專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療陽(yáng)痿和增強(qiáng)性喚起的前列腺素e的制作方法
背景技術(shù)：
現(xiàn)有技術(shù)領(lǐng)域本申請(qǐng)是基于1998年3月11日申請(qǐng)的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)系列號(hào)09／038，378、1998年1月9日中請(qǐng)的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)系列號(hào)09／005，087和1997年12月18日中請(qǐng)的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)系列號(hào)08／992，946的部分繼續(xù)申請(qǐng)并以此為基礎(chǔ)提出優(yōu)先權(quán)，所有這些申請(qǐng)都是1993年7月12日申請(qǐng)的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)系列號(hào)08／090，483和剛剛于1998年1月13日頒布的美國(guó)專(zhuān)利5，708，031的部分繼續(xù)申請(qǐng)，而后者是1992年3月30日中請(qǐng)的美國(guó)專(zhuān)利中請(qǐng)系列號(hào)07／860，107的繼續(xù)申請(qǐng)，它又是1991年7月3日申請(qǐng)的申請(qǐng)系列號(hào)07／725，350的繼續(xù)申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及治療男性的陽(yáng)痿、增強(qiáng)女性的性喚起和為男性治療陽(yáng)痿投放藥物組合物和對(duì)女性進(jìn)行性刺激的器具。更具體說(shuō)，本發(fā)明涉及PGE2和／或PGF2α在治療性功能障礙方面的應(yīng)用。
僅僅在美國(guó)，大約有超過(guò)1000萬(wàn)的男性表現(xiàn)出充分的勃起障礙，其顯著的特征就是陽(yáng)痿。許多男性還患有勃起不能持久，這在臨床上可能不符合陽(yáng)痿的定義，但是可能無(wú)法滿足其以及其性伙伴的欲望，無(wú)法實(shí)現(xiàn)雙方都滿意的性交。人類(lèi)男性的陽(yáng)痿可能源于各種生理和心理的病因。比如，長(zhǎng)期患有糖尿病、脊髓損傷、多發(fā)性硬化或由比如下腹部或前列腺手術(shù)導(dǎo)致的神經(jīng)損傷以及老年都可能導(dǎo)致陽(yáng)痿。此外，也有心理上的原因引起陽(yáng)痿。對(duì)于前面不同的原因，每一種都導(dǎo)致不能給海綿體加壓，這又可能源于供血側(cè)的動(dòng)脈流入不足，或者是由于對(duì)靜脈流出的血流阻力增大得不夠。
曾經(jīng)提出過(guò)使用許多機(jī)械器具以克服勃起的功能障礙。比如，F(xiàn)ischell的美國(guó)專(zhuān)利4，596，242公開(kāi)了一種可以經(jīng)外科植入的液壓系統(tǒng)，該系統(tǒng)具有一個(gè)流體儲(chǔ)存室和壓力發(fā)生器，一個(gè)可以由病人操作的閥門(mén)、壓力儲(chǔ)存室和對(duì)閥門(mén)動(dòng)作有響應(yīng)的膨脹室。在美國(guó)專(zhuān)利4，596，242的發(fā)明背景一節(jié)中敘述了為此目的的各種現(xiàn)有技術(shù)的機(jī)械植入件和其它器具。
除了通過(guò)機(jī)械方面致力于克服勃起障礙以外，也試嘗的藥物的方法。比如在某些情況下，通過(guò)針刺將前列腺素E1直接注射到陰莖中，或者作為可熔藥片放置在尿道中，會(huì)觀察到產(chǎn)生勃起(見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利5，773，020、5，474，535和5，242，391)。以藥物組合物形式存在的PGE1已知叫trimix，也將其注射到海綿體中治療陽(yáng)痿。在trimix中的一種輔助成份是酚妥拉明的甲磺酸鹽。
最近，Pfizer制造了口服劑型的sildenafil的檸檬酸鹽，用來(lái)治療陽(yáng)痿，其商品名是Viagra。然而Viagra對(duì)于有心臟病的男性是不適應(yīng)的，已經(jīng)指出，心臟病病人在性交過(guò)程中或在性交后死亡是可能的副作用，而且與硝酸甘油的相互作用可能引起猝死。此外，在Viagra的警示標(biāo)簽中增加了新的警示，就是可能出現(xiàn)陰莖勃起異常。又因?yàn)閟ildenafil檸檬酸鹽是口服的，藥物的效果是全身性的，沒(méi)有受到限制，而直接向陰莖給藥則是局部反應(yīng)。
再有，無(wú)論P(yáng)GE1還是Viagra，都顯示出只在某些陽(yáng)痿的原因下才是有效的。特別是，無(wú)論哪一種藥物對(duì)于治療前列腺外科手術(shù)引起的陽(yáng)痿都沒(méi)有治療作用。
再有，現(xiàn)在銷(xiāo)售的藥品，在治療女性性冷淡時(shí)都沒(méi)有充分要求需要局部給藥。據(jù)估計(jì)，在美國(guó)有1000萬(wàn)婦女患有性喚起障礙。
因此，對(duì)男性勃起障礙和女性性喚起障礙的治療仍有改進(jìn)的必要。外科植入和／或重復(fù)注射在醫(yī)學(xué)上是不推薦的，甚至是有害的，而從整體上對(duì)此問(wèn)題還沒(méi)有滿意的解決辦法。從病人實(shí)用的觀點(diǎn)來(lái)看，勃起障礙的治療最好是自己給藥，而不需外科的介入或重復(fù)注射藥劑。在我的美國(guó)專(zhuān)利5，708，031中對(duì)使用PGE2提出過(guò)這個(gè)問(wèn)題。然而，一些使用尿道放置PGE2的病人，經(jīng)歷過(guò)尿道灼傷和在生殖區(qū)產(chǎn)生空洞竇疼痛。在使用PGE1時(shí)也經(jīng)歷過(guò)此不適感。為了抵消此副作用，可以在前列腺素方劑中加入麻醉劑。不過(guò)，這進(jìn)而要求增加前列腺素的使用量。
另外，現(xiàn)有技術(shù)的凝膠配方和PGE1藥片給的治療組合物的體積比希望的要大。此外，如果能夠有一種簡(jiǎn)單而安全的組合物，涂布到女性的外陰部，它可以增加敏感度，增強(qiáng)潤(rùn)滑和導(dǎo)致外陰和陰道組織局部血管擴(kuò)張和充血，而這一切又都增強(qiáng)了婦女的性喚起和性經(jīng)驗(yàn)，那將是很顯著的改進(jìn)。
因此，需要一種PGE2配方，它可避免這些消極的感覺(jué)，但不干擾PGE2治療陽(yáng)痿的效果。
