0毫摩爾)的無水二氯甲烷(10毫升)溶液。讓反應(yīng)混合物慢慢溫?zé)嶂潦覝?，過周末。加入碳酸氫鈉飽和水溶液使反應(yīng)猝滅。分層，濃縮有機(jī)層，得到淡黃色固體。這種物質(zhì)用異丙醇重結(jié)晶，然后用快速色譜(硅膠，用10％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脫)進(jìn)一步提純。合并純的餾分，然后濃縮。殘余物用異丙醇重結(jié)晶，得到0.2克N-[4-(4-氨基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-4-氟-1-苯磺酰胺淡黃色固體，熔點(diǎn)為214-216℃。分析C26H24FN5O2S的計(jì)算值％C，63.79；％H，4.94；％N，14.30；實(shí)測(cè)值％C，63.19；％H，4.85；％N，13.90。質(zhì)譜M+1＝490.2。
實(shí)施例16N-[4-(4-氨基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-甲磺酰胺 用實(shí)施例15、F部分中的一般方法，使1-(4-氨基丁基)-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.331克，1.0毫摩爾)與甲磺酸酐反應(yīng)，得到0.14克N-[4-(4-氨基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-甲磺酰胺白色固體，熔點(diǎn)為234-235℃。質(zhì)譜M+1＝410.2。
實(shí)施例17-33用上述反應(yīng)方案II所述的合成方法制備下表所示的化合物。
將1-(2-氨基乙基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(25毫克)放在2打蘭(dram)(7.4毫升)小瓶中。依次加入二異丙基乙胺(11微升，1.2當(dāng)量)、二氯甲烷(1毫升)和磺酰氯(1.1當(dāng)量)。把該小瓶在搖動(dòng)器上放2小時(shí)左右，然后在聲波振蕩器放0.5小時(shí)左右。讓反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜，用LC/MS分析確認(rèn)形成所需的產(chǎn)物。除去溶劑，殘余物用半制備高壓液相色譜(CapcellPak C18柱，35毫米×20毫米，5微米粒度，20毫升/分鐘，5-95％B梯度洗滌10分鐘，在95％B保持2分鐘，其中A＝0.1％三氟乙酸/水，B＝0.1％三氟乙酸/乙腈，在254納米進(jìn)行峰值檢測(cè)，以觸發(fā)收集餾分)。用LC-APCI/MS分析半制備高壓液相色譜餾分，合并合適的餾分，凍干后得到所需磺酰胺的三氟乙酸鹽。 實(shí)施例34N-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-甲磺酰胺三氟乙酸鹽 本化合物用上述實(shí)施例17-33所述的方法制備，所不同的是用1.1當(dāng)量甲磺酸酐代替磺酰氯。(實(shí)測(cè)質(zhì)量-362.2)實(shí)施例35N-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-三氟甲磺酰胺三氟乙酸鹽 本化合物用上述實(shí)施例17-33所述的方法制備，所不同的是用1.1當(dāng)量三氟甲磺酸酐代替磺酰氯。(實(shí)測(cè)質(zhì)量-416.1)實(shí)施例36-48用上述反應(yīng)方案II所述的合成方法制備下表所示的化合物。
將1-(4-氨基乙基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(25毫克)放在2打蘭(dram)(7.4毫升)小瓶中。依次加入二異丙基乙胺(14微升，1.0當(dāng)量)、二氯甲烷(1毫升)和磺酰氯(1.0當(dāng)量)。把該小瓶在搖動(dòng)器上放30分鐘左右，這時(shí)幾乎所有物質(zhì)都溶解在溶液中。過一段時(shí)間后，形成沉淀。加入少量的甲醇，溶解沉淀。讓該反應(yīng)混合物在振蕩器上再放1小時(shí)，然后在聲波振蕩器放0.5小時(shí)左右。用LC/MS分析反應(yīng)混合物，確認(rèn)形成所需的產(chǎn)物。除去溶劑，殘余物用半制備高壓液相色譜(Capcell Pak C18柱，35毫米×20毫米，5微米粒度，20毫升/分鐘，5-95％B梯度洗滌10分鐘，在95％B保持2分鐘，其中A＝0.1％三氟乙酸/水，B＝0.1％三氟乙酸/乙腈，在254納米進(jìn)行峰值檢測(cè)，以觸發(fā)收集餾分)。用LC-APCI/MS分析半制備高壓液相色譜餾分，合并合適的餾分，凍干后得到所需磺酰胺的三氟乙酸鹽。
實(shí)施例41-52用上述反應(yīng)方案II所述的合成方法制備下表所示的化合物。
