專利名稱：制備含有抗病毒藥物顆粒的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備含有抗病毒嘧啶和三嗪的共沉淀(co-precipitate)形式顆粒的方法、由該方法制備的顆粒和包含這些顆粒的藥物劑型。
越來越多具有重要藥理學(xué)活性的活性成分難以配制成標(biāo)準(zhǔn)口服制劑。這是由于結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的增加或親脂部分的存在導(dǎo)致其在水性介質(zhì)中的溶解度非常有限并伴隨出現(xiàn)在胃腸道內(nèi)活性成分的吸收減少或甚至在一些病例中不吸收。這通常轉(zhuǎn)變?yōu)槭軗p的或非常低的生物利用度，以致于為獲得有效的濃度水平需要將大劑量的活性成分給藥于患者。因?yàn)闊o論每天一次或每天多次給藥或兩者皆有時(shí)都需要多重劑量給藥才使藥物有效，所以單一劑量給藥可能不充分。
長(zhǎng)期以來為克服這些問題已開發(fā)了多種制劑。其中，發(fā)現(xiàn)活性成分的固體分散體尤其引人注意，因?yàn)樗鼈兘?jīng)常能很好地改善溶解度并隨之提高以這種方式配制的活性成分的生物利用度。通常固體分散體由分散于親水性介質(zhì)(通常是聚合物)中的活性成分組成。
通常用兩種方法獲得固體分散體。一方面可通過由活性成分和惰性聚合材料組成的溶液的蒸發(fā)獲得，另一方面通過上述組分的共融合后經(jīng)固化獲得。在前一種情況，生成的產(chǎn)物被稱為共沉淀物；在后一種情況，生成的產(chǎn)物被稱為共熔化物。根據(jù)所用制備技術(shù)的不同，共沉淀物既可是固體片，但也可以做成顆粒形式。對(duì)于生物利用度有問題的活性成分來說，顆粒形式的固體分散體成為引人注意的制劑形式。
顆粒形式的固體分散體面臨許多挑戰(zhàn)。首先它們應(yīng)當(dāng)允許活性成分盡可能高水平地溶解和釋放以保證其充分的和有效的生物利用度。
其次，即使含有足夠高水平的活性成分，顆粒也優(yōu)選應(yīng)當(dāng)有窄的粒度分布且該大小應(yīng)當(dāng)適合于制備口服給藥的劑型。
第三，隨著時(shí)間流逝顆粒應(yīng)當(dāng)十分穩(wěn)定且可經(jīng)受住不利的溫度和濕度條件，例如那些常用于穩(wěn)定性研究中的條件，例如在30℃/60％RH(相對(duì)濕度)或40℃/75％RH下長(zhǎng)期貯存。
在某些情況下，固體分散體本身不能充分保證需要給藥的活性成分足夠水平的生物利用度及有效性。為達(dá)到這個(gè)目的已提出許多改進(jìn)方法例如加入某些成分。國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朩O 97/04749涉及制備固體分散體的方法，其中活性成分溶解于另外還含有高度親水性環(huán)酰胺(cyclic amide)的有機(jī)溶劑(最好是表面活性劑)中，然后將生成的有機(jī)溶液蒸發(fā)干燥，碾磨并過篩。環(huán)酰胺是分子量為10,000至50,000之間的聚乙烯吡咯烷酮。
在WO-99/50250、WO-99/50256、WO-00/27825和WO-03/016306中公開了某些級(jí)別的嘧啶和三嗪作為有效的HIV-抑制劑。許多這些化合物，尤其是那些缺乏增溶基例如羧基或氨基的化合物的溶解度低至極低，而為了提供有效的生物利用度需要將其制備成特別適合的制劑。提供傳遞有效量的這些活性成分的口服劑型制劑成了具體的問題。當(dāng)事實(shí)是這些活性成分是HIV-抑制劑時(shí)這甚至更加關(guān)鍵，其中絕對(duì)需要血漿水平超過某一閾值，這標(biāo)志著低于該水平活性不再有效，以至不能充分抑制病毒從而避免突變。
WO-01/22938涉及嘧啶和三嗪抗病毒化合物的藥用組合物，尤其是上文提及的嘧啶和三嗪，所述組合物包含通過熔化-擠壓包含一種或多種抗病毒化合物和一種或多種適合的水溶性聚合物的混合物，然后研磨所述熔化-擠壓混合物而獲得的顆粒。熔化-擠壓伴隨的缺點(diǎn)是需要加熱組分以獲得均勻的熔化物以致于活性成分可能容易降解。
上文提及的抗病毒嘧啶和三嗪需要以含有比較大量活性成分的單位劑量給藥，例如需要比較大量固體分散體成形聚合物的每單位劑量為100mg至800mg的量。含有這些活性成分的顆粒形式的固體分散體成了具體的問題，因?yàn)樾枰獙⒋罅坎牧蠂婌F于大小受限的惰性芯層(core)上。確實(shí)，芯層的大小受限制，否則會(huì)因?yàn)榕渲平Y(jié)束時(shí)芯層材料太多而引起不實(shí)用的大劑型。并且大量材料噴霧于其上的顆粒易于凝聚，從而更難于進(jìn)行進(jìn)一步處理。
本發(fā)明針對(duì)解決這些問題，因?yàn)樗峁┲苽浜衅渲杏霉渤恋砦镒鳛榘@中性親水性芯層的涂層的顆粒的制劑的方法，且其中共沉淀物包含至少一種HIV-抑制的嘧啶或三嗪、一種表面活性劑和一種親水性聚合物。這些顆粒即使幾乎不溶于水性介質(zhì)也顯示出改善的活性成分的生物利用度，并且無論在體外還是體內(nèi)都增加活性成分的溶解速率和溶解量。
中性親水性載體的包繞層是含有共沉淀物的固體分散體，其溶于水或生理性介質(zhì)例如胃液中。
根據(jù)本發(fā)明的方法制備的顆粒另外的優(yōu)點(diǎn)是通過不僅在噴霧步驟結(jié)束之后，而且在該步驟中也研磨顆粒而改善了在噴霧大量包衣液時(shí)通常出現(xiàn)的顆粒凝聚。
因此，研磨引起體積的變小允許繼續(xù)噴霧于更小尺寸的顆粒上，與在單一噴霧步驟中用持續(xù)增加的粒度獲得的顆粒相比較不容易凝聚。
因此一方面，本發(fā)明涉及制備含有包繞中性親水性載體的共沉淀物的顆粒的方法，所述方法包括噴霧有機(jī)溶液于中性親水性載體上，所述溶液包含至少一種具備HIV抑制特性的三嗪或嘧啶活性成分、一種表面活性劑和一種親水性聚合物，其中全部溶液的噴霧發(fā)生在至少兩個(gè)單獨(dú)的步驟，這些步驟之后各自接著對(duì)先前步驟結(jié)束時(shí)獲得的產(chǎn)物的進(jìn)行研磨的步驟。
具體方面，本發(fā)明涉及制備含有包繞中性親水性載體的共沉淀物的顆粒，包括以下步驟
a)制備含有至少一種具備HIV抑制特性的三嗪或嘧啶活性成分、親水性聚合物和表面活性劑在有機(jī)溶劑中的溶液；b)將在步驟a)中獲得的部分溶液噴霧于中性親水性載體上；c)研磨在步驟b)中獲得的顆粒；d)將剩余量的有機(jī)溶液噴霧于在步驟c)中獲得的顆粒載體上，及e)最后研磨在步驟d)中獲得的顆粒。
噴霧/研磨順序(步驟b至d)可進(jìn)行一次，或可重復(fù)幾次，取決于預(yù)期噴霧的溶液體積和在噴霧步驟的過程中顆粒的增長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)。
用于本發(fā)明的方法的載體優(yōu)選采用中性親水性顆粒的形式，其充當(dāng)芯層而將本文指定的含有嘧啶或三嗪活性成分的溶液噴霧于其上。
所有有機(jī)溶液可在單一步驟中制備。但是，為避免有機(jī)溶劑的過度蒸發(fā)，優(yōu)選只在噴霧步驟前制備各自部分的溶液。
可用頂端或底端噴霧法在裝備有噴霧裝置的常規(guī)流化床干燥機(jī)中進(jìn)行有機(jī)溶液的噴霧。在本發(fā)明的方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，所有噴霧步驟都在裝備有抗-暴燃裝置的流化床中進(jìn)行。
在某些實(shí)施方案中，尤其是在大批量的情況下，研磨(如在步驟c)中)后獲得的材料，可被分為兩半或更多份，優(yōu)選大小相等。然后可將各部分單獨(dú)噴霧(如在步驟d)中)和研磨，從而混合所有生成的材料?；蛘咴谝恍?shí)施方案中，噴霧后的各部分(如在步驟d)中)可用不同的研磨機(jī)研磨?？勺鲞@些不同的選擇以獲得最佳粒度和粒度分布。
流化床裝備有噴嘴，其位置和方向的選擇應(yīng)使其可控制顆粒的增長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)和避免粘附的問題，與活性成分的類型、噴霧的包衣液組合物的質(zhì)量和數(shù)量以及操作的不同參數(shù)(例如溫度、氣壓和噴霧率)相關(guān)。
有機(jī)溶液噴霧后干燥顆粒。可在托盤上、或直接在用于噴霧步驟的設(shè)備中或在滾筒干燥機(jī)中干燥。既可在噴霧有機(jī)溶液后也可在研磨顆粒后立即進(jìn)行干燥。