發(fā)明概要按照本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種治療男性病人勃起障礙的方法，該方法包括一個(gè)給該病人含有治療勃起障礙量的前列腺素E2化合物或其可藥用的鹽或衍生物的配方單劑的步驟。前列腺素E2優(yōu)選與可藥用的給藥介質(zhì)一起配方，該介質(zhì)可以含有局部麻醉劑和／或潤(rùn)滑劑。麻醉劑優(yōu)選含有利多卡因。PGE2的劑型可以呈在體溫下熔融的有尿道大小的栓劑，包在一根可除去的棒上，裝在一個(gè)多孔的不吸收的棒形件上或其中，很容易放入尿道或從尿道取出，或者載于一種生理可接受的載體(鹽水或水)中，通過(guò)一根小直徑的管子送入尿道。前列腺素E2化合物也可以與少量前列腺素F2α和／或酚妥拉明甲磺酸鹽一起，再加上可藥用的給藥介質(zhì)和／或潤(rùn)滑劑進(jìn)行配方。
按照本發(fā)明的配方單劑的體積一般小于大約5cc，優(yōu)選小于大約3cc，最優(yōu)選小于大約1cc。在單劑中活性成份的量一般為大約0．1mg至大約4．0mg。單劑中前列腺素E2的量更優(yōu)選在大約0．6mg至大約3．6mg的范圍。這多于為取得良好結(jié)果所需的PGE1的量。然而，測(cè)試表明，使用PGE1得到的結(jié)果要比使用PGE2得到的結(jié)果的滿意度差。再者，如果在配方中加入麻醉劑如利多卡因以盡量降低或消除灼熱感，可能需要1．2mg至大約3．6mgPGE2?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，無(wú)論在前列腺素E2配方還是在E1配方中加入大約0．1μg至大約2．0μg的前列腺素F2α，都能夠防止灼熱感和疼痛，而對(duì)前列腺素的效果沒(méi)有明顯的干擾。每1mg PGE2優(yōu)選的PGF2α的量是0．25μg。還發(fā)現(xiàn)，在此組合物中加入酚妥拉明甲磺酸鹽可以進(jìn)一步增加該組合物的效果(增大剛度和增加但可控制的使用壽命)。
按照本發(fā)明方法的給藥步驟包括通過(guò)尿道給入配方的單劑。在一個(gè)實(shí)施例中，該配方包括乳脂、凝膠或鹽水溶液，該配方優(yōu)選通過(guò)尿道滴注或插入，通過(guò)注射器注入或包括一個(gè)長(zhǎng)形管狀給藥尖端的單劑給藥包注入。
另一種給藥方法包括通過(guò)尿道放置一個(gè)配方單劑，使用涂布的棒或含有一定量適當(dāng)配方的栓劑，在預(yù)定的時(shí)間周期給病人藥物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，可給藥的配方形式包括比較硬的栓劑，栓劑可以人工插入尿道的端孔中。
另一個(gè)實(shí)施例提出，使用可除去的尿道插入棒，可以是多孔的，其上面載有單劑，單劑的形狀能夠在控制的時(shí)間周期內(nèi)轉(zhuǎn)移到尿道粘膜上。
通過(guò)下面的附圖和說(shuō)明，與所附的權(quán)利要求一起考慮，本發(fā)明的這些目標(biāo)和其它目標(biāo)，以及優(yōu)點(diǎn)將不言而喻。
附圖參考下面的說(shuō)明、所附的權(quán)利要求和附圖，本發(fā)明的這些和其它特征、方面及優(yōu)點(diǎn)就可以更好地理解，這里

圖1是第一種可插入給藥器具的軸側(cè)圖。
圖2是圖1沿2-2線所取的剖面圖。
圖3是第二種可插入給藥器具的側(cè)視圖。
圖4是第二種可插入給藥器具的端視圖。
圖5是第三種可插入給藥器具的側(cè)視圖。
圖6是第三種可插入給藥器具的左端視圖。
圖7是第三種可插入給藥器具的第二方案的左端視圖。
圖8是圖6的第三種可插入給藥器具插入載器的剖面圖。
圖9是各種上述的器具插入陰莖時(shí)的剖面圖。
圖10是液體劑型的陽(yáng)痿治療藥物給藥用的器具的部分剖面圖。
優(yōu)選實(shí)施例的詳細(xì)說(shuō)明前列腺素是某些不飽和脂肪酸的環(huán)狀衍生物。在各種組織，包括前列腺、精囊、肺和腦中都可以發(fā)現(xiàn)它們。這些天然存在的前列腺素可通過(guò)20-碳的不飽和脂肪酸，如花生四烯酸環(huán)化而得到。見(jiàn)Lehninger，AlbertL．，Biochemistrv，2d ed．(1975)，p．300(在后面簡(jiǎn)稱(chēng)“Lehninger”)。
將脂肪酸骨架的碳原子環(huán)化形成特征性的五元環(huán)?；诃h(huán)結(jié)構(gòu)的構(gòu)形，前列腺素分成許多組，包括A～F組。前列腺素在立體化學(xué)上和雙鍵側(cè)鏈樹(shù)上也是不同的，一般這都用下標(biāo)數(shù)字標(biāo)出。比如，前列腺素E2(PGE2)有E組的環(huán)結(jié)構(gòu)特征，包括兩個(gè)側(cè)鏈雙鍵。PGE2的化學(xué)名是(5Z，11α，13E，15S)-11，15-二羥基-9-氧代-前列腺-5，13-二烯-1-酸，下面的通式l表示一種形式的結(jié)構(gòu)。分子式是C20H32O5。
前列腺素的生物合成已經(jīng)得到很好的表征，如Lehninger的p．687。在一種典型的生物合成途徑中，比如制造PGE2，將基本的脂肪酸亞油酸轉(zhuǎn)化為20個(gè)碳原子的花生四烯酸，然后在前列腺素合成氧化酶上作用，在9和15位碳原子上加上氧原子，在8和12位碳原子之間形成鍵將該產(chǎn)物環(huán)化。在還原的谷胱甘肽存在下，此合成的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為前列腺素PGE2。從其它不同的不飽和脂肪酸得到其它類(lèi)型的天然存在的前列腺素。
在大約1960年，從特定種的加勒比珊瑚中分離出了前列腺素，這使得能更廣泛地得到它們以進(jìn)行研究。見(jiàn)Catanzarite、Valerjan A．和Gary Aisenbrey等人的ContemporarvOB／GYN(1987，10)，p．22(以后稱(chēng)作“Catanzarite”)?，F(xiàn)在許多天然和合成的前列腺素的類(lèi)似物都是已知的，見(jiàn)Lehninger687。
已知各種不同的前列腺素在很寬的激素或調(diào)節(jié)的生物活性范圍經(jīng)常產(chǎn)生出乎意料的效果。據(jù)報(bào)道，前列腺素既能降低，也能升高血壓，抑制胃液分泌、擴(kuò)張支氣管、抑制脂肪分解、拮抗血管加壓誘發(fā)的anti-diarrhesis、收縮瞳孔、增高和降低眼內(nèi)壓，以及產(chǎn)生子宮收縮。如Ganong，William F．，Review of MedicalPhysiology，7th ed．(1975)，p．226(下面稱(chēng)作Ganong)。所有天然存在的前列腺素都表現(xiàn)出能夠影響血管和其它平滑肌收縮的控制。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，已知前列腺素可以改變對(duì)某些突觸傳遞的反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，它們還模擬某些激素的作用，抑制另外一些激素的作用。見(jiàn)Ganong，p．226。
