專利名稱：咪唑衍生物Ⅲ的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有通式I結構的咪唑衍生物及其可藥用鹽， 其中R1表示鹵素、低級烷基、低級烷氧基、CF3、CF2H、OCF3、OCF2H或氰基；R2表示低級烷基或環(huán)烷基；R3表示低級烷基、環(huán)烷基、-(CH2)n-環(huán)烷基、-(CH2)n-CN或-(CH2)n-O-低級烷基、低級烷氧基芳基或Fn-R5，其中R5是低級烷基或低級鏈烯基；n是1、2或3；R4是氫、C(O)H或CH2R5，其中R5是氫、OH、C1-C6-烷基、C3-C12-環(huán)烷基。
目前已經出人意料地發(fā)現(xiàn)通式I化合物是代謝型谷氨酸受體拮抗劑。式I化合物因具有有價值的治療性質而顯得突出。它們可用于治療或預防m(xù)GluR5受體介導的紊亂。
在中樞神經系統(tǒng)(CNS)中，刺激物的傳遞通過神經遞質(由神經元發(fā)出)與神經受體的相互作用而發(fā)生。
谷氨酸是腦中主要的興奮性神經遞質，它在多種中樞神經系統(tǒng)(CNS)功能中起獨一無二的作用。谷氨酸依賴性刺激物受體分為兩種主要的類型。第一種主要類型，即親離子受體，形成配體控制的離子通道。代謝型谷氨酸受體(mGluR)屬于第二種主要類型，此外，還屬于G-蛋白偶連受體家族。
目前，已知這些mGluR的八種不同成員，并且其中某些甚至有亞型。根據它們的序列同源性、信號傳導機制以及激動劑選擇性，這八種受體可細分為三個亞組mGluR1和mGluR5屬于I組，mGluR2和mGluR3屬于II組，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8屬于III組。
屬于第一組的代謝型谷氨酸受體的配體可用于治療或預防急性和/或慢性神經紊亂如精神病、癲癇癥、精神分裂癥、阿耳茨海默氏病、認知障礙和記憶缺失以及慢性和急性疼痛。
在本文中其它可治療的適應癥是分流手術或移植物引起的腦功能受限、腦供血不足、脊髓損傷、頭損傷、妊娠引起的低氧、心臟停搏和低血糖。其它可治療的適應癥是缺血、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化癥(ALS)、AIDS引起的癡呆、眼外傷、視網膜病、特發(fā)性帕金森氏綜合征或由藥物引起的帕金森氏綜合征以及導致谷氨酸功能缺乏的病癥，例如肌肉痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、尼古丁成癮、鴉片劑成癮、焦慮、嘔吐、運動障礙和抑郁。
完全或部分由mGluR5介導的紊亂例如是神經系統(tǒng)的急性、創(chuàng)傷性和慢性變性過程如阿耳茨海默氏病、老年性癡呆、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化癥和多發(fā)性硬化癥、精神病如精神分裂癥和焦慮、抑郁、疼痛和藥物依賴性(Expert Opin.Ther.Patents(2002)，12，(12)。
選擇性mGluR5拮抗劑尤其用于治療焦慮和疼痛。
本發(fā)明涉及式I化合物及其可藥用鹽、作為藥物活性物質的上述化合物以及它們的生產。
本發(fā)明還涉及按照上文描述的式I化合物的通用方法制備通式I化合物的方法。
而且，本發(fā)明還涉及含有一種或多種本發(fā)明的化合物以及可藥用賦形劑的藥物，用于治療和預防m(xù)GluR5受體介導的紊亂，例如急性和/或慢性神經障礙且尤其是焦慮以及慢性或急性疼痛。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物及其可藥用鹽在制備用于治療和預防上述mGluR5受體介導的紊亂的藥物中的用途。
無論本說明書中所用的通用術語單獨出現(xiàn)還是組合出現(xiàn)，所討論的術語的下述定義均適用。
本說明書所用的術語“低級烷基”指含1至6個碳原子、優(yōu)選1至4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基等。
術語“低級鏈烯基”指含2至10個碳原子、優(yōu)選2至6個碳原子和一條或多條烯族雙鍵、優(yōu)選一條烯族雙鍵的直鏈或支鏈烴基團，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。
術語“低級烷氧基”指-O-C1-6烷基，其中烷基如上定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它們的異構體。
術語“芳基”指包括一個單獨的環(huán)的單價芳香碳環(huán)基團。優(yōu)選芳基是苯基。
術語“鹵素”指氟、氯、溴和碘。
術語“環(huán)烷基”指含有3-6個碳原子的飽和碳環(huán)基團。
術語“可藥用鹽”指衍生自無機或有機酸或堿的任何鹽。