將1-(4-氨基丁基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(25毫克)放在2打蘭(dram)(7.4毫升)小瓶中。依次加入二異丙基乙胺(14微升，1.0當(dāng)量)、二氯甲烷(1毫升)和磺酰氯(1.0當(dāng)量)。把該小瓶在聲波振蕩器放60分鐘左右。用LC/MS分析確認(rèn)形成所需的產(chǎn)物。除去溶劑，殘余物用半制備高壓液相色譜(Capcell Pak C18柱，35毫米×20毫米，5微米粒度，20毫升/分鐘，5-95％B梯度洗滌10分鐘，在95％B保持2分鐘，其中A＝0.1％三氟乙酸/水，B＝0.1％三氟乙酸/乙腈，在254納米進(jìn)行峰值檢測(cè)，以觸發(fā)收集餾分)。用LC-APCI/MS分析半制備高壓液相色譜餾分，合并合適的餾分，凍干后得到所需磺酰胺的三氟乙酸鹽。 實(shí)施例53N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-三氟甲磺酰胺三氟乙酸鹽
本化合物用上述實(shí)施例41-52所述的方法制備，所不同的是用1.0當(dāng)量三氟甲磺酸酐代替磺酰氯。(實(shí)測(cè)質(zhì)量-444.1)實(shí)施例54-71用上述反應(yīng)方案IV所述的合成方法制備下表所示的化合物。
A部分將催化量的氧化鉑(IV)加入到1-(4-氨基丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.75克，10.8毫摩爾)的三氟乙酸(150毫升)溶液中。將該反應(yīng)混合物放在50psi(3.44×105Pa)的氫氣氛下。1星期后用質(zhì)譜分析表明既有原料又有四氫產(chǎn)物。向該反應(yīng)混合物中加入新鮮的催化劑，在50psi(3.44×105Pa)條件下繼續(xù)氫化。2星期后，過濾反應(yīng)混合物，除去催化劑。濾液真空濃縮。將殘余物溶解在1N鹽酸(120毫升)中，室溫下將該溶液攪拌1小時(shí)。加入50％氫氧化鈉，使溶液變堿性(pH10)，然后用二氯甲烷萃取(5×100毫升)。合并萃取物，真空濃縮，得到2.08克1-(4-氨基丁基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺白色固體。
B部分將1-(4-氨基丁基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(25毫克)放在2打蘭(7.4毫升)小瓶中。依次加入二異丙基乙胺(11微升，1.2當(dāng)量)、二氯甲烷(1毫升)和磺酰氯(1.1當(dāng)量)。把該小瓶在振蕩器放6小時(shí)左右。讓反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜，用LC/MS分析確認(rèn)形成所需的產(chǎn)物。除去溶劑，殘余物用半制備高壓液相色譜(Capcell Pak C18柱，35毫米×20毫米，5微米粒度，20毫升/分鐘，5-95％B梯度洗滌10分鐘，在95％B保持2分鐘，其中A＝0.1％三氟乙酸/水，B＝0.1％三氟乙酸/乙腈，在254納米進(jìn)行峰值檢測(cè)，以觸發(fā)收集餾分)。用LC-APCI/MS分析半制備高壓液相色譜餾分，合并合適的餾分，凍干后得到所需磺酰胺的三氟乙酸鹽。
實(shí)施例72N-[4-(4-氨基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-甲磺酰胺三氟乙酸鹽 本化合物用上述實(shí)施例54-71所述的方法制備，所不同的是用1.1當(dāng)量甲磺酸酐代替磺酰氯。(實(shí)測(cè)質(zhì)量-338.3)
實(shí)施例73-201用上述反應(yīng)方案II所述的合成方法制備下表所示的化合物。
將1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(25毫克)放在2打蘭(7.4毫升)小瓶中。加入二異丙基乙胺(1.2當(dāng)量)和二氯甲烷(~1毫升)，加入含磺酰氯(1.1當(dāng)量)的二氯甲烷(~1毫升)溶液。室溫下把該小瓶在搖動(dòng)器上放2-16小時(shí)(一般為2小時(shí))左右。用LC/MS分析反應(yīng)混合物，確認(rèn)形成所需的產(chǎn)物。除去溶劑，殘余物用半制備高壓液相色譜(Capcell Pak C18柱，35毫米×20毫米，5微米粒度，20毫升/分鐘，5-95％B梯度洗滌10分鐘，在95％B保持2分鐘，其中A＝0.1％三氟乙酸/水，B＝0.1％三氟乙酸/乙腈，在254納米進(jìn)行峰值檢測(cè)，以觸發(fā)收集餾分)。用LC-APCI/MS分析半制備高壓液相色譜餾分，合并合適的餾分，凍干后得到所需磺酰胺的三氟乙酸鹽。
實(shí)施例202-213用上述反應(yīng)方案IV所述的合成方法制備下表所示的實(shí)施例。
A部分按如下方法制備四氫喹啉原料。
將催化量的氧化鉑(IV)加入到1-(4-氨基丁基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.2克，7.06毫摩爾)的三氟乙酸(200毫升)溶液中。將該反應(yīng)混合物放在帕爾裝置上于50psi(3.44×105Pa)氫化6天。過濾反應(yīng)混合物，除去催化劑。濾液真空濃縮。將殘余物與1N鹽酸(100毫升)混合，在水蒸汽浴上加熱2小時(shí)。冷卻該混合物，用氫氧化鈉使溶液變堿性，然后用二氯甲烷萃取。真空濃縮萃取物，得到1-(4-氨基丁基)-2-丁基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺固體，熔點(diǎn)為63-67℃。