最廣泛研究的前列腺素中的兩種是PGE2和PGF2α。這兩種分子是在懷孕的和未懷孕的子宮中合成的。雖然PGE2和PGF2α在作為傳遞某些效果方面是類(lèi)似的，但在另外一些方面是不同的。它們都引起子宮收縮，但它們?cè)谧訉m內(nèi)部發(fā)揮優(yōu)勢(shì)的地點(diǎn)不同，PGE2是在子宮的低段，而PGF2α在產(chǎn)生子宮收縮方面則更重要。PGE2能夠升高體溫，而PGF2α對(duì)體溫沒(méi)有明顯的影響。PGE2是一種血管擴(kuò)張劑和支氣管擴(kuò)張劑，而PGF2α是支氣管收縮劑和血管收縮劑。(見(jiàn)Catanzarite 21-21。)在婦科中使用前列腺素來(lái)終止妊娠。發(fā)現(xiàn)用前列腺素栓劑準(zhǔn)備子宮頸能夠減少子宮頸撕裂和大出血的意外(Catanzarite 22)。PGE2的合成類(lèi)似物，如16，16-二甲基PGE2和9-亞甲基PGE2都證實(shí)可用于誘發(fā)頭三個(gè)月的流產(chǎn)。這樣的操作一般使用含有20mg的PGE2或3mg的15-甲基PGF2α的陰道栓劑，或者重復(fù)在子宮肌內(nèi)注射15-甲基PGF2α，或者在羊膜囊中灌注PGF2α-脲混合物(20mg PGF2α和40mg尿素在100ml的5％葡萄糖水溶液中)。
在產(chǎn)科中，前列腺素被用來(lái)進(jìn)行子宮頸成熟化、引產(chǎn)和控制產(chǎn)后出血(Catanzarite 2 9)。對(duì)于子宮頸成熟化，可以通過(guò)靜脈內(nèi)、口服和陰道給藥服用PGE2，但優(yōu)選途徑是經(jīng)過(guò)子宮頸口給藥?，F(xiàn)在斯堪地那維亞PGE2凝膠已經(jīng)商品化，在美國(guó)正在研究另一種PGE2凝膠。PGE2凝膠也用來(lái)引產(chǎn)(將20mg栓劑與60mL潤(rùn)滑膠凍混合，并使用9～15mL混合物制備的PGE23～5mg放在陰道內(nèi))(Catanzarite 32)。前列腺素也用來(lái)控制產(chǎn)后大出血。
因?yàn)檠h(huán)的前列腺素可以在肺、肝和腎中迅速代謝，就開(kāi)發(fā)出許多合成改性的前列腺素，它們不會(huì)如此迅速地代謝(如Catanzarite 32)。
前列腺素PGE2也稱(chēng)前列腺素E2，商品名dinoprostone，購(gòu)自Upjohn公司，為陰道栓劑型。Upjohn公司報(bào)道的適應(yīng)癥和用途是(ⅰ)終止從懷孕第12周到懷孕第20周的妊娠，(ⅱ)在直至懷孕第28周的過(guò)期流產(chǎn)或子宮內(nèi)胎兒死亡處理時(shí)，排空子宮內(nèi)容物，以及(ⅲ)用在處理非metastic妊娠原生質(zhì)體疾病(良性囊狀痣)。見(jiàn)Upjohn公司前列腺素E2產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)810 994 009，1990年10月。
PGE2也可以有幾種其它的來(lái)源，是純的經(jīng)冷凍干燥的產(chǎn)品，能夠迅速溶解于鹽水或蒸餾水中。
使用前列腺素PGE2的限制包括對(duì)dynonprostone高度過(guò)敏、急性子宮頸炎癥、或有活動(dòng)性心肺性腎病及肝病的病人。Upjohn公司注意到，雖然對(duì)動(dòng)物進(jìn)行了PGE2的致癌性生物測(cè)定研究(因?yàn)閷?duì)于使用和短期給藥的適應(yīng)癥的限制)，無(wú)論是微核測(cè)試還是Ames試驗(yàn)都沒(méi)有誘變性的證據(jù)。Upjohn公司還指出，使用PGE2對(duì)流產(chǎn)可以觀察到許多不利的反應(yīng)。這些不利的反應(yīng)與PGE2對(duì)平滑肌的收縮作用有關(guān)，包括嘔吐、發(fā)燒、腹瀉、惡心、短時(shí)間舒張壓下降以及許多其它的作用。Upjohn公司的陰道栓劑在混合脂肪酸甘油酯中含有20mg的PGE2。
Upjohn公司以Hemabate的商品名在市場(chǎng)上推出了前列腺素PGF2α的(15S)-15甲基類(lèi)似物，也叫做“甲基前列腺素氨基丁三醇滅菌溶液”。Hemabate的結(jié)構(gòu)式可表示為 Upiohn公司報(bào)道，Hemabate適于懷孕第13周至第20周的妊娠流產(chǎn)，在某些情況下涉及第二個(gè)三個(gè)月的流產(chǎn)，以及治療產(chǎn)后大出血。見(jiàn)Upjohn公司的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)814 350 002，1989年11月。對(duì)于流產(chǎn)，使用注射器注射前列腺素，在肌肉深部給藥。肌肉注射也用于治療產(chǎn)后子宮出血。
Upjohn公司還以“兒科前列腺素VR”的牌號(hào)將前列腺素PGE1推向市場(chǎng)，叫做alprostadil(前列腺素E1)滅菌溶液，在具有先天性心臟缺陷，其生存取決于開(kāi)放導(dǎo)管的新生兒，用它來(lái)保持導(dǎo)管動(dòng)脈病的暫時(shí)開(kāi)放，直至可以進(jìn)行矯正外科手術(shù)。對(duì)于新生兒的PGE1給藥，Upjohn公司推薦在大靜脈中進(jìn)行連續(xù)靜脈灌注，或者通過(guò)置于導(dǎo)管開(kāi)口處的臍動(dòng)脈插管給藥。見(jiàn)Upjohn公司的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)811 987 004，在《醫(yī)生案頭參考》45版，p．2250(1991)。
在此處本發(fā)明人非常意外地發(fā)現(xiàn)，PGE2通過(guò)尿道給藥在許多情況下會(huì)為罹患勃起障礙的男性提供有效的、可逆的治療。因此，按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，將PGE2或其可藥用的鹽、酯或其它衍生物與載體介質(zhì)一起配合產(chǎn)物適合于經(jīng)尿道給藥的形式，這些介質(zhì)可以包括各種附加的賦形劑或助劑。一種方法是將足夠數(shù)量的該組合物涂布在一根棒上，這個(gè)棒可以是多孔的或不是多孔的，使得當(dāng)把涂好的棒放在尿道中時(shí)，能釋放所需的劑量，通過(guò)尿道的粘膜予以吸收。當(dāng)獲得所需膨脹的勃起時(shí)，取出此棒，停止此組合物的給藥，這樣就明顯地減小了過(guò)劑量的可能性。雖然可以可熔融栓劑的形式提供配方，但這樣的給藥方式不適于結(jié)束給藥時(shí)將其除去，會(huì)導(dǎo)致過(guò)劑量以及在性伙伴的陰道中釋放過(guò)量的PGE2。