囊括在本發(fā)明范圍內的還有通式IA化合物及其可藥用鹽， 其中R1表示鹵素、低級烷基、低級烷氧基、CF3或氰基；R2表示低級烷基或環(huán)烷基；R3表示低級烷基、環(huán)烷基、-(CH2)n-環(huán)烷基、-(CH2)n-CN或-(CH2)n-O-低級烷基；n是1、2或3。
尤其優(yōu)選如下定義的那些化合物其中R3是-(CH2)n-環(huán)烷基且其它定義如上所述，例如下述化合物4-(1-環(huán)丙基甲基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶，4-(1-環(huán)丁基甲基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶，
2-氯-4-(1-環(huán)丙基甲基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶，或2-氯-4-(1-環(huán)丁基甲基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶。
還尤其優(yōu)選如下定義的那些化合物其中R3是低級烷基，例如下述化合物4-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶，4-(1-異丙基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶，4-(1-異丁基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶，或2-氯-4-(1-異丁基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶。
還優(yōu)選如下定義的那些化合物其中R3是-CH2-CN或-(CH2)2-O-低級烷基，例如下述化合物[2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-乙腈，或4-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶。
還優(yōu)選如下定義的那些化合物其中R3是Fn-R5，例如下述化合物4-[1-(2，2-二氟-乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，2-氯-4-[1-(2，2-二氟-乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，4-[1-((E)-2-氟-乙烯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，2-氯-4-[2-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，或2-甲基-4-[2-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶。
本發(fā)明的式I或IA化合物可通過下述方法制備，該方法包括(a)使式II化合物 其中R1、R2和R4如上定義，與式III化合物反應，R3-Z(III)其中R3如上定義且Z為鹵素或甲磺酸酯基(OSO2CH3)；或者
(b)使式IV化合物 其中R2、R3和R4如上定義，與式V化合物反應， 其中R1如上定義且X為鹵素；或者(c)使式VI化合物 其中R2、R3和R4如上定義且hal為鹵素，與式VII化合物反應， 其中R1如上定義且Y為三甲基甲硅烷基或氫，并且如果希望的話，將所得化合物轉化為可藥用的酸加成鹽。
如(a)中所述的反應可按照標準方法進行，例如通過將式II化合物和其中Z為鹵素的式III化合物用堿如氫化鈉在溶劑如四氫呋喃中加熱來進行。如(b)中所述的反應可通過使式IV化合物與式V化合物在例如CuI、(Ph3P)2PdCl2、Et3N的存在下在溶劑如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中發(fā)生Sonogashira偶聯(lián)反應來進行[Sonogashira等人，Synthesis 777(1977)]。在一個實施方案中，式V化合物中X的含義是溴或碘。如上述(c)中所述的反應可例如在CuI、(Ph3P)2PdCl2、Et3N、n-Bu4F的存在下在溶劑如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中進行。
鹽形式可通過熟練技術人員已知的標準方法來制備。
式III和V化合物可自商業(yè)獲得，或者它們的制備是熟練技術人員已知的。
通式I化合物及其可藥用鹽還可通過通用方法來生產，如下所述a)使式II化合物 與式III的R3Z化合物反應，其中R3如上定義且Z是鹵素，得到式IA化合物 其中R1、R2和R3如上定義且hal優(yōu)選是氯、溴或碘，并且當R4不是氫時，如果希望的話，b)使式IA化合物與式VIII化合物反應，R4HalVIII得到式I化合物 其中R1、R2、R3和R4如上定義，且如果期望的話，將所得化合物轉化為可藥用的酸加成鹽。