將催化量的氧化鉑(IV)加入到1-(4-氨基丁基)-2-甲氧基乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(7.7克，24.5毫摩爾)的三氟乙酸(250毫升)溶液中。將該反應(yīng)混合物放在帕爾裝置上于50psi(3.44×105Pa)氫化。用LC/MS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)開始后7、11和17天時(shí)再加入催化劑。25天后，反應(yīng)完成。通過Celite助濾劑層過濾反應(yīng)混合物，除去催化劑，真空濃縮濾液。將殘余物與1N鹽酸(100毫升)混合，攪拌過夜。用氫氧化銨使溶液變堿性(pH＝11)，然后用二氯甲烷萃取(3×300毫升)。合并萃取物，并真空濃縮萃取物，得到3.5克1-(4-氨基丁基)-6，7，8，9-四氫-2-甲氧基乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺固體。
B部分用實(shí)施例73-201所述的方法使A部分制得的四氫咪唑并喹啉胺與適當(dāng)?shù)幕酋Ｂ确磻?yīng)，制備所需的磺酰胺。 實(shí)施例214N-[4-(4-氨基-6，7，8，9-四氫-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-甲磺酰胺三氟乙酸鹽 本化合物用上述實(shí)施例202-213所述的方法制備，所不同的是用甲磺酸酐代替磺酰氯。
實(shí)施例215N-[4-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N-甲基-3，5-二甲基異噁唑4-磺酰胺三氟乙酸鹽 A部分用實(shí)施例DC001所述的一般方法，使1-(4-氨基丁基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺與3，5-二甲基噁唑-4-磺酰氯反應(yīng)，得到N-[4-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-3，5-二甲基異噁唑4-磺酰胺三氟乙酸鹽B部分將氫化鈉(5.8毫克)加入到A部分制得的物質(zhì)(25.4毫克)的二甲基甲酰胺溶液中。加入碘甲烷(3.2微升)，室溫下將反應(yīng)混合物搖動(dòng)2小時(shí)。用LC/MS分析反應(yīng)混合物，確認(rèn)形成所需的產(chǎn)物。除去溶劑，殘余物用半制備高壓液相色譜(Capcell Pak C18柱，35毫米×20毫米，5微米粒度，20毫升/分鐘，5-95％B梯度洗滌10分鐘，在95％B保持2分鐘，其中A＝0.1％三氟乙酸/水，B＝0.1％三氟乙酸/乙腈，在254納米進(jìn)行峰值檢測(cè)，以觸發(fā)收集餾分)。用LC-APCI/MS分析半制備高壓液相色譜餾分，合并合適的餾分，凍干。凍干后的物質(zhì)在相同的條件下用半制備高壓液相色譜提純第二次，所不同的是5-95％B梯度洗脫60分鐘，而不是10分鐘。用LC-APCI/MS分析半制備高壓液相色譜餾分，合并合適的餾分，凍干后得到所需磺酰胺的三氟乙酸鹽。
實(shí)施例216N-[4-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N-甲基三氟甲磺酰胺三氟乙酸鹽 本化合物用上述實(shí)施例215所述的方法制備，所不同的是用三氟甲磺酸酐代替磺酰氯。
實(shí)施例217-221下表中的實(shí)施例用如下通用方法制備。將1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺或6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(50毫克)放在2打蘭(7.4毫升)小瓶中。加入二氯甲烷(2毫升)和二異丙基乙胺(1.2當(dāng)量)。加入二甲基氨磺酰氯(1.1當(dāng)量)。室溫下把該小瓶在搖動(dòng)器上放2-4小時(shí)左右。用LC/MS分析反應(yīng)混合物，確認(rèn)形成所需的產(chǎn)物。除去溶劑，殘余物用半制備高壓液相色譜(Capcell Pak C18柱，35毫米×20毫米，5微米粒度，20毫升/分鐘，5-95％B梯度洗滌10分鐘，在95％B保持2分鐘，其中A＝0.1％三氟乙酸/水，B＝0.1％三氟乙酸/乙腈，在254納米進(jìn)行峰值檢測(cè)，以觸發(fā)收集餾分)。用LC-APCI/MS分析半制備高壓液相色譜餾分，合并合適的餾分，凍干后得到所需磺酰胺的三氟乙酸鹽。
實(shí)施例222-228下表中的實(shí)施例按上述反應(yīng)方案V所示的合成方法制備。