在第二個(gè)實(shí)施例中，將適當(dāng)數(shù)量冷凍干燥的PGE2溶解在生理食鹽水或滅菌水中，并使用短的小直徑插管放入尿道。PGE2迅速被吸收，接著在3～5分鐘內(nèi)就產(chǎn)生勃起，視劑量不同可以堅(jiān)持1～2個(gè)小時(shí)。然而，水載體的另一種替代物包括乳脂或凝膠，在室溫或高于室溫的溫度下，比如在體溫下它們會(huì)流動(dòng)。
按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了預(yù)防前面PGE2治療負(fù)效應(yīng)的抗毒藥，這包括給其具有抗毒量的PGF2α或其可藥用的鹽、酯或衍生物。為此目的優(yōu)選推薦15-甲基PGF2α。這種抗毒藥可以前面所討論的同樣方式給藥。
正如在下面討論的，PGE2或PGF2α或PGE2與PGF2α聯(lián)合使用，無(wú)論含有還是不含有其它的添加劑，將優(yōu)選包括乳脂、凝膠或水基溶液，雖然更呈固態(tài)的形式如片劑或棒狀的栓劑也可以使用。在下面描述的器具或給藥技術(shù)中，在指出PGE2的各種情況下都設(shè)想，可以出于給藥的目的而取代PGF2α。
這些器具也可以用作PGE1組合物或其它治療陽(yáng)痿藥物的給藥器具。
使用沒(méi)有針頭，或者附有短的圓頭套管的注射器，通過(guò)經(jīng)尿道給藥可以實(shí)現(xiàn)液體、乳脂或凝膠劑型的給藥。優(yōu)選以病人自我給藥的單劑量提供液體、凝膠或乳脂的劑型。為此目的，優(yōu)選用尺寸適合于插入尿道的長(zhǎng)管形給藥管提供可壓縮的單劑包裝。在經(jīng)尿道裝入液體、凝膠或乳脂中的任何一種以后，優(yōu)選封閉尿道的外端，比如用手捏住幾分鐘，使得有足夠的保持吸收的時(shí)間。
在疲軟的陰莖中的男性尿道一般長(zhǎng)大約2．5cm至大約8cm，尿道直徑一般為大約1mm至大約3mm。因此，涂有PGE2和／或PGF2α的棒的直徑要接近或稍粗于尿道直徑，使得在插入時(shí)棒的外表面與尿道的粘膜內(nèi)層緊密接觸并發(fā)生溶漲。棒的可插入長(zhǎng)度一般是病人尿道在松弛狀態(tài)下的20％至90％，優(yōu)選25％至40％，在部分或全部插入的部分涂有PGE2。該棒還有一段外段或長(zhǎng)度，供在使用者手指把持，以送入或取出。這一段可以有較粗的直徑，或者在插入段和外段之間可以有一段凸緣，以防止棒在尿道中插得太深。
為了對(duì)溶解于鹽水或滅菌水、溶液的PGE2進(jìn)行給藥，將一根直徑大約1．5～3mm，可能具有狹窄的插入頭或狹窄的內(nèi)徑的插管插入尿道0．5～2cm，在尿道中放置大約0．1cc至1cc的團(tuán)塊或霧水，含有0．1～4．0mg的PGE2。
如圖1所示的給藥器具的第一個(gè)實(shí)施例包括一根棒10，其尺寸可以放入陰莖的尿道中。該棒有可插入段12，在使用時(shí)，這一段停留在尿道中，把持段14供使用者在插入時(shí)抓住?？刹迦攵?2部分或全部涂布在適當(dāng)載體16中的PGE2。
圖2表示棒10的截面。該棒顯示是多孔的，孔是18，PGE216含有或不含有載體，既位于棒10的表面，也在孔18當(dāng)中。本發(fā)明設(shè)想了一種含有PGE2和只涂布在表面上的載體的非多孔棒10，另一種含有PGE2和載體的多孔方案，是在表面和在孔中都有載體。多孔方案允許給病人更多的藥物。然而，由于某些藥物是在孔中，那部分PGE2的給藥速度可能比在表面涂布的要慢。
圖3和圖4顯示了一種給藥器具的第二種實(shí)施例，除了在圖1和圖2中所顯示的特征以外，還有把柄20，供使用者在插入和拔出此器具時(shí)抓住。肩22防止棒插得太深。
如圖5和圖6所示的是第三種實(shí)施例，代替肩22的是一個(gè)帽24，防止棒10的插入深度大于所希望的深度。在圖5中，顯示的帽具有類(lèi)似于龜頭圓形的曲線形。然而只要帽的長(zhǎng)度和寬度大于尿道的直徑，能夠防止插入超過(guò)所需的深度，任何形狀都可以使用。圖6顯示的帽24是半球形，它可以作為載藥容器26的帽，如圖8中所示。在圖5、圖6和圖8中顯示的特定的實(shí)施例中，帽24在其下部表面上具有螺紋28，它可以與容器26的上端外面的類(lèi)似螺紋30咬合。以此方式含藥的棒10可以插在容器26中，并且通過(guò)聲波或熱融合密閉，保持PGE2不受污染或散失。還設(shè)想可以用其它的密封方式如卡環(huán)或摩擦配合代替螺紋28，它們中每一種都可以用外面纏繞的粘結(jié)帶進(jìn)一步密封(沒(méi)有顯示)。
圖7顯示圖5的實(shí)施例的又一種方案，這里帽24被一個(gè)或幾個(gè)伸出部分32代替，它從棒20在插入段12和把持段16的接合處沿徑向伸出。圖7顯示了4個(gè)伸出部分32，它可以垂直于棒10的表面如圖5的曲線形。
圖9是一個(gè)放大的剖面圖，顯示了PGE2給藥器具的又一個(gè)實(shí)施例，它包括了在圖7所顯示的特點(diǎn)，是放在男性的尿道中。多孔棒10的PGE2材料在適當(dāng)?shù)妮d體中，載體涂在表面并在放棒的孔中。棒10的插入端具有圓形的頭42，其直徑與尿道的直徑接近。插入部分12的長(zhǎng)度上涂有PGE2和載體組合物16，在棒10的孔18中也載有該組合物或者單獨(dú)的PGE2。當(dāng)PGE2涂層熔融或被吸收時(shí)，插入的涂布部分的直徑縮小，曝露出圓頭42的后緣44。結(jié)果，當(dāng)將棒10從尿道中拔出時(shí)，后緣44就作為一個(gè)刮片，從尿道上刮掉過(guò)量的PGE2和載體。以這種方式極大地降低或消除了在性交過(guò)程中過(guò)劑量或轉(zhuǎn)移給性伙伴的機(jī)會(huì)。
在圖10上顯示了PGE溶液的給藥器具100，它包括一個(gè)和擠壓泡104連成一體的管102。選擇該器具的尺寸，使得在適當(dāng)?shù)娜軇┲械腜GE2的單劑保存在該管的長(zhǎng)度上，而擠壓泡104的鄰近部分和擠壓泡104可以充有一定體積的空氣108，這樣在兩個(gè)手指之間擠壓擠壓泡就擠出了單劑。當(dāng)部分或全部管子插入尿道外口時(shí)，擠壓該泡就導(dǎo)致管的內(nèi)容物以滴或霧的形式給到管102插入端至少部分尿道下游長(zhǎng)度內(nèi)。在給藥器具100的一個(gè)實(shí)施例中，管長(zhǎng)為大約1．0～3．0mm，外徑大約2．5mm，內(nèi)徑大約1mm。在管的插入端，此內(nèi)徑和／或外徑可以減小，以使容易插入和使給藥的產(chǎn)物形成霧狀。該管能夠含有大約0．01～0．03cc的液體，當(dāng)擠壓時(shí)，該泡能夠給出至少0．1cc的空氣。然而，該泡的內(nèi)徑和外徑可以更小，在泡中可以有部分或全部單劑。這使得在管的腔內(nèi)留有大約0．01cc液體。再有，液體組合物的給藥并不限于使用圖10的器具?，F(xiàn)有技術(shù)的專(zhuān)業(yè)人員都知道選擇很廣泛的插管放置在尿道中。