可用專為這種特殊目的設(shè)計(jì)的任何類型設(shè)備進(jìn)行研磨，也可包括使用振蕩或刀片型研磨機(jī)。實(shí)例是裝備有迫使顆粒通過標(biāo)有刻度開口的網(wǎng)格轉(zhuǎn)子的FITZMILL旋轉(zhuǎn)型研磨機(jī)或FREWITT振蕩型研磨機(jī)。FORPLEX是裝備有釘子(pins)的定子轉(zhuǎn)子研磨機(jī)類型，其中顆粒以某一輸送速率向釘子噴射。研磨機(jī)的類型和研磨參數(shù)(例如研磨速度)將決定最終的粒度和粒度分布。
每個(gè)噴霧步驟之后可用不同的研磨機(jī)。而且，研磨可在一種類型的研磨機(jī)上部分進(jìn)行而在另一種類型的研磨機(jī)上完成。所有這些不同的選擇決定了研磨后產(chǎn)物的大小和粒度分布。
本發(fā)明的方法尤其有助于幾乎不溶于水的活性成分，即1份活性成分溶于1000份水或多于1000份水中；更尤其有助于實(shí)際上不溶于水的活性成分，即1份活性成分溶于10,000份水或多于10,000份水中。
用于本發(fā)明的方法且在其后獲得的產(chǎn)物中的具備HIV抑制特性的三嗪或嘧啶活性成分優(yōu)選是在水或水性介質(zhì)中溶解度低的三嗪或嘧啶衍生物。本文中溶解度低是指具有溶解度低于2mg/ml或低于1mg/ml，或甚至更低，例如低于0.5mg/ml或0.2mg/ml或甚至0.1mg/ml的化合物。低溶解度的活性成分還包括基本上不溶于水的活性成分，例如溶解度低于0.05mg/ml或甚至0.01mg/ml。溶解度是指在水或通常與生理學(xué)有關(guān)的水性介質(zhì)(例如pH在1-8之間)中的溶解度。但是，也可用更高溶解度的三嗪或嘧啶，例如溶解度最高至5mg/ml或10mg/ml或甚至20mg/ml。
用于本發(fā)明的方法及生成產(chǎn)物中的三嗪或嘧啶活性成分尤其是那些缺乏可電離基團(tuán)(例如羧基或氨基)的三嗪或嘧啶。
在WO 99/50250、WO 99/50256、WO 00/27825或WO 03/016306中都公開了重要的三嗪或嘧啶活性成分，兩者或明確地或歸于這些專利申請(qǐng)中指定的定義內(nèi)，這些申請(qǐng)都通過引用結(jié)合到本文中。
用于本發(fā)明的方法并產(chǎn)物中的具備HIV抑制特性的三嗪或嘧啶活性成分具體是a)下式的抗病毒化合物 其N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽或立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中Y是CR5或N；A是CH、CR4或N；n是0、1、2、3或4；Q是-NR1R2或當(dāng)Y為CR5時(shí)，則Q也可為氫；R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧羰基、芳基、氨基、一-或二(C1-12烷基)氨基、一-或二(C1-12烷基)氨基羰基，其中每個(gè)上述C1-12烷基可任選且各自被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亞氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、芳基和Het的取代基取代；或R1和R2可結(jié)合在一起形成吡咯烷基、哌啶基、嗎琳基、疊氮基或一-或二(C1-12烷基)氨基C1-4亞烷基；R3是氫、芳基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；和每個(gè)R4獨(dú)立地是羥基、鹵代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基，或當(dāng)Y是CR5時(shí)，那么R4也可表示被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；R5是氫或C1-4烷基；L是-X1-R6或-X2-Alk-R7，其中
R6和R7各自獨(dú)立地是苯基或被1、2、3、4或5個(gè)各自選自鹵代基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、甲?；?、氰基、硝基、氨基和三氟甲基的取代基取代的苯基；或當(dāng)Y是CR5時(shí)，R6和R7也可選自被1、2、3、4或5個(gè)各自獨(dú)立地選自氨基羰基、三鹵代甲氧基和三鹵代甲基的取代基取代的苯基；或當(dāng)Y是N時(shí)，R6和R7也可選自茚滿基或吲哚基，每個(gè)所述茚滿基或吲哚基可被1、2、3、4或5個(gè)各自獨(dú)立地選自鹵代基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、甲?；?、氰基、硝基、氨基和三氟甲基的取代基取代；當(dāng)R6是任選取代的茚滿基或吲哚基時(shí)，它優(yōu)選通過稠合的苯環(huán)連接于分子的剩余部分。例如，R6適合是4-、5-、6-或7-吲哚基；X1和X2各自獨(dú)立地是-NR3-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Alk是C1-4鏈烷二基；或當(dāng)Y是CR5時(shí)，L也可選自C1-10烷基、C3-10鏈烯基、C3-10炔基、C3-7環(huán)烷基，或被1或2個(gè)獨(dú)立地選自C3-7環(huán)烷基、茚滿基、吲哚基和苯基的取代基取代的C1-10烷基，其中所述苯基、茚滿基和吲哚基可被1、2、3、4或可能5個(gè)各自獨(dú)立地選自鹵代基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、C1-6烷氧羰基、甲?；?、硝基、氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基和C1-6烷基羰基的取代基取代；芳基是苯基或被1、2、3、4或5個(gè)各自獨(dú)立地選自鹵代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基和三氟甲基的取代基取代的苯基；Het是脂族或芳族雜環(huán)基；所述脂族雜環(huán)基選自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎琳基、四氫呋喃基和四氫噻吩基，其中每個(gè)所述脂族雜環(huán)基可任選被氧代基取代；及所述芳族雜環(huán)基選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，其中每個(gè)所述芳族雜環(huán)基可任選被羥基取代；
或b)下式的抗病毒化合物 其N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽或立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中-b1＝b2-C(R2a)＝b3-b4＝表示下式的二價(jià)基團(tuán)-CH＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝ (b-1)；-N＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝(b-2)；-CH＝N-C(R2a)＝CH-CH＝(b-3)；-N＝CH-C(R2a)＝N-CH＝ (b-4)；-N＝CH-C(R2a)＝CH-N＝ (b-5)；-CH＝N-C(R2a)＝N-CH＝ (b-6)；-N＝N-C(R2a)＝CH-CH＝ (b-7)；q是0、1、2；或可能時(shí)q是3或4；R1是氫、芳基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基和被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；R2a是氰基，氨基羰基，一-或二(甲基)氨基羰基，被氰基、氨基羰基或一-或二(甲基)氨基羰基取代的C1-6烷基，被氰基取代的C2-6鏈烯基，或被氰基取代的C2-6炔基；每個(gè)R2獨(dú)立地是羥基、鹵代基、任選被氰基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或氰基取代的C2-6鏈烯基、任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)PR6、-NH-S(＝O)PR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或下式的基團(tuán)