化合物可通過下述流程圖中所示的方法來合成
流程

圖1 流程圖2
流程圖3 其中定義如上所述。
上述流程圖1更詳細地描述了有關其中R1是氯、R2是甲基且R3是異丁基的化合物的制備。
步驟1將2-氯-4-碘-吡啶溶于THF和三乙胺中。將混合物抽真空并充入氬氣數(shù)次，以從溶液中除去氧氣。加入三苯膦和雙(三苯膦)氯化鈀(II)，反應混合物于室溫攪拌約1小時。加入碘化亞銅(I)和三甲基甲硅烷基乙炔。反應混合物于室溫攪拌過夜，進行常規(guī)處理。所需產物未經任何進一步純化用于下一步驟。
步驟2溶液1將如步驟1)中指出的2-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶和5-碘-2-甲基-1H-咪唑(合成M.D.Cliff，S.G.Pyne，Synthesis 1994，681-682)溶于THF和DMF中。將混合物抽真空并充入氬氣數(shù)次，以從溶液中除去氧氣。
溶液2將三苯膦、雙(三苯膦)氯化鈀(II)、碘化亞銅(I)和三乙胺溶于THF中。混合物同樣抽真空并充入氬氣數(shù)次，以從溶液中除去氧氣。
溶液2加熱至約40℃，滴加溶液1。反應混合物加熱至約60℃，在45分鐘內滴加四丁基氟化銨溶液。然后將反應物于室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑。殘余物以常規(guī)方式進行后處理和純化。
步驟3將氫化鈉懸浮于THF中。加入2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶的THF溶液，將反應混合物于室溫攪拌約30分鐘。加入異丁基溴的THF溶液，繼續(xù)攪拌過夜。產物以常規(guī)方式進行分離和純化。
如果根據上述流程圖獲得終產物的兩種區(qū)域異構體的混合物，則將該混合物經HPLC(chiralpak AD，庚烷/乙醇4/1)分離。
上述流程圖2更詳細地描述了有關其中R1是氯、R2是甲基、R3是環(huán)丙基且R4是甲基的化合物的制備。
步驟1將N-乙酰甘氨酸和膦酰氯(phosphoroxychloride)混和并冷卻至5℃。在30分鐘內于5-10℃緩慢滴加N’，N-二甲基乙酰胺(放熱！)。將反應混合物于45℃攪拌2.5小時，然后冷卻至室溫。加入二氯甲烷，將混合物倒入冰水中。用氫氧化銨調節(jié)混合物的pH為8，以常規(guī)方式進行后處理和純化。
步驟2將4-[1-二甲基氨基-亞乙-(Z)-基]-2-甲基-4H-噁唑-5-酮溶于乙醇中，于室溫加入氫化鈉。將暗色溶液回流1小時。蒸發(fā)溶劑，粗品未經任何進一步純化用于下一步驟。
步驟3將(Z)-2-乙酰氨基-3-二甲氨基-丁-2-烯酸乙酯和環(huán)丙胺在乙酸中于室溫攪拌2小時。將反應混合物用水緩慢稀釋，于35℃真空蒸發(fā)。向殘余物中加入水，再次于35℃蒸發(fā)。用甲苯重復相同步驟兩次，得到中間體粗品，將其與細粉末狀的硫酸銨在六甲基二硅烷基胺中于145℃回流過夜。反應混合物以常規(guī)方式進行后處理和純化。
步驟4將1-環(huán)丙基-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯溶于無水THF中，冷卻至0℃。滴加氫化鋁鋰，于0℃攪拌1小時。以常規(guī)方式淬滅反應混合物并進行后處理。所需產物未經任何進一步純化用于下一步驟。
步驟5將(1-環(huán)丙基-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-甲醇溶于二氯甲烷中。加入氧化錳(IV)，反應混合物回流攪拌2小時。經dicalite speed plus pad過濾混懸液并蒸發(fā)，得到所需產物。
步驟6將(1-重氮基-2-氧代-丙基)-磷酸二甲酯溶于甲醇中。加入碳酸鉀。于室溫滴加1-環(huán)丙基-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲醛的甲醇溶液。反應混合物于室溫攪拌過夜，以常規(guī)方法進行后處理和純化。
步驟7將2-氯-4-碘-吡啶溶于THF和三乙胺中。將混合物抽真空并充入氬氣數(shù)次，以從溶液中除去氧氣。加入三苯膦和雙(三苯膦)氯化鈀(II)，反應混合物于室溫攪拌約1小時。加入碘化亞銅(I)和1-環(huán)丙基-4-乙炔基-2，5-二甲基-1H-咪唑。反應混合物于室溫攪拌過夜，以常規(guī)方式進行后處理和純化。
上述流程圖3更詳細地描述了有關其中R1是氯、R2是甲基、R3是1，1-二氟乙基且R4是氫的化合物的制備。
步驟1將氫化鈉懸浮于THF中。加入5-碘-2-甲基-1H-咪唑(合成M.D.Cliff，S.G.Pyne，Synthesis 1994，681-682)的THF溶液，反應混合物于室溫攪拌約30分鐘。加入2-溴-1，1-二氟乙烷的THF溶液，繼續(xù)攪拌過夜。產物以常規(guī)方式進行分離和純化。
如果根據上述流程圖獲得終產物的兩種區(qū)域異構體的混合物，則將該混合物經HPLC(chiralpak AD，庚烷/乙醇4/1)分離。