通過(guò)將棒在尿道中放置所希望的深度可以實(shí)現(xiàn)PGE2的給藥。涂布在棒上的PGE2組合物取決于是使用多孔的還是非多孔的棒。在使用多孔棒的情況下，制備PGE2、載體和可能的麻醉劑和／或運(yùn)載助劑，如可熔融、可溶漲或可溶解的化合物的液體溶液，將棒浸入該溶液中直至有足夠的活性物沉積在棒上和在棒的孔中。還可以補(bǔ)充少量的含有或不含有PGE2的液體組合物，涂布在棒的表面上，表面的組合物優(yōu)選含有潤(rùn)滑劑或具有潤(rùn)滑性能。
雖然經(jīng)尿道進(jìn)行PGE2給藥是治療陽(yáng)痿的十分有效的手段，在一些個(gè)體不希望有的副作用是尿道的灼燒感或疼痛和生殖區(qū)的孔洞竇疼痛。一個(gè)方法是加入潤(rùn)滑劑和／或局部麻醉，降低感覺(jué)以遮蓋這些副作用。在一個(gè)實(shí)施例中，將PGE2、潤(rùn)滑劑和麻醉劑配合成為通常的乳脂?？梢酝ㄟ^(guò)將一個(gè)Upjohn甲基前列腺素EPGE2栓劑與10cc利多卡因凝膠，如Xylocaine的2％凝膠(Astra制藥公司的產(chǎn)品)和50cc外科潤(rùn)滑劑如K-Y凝膠(Johnson ＆ Johnson公司的產(chǎn)品)混合制備此乳脂。利多卡因鹽酸鹽以各種配方銷(xiāo)售，含有乙酰胺、2-(二乙基氨基)-N-(2，6-二甲基苯基)-單鹽酸鹽。
潤(rùn)滑劑的用量和麻醉劑的用量和濃度可以有很大的變化，現(xiàn)有技術(shù)的專(zhuān)業(yè)人員很容易理解。比如，使用的利多卡因凝膠可以含有大約1％至大約10％的，優(yōu)選大約2％的利多卡因。一般說(shuō)來(lái)，麻醉劑的用量主要取決于病人的意愿，通過(guò)常規(guī)的實(shí)驗(yàn)來(lái)確定。雖然使用Xylocaine2％凝膠的副作用意外是很低的，當(dāng)大量使用時(shí)還是應(yīng)該注意，因?yàn)楦弊饔贸霈F(xiàn)的頻率正比于局部給藥麻醉劑的總劑量。見(jiàn)Astra制藥公司的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)021838R11，在1986年6月，《醫(yī)生案頭參考》45版(1991)p．628中。
在本發(fā)明的配方中也可以使用各種其它麻醉劑，這對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的專(zhuān)業(yè)人員是不言而喻的。比如可以選擇奴佛卡因、普魯卡因、丁卡因或苯佐卡因。對(duì)于對(duì)氨基苯甲酸衍生物如普魯卡因、丁卡因和苯佐卡因過(guò)敏的病人對(duì)利多卡因不顯示交叉敏感。對(duì)酰胺類(lèi)麻醉劑有過(guò)敏史的病人也禁忌使用利多卡因。Xylocaine2％凝膠也含有甲基對(duì)羥基苯甲酸酯、丙基對(duì)羥基苯甲酸酯和羥丙基甲基纖維素，以及利多卡因，因此對(duì)這些化合物過(guò)敏的病人也禁忌使用Xylocaine。見(jiàn)Astra制藥公司的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)021838R11，1986年6月，在《醫(yī)生案頭參考》45版(1991)p．628中。
在PGE2中加入麻醉劑的結(jié)果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，一般PGE2治療的效果要降低。因此在含有利多卡因的配方中，必須增大PGE2的劑量，使之大于不含利多卡因的配方，更優(yōu)選是在含有利多卡因的配方中，PGE2的劑量要加倍，以便得到對(duì)陽(yáng)痿的同樣治療效果。加入麻醉劑的又一個(gè)副作用是，它遮蓋了疼痛，而不是提高了疼痛的感受閾，由于降低了觸覺(jué)的敏感度，實(shí)際上減低了性交的愉悅效果。PGE1也類(lèi)似地需要增大劑量，但由于PGE1在載體中的溶解度比PGE2小，能夠給藥的含有麻醉劑的PGE1的適當(dāng)?shù)乃巹┎蝗菀字瞥伞?br> 希望有或多或少的潤(rùn)滑劑，這取決于給藥的劑量和麻醉劑凝膠的濃度。一般說(shuō)來(lái)，由于尿道的容量，陽(yáng)痿治療單劑的總量應(yīng)該不超過(guò)5cc，優(yōu)選是大約1cc至不多于大約2cc。過(guò)量的劑量可以導(dǎo)致給藥疼痛，還可以導(dǎo)致過(guò)量的方劑逆行到前列腺尿道或膀胱中。
在單劑中含有的PGE2總量?jī)?yōu)選為大約0．2mg至大約5．0mg。由于勃起功能障礙的病因?qū)W不同，群體對(duì)于藥劑反應(yīng)上的內(nèi)在變異，希望進(jìn)行一些常規(guī)的實(shí)驗(yàn)以確定對(duì)于給定的病人或一類(lèi)病人的最佳劑量。
然而，一般在大約0．2mg至大約5．0mg，優(yōu)選為大約0．6mg至大約3．6mg的PGE2的劑量通常證實(shí)會(huì)給病人產(chǎn)生足夠的反應(yīng)。雖然不能精確地預(yù)言哪一類(lèi)病人群體將對(duì)在本文中公開(kāi)的治療產(chǎn)生反應(yīng)，根據(jù)病因不同，預(yù)料還是有某些類(lèi)別的病人是可以治療的。比如，勃起功能障礙與血管畸形如妨礙血液流入的動(dòng)脈硬化有關(guān)的病人就不會(huì)產(chǎn)生反應(yīng)。而勃起功能障礙是如糖尿病、除神經(jīng)支配或心理狀態(tài)的病人，預(yù)期會(huì)有較強(qiáng)的反應(yīng)。當(dāng)陽(yáng)痿是外科手術(shù)如前列腺切開(kāi)術(shù)的結(jié)果時(shí)，雖然是不希望的結(jié)果，治療的效果可能取決于由外科手術(shù)引起的血管或神經(jīng)損傷的程度。然而臨床試驗(yàn)顯示了PGE2配方在許多對(duì)PGE1或Viagra不顯示反應(yīng)或反應(yīng)不足的病人身上是有治療效果的。
在解毒或治療陰莖異常勃起的PGF2α配方中，PGF2α的用量一般為大約5μg至大約50μg／cc配方，優(yōu)選大約8μg至大約20μg／cc配方，更優(yōu)選大約12μg／cc配方。對(duì)給定病人的最佳PGE2配方劑量可以通過(guò)常規(guī)試驗(yàn)確定。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，不使用麻醉劑和相應(yīng)加大PGE2的用量以得到同樣的結(jié)果，就可以消除灼燒、疼痛或痙攣的感覺(jué)。如上所述，PGF2α抵消PGE2的作用，即會(huì)終止勃起。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)將少量PGF2α與PGE2混合會(huì)消除單獨(dú)使用PGE2時(shí)某些個(gè)體感受的灼燒或疼痛感。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，不象在PGE2中加入麻醉劑那樣，加入少量的PGF2α不會(huì)降低PGE2的良好效果，升高了痛閾而不是掩蓋疼痛，因此不會(huì)減少性交愉悅感覺(jué)的效果。再有，一般不需要增加PGE2的用量就能得到同樣的效果。