其中每個(gè)A獨(dú)立地是N、CH或CR6；B是NH、O、S或NR6；p是1或2；和R6是甲基、氨基、一-或二甲氨基或多鹵代甲基；L是C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基，其中每個(gè)所述脂族基團(tuán)可被1或2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代*C3-7環(huán)烷基，*吲哚基或異吲哚基，各自任選被1、2、3或4個(gè)各自獨(dú)立地選自鹵代基、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基和C1-6烷基羰基的取代基取代，*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中每個(gè)所述芳環(huán)可任選被1、2、3、4或5個(gè)各自獨(dú)立地選自在R2中定義的取代基取代；或L是-X-R3，其中R3是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中每個(gè)所述芳環(huán)可任選被1、2、3、4或5個(gè)各自獨(dú)立地選自在R2中定義的取代基取代；和X是-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)、-CHOH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Q表示氫、C1-6烷基、鹵代基、多鹵代C1-6烷基或-NR4R5；和R4和R5各自獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧羰基、芳基、氨基、一-或二(C1-12烷基)氨基、一-或二(C1-12烷基)氨基羰基，其中每個(gè)上述C1-12烷基可任選且各自獨(dú)立地被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亞氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)PR6、-NH-S(＝O)PR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、芳基和Het的取代基取代；或R4和R5可結(jié)合在一起形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、疊氮基或一-或二(C1-12烷基)氨基C1-4亞烷基；Y表示羥基、鹵代基、C3-7環(huán)烷基、任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C2-6鏈烯基、任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C2-6炔基、被氰基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)PR6、-NH-S(＝O)PR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或芳基；芳基是苯基或被1、2、3、4或5個(gè)各自獨(dú)立地選自鹵代基、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基和多鹵代C1-6烷氧基的取代基取代的苯基；Het是脂族或芳族雜環(huán)基；所述脂族雜環(huán)基選自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎琳基、四氫呋喃基和四氫噻吩基，其中每個(gè)所述脂族雜環(huán)基可任選被氧代基取代；及所述芳族雜環(huán)基選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，其中每個(gè)所述芳族雜環(huán)基可任選被羥基取代；Het是指包括在Het定義中提及的雜環(huán)的所有可能的異構(gòu)形式，例如，吡咯基也包括2H-吡咯基；合適時(shí)，Het基可通過任何環(huán)碳或雜原子連接于式(I-B)分子的剩余部分，因此例如當(dāng)雜環(huán)是吡啶基時(shí)，其可以是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
或
c)下式的化合物 其N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽或立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中-a1＝a2-a3＝a4-表示下式的二價(jià)基團(tuán)-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；-N＝CH-CH＝CH-(a-2)；-N＝CH-N＝CH- (a-3)；-N＝CH-CH＝N- (a-4)；-N＝N-CH＝CH- (a-5)；-b1＝b2-b3＝b4-表示下式的二價(jià)基團(tuán)-CH＝CH-CH＝CH- (b-1)；-N＝CH-CH＝CH-(b-2)；-N＝CH-N＝CH- (b-3)；-N＝CH-CH＝N- (b-4)；-N＝N-CH＝CH- (b-5)；n是0、1、2、3或4；而當(dāng)-a1＝a2-a3＝a4-是(a-1)時(shí)，n也可以是5；m是1、2、3而當(dāng)-b1＝b2-b3＝b4-是(b-1)時(shí)，m也可以是4；R1是氫；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；被甲?；?、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基；被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；每個(gè)R2獨(dú)立地是羥基、鹵代基、任選被氰基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或氰基取代的C2-6鏈烯基、任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)PR6、-NH-S(＝O)PR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或下式的基團(tuán)
其中每個(gè)A1獨(dú)立地是N、CH或CR6；而A2是NH、O、S或NR6；X1是-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、C1-4鏈烷二基、-CHOH-、-S-、-S(＝O)P-、-X2-C1-4鏈烷二基-或-C1-4鏈烷二基-X2-；X2是-NR5、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)P-；R3是NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基，且其中結(jié)合到相同碳原子的2個(gè)氫原子被C1-4鏈烷二基置換；被羥基和第二個(gè)選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自鹵代基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6鏈烯基；被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自鹵代基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；X3是-NR5、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)P-、-X2-C1-4鏈烷二基-、-C1-4鏈烷二基-X2a-、-C1-4鏈烷二基-X2b-C1-4鏈烷二基、-C(＝N-OR8)-C1-4鏈烷二基-；其中X2a是-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)P-；和，X2b是-NH-NH-、-N＝N-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)P-；R4是鹵代基、羥基、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基、甲?；被?、一-或二(C1-4烷基)氨基或R7；R5是氫；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；被甲?；?