專利名稱：活血止痛片的制作方法
〔技術(shù)領(lǐng)域〕本發(fā)明涉及一種具有活血散瘀，消腫止痛作用，以治療跌打損傷，瘀血腫痛為主的藥物及其制備方法，屬中藥領(lǐng)域。
〔背景技術(shù)〕由傷科疾病導(dǎo)致的局部瘀血腫脹、疼痛、微循環(huán)不暢、炎癥等病癥，是臨床上常見的多發(fā)病癥，中醫(yī)臨床上多采用活血化瘀、消腫止痛等方法治療。發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)，開發(fā)制劑穩(wěn)定、用藥安全、劑量準(zhǔn)確、質(zhì)量可控、療效可靠的中藥制劑具有重要意義。
“活血止痛片”原處方為藥典方“活血止痛散”，用于外傷疼痛。原劑型為散劑，后在部頒標(biāo)準(zhǔn)中出現(xiàn)了僅僅以原粉灌裝成硬膠囊的膠囊劑，大量用于臨床，該方療效確切，臨床應(yīng)用量較大。但是，原來的散劑或膠囊劑是以原藥材粉進(jìn)行分裝而成，存在以下四方面的缺點(diǎn)1、砷鹽嚴(yán)重超標(biāo)。該藥由礦物藥自然銅等組成，自然銅的砷鹽含量為500～700ppm，該藥在方中的組成比例為13.33％，故原劑型的砷鹽含量在60～80ppm，大大超過現(xiàn)行的≤2ppm的安全要求。同樣因自然銅中的鉛鹽含量也極高，制劑的重金屬含量同樣遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過現(xiàn)行≤10ppm的安全標(biāo)準(zhǔn)。2、微生物含量易超標(biāo)，難以達(dá)到衛(wèi)生學(xué)要求。由于原劑型含有蟲類藥物(土鱉蟲)等藥材，由其原藥材粉未分裝的制劑往往達(dá)不到衛(wèi)生學(xué)指標(biāo)，并影響其質(zhì)量及穩(wěn)定性。3、制劑穩(wěn)定性差。原來的散劑因含有冰片，其成分很容易升華而損失(或在密閉包裝瓶上結(jié)晶析出)，散劑還易吸濕，使內(nèi)容物重量發(fā)生變化而出現(xiàn)裝量差異來合格；膠囊劑以復(fù)合鉛塑包裝后上述情況較為改善，但原藥材粉直接灌裝成硬膠囊的制劑穩(wěn)定仍然較差。4、服用不方便、服用量較大。原來的散劑不但服用攜帶很不方便，而且服用劑量較大，改為膠囊劑后，雖然克服了服用攜帶很不方便的缺點(diǎn)，但是服用量還是較大。
〔發(fā)明內(nèi)容〕本發(fā)明提供一種中藥活血止痛片，以克服原制劑重金屬、砷鹽超標(biāo)，動(dòng)物藥材原粉入藥而使制劑衛(wèi)生學(xué)指標(biāo)不易合格，冰片等有效成分易升華揮發(fā)而不穩(wěn)定等缺陷，并達(dá)到制劑穩(wěn)定、服用方便的目的，同時(shí)保證藥物療效，提高藥物安全性。本發(fā)明另一個(gè)目的是提供該中藥制劑活血片的制備方法。
本發(fā)明活血止痛片由222重量份當(dāng)歸、111重量份土鱉蟲、67重量份自然銅(煅)、44重量份三七、44重量份乳香、11重量份冰片為原料藥制成，還含有成型劑65～122重量份，崩解劑12～23重量份，潤(rùn)滑劑2～4重量份，包衣材料7～11重量份。
本制劑活血止痛片的制備方法按如下步驟取當(dāng)歸222重量份、土鱉蟲111重量份、自然銅(煅)67重量份、三七44重量份、乳香44重量份、冰片11重量份。
取當(dāng)歸、土鱉蟲，加50～90％乙醇5～9倍量，回流1～3小時(shí)，濾過，藥渣加50～90％乙醇3～7倍量，回流1～3小時(shí)，濾過，濾液合并，減壓回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.05～1.35(50℃)，得稠浸膏，備用；另取自然銅(煅)，加水10～18倍量，煎煮提取1～3小時(shí)，濾過，藥液濃縮，烘干，與三七、乳香、冰片三味合并，粉碎成過60目篩粉末，備用；上述浸膏加適量乙醇分散均勻，與上述藥材細(xì)粉及成型劑65～122重量份，該成型劑為微晶纖維素和糊精中的至少一種，制粒，低溫(60℃以下)烘干，整粒；另取崩解劑羧甲基纖維素鈉12～23重量份，潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂2～4重量份，與上述顆?；旌暇鶆?，壓片，薄膜包衣，分裝，標(biāo)簽，包裝，即得。
