專利名稱：雷馬曲班膠丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有雷馬曲班(ramatroban)藥理活性組分的膠丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
(R)-3-{[(4-氟苯基)磺?；鵠氨基}-1，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-丙酸(雷馬曲班)是血栓烷A2受體拮抗劑，能夠抑制毛細(xì)血管的滲透性和鼻粘膜嗜酸性細(xì)胞的浸潤。
作為血栓烷A2受體拮抗劑的雷馬曲班的制備和用途已經(jīng)在EP242518中公開。
在其中描述的制備方法中，得到結(jié)晶形式的雷馬曲班，具有137℃的熔點，此結(jié)晶型具有X-射線衍射圖，但在試驗的過程中，我們可以發(fā)現(xiàn)此結(jié)晶態(tài)是亞穩(wěn)定的。因此如果直接制成膠囊、片劑或者在懸浮劑和膏劑中使用，會發(fā)現(xiàn)結(jié)塊、生物利用度變化等伴隨的現(xiàn)象，對于實際應(yīng)用和工業(yè)化生產(chǎn)都十分不利。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是以雷馬曲班為主藥，配以提高藥物溶出的非離子型表面活性劑及其它水溶性或脂溶性賦型劑而制得的高生物利用度膠丸。膠丸由內(nèi)含的具有藥理活性組分的液體溶液和外包裹材料組成。
本發(fā)明的另一目的是提供一種雷馬曲班膠丸的制備方法。
本發(fā)明的目的可以通過以下措施來達(dá)到一種雷馬曲班膠丸，由內(nèi)含的具有藥理活性組分的液體溶液和外包裹材料組成，其特征在于內(nèi)含的具有藥理活性組分的液體溶液，是由雷馬曲班及輔料制成的雷馬曲班溶液；外包裹材料是明膠或其他臨床上可以接收的膠丸外包裹材料。
按照所用輔料的不同，可把制得的膠丸分為油劑和水劑兩種。
對于雷馬曲班膠丸水劑，所用的輔料包括用來溶解雷馬曲班的溶劑，例如乙醇、丙酮、丙二醇等低級醇；增加藥物親水性的增溶劑，例如，吐溫-20、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉等表面活性劑；液狀藥物的載體，例如，十八醇、硬脂酸、聚乙二醇。
上述各主要輔料的作用是乙醇、丙酮、丙二醇等低級醇作為溶劑，以增加雷馬曲班的溶解度；吐溫-20表面活性劑、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉作為表面活性劑，以增加藥物的親水性，促進(jìn)雷馬曲班在體內(nèi)的吸收；十八醇、硬脂酸、聚乙二醇作為液狀藥物的載體。
對于雷馬曲班膠丸油劑，所用的輔料包括用來溶解雷馬曲班的溶劑，例如，亞油酸、花生油等；增加藥物親水性的增溶劑，例如，吐溫-80、三硬脂酸甘油酯、山萮酸等表面活性劑。
抗氧劑，例如，維生素-E。
上述各主要輔料的作用是亞油酸、花生油作為溶劑，以增加雷馬曲班的溶解度；吐溫-80、三硬脂酸甘油酯、山萮酸作為表面活性劑，以增加藥物的親水性，促進(jìn)雷馬曲班在體內(nèi)的吸收；維生素-E作為液狀藥物的抗氧劑，增加其穩(wěn)定性。
膠丸的外包裹材料是明膠，或其他臨床上可以接收的膠丸外包裹材料。
用明膠作為膠丸外包裹材料時，可以加入甘油，作為柔軟劑；以根據(jù)需要調(diào)節(jié)膠丸的柔軟度。
本發(fā)明所研制的這種雷馬曲班膠丸水劑，基于100重量份的雷馬曲班，溶劑的用量為100～500重量份；增溶劑為1～50重量份；載體為150～800重量份。
本發(fā)明所研制的這種雷馬曲班膠丸油劑，基于100重量份的雷馬曲班，溶劑的用量為120～600重量份；增溶劑為1～50重量份；抗氧劑為1～20重量份。
該雷馬曲班膠丸中雷馬曲班的含量，可以根據(jù)臨床需要的用量、膠丸的大小、采用的溶劑的種類予以調(diào)整。
本發(fā)明所研制的這種雷馬曲班膠丸的制備方法如下1.明膠液的制備把水和甘油混合，加熱至70-80℃，加入明膠攪拌、熔融，保溫靜置，刮去上浮的泡沫，過濾，保溫待用；2.雷馬曲班溶液制備按處方量的雷馬曲班原料及其他輔料在不斷攪拌下加熱，溫度控制在20～60℃，混合均勻待用；3.制膠丸將步驟2所制得的雷馬曲班溶液，經(jīng)過自動軋丸機送出一定量的溶液，壓入明膠膠片中間，使膠片全部軋壓結(jié)合，將藥液包于其中而成膠丸。
制備雷馬曲班膠丸油劑和水劑的步驟一樣，但是在制備雷馬曲班膠丸油劑之前，必須把雷馬曲班打成超細(xì)粉，粒度要求0～20um。