、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基；被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；R6是C1-4烷基、氨基、一-或二(C1-4烷基)氨基或多鹵代C1-4烷基；R7是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和、部分飽和或芳族碳環(huán)或單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和、部分飽和或芳族雜環(huán)，其中每個(gè)所述碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)可任選被1、2、3、4或5個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵代基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲?；1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R8)、R7a、-X3-R7a或R7a-C1-4烷基；R7a是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和、部分飽和或芳族碳環(huán)或單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和、部分飽和或芳族雜環(huán)，其中每個(gè)所述碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)可以任選被1、2、3、4或5個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵代基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲?；?、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R8)；R8是氫、C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；R9和R10各自獨(dú)立地是氫；羥基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；氨基；一-或二(C1-6烷基)氨基；一-或二(C1-6烷基)氨基羰基；-CH(＝NR11)或R7，其中每個(gè)上述C1-6烷基可任選且各自獨(dú)立地被1或2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亞氨基、一-或二(C1-4烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)PR6、-NH-S(＝O)PR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7；或R9和R10可結(jié)合在一起形成下式的二價(jià)或三價(jià)基團(tuán)-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2)-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3)-CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4)-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5)-CH2-CH＝CH-CH2- (d-6)＝CH-CH＝CH-CH＝CH- (d-7)R11是氰基；任選被C1-4烷氧基、氰基、氨基、一-或二(C1-4烷基)氨基或氨基羰基取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧羰基；氨基羰基；一-或二(C1-4烷基)氨基羰基；R12是氫或C1-4烷基；R13和R14各自獨(dú)立地是任選被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、任選被氰基或氨基羰基取代的C2-6鏈烯基、任選被氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基；R15是被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；R16是任選被氰基或氨基羰基任選取代的C1-6烷基，或是R7；p是1或2；芳基是苯基或者被1、2、3、4或5個(gè)取代基取代的苯基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵代基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨基羰基、R7或-X3-R7。
在上文的定義和下文中使用的鹵代基定義為氟代、氯代、溴代和碘代；作為一個(gè)基團(tuán)或基團(tuán)一部分的多鹵代甲基定義為一-或多鹵代取代的甲基，尤其是被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基；作為一個(gè)基團(tuán)或基團(tuán)一部分的多鹵代C1-6烷基定義為一-或多鹵代取代的C1-6烷基，例如在鹵代甲基中定義的基團(tuán)、1，1-二氟-乙基等；當(dāng)超過1個(gè)鹵原子連接于在多鹵代甲基或多鹵代C1-6烷基定義范圍內(nèi)的烷基時(shí)，它們可以相同或不同；作為一個(gè)基團(tuán)或基團(tuán)一部分的C1-4烷基包括具有1至4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；作為一個(gè)基團(tuán)或基團(tuán)一部分的C1-6烷基包括在C1-4烷基中定義的直鏈和支鏈飽和烴基及其含有5或6個(gè)碳原子的更高的同系物，例如戊基或己基；作為一個(gè)基團(tuán)或基團(tuán)一部分的C1-10烷基包括在C1-6烷基中定義的直鏈和支鏈飽和烴基及其含有7至10個(gè)碳原子的更高的同系物，例如庚基、辛基、壬基或癸基；作為一個(gè)基團(tuán)或基團(tuán)一部分的C1-12烷基包括在C1-10烷基中定義的直鏈和支鏈飽和烴基及其含有11或12個(gè)碳原子的更高的同系物，例如十一烷基、十二烷基等；作為一個(gè)基團(tuán)或基團(tuán)一部分的C1-4亞烷基定義為具有1至4個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈和支鏈烴，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基等；作為一個(gè)基團(tuán)或基團(tuán)一部分的C1-4鏈烷二基包括那些在C1-4亞烷基中定義的基團(tuán)及其它具有1至4個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈和支鏈烴，例如1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基等；作為一個(gè)基團(tuán)或基團(tuán)一部分的C3-7環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基；作為一個(gè)基團(tuán)或基團(tuán)一部分的C3-10鏈烯基定義為含有一個(gè)雙鍵且具有3至10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烴基，例如2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基、3-庚烯基、2-辛烯基、2-壬烯基、2-癸烯基等，其中連接于嘧啶環(huán)的碳原子優(yōu)選是脂族碳原子；作為一個(gè)基團(tuán)或基團(tuán)一部分的C3-10炔基定義為含有一個(gè)三鍵且具有3至10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烴基，例如2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基、3-庚炔基、2-辛炔基、2-壬炔基、2-癸炔基等，其中連接于嘧啶環(huán)的碳原子優(yōu)選是脂族碳原子；C2-6鏈烯基定義為含有雙鍵的具有2至6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烴基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