步驟2溶液1將2-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶和1-(2，2-二氟-乙基)-4-碘-2-甲基-1H-咪唑溶于THF和DMF中。將混合物抽真空并充入氬氣數(shù)次，以從溶液中除去氧氣。
溶液2將三苯膦、雙(三苯膦)氯化鈀(II)、碘化亞銅(I)和三乙胺溶于THF中。同樣將該混合物抽真空并通入氬氣數(shù)次，以從溶液中除去氧氣。
溶液2加熱至約40℃，滴加溶液1。反應混合物加熱至約60℃，在45分鐘內滴加四丁基氟化銨溶液。然后將反應混合物于室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑。殘余物以常規(guī)方式進行后處理和純化。
式I化合物的可藥用鹽可按照本身已知的方法并考慮欲被轉化為鹽的化合物的性質來容易地制備。無機或有機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或者檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等適用于形成堿性式I化合物的可藥用鹽。含有堿金屬或堿土金屬(如鈉、鉀、鈣、鎂等)的化合物、堿性胺或堿性氨基酸適用于形成酸性化合物的可藥用鹽。
如上文已經提到的，式I化合物及其可藥用鹽是代謝型谷氨酸受體拮抗劑，可用于治療或預防m(xù)GluR5受體介導的紊亂，例如急性和/或慢性神經紊亂、認知障礙和記憶缺失以及急性和慢性疼痛?？芍委煹纳窠浳蓙y例如是癲癇癥、精神分裂癥、焦慮、神經系統(tǒng)的急性、創(chuàng)傷性或慢性變性過程如阿耳茨海默氏病、老年性癡呆、亨廷頓舞蹈病、ALS、多發(fā)性硬化癥、AIDS引起的癡呆、眼外傷、視網膜病、特發(fā)性帕金森氏綜合征或由藥物引起的帕金森氏綜合征以及導致谷氨酸缺乏功能的病癥，例如肌肉痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、酒精成癮、尼古丁成癮、精神病、鴉片劑成癮、焦慮、嘔吐、運動障礙和抑郁。其它可治療的適應癥是分流手術或移植物引起的腦功能受限、腦供血不足、脊髓損傷、頭損傷、妊娠引起的低氧、心臟停搏和低血糖。
式I化合物及其可藥用鹽尤其可用作鎮(zhèn)痛藥?？芍委煹奶弁捶N類包括炎性痛如關節(jié)炎和類風濕病、脈管炎、神經性疼痛如三叉神經或皰疹性神經痛、糖尿病性神經痛、灼痛、痛覺過敏、嚴重慢性痛、術后痛和與各種病癥如癌癥、心絞痛、腎絞痛或膽石絞痛(billiay colic)、月經、偏頭痛和痛風有關的疼痛。
該化合物的藥理活性采用下述方法測試對于結合試驗，采用Schlaeger和Christensen所述的方法[Cytotechnology 151-13(1998)]將編碼人mGlu5a受體的cDNA瞬時轉染至EBNA細胞中。細胞膜勻漿于-80℃儲存至分析當天，在分析當天使它們熔化并重新懸浮和polytronised在結合緩沖液(15mM Tris-HCl、120mMNaCl、100mM KCl、25mM CaCl2、25mM MgCl2，pH7.4)中，最終分析濃度為20μg蛋白質/孔。
于4℃向這些膜中加入12個濃度的[3H]MPEP(0.04-100nM)(終體積為200μl)1小時后，確定飽和等溫線。采用固定濃度的[3H]MPEP(2nM)進行競爭性試驗，采用11個濃度(0.3-10,000nM)評價測試化合物的IC50值。溫育于4℃進行1小時。
溫育結束后，將膜用Filtermate 96收集器(Packard BioScience)過濾至unifilter(具有結合GF/C過濾器的96-孔白色微量培養(yǎng)板，在含有0.1％PEI的洗滌緩沖液中預處理1小時，Packard BioScience，Meriden，CT)中，用冷的50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.4)洗滌3次。在10μM MPEP存在下測定非特異性結合。在加入45μl microscint 40(Canberra Packard S.A.，蘇黎士，瑞士)并振搖20分鐘后，淬滅校準，在Packard Top-count微量培養(yǎng)板閃爍計數(shù)器上計數(shù)濾器的放射活性(3分鐘)。
對于功能性分析，如以前Porter等人描述的方法[Br.J.Pharmacol.12813-20(1999)]對HEK-293細胞中重組人mGlu 5a受體進行[Ca2+]i測定。細胞采用Fluo 4-AM(由FLUKA獲得，0.2μM終濃度)加載染料。采用熒光成像板讀數(shù)計(FLIPR，Molecular Devices Corporation，La Jolla，CA，USA)進行[Ca2+]i測定。用測試化合物預溫育5分鐘并加入次于最大的激動劑加入后進行拮抗劑評價。
采用迭代非線性曲線擬合軟件(Xcelfit)，將抑制(拮抗劑)曲線擬合為四參數(shù)邏輯方程，得到IC50和Hill系數(shù)。