將1-(4-氨基丁基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(50毫克)放入2打蘭(7.4毫升)小瓶中。加入4-二甲氨基吡啶(19毫克，1.0當(dāng)量)和二氯甲烷(800微升)。將該小瓶密封，放在干冰/丙酮浴中冷卻-78℃。加入硫酰氯(186微升1M二氯甲烷溶液)。將該小瓶在搖動(dòng)器上放30分鐘左右，然后再冷卻至-78℃。在另一個(gè)小瓶中加入通式為R4R5NH(2.0當(dāng)量)的胺、三乙胺(2.0當(dāng)量)和二氯甲烷(1毫升)，然后將其冷卻至-78℃。將該胺/三乙胺溶液加入到第一個(gè)小瓶中。室溫下將該小瓶在搖動(dòng)器上放1小時(shí)左右。用LC/MS分析反應(yīng)混合物，確認(rèn)形成所需的產(chǎn)物。除去溶劑，殘余物用半制備高壓液相色譜(Capcell Pak C18柱，35毫米×20毫米，5微米粒度，20毫升/分鐘，5-95％B梯度洗滌10分鐘，在95％B保持2分鐘，其中A＝0.1％三氟乙酸/水，B＝0.1％三氟乙酸/乙腈，在254納米進(jìn)行峰值檢測(cè)，以觸發(fā)收集餾分)。用LC-APCI/MS分析半制備高壓液相色譜餾分，合并合適的餾分，凍干后得到所需磺酰胺的三氟乙酸鹽。
實(shí)施例229-231下表中所示的實(shí)施例用上述實(shí)施例222-228所述的方法制備，所不同的是使通式為R4R5NH的胺與硫酰氯反應(yīng)，產(chǎn)生氨磺酰氯中間體，然后再與2.0當(dāng)量1-(4-氨基丁基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺反應(yīng)。 人細(xì)胞中的細(xì)胞因子誘導(dǎo)用體外人血細(xì)胞系統(tǒng)來評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的細(xì)胞因子誘導(dǎo)作用。如Testerman等人在“免疫調(diào)節(jié)劑Imiquimod和S-27609的細(xì)胞因子誘導(dǎo)作用”，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(1995年9月)所述，根據(jù)分泌到培養(yǎng)基中的干擾素和腫瘤壞死因子(α)來測(cè)定活性。
制備血細(xì)胞用于培養(yǎng)通過靜脈穿刺到EDTA真空容管(vacutainer tube)收集健康供血者的全血。用Histopaque-1077(Sigma Chemicals，St.Louis，MO)進(jìn)行密度梯度離心，從全血中分離出外周血單核細(xì)胞(PBMC)。將PBMC以3-4×106細(xì)胞/毫升的密度懸浮于含有10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺和1％青霉素/鏈霉素溶液的RPMI 1640培養(yǎng)基(RPMI完全)中。將PBMC懸浮液加入48孔平底無菌組織培養(yǎng)板(Costar，Cambridge，MA或Becton Dickinson Labware，Lincoln Park，NJ)中，培養(yǎng)板中含有等體積的含測(cè)試化合物的RPMI完全培養(yǎng)基。
化合物制劑將化合物溶解在二甲基亞砜(DMSO)中。加入培養(yǎng)孔中的DMSO濃度不應(yīng)超過1％的最終濃度。
培育將以60μM的濃度將測(cè)試化合物溶液加入含有RPMI完全培養(yǎng)基的第一個(gè)孔內(nèi)，并作系列稀釋(3倍或10倍)。然后將PBMC懸浮液以相同的體積加入孔內(nèi)，使測(cè)試化合物的濃度在所需范圍內(nèi)。PBMC懸浮液的最終濃度為1.5-2×106細(xì)胞/毫升。用無菌塑料蓋蓋住該平板，輕微混合，然后在5％二氧化碳?xì)夥罩?7℃下培育18-24小時(shí)。
分離培育后，使平板在4℃下1000rpm離心5-10分鐘。用無菌聚丙烯移液管取出細(xì)胞培養(yǎng)上清，轉(zhuǎn)移到無菌聚丙烯管中。將樣品置于-30℃至-70℃，直至分析。用ELISA或生物測(cè)定分析樣品中的干擾素(α)，用ELISA分析腫瘤壞死因子(α)。
用ELISA分析干擾素(α)腫瘤壞死因子(α)用PBL Biomedical Laboratories，New Brunswick，NJ的HumanMulti-Species試劑盒通過ELISA測(cè)定干擾素(α)的濃度。
用Genzyme，Cambridge，MA；R&D Systems，Minneapolis，MN；或Pharmingen，San Diego，CA的ELISA試劑盒測(cè)定腫瘤壞死因子(α)(TNF)的濃度。
下表列出了發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)出干擾素的最低濃度和發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)出腫瘤壞死因子的各化合物最低濃度?！?*”表明在任一測(cè)試濃度下(0.12，0.37，1.11，3.33，10和30μM)沒有誘導(dǎo)作用。“***”表示在任一測(cè)試濃度(0.0001，0.001，0.1和10μM)下沒有誘導(dǎo)作用。除非另有所述，干擾素的生物合成用ELISA來測(cè)定。