能夠消除不希望的灼燒和疼痛感，而又不降低PGE2的治療陽(yáng)痿的效果，適當(dāng)?shù)倪@種PGE2組合物包括大約0．1μg至大約2．0μg的PGF2α。低于大約0．1μg時(shí)，灼燒感和疼痛感可能持續(xù)存在，而高于大約2μg時(shí)，勃起會(huì)發(fā)生緩慢，可能不適合于性交。一種優(yōu)選的組合物，每1mgPGE2包括大約0．25μgPGF2α。
進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在PGE2中加入酚妥拉明甲磺酸鹽 會(huì)增加PGE2治療陽(yáng)痿的有利的特性，即勃起的硬度和持久性。然而，尿道灼燒感和孔竇疼痛仍然持續(xù)。在該組合物中加入PGF2α，就象加入到PGE2中一樣，會(huì)消除這些不希望的副作用而又不會(huì)降低使用酚妥拉明甲磺酸鹽所增強(qiáng)的有利作用。在性交時(shí)產(chǎn)生勃起效果的典型的組合物在0．2cc的適當(dāng)載體如滅菌水中包括1．0mg的PGE2-0．25μg的PGF2α和0．25mg的酚妥拉明甲磺酸鹽。更大或更小的劑量、體積或改變各組分的比例可以用來(lái)調(diào)節(jié)特定的病人反應(yīng)和致病源。
按照本發(fā)明的方法，可以使用幾種不同的給藥系統(tǒng)中的任何一種。比如，可以使用流體的、乳脂狀的、凝膠狀的系統(tǒng)或固體栓劑，載體可以直接被吸收，或者在足夠的浸潤(rùn)時(shí)間以后被排出，可以通過(guò)閉合尿道末端來(lái)控制此時(shí)間。
另外，可以使用更牢固的給藥載體，如卵狀或棒狀栓劑。可以由不同的表現(xiàn)出足夠的物理完整性，能夠插入尿道然后能夠給出藥物的材料中的任何一種來(lái)配合成為栓劑。一旦放置好，在體溫的影響下栓劑的結(jié)構(gòu)組分可能崩潰。在棒的表面上涂布可熔組合物的優(yōu)點(diǎn)是，一旦達(dá)到了所需的勃起可以取出棒，這就結(jié)束了給藥，而栓劑產(chǎn)品做不到這點(diǎn)。另外，在棒的表面上涂覆一種密封材料可以保護(hù)放在棒的孔中的PGE2組合物，直至放入尿道時(shí)密封材料熔融或溶解而給藥。作為另一個(gè)選擇方案，可以使用在尿道的典型pH值的水介質(zhì)中將要溶解的材料。一種適當(dāng)?shù)慕M合物是脂肪酸甘油酯的混合物，如在Prostin E2產(chǎn)品中使用的化合物。另一種適當(dāng)?shù)慕M合物包括各種纖維素基的材料，如羥丙基甲基纖維素或膠原蛋白組合物，它可以制備成流體水基的材料、粘性的溶液、凝膠或可由水溶漲的干涂層。現(xiàn)有技術(shù)的專(zhuān)業(yè)人員可以鑒別許多生理可接受的水溶性材料或水凝膠，它們都可以用于上述目的。
當(dāng)使用PGE1時(shí)也會(huì)經(jīng)受上面注意到的灼燒感。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)加入PGE1在總劑量百分比與PGE2相同時(shí)，加入PGF2α有同樣的效果。
作為另一個(gè)選擇方案，可以使用不同的給藥載體，它們可以是在尿道環(huán)境下既不溶解也不崩解的。從具有微孔結(jié)構(gòu)可以隨時(shí)釋放所含藥物的材料可以制作比較硬的棒狀給藥載體。
經(jīng)尿道插入棒的主要優(yōu)點(diǎn)是，它可以插入預(yù)先確定的時(shí)間，在給出有效量的藥物之后拔出?？扇〕龅木忈尳o藥結(jié)構(gòu)還有另外的優(yōu)點(diǎn)，即在總的給藥劑量上有一定范圍的靈活性。因此，病人通過(guò)在植入位置停留時(shí)間的長(zhǎng)短，在設(shè)定最大范圍內(nèi)選擇合適劑量。與現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)的放在尿道中含有藥物的組合物藥片相比，乳脂、凝膠或溶液的特別的優(yōu)點(diǎn)是，本發(fā)明公開(kāi)的組合物容易沿著尿道的長(zhǎng)度分散開(kāi)，通過(guò)組織表面的大面積給藥，這樣就降低或消除了在非常局部的區(qū)域給出高濃度劑量的不希望的效果，包括分散緩慢、局部不適和不明顯的效果。
在下面的各實(shí)施例中將敘述本發(fā)明的特定實(shí)施例。
實(shí)施例1-制備尿道內(nèi)用PGE2乳脂將40mg的PGE2栓劑(從Upjohn公司購(gòu)買(mǎi)的Prostin E2栓劑)與10cc 2％的Xylocaine凝膠和50cc K-Y外科潤(rùn)滑凝膠(Johnson ＆ Johnson公司出售的羥乙基纖維素)混合，制備一批PGE2乳脂。一直攪拌到目力檢查混合物呈現(xiàn)均勻就實(shí)現(xiàn)了混合。結(jié)果是PGE2乳脂中，每2cc乳脂中含有大約1．3mg的PGE2。保存一部分乳脂供直接放入尿道中，而另一部分被涂布在棒的表面上。在可插入長(zhǎng)度4cm的多孔棒上涂布大約2cc乳脂，得到直徑5mm的涂布產(chǎn)品。這可以很容易地插入尿道和從尿道中取出。
實(shí)施例Ⅱ-制備尿道內(nèi)用PGE2乳脂加入亞甲基藍(lán)標(biāo)記物來(lái)保證一批PGE2的均勻性。將一枚20mg的PGE2栓劑(Upjohn公司的Prostin E2)切成薄片，讓其在室溫下經(jīng)過(guò)15分鐘軟化。將一小滴1％的亞甲基藍(lán)溶液(紐約Shirley的美國(guó)奎寧公司)放在每一片上，作為均勻性的指示劑。然后將軟化的片與56．7g的K-Y凝膠管內(nèi)容物進(jìn)行機(jī)械混合，得到均勻的混合物，這通過(guò)藍(lán)色的均勻性得到證實(shí)。此最終產(chǎn)品中PGE2的理論含量大約是每2cc凝膠0．68mg PGE2。保存一部分乳脂供直接放入尿道中，而另一部分被涂布在棒的表面上。在可插入長(zhǎng)度4cm的多孔棒上涂布凝膠，得到直徑3．0～5．0mm的可插入產(chǎn)品，供插入男性的尿道。