按本發(fā)明所述的方法，所制得的雷馬曲班膠丸為內(nèi)含液體溶液的膠丸。對其穩(wěn)定性進(jìn)行試驗將雷馬曲班膠丸除去外包裝直接40℃、75％相對濕度條件下儲存。進(jìn)行性狀、降解產(chǎn)物檢查，滲漏率、崩解度、含量測定等，雷馬曲班膠丸均基本穩(wěn)定。
本發(fā)明所研制的這種雷馬曲班膠丸的制備，也可以按照其他常用的膠丸制備工藝進(jìn)行。
具體實施例方式
實施例1制備雷馬曲班水劑膠丸將100重量份的雷馬曲班溶于300重量份的丙酮中，加入25重量份的十二烷基硫酸鈉和300重量份的聚乙二醇，在40℃溫度下攪拌使其混合均勻即可制膠丸。
實施例2制備雷馬曲班水劑膠丸將100重量份的雷馬曲班溶于500重量份的乙醇中，加入15重量份的吐溫-20和500重量份的聚乙二醇，在55℃溫度下攪拌使其混合均勻即可制膠丸。
實施例3制備雷馬曲班水劑膠丸將100重量份的雷馬曲班溶于150重量份的丙酮中，加入5重量份的十二烷基硫酸鈉和250重量份的十八醇，在25℃溫度下攪拌使其混合均勻即可制膠丸。
實施例4制備雷馬曲班油劑膠丸將100重量份的雷馬曲班打成粒度為小于15um的細(xì)粉，溶于600重量份的亞油酸中，加入40重量份的三硬脂酸甘油酯和3重量份的維生素-E，在25℃溫度下攪拌使其混合均勻即可制膠丸。
實施例5制備雷馬曲班油劑膠丸將100重量份的雷馬曲班打成粒度小于20um的細(xì)粉，溶于550重量份的花生油中，加入20重量份的山萮酸和18重量份的維生素-E，在45℃溫度下攪拌使其混合均勻即可制膠丸。
實施例6穩(wěn)定性試驗將實施例1、2、4制備的膠丸內(nèi)容物，經(jīng)過自動軋丸機壓入明膠膠片中間，制成膠丸。該膠丸在40℃，相對濕度為75％的條件下儲存，試驗結(jié)果見表一。
表一、穩(wěn)定性加速試驗結(jié)果(40℃，RH75％)檢查試驗物來源 放置外觀 分(降) 崩解含量時間(月) 解產(chǎn)物(％) 時限 (相當(dāng)于標(biāo)示量％)由實施例1 囊殼完整，得到膠丸 內(nèi)容物為0淡黃色溶液 0.26 27′ 107.71無變化 0.36 28′ 108.42無變化 0.32 29′ 104.73無變化 0.35 27′ 106.06無變化 0.39 28′ 108.5由實施例2 囊殼完整，得到膠丸 內(nèi)容物為0淡黃色溶液 0.35 28′ 96.91無變化 0.34 27′ 92.12無變化 0.37 26′ 96.53無變化 0.36 28′ 98.16無變化 0.37 26′ 92.2由實施例4 囊殼完整，得到的膠丸 內(nèi)容物為0淡黃色溶液 0.36 28′ 93.41無變化 0.36 27′ 96.12無變化 0.35 29′ 97.03無變化 0.27 26′ 93.36無變化 0.37 28′ 95.0實施例7溶出度試驗將由實施例1、2和4制備得到的膠丸以40％的異丙醇為溶出度測定溶劑，轉(zhuǎn)速75r/min，經(jīng)15，25，35，45，55，75min時取樣過濾，測定溶出量。結(jié)果見表2、表3、表4。
表2、黃體酮膠丸(由實施例1得到的膠丸)溶出情況 表3、黃體酮膠丸(由實施例2得到的膠丸)溶出情況
表4、黃體酮膠丸(由實施例4得到的膠丸)溶出情況 如表2、表3、表4所示，由實施例1、2、4得到的膠丸其溶出度在60分鐘時達(dá)到90％以上。因此，本發(fā)明具有良好的溶出度。
實施例8雷馬曲班膠丸抗過敏作用體外藥效學(xué)研究試驗離體的大鼠、豚鼠和家兔的支氣管，接觸一定濃度的血栓烷A2(TXA2)擬似劑U 46619和前列腺素D2(PGD2)，引起支氣管平滑肌收縮，用生物信號采集處理系統(tǒng)(Medlab-E)和張力傳感器測定收縮強度。分別同時接觸不同濃度(10-9～10-4M)的雷馬曲班膠丸水劑和油劑，觀察其對血栓烷A2和前列腺素D2誘發(fā)支氣管平滑肌收縮的拮抗作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)雷馬曲班膠丸水劑和油劑分別在10-8M濃度和10-7濃度下就能有效地抑制TXA2和PGD2引起的各種動物支氣管平滑肌的收縮。