本發(fā)明已經(jīng)參照幾個(gè)實(shí)施方案作了描述。前面的詳細(xì)描述和實(shí)施例只是為了清楚地理解，不應(yīng)理解其有不必要的限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然能在不脫離本發(fā)明精神和范圍內(nèi)對(duì)所述實(shí)施方案作許多改動(dòng)。因此，本發(fā)明范圍不應(yīng)局限于本文所述組成和結(jié)構(gòu)的確切細(xì)節(jié)，而是由下文權(quán)利要求來限定。
權(quán)利要求
1.一種式(I)表示的化合物 其中R1是-烷基-NR3-SO2-X-R4或-鏈烯基-NR3-SO2-X-R4，X是化學(xué)鍵或-NR5-；R4是芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基或鏈烯基，它們每一個(gè)可以是未取代的或被選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基取代-烷基；-鏈烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-取代的環(huán)烷基；-取代的芳基；-取代的雜芳基；-取代的雜環(huán)基；-O-烷基；-O-(烷基)0-1芳基；-O-(烷基)0-1-(取代的芳基)；-O-(烷基)0-1雜芳基；-O-(烷基)0-1(取代的雜芳基)；-O-(烷基)0-1雜環(huán)基；-O-(烷基)0-1(取代的雜環(huán)基)；-COOH；-CO-O-烷基；-CO-烷基；-S(O)0-2-烷基-S(O)0-2-(烷基)0-1-芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-(取代的芳基)；-S(O)0-2-(烷基)0-1-雜芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-(取代的雜芳基)；-S(O)0-2-(烷基)0-1-雜環(huán)基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-(取代的雜環(huán)基)；-(烷基)0-1-NR3R3；-(烷基)0-1-NR3-CO-O-烷基；-(烷基)0-1-NR3-CO-烷基；-(烷基)0-1-NR3-CO-芳基；-(烷基)0-1-NR3-CO-(取代的芳基)；-(烷基)0-1-NR3-CO-雜芳基；-(烷基)0-1-NR3-CO-(取代的雜芳基)；-N3；-鹵素；-鹵代烷基；-鹵代烷氧基；-CO-鹵代烷基；-CO-鹵代烷氧基；-NO2；-CN；-OH；-SH；且在烷基、鏈烯基、或雜環(huán)基的情況下，氧代；R2選自下列-氫；-烷基；-鏈烯基；-芳基；-取代的芳基；-雜芳基；-取代的雜芳基；-烷基-烷基；-烷基-O-鏈烯基；和-被選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的烷基或鏈烯基-OH；-鹵素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-取代的芳基；-雜芳基；-取代的雜芳基；-雜環(huán)基；-取代的雜環(huán)基；-CO-芳基；-CO-(取代的芳基)-CO-雜芳基；-CO-(取代的雜芳基)每個(gè)R3獨(dú)立選自氫和C1-10烷基；R5選自氫和C1-10烷基；或R4和R5結(jié)合形成3-7元雜環(huán)或取代的雜環(huán)；n是0-4；每個(gè)R獨(dú)立選自C1-10烷基、C1-10烷氧基、鹵素和三氟甲基，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于X是化學(xué)鍵。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于n等于0。
4.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于R3都為氫。
5.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于R1是-(CH2)2-4-NR3-SO2-R4。
6.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于R4選自烷基、芳基和雜芳基，它們每一個(gè)可以是未取代的或被選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基取代-烷基；-鏈烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-取代的芳基；-取代的雜芳基；-取代的雜環(huán)基；-O-烷基；-O-(烷基)0-1-芳基；-O-(烷基)0-1-(取代的芳基)；-O-(烷基)0-1-雜芳基；-O-(烷基)0-1-(取代的雜芳基)；-O-(烷基)0-1-雜環(huán)基；-O-(烷基)0-1-(取代的雜環(huán)基)；-COOH；-CO-O-烷基；-CO-烷基；-S(O)0-2-烷基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-(取代的芳基)；-S(O)0-2-(烷基)0-1-雜芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-(取代的雜芳基)；-S(O)0-2-(烷基)0-1-雜環(huán)基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-(取代的雜環(huán)基)；-(烷基)0-1-NR3R3；-(烷基)0-1-NR3-CO-O-烷基；-(烷基)0-1-NR3-CO-烷基；-(烷基)0-1-NR3-CO-芳基；-(烷基)0-1-NR3-CO-(取代的芳基)；-(烷基)0-1-NR3-CO-雜芳基；-(烷基)0-1-NR3-CO-(取代的雜芳基)；-N3；-鹵素；-鹵代烷基；-鹵代烷氧基；-CO-鹵代烷氧基；-NO2；-CN；-OH；-SH；且在烷基的情況下，氧代；