實(shí)施例Ⅲ-制備液基尿道內(nèi)用PGE2乳脂將一枚20mg的PGE2栓劑(Upjohn公司的Prostin E2)放入一個(gè)陶瓷蒸發(fā)皿中，在37℃的水浴中熔融，制備一批在可可脂中的PGE2乳脂。伴隨著攪拌在熔融的栓劑中加入粉碎的可可脂，增加總質(zhì)量大約20g。隨著熔融的繼續(xù)，混合物的溫度保持在或低于大約33℃。要避免更高的溫度，因?yàn)閾?jù)報(bào)道會(huì)引起可可脂晶形改變，導(dǎo)致生物藥效率改變。隨著可可脂晶形的改變，目測(cè)觀察從渾濁變?yōu)橥该?。在完全熔融以后，再充分?jǐn)嚢杌旌衔?，將第一部分倒入栓劑模具中。然后在大約1分鐘內(nèi)讓材料冷卻到室溫，隨后再放入冰箱中，使之進(jìn)一步固化。這以后可以從模具中取出栓劑，單個(gè)進(jìn)行包裝并在無(wú)水條件下冷藏保存。
使用管狀模具將混合物的第二部分涂布在多孔棒的可插入長(zhǎng)度4cm上，直徑約2mm。以后在大約1 5分鐘內(nèi)將此材料冷卻到室溫，然后放入冰箱使得進(jìn)一步固化為直徑5mm的涂層棒。再以后從模具中取出涂層的棒，按單個(gè)進(jìn)行包裝，放在無(wú)水條件下冷藏儲(chǔ)存。
實(shí)施例Ⅳ-尿道內(nèi)用PGE2乳脂的給藥使用注射器將從實(shí)施例1得到的2cc PGE2乳脂滴注到年齡50～70歲的10名陽(yáng)萎男性患者的尿道口里。通過(guò)推拿將乳脂向下送入尿道，然后用手壓迫閉合尿道外口5分鐘。
實(shí)施例Ⅴ-尿道內(nèi)用PGE2的給藥將按照實(shí)施例Ⅰ～Ⅲ制備含有大約2cc PGE2組合物的棒放入男性的尿道中，預(yù)期對(duì)大部分測(cè)試對(duì)象會(huì)在放入棒15分鐘后可以將其取出的這段時(shí)間內(nèi)，引起陰莖的充分腫大，適合于性交，取出就停止了對(duì)PGE2的給藥，只有少量殘留在尿道粘膜上。
實(shí)施例Ⅵ-PGE2乳脂在治療人勃起障礙方面的效果觀察按照實(shí)施例Ⅰ和Ⅳ的方法制備和給藥的PGE2乳脂和涂布棒的給藥效果。在15～30分鐘后評(píng)價(jià)治療反應(yīng)，分成陰莖不腫大、部分腫大和充分腫大。
作為使用乳脂的結(jié)果，10個(gè)被治療的人中有兩個(gè)沒(méi)有反應(yīng)，6個(gè)部分腫大，兩個(gè)充分腫大。因此，治療的人中有80％顯示出對(duì)尿道內(nèi)PGE2乳脂反應(yīng)的至少部分腫大。預(yù)期用乳脂處理棒治療的人會(huì)有類(lèi)似的反應(yīng)。
實(shí)施例Ⅶ-較低濃度的PGE2乳脂在治療人勃起障礙中的效果按照實(shí)施例Ⅰ和Ⅳ的方法制備PGE2和給藥，只是使用20mg的PGE2栓劑代替40mg的PGE2栓劑。每2cc這樣的乳脂中含有大約0．7mg PGE2。使用2cc乳脂治療年齡50～70歲的10個(gè)罹患陽(yáng)痿的男性中的每個(gè)人。在15～30分鐘后將治療反應(yīng)評(píng)定為陰莖沒(méi)有腫大、部分腫大和充分腫大。
結(jié)果，10個(gè)被治療的人中有4個(gè)沒(méi)有反應(yīng)，兩個(gè)部分腫大，4個(gè)充分腫大。因此，即使使用較低濃度的PGE2，也有60％受治療的男性對(duì)尿道內(nèi)PGE2乳脂的反應(yīng)顯示出陰莖至少部分腫大。預(yù)期用乳脂處理棒治療的男性會(huì)有類(lèi)似的反應(yīng)。
實(shí)施例Ⅷ-PGE2水凝膠組合物的尿道內(nèi)給藥將在水凝膠聚合物載體中載有大約5mg PGE2的棒放到一個(gè)65歲老年陽(yáng)萎男性病人的尿道口中。
在15分鐘后產(chǎn)生有效的勃起，這時(shí)取出棒。勃起對(duì)性交是足夠有效的。在取出后失約1小時(shí)腫大開(kāi)始消失。在取出后在棒上仍然殘留有PGE2，數(shù)量沒(méi)有查清。結(jié)果給出的PGE2的量少于5mg。
實(shí)施例Ⅸ-使用PGF2α對(duì)PGE2給藥的對(duì)抗效果確定通過(guò)施加含有有效量的15-甲基取代前列腺素F2α的配方，使用過(guò)量PGE2導(dǎo)致的陰莖異常勃起成為可逆的或可以治療的。此外，預(yù)期其它各種由于治療陽(yáng)痿(PGE1或Viagra)而導(dǎo)致的陰莖異常勃起將是可以治療的。
通過(guò)在大約20cc K-Y凝膠中混合大約250μg由Upjohn公司得到的商品名為Hemabate的前列腺素F2α制備抗毒藥配方。進(jìn)行手工混合直至肉眼觀察呈現(xiàn)均勻的組合物。將劑量大約1cc的前述配方滴注到勃起陰莖的尿道中，逆轉(zhuǎn)了按照本發(fā)明的PGE2治療的結(jié)果。在PGF2α給藥以后疼痛立即減緩，在5分鐘之內(nèi)，導(dǎo)致腫大消失。
實(shí)施例X-使用PGE2／PGF2α組合劑治療陽(yáng)痿從匈牙利，布達(dá)佩斯的Chinoin制藥和化學(xué)公司得到冷凍干燥的PGE2。用PGE制備成濃度分別為0．5mg、1．0mg或1．5mg／0．1cc生理鹽水的三種不同的溶液。還以0．25μg／1．0mgPGE2的量在PGE2溶液中加入PGF2α制備試樣。在距尿道外口大約1cm處將幾種不同的溶液滴注到正常陽(yáng)痿男性的尿道中。在放入溶液之后大約3～5分鐘就發(fā)生了適合于性交的勃起，而且勃起持續(xù)大約1小時(shí)。在幾種情況下，使用PGE2溶液會(huì)在勃起的陰莖中導(dǎo)致明顯的灼燒或疼痛感。用含有PGF2α的溶液不感到灼燒和疼痛感，而且對(duì)治療個(gè)體所顯示的勃起效果和勃起的持續(xù)性都與包含類(lèi)似制備的溶液，但不加入PGF2α的對(duì)照組沒(méi)有什么區(qū)別。唯一明顯的差別是消除了沿尿道遇到對(duì)照組溶液的灼燒感。發(fā)現(xiàn)0．25μg／1mg的濃度在大多數(shù)情況下是有效的，更低的濃度在較少的病人中有效，或者產(chǎn)生不太令人滿意的結(jié)果。
進(jìn)一步還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)把PGE2涂布在女性外生殖器的入口、小陰唇和／或陰蒂的粘膜上時(shí)，它也可以引起被處理組織的充血，類(lèi)似于造成男性的勃起。
如上所述以同樣的方法制備乳脂狀的PGE2，當(dāng)涂布在女性的外生殖器上時(shí)，增加流向被治療組織中的血液，進(jìn)而引起被涂布的外生殖器的暫時(shí)膨脹，增強(qiáng)了對(duì)外界刺激的敏感性。典型的反應(yīng)是生殖器充血、發(fā)紅、膨脹和增強(qiáng)了在被性喚起的女性典型是正常反應(yīng)的敏感性，在涂布以后大約10～15分鐘就發(fā)生了反應(yīng)。當(dāng)涂布到外生殖器上，或者從噴霧器分散到外生殖器上時(shí)，類(lèi)似的反應(yīng)來(lái)自使用溶解在液體載體如水中的PGE2。使用PGE2／PGF2α也可以得到類(lèi)似的結(jié)果。還據(jù)信，加入酚妥拉明甲磺酸鹽也將具有有利的效果。
在使用含有1．0mg的PGE2和0．25μg PGF2α在K-Y液體(一種水溶性的生理可接受的局部使用組合物商品，Johnson ＆Johnson公司銷(xiāo)售，是一種性潤(rùn)滑劑)中制備的PGE2研究幾名婦女時(shí)，這些婦女報(bào)道說(shuō)1．增強(qiáng)了生殖器的快感；2．縮短了獲得所需刺激需要的前戲時(shí)間；