；C2-10鏈烯基定義為含有雙鍵的具有從2至10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烴基，例如C2-6鏈烯基定義的基團(tuán)及庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等；C2-6炔基定義為含有三鍵的具有2至6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烴基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等；C2-10炔基定義為含有三鍵的具有2至10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烴基，例如C2-6炔基定義的基團(tuán)及庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等；作為一個(gè)基團(tuán)或基團(tuán)一部分的C1-3烷基包括具有1至3個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基例如甲基、乙基和丙基；C4-10烷基包括具有4至10個(gè)碳原子的上文定義的直鏈和支鏈飽和烴基；術(shù)語C1-6烷氧基定義為直鏈或支鏈飽和烴基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基、2-甲基丁氧基等；C3-6環(huán)烷氧基是指環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基。
在上文的使用中，術(shù)語“(＝O)”當(dāng)連接于碳原子時(shí)形成羰基部分，當(dāng)一次連接于硫原子時(shí)形成亞砜基，而當(dāng)兩次連接于硫原子時(shí)形成磺酰基。
當(dāng)在任何構(gòu)成中發(fā)生超過一次的任何改變(例如式(I-A)中的芳基、R3、R4等)時(shí)，每個(gè)定義都是獨(dú)立的。
從取代基劃至環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的線表示該鍵可連接于任何適合的環(huán)原子。例如對(duì)于式(I-A)的化合物，R4可連接于苯基或吡啶環(huán)中任何可用的碳原子。
本文提及的加成鹽是指包括式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物可與適當(dāng)?shù)乃嵝纬稍谥委煂W(xué)上有效的加成鹽形式，適當(dāng)?shù)乃嵊欣鐭o機(jī)酸例如氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、2-羥基丁二酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、p-氨基水楊酸、雙羥萘酸等酸。
上文提及的藥學(xué)上可接受的加成鹽還指包括本發(fā)明的化合物可形成的在治療上有效的無毒堿，尤其是金屬或胺加成鹽形式?？沙Ｒ?guī)通過用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)和無機(jī)堿處理含有酸性氫原子的本發(fā)明的化合物獲得所述鹽。例如銨鹽、堿金屬鹽和堿土金屬鹽(例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等)、有機(jī)堿的鹽(例如芐星青霉素(benzathine)、N-甲基-D-葡萄糖胺、海巴明(hydrabamine)鹽)和氨基酸(例如精氨酸、賴氨酸等)的鹽。反過來可用適當(dāng)?shù)膲A或酸處理所述鹽形式成為游離酸或堿形式。
術(shù)語“加成鹽”還包括式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物可形成的水合及溶劑加成形式。這樣形式的實(shí)例有例如水合物、醇化物等。
重要的式(I-A)化合物是那些其中Y是CR5或N；A是CH、CR4或N；n是0、1、2、3或4；Q是-NR1R2；R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧羰基、芳基、氨基、一-或二(C1-12烷基)氨基、一-或二(C1-12烷基)氨基羰基，其中每個(gè)上述C1-12烷基可任選且各自獨(dú)立地被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亞氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、芳基和Het的取代基取代；或R1和R2可結(jié)合在一起形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、疊氮基或一-或二(C1-12烷基)氨基C1-4亞烷基；R3是氫、芳基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；每個(gè)R4獨(dú)立地是羥基、鹵代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基；R5是氫或C1-4烷基；L是-X1-R6或-X2-Alk-R7，其中R6和R7各自獨(dú)立地是苯基或被1、2、3、4或5個(gè)各自獨(dú)立地選自鹵代基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基的取代基取代的苯基，X1和X2各自獨(dú)立地是-NR3-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-，而Alk是C1-4鏈烷二基；芳基是苯基或被1、2、3、4或5個(gè)各自獨(dú)立地選自鹵代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基和三氟甲基的取代基取代的苯基；Het是脂族或芳族雜環(huán)基；所述脂族雜環(huán)基選自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基和四氫噻吩基，其中每個(gè)所述脂族雜環(huán)基可任選被氧代基取代；而所述芳族雜環(huán)基選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，其中每個(gè)所述芳族雜環(huán)基可任選被羥基取代。
優(yōu)選的式(I-A)化合物是4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)硫基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[2-[(氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基芐腈；4-[[4-[(2，4-二溴-6-氟苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，4，6-三氯苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[2-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-5-甲基-4-嘧啶基]氨基-3，5-二甲基芐腈；[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-5-甲基-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基芐腈；4-[[4-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-(羥氨基)-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-(羥氨基)-6-[(2，4，6-三氯苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；