7.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于R2選自氫、烷基、烷基-O-烷基、(烷基)0-1芳基、(烷基)0-1-(取代的芳基)、(烷基)0-1-雜芳基和(烷基)0-1-(取代的雜芳基)。
8.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于R2選自氫、C1-4烷基和C1-4烷基-O-C1-4烷基。
9.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于用虛線表示的鍵不存在。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于X是-NR5-。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于n等于0。
12.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于R1是-(CH2)2-4-NR3-SO2-NR5-R4。
13.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于R2選自氫、烷基、烷基-O-烷基、(烷基)0-1芳基、(烷基)0-1-(取代的芳基)、(烷基)0-1-雜芳基和(烷基)0-1-(取代的雜芳基)。
14.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于R2選自氫、C1-4烷基和C1-4烷基-O-C1-4烷基。
15.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于R4和R5結(jié)合形成3-7元雜環(huán)或取代的雜環(huán)。
16.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于R4和R5結(jié)合形成取代的或未取代的吡咯烷環(huán)、嗎啉環(huán)、硫代嗎啉環(huán)、哌啶環(huán)或哌嗪環(huán)。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其特征在于R3是氫。
18.如權(quán)利要求15所述的化合物，其特征在于R2選自氫、烷基、烷基-O-烷基、(烷基)0-1芳基、(烷基)0-1-(取代的芳基)、(烷基)0-1-雜芳基和(烷基)0-1-(取代的雜芳基)。
19.如權(quán)利要求16所述的化合物，其特征在于R2選自氫、C1-4烷基和C1-4烷基-O-C1-4烷基。
20.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于R4和R5是烷基。
21.如權(quán)利要求20所述的化合物，其特征在于R3是氫。
22.如權(quán)利要求20所述的化合物，其特征在于R2選自氫、烷基、烷基-O-烷基、(烷基)0-1芳基、(烷基)0-1-(取代的芳基)、(烷基)0-1-雜芳基和(烷基)0-1-(取代的雜芳基)。
23.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于R3是氫。
24.選自如下一組的化合物N2-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-2-噻吩磺酰胺；N1-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-2-苯磺酰胺；N8-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-8-喹啉磺酰胺；N1-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-5-二甲氨基-1-萘磺酰胺；N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-甲磺酰胺；N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-1-苯磺酰胺；N8-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-8-喹啉磺酰胺；N2-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-2-噻吩磺酰胺；N2-[4-(4-氨基