本發(fā)明中的當(dāng)歸和動(dòng)物藥材土鱉蟲采用了醇提工藝，有效地去除了細(xì)菌等微生物，自然銅(煅)采用水提工藝，有效地去除了重金屬和砷鹽，提高了藥物的安全性和穩(wěn)定性；本發(fā)明采用科學(xué)提取工藝，有效地保留了有效成分而不影響藥物的療效；本發(fā)明采用制粒、包衣工藝，使有效成分充分混合均勻，并使冰片成分不易升華揮發(fā)，確保藥物療效；本發(fā)明將散劑或膠囊劑改為片劑，藥物用量小，服用方便，劑量準(zhǔn)確，易貯藏。
本發(fā)明活血止痛片采用規(guī)范化的科學(xué)工藝制備而成，最大限度地提取了其中的有效成分和減少了重金屬、砷鹽、微生物等有害物質(zhì)，提高了藥物的穩(wěn)定性和安全性，并制訂了科學(xué)的質(zhì)量控制手段，使其產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、安全、有效。
〔具體實(shí)施方式
〕實(shí)施例一 活血止痛片的制備取當(dāng)歸222g、土鱉蟲111g、自然銅(煅)67g、三七44g、乳香44g、冰片11g。
取當(dāng)歸、土鱉蟲，加70％乙醇7倍量，回流1.5小時(shí)，濾過，藥渣加70％乙醇5倍量，回流1.5小時(shí)，濾過，濾液合并，減壓回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.25(50℃)，得稠浸膏，備用；另取自然銅(煅)，加水14倍量，煎煮提取1.5小時(shí)，濾過，藥液濃縮，烘干，與三七、乳香、冰片三味合并，粉碎成過60目篩粉末，備用；上述浸膏加適量乙醇分散均勻，與上述藥材細(xì)粉及成型劑微晶纖維素94g，制粒，低溫(60℃以下)烘干，整粒；取崩解劑羧甲基纖維素鈉18g，硬脂酸鎂3g，與上述顆?；旌暇鶆颍瑝浩?，片重0.3g，薄膜包衣，分裝，標(biāo)簽，包裝，即得。
實(shí)施例二 當(dāng)歸、土鱉蟲提取工藝當(dāng)歸含有阿魏酸等有機(jī)酸類成分及含量較高的具活血化瘀活性及止痛作用的藁本內(nèi)酯等揮發(fā)油類成分，土鱉蟲中如生物堿、昆蟲激素類等活性成分均為醇溶性成分，可以采用醇提取工藝，這樣既有效地降低得膏率，提高了浸膏中有效成分的含量，又可減少藁本內(nèi)酯、阿魏酸等穩(wěn)定性較差的活性成分在制劑過程中的破壞，醇提物還能使微生物含量顯著降低。
對(duì)當(dāng)歸、土鱉蟲的醇提、水提液進(jìn)行成分分析、活性試驗(yàn)、衛(wèi)生學(xué)檢驗(yàn)，結(jié)果見表1～2。
表1 當(dāng)歸提取工藝的比較提取方式重量(g) 藁本內(nèi)酯提取率(％) 細(xì)菌總數(shù) 霉菌數(shù)原藥材 100 100 360 11070％乙醇提取物 36.2 89.2 10 5水提取物 57.4 27.4 3515表2土鱉蟲提取工藝的比較提取方式重量(g) 耳廓腫脹抑制率(％) 細(xì)菌總數(shù) 霉菌數(shù)原藥材 100 70.4 950 40070％乙醇提取物18.7 69.5 2515水提取物 29.5 23.1 6040
實(shí)施例三 自然銅(煅)的提取工藝自然銅(煅)的砷鹽、重金屬含量較高，我們做了原藥材及水煎提、酸水提取等工藝，進(jìn)行砷鹽、重金屬含量檢測(cè)，試驗(yàn)結(jié)果見表3。
表3 自然銅(煅)提取工藝的比較重量(g)砷鹽含量(ppm) 重金屬含量(ppm)原藥材100 609 104酸水提取物6.2 182 ＜25水提取物 2.5 45 ＜25從上表可以看出，酸水提取固含物的量較多，但是酸水煎煮提取物經(jīng)重金屬測(cè)定表明，用酸水提取自然銅(煅)的酸水提取物的砷鹽含量為182ppm(重金屬含量＜25ppm)，砷鹽提取量高出用水提取量的十倍左右，考察到砷鹽和重金屬對(duì)人體的危害較大，發(fā)現(xiàn)它只能用采用水煎法提取，砷鹽、重金屬才符合藥用標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)水前法可提出自然銅(煅)中的水溶性有效成分及微量元素，故自然銅(煅)的提取工藝是直接用水煎煮提取。
實(shí)施例四冰片的穩(wěn)定性比較取活血止痛片與活血止痛膠囊進(jìn)行了冰片的穩(wěn)定性對(duì)比試驗(yàn)，采用加速試驗(yàn)的方法，以冰片的含量為指標(biāo)進(jìn)行比較，氣相法測(cè)定龍腦的含量，結(jié)果見表4。