4-[[4-(4-乙酰基-2，6-二甲基苯氧基)-6-氨基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；[[4-[(5-乙酰基-2，3-二氫-7-甲基-1H-茚-4-基)氧基]-6-氨基-1，3，5-三嗪-2-基]-氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[(2-氯-4，6-二甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[(2，6-二溴-4-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；其N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽及立體化學(xué)異構(gòu)形式。
最優(yōu)選的是4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈，或其藥學(xué)上可接受的鹽，也稱為TMC120，其可用以下化學(xué)結(jié)構(gòu)式表示 重要的式(I-B)化合物是那些其中適用以下一項(xiàng)或多項(xiàng)限制條件的化合物i)-b1＝b2-C(R2a)＝b3-b4＝是式(b-1)的基團(tuán)；ii)q是0；iii)R2a是氰基或-C(＝O)NH2，優(yōu)選R2a是氰基；iv)Y是氰基、-C(＝O)NH2或鹵素，優(yōu)選是鹵素；v)Q是氫或-NR4R5，其中R4和R5優(yōu)選是氫；vi)L是-X-R3，其中X優(yōu)選是NR1、O或S，最優(yōu)選X是NH，且R3是被優(yōu)選的取代基C1-6烷基、鹵素和氰基取代的苯基。
另一組重要的式(I-B)化合物是那些其中L是-X-R3的式(I-B)化合物，其中R3是2，4，6-三取代的苯基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自氯代、溴代、氟代、氰基或C1-4烷基。
還有重要的式(I-B)化合物是那些其中Y是氯代或溴代且Q是氫或氨基的化合物。
重要的式(I-B)化合物是那些其中嘧啶環(huán)的2位部分是4-氰基-苯胺基的式(I-B)化合物。
更重要的式(I-B)化合物是那些其中嘧啶環(huán)的2位部分是4-氰基-苯胺基、L是-X-R3(其中R3是2，4，6-三取代的苯基)、Y是鹵素且Q是氫或NH2的式(I-B)化合物。
最優(yōu)選的式(I-B)化合物是4-[[4-氨基-5-氯-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[5-氯-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-5-氯-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[5-溴-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-5-氯-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈；和4-[[4-氨基-5-溴-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈；其N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季胺及立體化學(xué)異構(gòu)形式。
最優(yōu)選的式(I-B)化合物是4-[[4-氨基-5-溴-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈；或其藥學(xué)上可接受的加成鹽，通常稱為TMC125，可用下式表示
重要的式(I-C)化合物是那些具有下式的化合物 其中R1、R2、R3、R4和X1如上文定義；n′是0、1、2或3；R2′是鹵代基、C1-6烷基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、氰基、氨基羰基、被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；且R2′位于NR1部分的對(duì)位。
更重要的式(I-C)化合物是那些具有式(I-C-1)的化合物，其中R2′是氰基、氨基羰基或被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基。
更重要的化合物是那些式(I-C)或(I-C-1)化合物，其中適用以下一項(xiàng)或多項(xiàng)限制條件，優(yōu)選適用以下所有限制條件a)n至少是1，尤其是1；或n′是0；b)R2或R2′是氰基；c)m是1、2或3；d)R4是C1-6烷基、尤其是甲基；硝基；氨基；鹵代基；C1-6烷氧基或R7；e)R3是R7、NR13R14、-C(＝O)R15、-CH＝N-NH-C(＝O)R16、-C(＝O)NHR13、-C(＝O)NR13R14、-C(＝N-OR8)-C1-4烷基、被氰基取代的C1-6烷基、被氰基取代兩次的C1-6烷基、被NR9R10取代的C1-6烷基、被羥基和氰基取代的C1-6烷基、被羥基和R7取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、被氰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R7取代的C2-6鏈烯基、被氰基取代的C2-6鏈烯基、被氰基取代兩次的C2-6鏈烯基、被氰基和R7取代的C2-6鏈烯基、被氰基和-C(＝O)-C1-6烷基取代的C2-6鏈烯基、被氰基和鹵代基取代的C2-6鏈烯基、被-C(＝O)-NR9R10取代的C2-6鏈烯基、被鹵代基取代的C2-6鏈烯基、被鹵代基取代兩次的C2-6鏈烯基或被NR9R10取代的C2-6鏈烯基；f)X3是-C(＝O)-、-CH2-C(＝O)-或-C(＝N-OR8)-C1-4鏈烷二基-；g)X1是NH或O；h)R1是氫或C1-4烷基。
優(yōu)選的式(I-C)化合物是
尤其重要的是上文列舉的化合物1，或其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物也稱為TMC278。
在顆粒中活性成分的量可占從1至60％重量，尤其占從5至50％重量，更尤其占從10至40％或從10至30％重量。
惰性親水性載體可由以顆粒形式存在的、結(jié)晶或非結(jié)晶的任何化學(xué)上和藥學(xué)上的惰性賦形劑組成，例如糖或糖衍生物，例如乳糖(優(yōu)選超精細(xì)乳糖(EFK))、蔗糖、水解的淀粉(麥芽糊精)、纖維素或其混合物例如蔗糖和淀粉的混合物；或與纖維素基質(zhì)的混合物也可用于制備惰性載體。
惰性親水性載體占的量可多至95％重量，尤其為1-95％重量，更尤其為5-50％重量，更進(jìn)一步尤其為10至40％或10-30％重量。
惰性親水性載體中的單位粒度可從50μm至500μm，優(yōu)選從90μm至200μm。優(yōu)選的是球形載體。
合適的親水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮、纖維素衍生物、丙烯酸脂聚合物或聚乙二醇。尤其重要的是聚乙烯吡咯烷酮，尤其是分子量為10,000至50,000的后一種聚合物。
適當(dāng)?shù)睦w維素衍生物包括羥烷基化纖維素，例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和羥丙基甲基纖維素乙酰琥珀酸酯。
優(yōu)選的是羥丙基甲基纖維素(HPMC)，更尤其是表面粘度為從2.4至18cP，或甚至更優(yōu)選從2.4至5cP的羥丙基甲基纖維素。
丙烯酸脂聚合物可選自異丁烯酸銨共聚物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸共聚物。
聚乙二醇可選自分子量為1,000至20,000的聚合物。
親水性聚合物與活性成分的重量比優(yōu)選從10∶1至1∶2。
表面活性劑可單獨(dú)或混合選自陽離子、陰離子、非離子或兩性表面活性劑。
表面活性劑可選自這樣的化合物，例如十二烷基硫酸鈉；單油酸酯、單月桂酸酯、甘油一棕櫚酸酯、單硬脂酸酯、三油酸酯、三硬脂酸酯或任何其它聚氧乙烯化的去水山梨糖醇脂肪酯，優(yōu)選Tween20、40、60或80；乙氧基化的脂肪酸甘油酯，所述脂肪酸是飽和或不飽和的，且含有至少8個(gè)碳原子；聚羥亞烴例如聚羥亞烴188；氧化乙烯/氧化丙烯的嵌段共聚物例如PluronicF68或F87；硬脂醇，十八醇十六醇混合物；卵磷脂；膽固醇；聚乙氧基化的蓖麻油；聚乙氧基化的脂肪醇醚，例如Brij；和聚乙氧基化的硬脂酸酯。
表面活性劑的量最好占總的生成質(zhì)量的0.1至20％重量，尤其占1-10％重量，更尤其占1-5％重量。
有機(jī)溶劑可選自醇例如乙醇、異丙醇；醚例如四氫呋喃，異丙醚；酮例如丙酮，甲基乙基酮；二氯甲烷；或其任何混合物。
所選用的溶劑的量應(yīng)當(dāng)將有機(jī)溶液的不同組分的溶解度考慮在內(nèi)。