實施例9雷馬曲班膠丸抗過敏作用體內(nèi)藥效學(xué)研究試驗選擇健康成年豚鼠，分別用2，4-二甲基異氰酸甲苯酯(2，4-toluene diisocyanate，TDI)為致敏物建立豚鼠過敏性鼻炎模型，用卵白蛋白和百日咳菌苗為致敏物和免疫佐劑建立豚鼠過敏性支氣管哮喘模型。每種動物模型設(shè)3個組，各組均為灌胃給藥，每天1次，于激發(fā)前連續(xù)給藥3天。豚鼠過敏性鼻炎模型的療效觀察主要根據(jù)鼻癢、噴嚏、流涕等鼻部癥狀和體征，積分疊加評分，同時測定鼻粘膜和血漿中的組胺，比較組間差異。豚鼠過敏性哮喘模型的療效觀察主要根據(jù)不安、豎毛、顫抖、搔鼻、噴嚏、咳嗽、呼吸急促、排尿、排糞、流淚、呼吸困難、鼾音、紫紺、步態(tài)不穩(wěn)、跳躍、喘息、痙攣、側(cè)臥、潮式呼吸、死亡等20項過敏反應(yīng)癥狀和體征，進(jìn)行半定量分級，同時測定血中IgE的水平，比較組間差異。結(jié)果無論在豚鼠過敏性鼻炎模型還是在豚鼠過敏性支氣管哮喘模型中，本發(fā)明雷馬曲班膠丸水劑和油劑均有效。
權(quán)利要求
1.一種雷馬曲班膠丸，由內(nèi)含的具有藥理活性組分的液體溶液和外包裹材料組成，其特征在于內(nèi)含的具有藥理活性組分的液體溶液，是由雷馬曲班及輔料制成的雷馬曲班溶液；外包裹材料是明膠或其他臨床上可以接收的膠丸外包裹材料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雷馬曲班膠丸，其特征在于當(dāng)膠丸為水劑膠丸時，輔料包括用來溶解雷馬曲班的溶劑、增溶劑和載體，其中雷馬曲班的用量為100重量份，溶劑的用量為100～500重量份，增溶劑為1～50重量份，載體為150～800重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的雷馬曲班膠丸，其特征在于所述輔料中，溶劑為低級醇，代表性示例包括乙醇、丙酮、丙二醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的雷馬曲班膠丸，其特征在于所述輔料中，增溶劑為表面活性劑，代表性示例為吐溫-20、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的雷馬曲班的膠丸，其特征在于所述輔料中，水劑膠丸載體的代表性示例為十八醇、硬脂酸、聚乙二醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雷馬曲班膠丸，其特征在于膠丸為油劑膠丸時，輔料包括用來溶解雷馬曲班的溶劑、增溶劑和抗氧劑，雷馬曲班的用量為100重量份，溶劑的用量為120～600重量份，增溶劑為1～50重量份，抗氧劑為1～20重量份。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的雷馬曲班膠丸，其特征在于所述輔料中，溶劑為油性溶劑，代表性示例包括亞油酸、花生油。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的雷馬曲班膠丸，其特征在于所述輔料中，增溶劑為表面活性劑，代表性示例為吐溫-80、三硬脂酸甘油脂、山崳酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的雷馬曲班膠丸，其特征在于所述輔料中，油劑膠丸抗氧劑的代表性示例為維生素-E。
10.根據(jù)權(quán)利要求2或6所述的雷馬曲班膠丸制備方法，其特征在于采用以下步驟1)明膠液的制備把水和甘油混合，加熱至70-80℃，加入明膠攪拌、熔融，保溫靜置，刮去上浮的泡沫，過濾，保溫待用；2)雷馬曲班溶液制備按上述量的雷馬曲班原料及其他輔料在不斷攪拌下加熱，溫度控制在20～60℃，混合均勻待用；3)制膠丸將步驟2)所制得的雷馬曲班溶液，經(jīng)過自動軋丸機送出一定量的溶液，壓入明膠膠片中間，使膠片全部軋壓結(jié)合，將藥液包于其中而成膠丸。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的雷馬曲班膠丸制備方法，其特征在于制備雷馬曲班油劑溶液時，雷馬曲班為超細(xì)粉，粒度為0～20um。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種雷馬曲班膠丸，由內(nèi)含的具有藥理活性組分的液體溶液和外包裹材料組成，其特征在于內(nèi)含的具有藥理活性組分的液體溶液，是由雷馬曲班及輔料制成的雷馬曲班溶液；外包裹材料是明膠或其它臨床上可以接收的膠丸外包裹材料。本發(fā)明同時還公開了一種雷馬曲班膠丸制備方法。
文檔編號A61P11/06GK1565444SQ0313216
公開日2005年1月19日 申請日期2003年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月4日
發(fā)明者陸峰 申請人:杭州容立醫(yī)藥科技有限公司