表4 加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果 結(jié)果表明，活血止痛膠囊放置6個(gè)月含量下降了17％，而活血止痛片經(jīng)制粒、壓片、包衣工藝，有效地抑制了冰片的升華揮發(fā)，從而保證了藥物的療效。
實(shí)施例五活血止痛片與活血止痛膠囊的制劑及其穩(wěn)定性對(duì)比對(duì)活血止痛片與活血止痛膠囊進(jìn)行了穩(wěn)定性對(duì)比試驗(yàn)，采用室溫留樣試驗(yàn)，按中國(guó)藥典一部2000年版進(jìn)行考察，實(shí)驗(yàn)結(jié)果下表5。
表5 活血止痛片與活血止痛膠囊穩(wěn)定性對(duì)比試驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在12個(gè)月內(nèi)活血止痛片各項(xiàng)指標(biāo)都優(yōu)于活血止痛膠囊，特別是重金屬及微生物限度較顯著。
實(shí)施例六 本發(fā)明活血止痛片按下列方法質(zhì)量鑒別定性鑒別(1)當(dāng)歸的鑒別 取本品粉末0.2g，加醋酸乙酯10ml，超聲處理30min，離心，取上清液作為供試品溶液。取當(dāng)歸對(duì)照藥材粉末0.1g，加醋酸乙酯10ml，超聲處理30分鐘，離心，取上清液作為對(duì)照藥材溶液。照薄層色譜法(附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述三種溶液5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以石油醚(30～60℃)-醋酸乙酯(10∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，置于紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)。
(2)三七的鑒別取本品粉末1.0g，加水5滴，再加以水飽和正丁醇5ml，密塞，振搖約10分鐘，放置2小時(shí)，離心，取上清液，加3倍量正丁醇飽和水，搖勻，放置分層，取正丁醇層，置蒸發(fā)皿中，蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液。取三七對(duì)照藥材粉末0.5g，按上述方法操作，取上清液作為對(duì)照藥材溶液。另取人參皂苷Rg1對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述三種溶液5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水(15∶40∶22∶10)10℃以下放置的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以硫酸乙醇溶液(1→10)，于105℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
(3)冰片的鑒別取本品粉末1.0g，加醋酸乙酯10ml，超聲處理30min，離心，取上清液作為供試品溶液。取冰片對(duì)照品2mg，加醋酸乙酯1ml溶解，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(附錄VI B)試驗(yàn)，吸取上述二種溶液5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以石油醚(30～60℃)-醋酸乙酯(100∶15)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以0.5％香草醛硫酸溶液，105℃加熱至斑點(diǎn)清晰。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
含量測(cè)定當(dāng)歸 照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2000版一部附錄VI D)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇-0.1％三氟乙酸水溶液(35∶65)(v/v)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為313nm。理論板數(shù)按阿魏酸峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。