在本發(fā)明又一個(gè)方面，還涉及含有用于中性親水性載體的包繞層的共沉淀物和含有至少一種抗病毒嘧啶或三嗪、至少一種表面活性劑和至少一種親水性聚合物的顆粒，或在另一個(gè)方面涉及由上述成分組成的顆粒。中性親水性載體優(yōu)選是芯層。
在本發(fā)明再一個(gè)方面，還涉及含有用于中性親水性載體的包繞層的共沉淀物和含有至少一種抗病毒嘧啶或三嗪、至少一種表面活性劑和至少一種親水性聚合物的顆粒，或在另一個(gè)方面涉及由上述成分組成的顆粒，所述顆粒是通過本文描述的方法可以獲得的或獲得的。
顆粒的大小通常是從50μm至1000μm，優(yōu)選從100μm至800μm，更優(yōu)選從150μm至300μm，例如約250μm，且采用常規(guī)方法，例如用一組含有標(biāo)有刻度開口的篩或采用激光衍射確定。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的顆粒包含-從15至40％重量的惰性親水性載體，優(yōu)選乳糖，更優(yōu)選乳糖EFK；
-從15至30％重量的本文定義的活性成分，該活性成分優(yōu)選是TMC120、TMC125或TMC278；-從30至60％重量的親水性聚合物，優(yōu)選HPMC；-從1至10％重量的表面活性劑，優(yōu)選非離子表面活性劑例如聚山梨醇酯，尤其選自含有聚山梨醇酯20至80的類別。
根據(jù)本發(fā)明的顆?？芍苯?，或在與通常用于藥學(xué)領(lǐng)域的賦形劑的混合物中，用于制備預(yù)期口服給藥的化學(xué)上與活性成分相容的藥物形式，例如膠囊或片劑。
因此本發(fā)明還有一個(gè)方面提供含有本文詳細(xì)說明的顆粒和一種或多種賦形劑的藥用組合物。本發(fā)明還提供含有本文詳細(xì)說明的顆粒，或含有包含本文詳細(xì)說明的顆粒的藥用組合物的口服劑型。
賦形劑的實(shí)例包括稀釋劑、崩解劑、膨脹劑、潤(rùn)滑劑、抗靜電劑、粘合劑或任何其它用于藥用制劑的輔助劑。
稀釋劑可選自糖類例如蔗糖、乳糖、果糖、右旋糖或少于13個(gè)碳原子的多元醇，例如甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇(maltitol)、拉克替醇、赤藻糖醇、磷酸二鈣、磷酸三鈣或微晶纖維素，單獨(dú)或聯(lián)合使用。
根據(jù)片劑重量計(jì)算，所用稀釋劑的量占20至90％重量，優(yōu)選占30至60％重量。
稀釋劑優(yōu)選以從100μm至500μm的平均粒徑的可直接壓縮形式，或以平均粒度小于100μm的粉末形式使用，所述粉末可單獨(dú)或與可直接壓縮產(chǎn)物的混合物使用。
崩解劑選自尤其是術(shù)語“交聯(lián)羧甲纖維素”指定的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、術(shù)語“交聯(lián)聚維酮”指定的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，及它們的混合物。
根據(jù)片劑重量計(jì)算，所用崩解劑的量占1至20％重量，優(yōu)選占5至15％重量。
膨脹劑選自微晶纖維素、淀粉、變性淀粉(例如羧甲基淀粉或羥乙酸淀粉鈉)、海藻酸或海藻酸鈉及其混合物。
根據(jù)片劑重量計(jì)算，所用膨脹劑的量占1至15％重量。
潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酰富馬酸鈉、聚乙二醇、苯甲酸鈉、藥學(xué)上可接受的油(優(yōu)選二甲聚硅氧烷、石蠟油或棉籽油)及其混合物。
根據(jù)片劑重量計(jì)算，所用潤(rùn)滑劑的量占至多2％，優(yōu)選占0.02至2％重量，更優(yōu)選占0.5至1％重量。
根據(jù)本發(fā)明制備劑型的第一個(gè)變化，所有潤(rùn)滑劑被摻入到將被壓縮的賦形劑的混合物中；在第二個(gè)變化中，至少一部分潤(rùn)滑劑在壓制時(shí)被噴霧于模型和沖的壁上；然后潤(rùn)滑劑成為粉末形式(例如硬脂酸鎂)或液體形式(例如液狀石蠟油)。
在內(nèi)部和/或外部步驟中都仔細(xì)調(diào)整所用潤(rùn)滑劑的量以避免過多量而影響壓制時(shí)粉床的內(nèi)聚。
抗靜電劑可選自微粉化的或非微粉化的滑石、膠體二氧化硅(例如Aerosil200)、處理的二氧化硅(例如AerosilR972)或沉淀的二氧化硅(例如SyloidFP244)及其混合物。
根據(jù)片劑重量計(jì)算，所用抗靜電劑的量占至多5％重量。
粘合劑以干燥形式使用，可包括淀粉、糖、聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纖維素，單獨(dú)或作為混合物使用。
根據(jù)片劑重量計(jì)算，所用粘合劑的量占至多15％重量，優(yōu)選少于10％重量。
輔助劑也可加入配制膠囊或壓制的混合物中，輔助劑可選自pH調(diào)節(jié)劑、允許產(chǎn)生泡騰現(xiàn)象的系統(tǒng)(尤其是用作pH調(diào)節(jié)劑類型的二氧化碳發(fā)生器)或表面活性劑。
本發(fā)明還涉及含有本文描述顆粒的藥物劑型。
制備含有本發(fā)明顆粒的藥物劑型可由以下步驟組成-用賦形劑與根據(jù)先前描述的操作獲得的顆粒干燥混合；
-壓制混合物或?qū)⒒旌衔镛D(zhuǎn)換成膠囊以獲得單位形式為避免粘附，可用合適的潤(rùn)滑劑例如上文提及的任何潤(rùn)滑劑處理沖和/或壓制模型(模)的內(nèi)壁。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，劑型的制備包括首先混合活性成分和所有其它的賦形劑，包括混合物在其上被壓制的潤(rùn)滑劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，只加入部分潤(rùn)滑劑，剩余部分噴霧于沖和/或沖模上。在還有另外一個(gè)實(shí)施方案中，劑型的制備包括兩個(gè)步驟，首先混合活性成分和除內(nèi)部潤(rùn)滑劑以外的所有壓制賦形劑，然后在第二步中，將潤(rùn)滑劑全部或部分加入混合物中。當(dāng)部分加于混合物中時(shí)，剩余部分潤(rùn)滑劑噴霧于沖和/或沖模上。
根據(jù)本發(fā)明又一個(gè)實(shí)施方案，將所有潤(rùn)滑劑噴霧于沖和/或沖模上，然后明顯省略了將潤(rùn)滑劑加入混合物的步驟。
可用本領(lǐng)域的任何壓制裝置，例如旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)進(jìn)行混合物的壓制。
調(diào)整片劑的硬度以便產(chǎn)生的脆性小于2％重量，優(yōu)選1％重量(按歐洲藥典方法測(cè)量)。
片劑的外形可以是圓形、橢圓形、長(zhǎng)方形，表面平坦、凹面或凸面且任選可以被壓出印記。通常，片劑質(zhì)量是從0.1至2.0克，且直徑大小從6至18mm。在長(zhǎng)方形片劑，長(zhǎng)度可為10至30mm之間(例如約21mm)，而寬度可為5至15mm之間(例如約10mm)。優(yōu)選長(zhǎng)方形片劑的長(zhǎng)度約兩倍于寬度大小。片劑的大小和重量將由結(jié)合在其中的活性成分的量來確定。
實(shí)施例實(shí)施例11.制備顆粒在GPCG1流化床上以底部噴霧模式進(jìn)行生產(chǎn)。
使TMC125溶解在溶劑為96％乙醇/二氯甲烷與HPMC 2910 5cPs(由Dow Chemical提供)和聚山梨醇酯20(Montanox20，由SEPPIC提供)的混合物中制備噴霧液。
將乳糖EFK(由HMS提供)引入流化床上并以底部噴霧模式噴霧溶液。在流化床上干燥粒料并用790μm網(wǎng)格的FITZMILL研磨機(jī)碾磨粒料。
噴霧步驟之后，在流化床上干燥生成的顆粒。
制備噴霧液噴霧液的組分
根據(jù)以下操作方法制備6批噴霧液(下文稱為溶液1至6)1.在相同容器中將乙醇和二氯甲烷稱重后將其傾注在槽內(nèi)2.邊攪拌邊加入TMC125直至完全溶解3.邊攪拌邊溶解Montanox 20DF4.邊攪拌邊溶解HPMC 2910 cPs直至完全溶解5.通過加入二氯甲烷調(diào)節(jié)溶液重量以補(bǔ)償制備溶液時(shí)出現(xiàn)的蒸發(fā)。
首先制備溶液1和2。然后在溶液1和2及溶液3和4噴霧時(shí)分別制備溶液3和4及溶液5和6。
溶液1和2的涂層1.將63kg乳糖EFK引入流化床GPCG 120中并用溶液1和2噴霧。然后在流化床GPCG 120中干燥粒料約15分鐘。