3．在較短的刺激和／或性交時(shí)間內(nèi)達(dá)到性欲高潮的發(fā)生率更高；4．外生殖器的緊縮導(dǎo)致對(duì)性伙伴勃起陰莖的刺激。
雖然以一些優(yōu)選的實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明，對(duì)現(xiàn)有技術(shù)專(zhuān)業(yè)人員顯而易見(jiàn)的其它實(shí)施例也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。特別是，只要不影響在本文中敘述的這些分子的基本功能，PGE2和PGF2α的類(lèi)似物或衍生物也認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)，因此要參考所附的權(quán)利要求來(lái)定義本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1．增強(qiáng)個(gè)體的性喚起的方法，該方法包括向個(gè)體的生殖器粘膜組織給予如下組成的單劑a)前列腺素，所述前列腺素選自PGE1、PGE2、它們的生理可接受的鹽、它們的生理可接受的酯以及上述各化合物的混合物，以及b)PGF2α、其生理可接受的鹽、或其生理可接受的酯，或者上述化合物的混合物，上述的a)與b)的混合物載于容易分散的可藥用的給藥介質(zhì)中。
2．如權(quán)利要求1的方法，其中的性喚起包括通過(guò)將在容易分散的可藥用給藥介質(zhì)中的混合物給予沿著尿道長(zhǎng)度上的粘膜，以緩解男性病人勃起功能障礙。
3．如權(quán)利要求1的方法，其中在女性病人的外生殖器粘膜上涂布容易分散的可藥用給藥介質(zhì)的混合物。
4．如權(quán)利要求2或3的方法，其中單劑含有大約0．5μg至大約5．0μg的PGF2α。
5．如權(quán)利要求2或3的方法，其中單劑每mg前列腺素含有1μg的PGF2α。
6．如權(quán)利要求2或3的方法，其中單劑含有大約0．5μg至大約5．0μg的PGF2α，每mg的PGE2含有大約1μg的PGF2α。
7．一種增強(qiáng)性喚起的組合物，它包括如下的成份a)選自PGE1、PGE2、它們的生理可接受的鹽、它們的生理可接受的酯以及上述各化合物的混合物的前列腺素，以及b)PGF2α、其生理可接受的鹽、或其生理可接受的酯，或者上述化合物的混合物，上述的a)與b)的混合物載于容易分散到個(gè)體生殖器粘膜組織上的可藥用的給藥介質(zhì)中。
8．如權(quán)利要求8的組合物，其中單劑含有大約0．5μg至大約5．0μg的PGF2α。
9．如權(quán)利要求7的組合物，其中單劑每mg前列腺素含有大約1．0μg的PGF2α。
10．如權(quán)利要求9的組合物，其中的單劑包括0．1cc至0．5cc的含有大約0．2mg至大約5．0mg前列腺素的溶液。
11．如權(quán)利要求10的組合物，其中的單劑包括0．1cc至0．5cc的含有大約0．5mg至大約3．6mg前列腺素的溶液。
12．如權(quán)利要求10的組合物，其中的單劑包括0．1cc的含有大約0．5mg至大約1．0mgPGE2的溶液。
13．如權(quán)利要求11的組合物，其中的單劑對(duì)于每mg包括前列腺素的勃起藥物含有大約1．0μg的PGF2α。
14．如權(quán)利要求13的組合物，其中的單劑對(duì)于每mg的PGE2含有大約1．0μg的PGF2α。
15．通過(guò)將有效量生理活性組合物的單劑用在男性尿道的粘膜上，從而治療勃起無(wú)力的給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括一含有生理活性組合物的尿道放置器具，所述器具具有至少一段圓柱的形狀，其外徑接近與尿道的直徑，其長(zhǎng)度將插入尿道的深度限制在預(yù)定的深度；-生理活性組合物是具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物 或其生理可接受的鹽或酯，所述生理活性組合物載于具有最佳優(yōu)選局部化效果的、容易分散的可藥用給藥介質(zhì)中，所述的給藥系統(tǒng)還包括一根棒，其外表面上同時(shí)涂布有可藥用給藥介質(zhì)和生理活性組合物，或者是裝有含生理活性組合物的給藥介質(zhì)的中空容器，通過(guò)附帶的管向個(gè)體的尿道給藥。
16．如權(quán)利要求15的治療勃起無(wú)力的給藥系統(tǒng)，其中的棒具有孔，該孔向棒表面的方向開(kāi)口，生理活性組合物放置在孔中，使得通過(guò)可藥用給藥介質(zhì)可以將其傳送到棒的表面。
17．如權(quán)利要求15或16的治療勃起無(wú)力的給藥系統(tǒng)，其中可藥用給藥介質(zhì)選自在體溫下可熔融的材料、水溶性聚合物和可水溶漲的聚合物。
18．如權(quán)利要求17的治療勃起無(wú)力的給藥系統(tǒng)，其中可藥用給藥介質(zhì)選自甲基對(duì)羥基苯甲酸酯、丙基對(duì)羥基苯甲酸酯、羥丙基甲基纖維素、脂肪酸甘油酯、膠原蛋白、羥乙基纖維素和可可脂。
19．如權(quán)利要求15的治療勃起無(wú)力的給藥系統(tǒng)，其中的可藥用給藥介質(zhì)在體溫下是液體。
20．如權(quán)利要求15的治療勃起無(wú)力的給藥系統(tǒng)，其中的可藥用給藥介質(zhì)在室溫下是液體。
21．如權(quán)利要求1的方法，其中混合物還包括酚妥拉明甲磺酸鹽。
22．如權(quán)利要求6的方法，其中每mg的PGE2還包括大約0．25mg的酚妥拉明甲磺酸鹽。
23．如權(quán)利要求7的增強(qiáng)性喚起的組合物，其中該混合物還包括酚妥拉明甲磺酸鹽。
24．如權(quán)利要求10的增強(qiáng)性喚起的組合物，其中該混合物的每1．0mg的PGE2還包括大約0．25mg的酚妥拉明甲磺酸鹽。
25．如權(quán)利要求21的方法，其中的性喚起包括通過(guò)將在容易分散的可藥用給藥介質(zhì)中的混合物沿尿道的長(zhǎng)度給在粘膜上，從而緩解男性病人的勃起障礙。
26．如權(quán)利要求1的方法，其中將容易分散的可藥用給藥介質(zhì)的混合物涂布在女性病人外生殖器的粘膜上。
全文摘要
一種治療方法和治療男性病人勃起障礙或女性性喚起障礙的組合物,該方法包括將含有有效量前列腺素,即前列腺素E
文檔編號(hào)A61K31/557GK1282249SQ98812205
公開(kāi)日2001年1月31日 申請(qǐng)日期1998年12月15日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月18日
發(fā)明者內(nèi)森·厄爾·斯科特 申請(qǐng)人:內(nèi)森·厄爾·斯科特