對(duì)照品溶液的制備精密稱取于干燥器中干燥至恒重的阿魏酸對(duì)照品1.0mg，精密稱定，置10ml棕色容量瓶中，加50％甲醇至刻度，搖勻，精密量取1ml，置10ml棕色容量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，即得(每1ml中含阿魏酸0.01mg)。
供試品溶液的制備取本品粉末0.5g，精密稱定，置25ml量瓶中，加50％甲醇20ml超聲提取30分鐘，再加50％甲醇稀釋至刻度，搖勻，離心，上清液過0.45μm微孔濾膜，即得。
測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各5μl，注入液相色譜儀測(cè)定，計(jì)算，即得。
本品含當(dāng)歸以阿魏酸(C10H10O4)計(jì)，不得少于0.35mg/g。
權(quán)利要求
1.中藥活血止痛片，由222重量份當(dāng)歸、111重量份土鱉蟲、67重量份自然銅(鍛)、44重量份三七、44重量份乳香(制)、11重量份冰片為原料藥制成，其特征是該制成的藥劑還含有成型劑65～122重量份，該成型劑為微晶纖維素或糊精中的至少一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥活血止痛片，其特征是還含有崩解劑羧甲基纖維素鈉12～23重量份、潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂2～4重量份，還同時(shí)含有包衣輔料歐巴代7～11重量份。
3.權(quán)利要求1的中藥活血止痛片的制備方法，按具體步驟如下a.稱取當(dāng)歸、土鱉蟲、自然銅(鍛)、三七、乳香(制)、冰片，備用；b.取當(dāng)歸、土鱉蟲，加乙醇回流，濾過，藥渣加乙醇回流，濾過，濾液合并，減壓回收乙醇，濃縮至適量，得稠浸膏，備用；c.取自然銅加水煎煮，濾過，藥液濃縮，烘干；d.取自然銅水提取物與三七、乳香、冰片三味合并，粉碎成過60目篩粉末，備用；上述當(dāng)歸、土鱉蟲稠浸膏加適量乙醇分散均勻，與上述藥材粉末合并。其特征是加入成型劑微晶纖維素或糊精中的至少一種，總量為65～122重量份，攪拌均勻，制成適宜軟材，20目濕法制粒，低溫烘干，20目整粒；另取羧甲基纖維素鈉12～23重量份和硬脂酸鎂2～4重量份，與上述顆?；旌暇鶆?，壓片(片重0.25-0.4g)，薄膜包衣(歐巴代7～11重量份)，即得。所說的當(dāng)歸、土鱉蟲提取用乙醇的濃度為50～90％，乙醇加入量為3～9倍量，回流時(shí)間為1～3小時(shí)，所說的當(dāng)歸、土鱉蟲醇提液濃縮藥液的相對(duì)密度為1.05～1.35(50℃)，所說的自然銅提取所用水的量為10～18倍量，提取時(shí)間為1～3小時(shí)，所說的制粒后低溫烘干溫度為60℃以下。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種主要用于治療跌打損傷，瘀血腫痛的中藥活血止痛片，具有活血散瘀，消腫止痛的作用，由222重量份當(dāng)歸、111重量份土鱉蟲、67重量份、44重量份三七、44重量份乳香(制)、11重量份冰片為原料藥制成，還含有成型劑65～122重量份，崩解劑12～23重量份，潤(rùn)滑劑2～4重量份，包衣材料7～11重量份，經(jīng)壓片包衣制得。制備工藝中對(duì)當(dāng)歸、土鱉蟲采用50～90％乙醇提取，對(duì)自然銅(煅)采用水提取的方法，使有效成分充分保留，去除了原藥材中的大量雜質(zhì)、有害成分及微生物。本藥具有重金屬、砷鹽及微生物的含量低，制劑穩(wěn)定性好、服用量小等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1483447SQ0313223
公開日2004年3月24日 申請(qǐng)日期2003年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月5日
發(fā)明者李宗義 申請(qǐng)人:李宗義