對于結合試驗，給出所測試化合物的Ki值。Ki值通過下式計算Ki＝IC50/[1+L/Kd]其中IC50值是引起競爭性放射配體([3H]MPEP)50％抑制的所測試化合物的濃度。L是結合試驗中所用的放射性配體的濃度，對于每批所制備的膜，經試驗測定放射性配體的Kd值。
本發(fā)明的化合物是mGluR 5a受體拮抗劑。在上述測試中所測定的式I化合物的活性的范圍為Ki＜200nM。
式I化合物及其可藥用鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式。藥物制劑可口服施用，例如以片劑、包衣片劑、錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式施用。然而，施用還可經直腸(例如以栓劑形式)或胃腸道外(例如以注射溶液的形式)進行。
式I化合物及其可藥用鹽可以用藥物惰性的無機或有機載體進行加工來生產藥物制劑?？梢允褂萌樘?、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等，例如用于片劑、包衣片劑、錠劑和硬明膠膠囊的載體。適于軟明膠膠囊的載體例如是植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等；這取決于活性物質的性質，然而當為軟明膠膠囊時通常不需要載體。適于生產溶液和糖漿的載體例如是水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。輔劑如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物的水溶性鹽的含水注射液，但是通常不是必需的。適于栓劑的載體例如是天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
另外，藥物制劑可含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、調節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、掩味劑或抗氧化劑。它們還可含有其它有治療價值的物質。
如前面已經提及的，含有式I化合物或其可藥用鹽以及治療惰性的賦形劑的藥物同樣是本發(fā)明的目的，制備該藥物的方法亦如此，所述方法包含將一種或多種式I化合物或其可藥用鹽以及酌情的一種或多種其它有治療價值的物質用一種或多種治療惰性載體制成蓋侖劑型。
劑量可以在寬范圍內變化，當然可在每個具體病例中適合個體的需求。對所有所述的適應癥而言，口服或胃腸道外施用的有效劑量通常為0.01-20mg/kg/天，優(yōu)選0.1-10mg/kg/天。體重70千克成人的日劑量相應地為0.7-1400mg/天，優(yōu)選7至700mg/天。
下述實施例用于進一步解釋本發(fā)明實施例14-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶將氫化鈉(76mg，55％，1.57mmol)懸浮于2mL無水THF中。加入2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶(150mg，0.76mmol)在8mL無水THF中的溶液，將反應混合物于室溫攪拌30分鐘。加入甲基碘(142mg，1.00mmol)在1mL無水THF中的溶液，繼續(xù)攪拌過夜。將反應混合物倒入70mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(每次70mL)。所合并的有機萃取液經硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品通過硅膠快速色譜法純化(二氯甲烷/甲醇100∶0→90∶10梯度)，獲得兩種區(qū)域異構體的混合物。該混合物可通過HPLC分離(chiralpak AD，庚烷/乙醇4/1)，獲得所需化合物，為白色固體(40mg，25％)，MSm/e＝212.2(M+H+)。
實施例24-(1-異丙基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶按照實施例1的通用方法，由2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和異丙基溴制得標題化合物，MSm/e＝240.3(M+H+)。
實施例34-(1-異丁基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶按照實施例1的通用方法，由2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和異丁基溴制得標題化合物，MSm/e＝254.2(M+H+)。