2.在第一次涂層步驟后在1.60mm濾網(wǎng)上過篩粒料。將一半篩下的尺寸過小的粒料在裝備有790μm濾網(wǎng)的Fitzill研磨機(jī)而另一半在Forplex研磨機(jī)上碾磨以獲得最佳處理時(shí)間。
3.尺寸過大的粒料在裝備有790μm濾網(wǎng)的Fitzmill研磨機(jī)上碾磨。
4.然后將生成的粒料分成兩等份A部分和B部分。每部分都包括一半用Forplex研磨機(jī)碾磨的粒料和一半用Fitzmill研磨機(jī)碾磨的粒料，以使粒度分布均勻。
溶液3和4的涂層將這兩份溶液噴霧于A部分上。在流化床GPCG 120中干燥生成的粒料約1小時(shí)。然后用1.60mm濾網(wǎng)過篩粒料并用裝備有790μm濾網(wǎng)的Fitzmill研磨機(jī)和/或Forplex研磨機(jī)碾磨尺寸過大的粒料。
溶液5和6的涂層將這兩份溶液噴霧于B部分上。在流化床GPCG 1120中干燥生成的粒料約1小時(shí)并用1.60mm濾網(wǎng)過篩粒料。用裝備有790μm濾網(wǎng)的Fitzmill研磨機(jī)和/或Forplex研磨機(jī)碾磨尺寸過大的粒料。
設(shè)定溶液1和2的噴霧率在約3.00kg/min，溶液3和(噴霧于A部分)的噴霧率在約3.25kg/min和溶液5和6(噴霧于B部分)的噴霧率在約3.25kg/min。噴霧壓力是3.5巴。
干燥步驟在80℃干燥A部分和B部分約72小時(shí)。
碾磨步驟在Forplex研磨機(jī)上碾磨干燥粒料。一個(gè)循環(huán)可充分達(dá)到需要的粒度(150μm至300μm之間)。
最終混合以10rpm混合所有研磨的粒料12小時(shí)。
總的組合物
生成的粒料量是約350kg，產(chǎn)率是約95％。
2.結(jié)果2.1粒度的分布通過上文描述的步驟獲得的不同批粒料大小的分布在以下范圍D10％58-94μmD50％229-267μmD90％471-496μm
實(shí)施例2制備片劑
*根據(jù)實(shí)際上測(cè)定的TMC125粒料調(diào)整微晶纖維素的量以獲得恒重為1300mg的片劑。
**進(jìn)行微粉化的氫化棉籽油+0.9％Aerosil的外部潤(rùn)滑以消除粘附現(xiàn)象。噴霧的和固化的(fixed)量不包括在片劑配方內(nèi)(不可量化的)。
制備片劑混合用Soneco混合器在1500L容器內(nèi)進(jìn)行混合1.稱重并用630μm的濾網(wǎng)過篩網(wǎng)狀聚維酮CL+微晶纖維素PH 302+無水膠體二氧化硅200。然后以10rpm混合12分鐘。
2.加入TMS125粒料并以10rpm混合12分鐘。
3.用630μm的濾網(wǎng)過篩后加入氫化棉籽油并以10rpm混合1分鐘。
4.根據(jù)分析的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)混合物進(jìn)行采樣，但不在混合物上進(jìn)行分析測(cè)試。
壓片為制備這四批片劑，使用工業(yè)的Fette P1200壓片機(jī)。
用長(zhǎng)方形的沖(21.59×10.29mm)。
用微粉化的氫化棉籽油+0.9％Aerosil對(duì)沖和沖模外部潤(rùn)滑以避免粘附。
權(quán)利要求
1.一種制備含有包繞中性親水性載體的共沉淀物的顆粒的方法，所述方法包括將有機(jī)溶液噴霧于中性親水性載體上，所述溶液包含至少一種具有HIV抑制特性的三嗪或嘧啶活性成分、一種表面活性劑和一種親水性聚合物，其中全部溶液的噴霧發(fā)生在至少兩個(gè)單獨(dú)的步驟，這些步驟之后各自接著對(duì)先前步驟結(jié)束時(shí)獲得的產(chǎn)物進(jìn)行研磨的步驟。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備顆粒的方法，它包括以下步驟a)在有機(jī)溶劑中制備含有至少一種具備HIV抑制特性的三嗪或嘧啶活性成分、親水性聚合物和表面活性劑的溶液；b)將在步驟a)中獲得的部分溶液噴霧于中性親水性載體上；c)研磨在步驟b)中獲得的顆粒；d)將剩余量的有機(jī)溶液噴霧于在步驟c)中獲得的顆粒上，及e)最后研磨在步驟d)中獲得的顆粒。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)的制備顆粒的方法，其中所述噴霧/研磨順序(步驟b至d)重復(fù)一次或多次。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的制備顆粒的方法，其中操作還包括干燥步驟，它既可在每次噴霧步驟之后研磨之前，也可在研磨之后立即進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的制備顆粒的方法，其中所述惰性親水性載體由以顆粒形式存在的、結(jié)晶或非結(jié)晶的任何化學(xué)上或藥學(xué)上的惰性賦形劑組成，且優(yōu)選選自糖、糖衍生物、纖維素或其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的制備顆粒的方法，其中所述親水性聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮，且尤其是具有分子量從10,000至50,000的聚合物；纖維素衍生物，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和羥丙基甲基纖維素乙酰琥珀酸酯；丙烯酸聚合物和聚乙二醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的制備顆粒的方法，其中所述表面活性劑選自單一的陽離子、陰離子、非離子或兩性表面活性劑，或其混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的制備顆粒的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自乙醇、異丙醇、四氫呋喃、異丙醚、丙酮、甲基乙基丙酮、二氯甲烷和這些溶劑的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的制備顆粒的方法，其中所述噴霧步驟在包衣盤中、在帶孔盤(perforated pan)中或在流化床上進(jìn)行。
10.一種包含用于包繞中性親水性載體的涂層中的共沉淀物，且包含至少一種抗病毒嘧啶和三嗪、至少一種表面活性劑和至少一種親水性聚合物的顆粒。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的顆粒，所述顆粒通過權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)要求的方法獲得。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的顆粒，其中所述表面活性劑以1至60％重量的量存在于顆粒中。
13.根據(jù)權(quán)利要求10和12中任一項(xiàng)的顆粒，其中所述惰性親水性載體以最多至95％重量的量存在。
14.根據(jù)權(quán)利要求10至13中任一項(xiàng)的顆粒，其中所述親水性聚合物與活性成分的重量比例為10∶1至1∶2。
15.根據(jù)權(quán)利要求10至14中任一項(xiàng)的顆粒，其中所述表面活性劑可以以相對(duì)于總的生成質(zhì)量的0.1至20％重量的量存在。
16.根據(jù)權(quán)利要求10至15中任一項(xiàng)的顆粒，其中所述惰性親水性載體的單位粒度為50μm至500μm，優(yōu)選從90μm至200μm。
17.一種藥物劑型，其中所述劑型包含至少一種任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的根據(jù)權(quán)利要求10至15中任一項(xiàng)的顆粒。
全文摘要
一種制備含有包繞中性親水性載體的共沉淀物的顆粒的方法，所述方法包括將有機(jī)溶液噴霧于中性親水性載體上，所述溶液包含至少一種具有HIV抑制特性的三嗪或嘧啶活性成分、一種表面活性劑和一種親水性聚合物，其中所述全部溶液的噴霧發(fā)生在至少兩個(gè)單獨(dú)的步驟，這些步驟之后各自接著對(duì)先前步驟結(jié)束時(shí)獲得的產(chǎn)物的研磨步驟。
文檔編號(hào)A61K9/50GK1822843SQ200480020514
公開日2006年8月23日 申請(qǐng)日期2004年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月17日
發(fā)明者G·拉穆羅伊克斯, G·庫(kù)贊, D·J·C·索恩 申請(qǐng)人:泰博特克藥品有限公司