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-2-噻吩磺酰胺；N1-[4-(4-氨基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-苯磺酰胺；N8-[4-(4-氨基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-8-喹啉磺酰胺；N1-[4-(4-氨基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-5-二甲氨基-1-萘磺酰胺；N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-4-氟-1-苯磺酰胺；N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-3-氟-1-苯磺酰胺；N-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-甲磺酰胺；N2-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-2-噻吩磺酰胺；N1-[2-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-5-二甲氨基-1-萘磺酰胺；N-[4-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-甲磺酰胺；N2-[4-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-2-噻吩磺酰胺；N1-[4-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-5-二甲氨基-1-萘磺酰胺；N1-[4-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-4-氟-1-苯磺酰胺；N1-[4-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-3-氟-1-苯磺酰胺；N1-[4-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-1-苯磺酰胺；N8-[4-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-8-喹啉磺酰胺；N2-[4-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-2-噻吩磺酰胺；N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-甲磺酰胺；N2-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-2-噻吩磺酰胺；N1-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-5-二甲氨基-1-萘磺酰胺；N1-[4-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-1-苯磺酰胺；N1-[4-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-5-二甲氨基-1-萘磺酰胺；N’-[2-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-N，N-二甲基磺酰胺；N’-[4-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N，N-二甲基磺酰胺；N’-[4-(4-氨基-2-(4-甲氧基芐基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N，N-二甲基磺酰胺；N’-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N，N-二甲基磺酰胺；N’-[4-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N，N-二甲基磺酰胺；N4-[4-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-硫代嗎啉磺酰胺；N1-[4-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-吡咯烷磺酰胺；N1-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-4-氟-1-苯磺酰胺；N-[4-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-甲磺酰胺；N-[4-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-苯基甲磺酰胺。
25.選自如下一組的化合物N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-5-二甲基氨基-1-萘磺酰胺；N1-[4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-5-二甲氨基-1-萘磺酰胺；N2-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-2-噻吩磺酰胺；N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-苯基甲磺酰胺；N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-1-苯磺酰胺；N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-甲磺酰胺；N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-3-硝基-1-苯磺酰胺；N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-3-氨基-1-苯磺酰胺；N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-4-硝基-1-苯磺酰胺；N1-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-4-氨基-1-苯磺酰胺；N5-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-5-異喹啉磺酰胺；N-[4-(4-氨基-2-(4-甲氧基芐基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-甲磺酰胺；N1-[4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-1-丁磺酰胺；N1-[4-(4-氨基-2-(4-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-4-氟-1-苯磺酰胺；N1-[4-(4-氨基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-4-氟-1-苯磺酰胺；N-[4-(4-氨基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-甲磺酰胺。
26.一種藥物組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
27.一種藥物組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求2所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
28.一種藥物組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求10所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
29.一種誘導(dǎo)動(dòng)物體內(nèi)細(xì)胞因子生物合成的方法，該方法包括將有效量的權(quán)利要求1所述的化合物給予該動(dòng)物。
30.一種治療動(dòng)物病毒疾病的方法，該方法包括將有效量的權(quán)利要求1所述的化合物給予該動(dòng)物。
31.一種治療動(dòng)物腫瘤疾病的方法，該方法包括將有效量的權(quán)利要求1所述的化合物給予該動(dòng)物。
32.一種誘導(dǎo)動(dòng)物體內(nèi)細(xì)胞因子生物合成的方法，該方法包括將有效量的權(quán)利要求2所述的化合物給予該動(dòng)物。
33.一種治療動(dòng)物病毒疾病的方法，該方法包括將有效量的權(quán)利要求2所述的化合物給予該動(dòng)物。
34.一種治療動(dòng)物腫瘤疾病的方法，該方法包括將有效量的權(quán)利要求2所述的化合物給予該動(dòng)物。
35.一種誘導(dǎo)動(dòng)物細(xì)胞因子生物合成的方法，該方法包括將有效量的權(quán)利要求10所述的化合物給予該動(dòng)物。
36.一種治療動(dòng)物病毒疾病的方法，該方法包括將有效量的權(quán)利要求10所述的化合物給予該動(dòng)物。
37.一種治療動(dòng)物腫瘤疾病的方法，該方法包括將有效量的權(quán)利要求10所述的化合物給予該動(dòng)物。
全文摘要
1位含磺酰胺或硫酰胺官能團(tuán)的咪唑并喹啉和四氫咪唑并喹啉化合物可用作免疫應(yīng)答反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的化合物和組合物可誘導(dǎo)各種細(xì)胞因子的生物合成,可用于治療包括病毒疾病和腫瘤疾病在內(nèi)的各種病情。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1354663SQ00808683
公開日2002年6月19日 申請(qǐng)日期2000年6月8日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月10日
發(fā)明者S·L·克魯克斯, K·J·林德斯特倫, B·A·梅里爾, M·J·賴斯 申請(qǐng)人:3M創(chuàng)新有限公司