實施例44-(1-環(huán)丙基甲基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶按照實施例1的通用方法，由2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和溴甲基-環(huán)丙烷制得標題化合物，MSm/e＝252.1(M+H+)。
實施例54-(1-環(huán)丁基甲基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶按照實施例1的通用方法，由2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和溴甲基-環(huán)丁烷制得標題化合物，MSm/e＝266.2(M+H+)。
實施例6[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-乙腈按照實施例1的通用方法，由2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和溴乙腈制得標題化合物，MSm/e＝237.2(M+H+)。
實施例74-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶按照實施例1的通用方法，由2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2-溴乙基-甲基醚制得標題化合物，MSm/e＝256.2(M+H+)。
實施例82-氯-4-(1-異丁基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶按照實施例1的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和1-溴-2-甲基丙烷制得標題化合物，MSm/e＝274.1(M+H+)。
實施例92-氯-4-(1-環(huán)丙基甲基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶按照實施例1的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和溴甲基-環(huán)丙烷制得標題化合物，MSm/e＝272.2(M+H+)。
實施例102-氯-4-(1-環(huán)丁基甲基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶按照實施例1的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和環(huán)丁基-甲基溴制得標題化合物，MSm/e＝286.1(M+H+)。
實施例112-甲基-4-[2-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照實施例1的通用方法，由2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2-苯氧基乙基溴制得標題化合物，MSm/e＝318.1(M+H+)。
實施例122-氯-4-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶按照實施例1的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和甲基碘制得標題化合物，MSm/e＝232.1(M+H+)。
實施例134-(2-環(huán)丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶步驟12-環(huán)丙基-4-碘-1-甲基-1H-咪唑按照實施例1的通用方法，由2-環(huán)丙基-5-碘-1H-咪唑(實施例C)和碘甲烷制得標題化合物，MSm/e＝249.1(M+H+)。
步驟24-(2-環(huán)丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶按照實施例A步驟2的通用方法，由2-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶和2-環(huán)丙基-4-碘-1-甲基-1H-咪唑制得標題化合物，MSm/e＝238.1(M+H+)。
實施例142-氯-4-(1-異丙基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶按照實施例1的通用方法，由2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和異丙基溴制得標題化合物，MSm/e＝260.6(M+H+)。
實施例154-(2-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶步驟12-環(huán)丙基-4-碘-1-異丙基-1H-咪唑按照實施例1的通用方法，由2-環(huán)丙基-5-碘-1H-咪唑(實施例C)和異丙基溴制得標題化合物，MSm/e＝277.1(M+H+)。
步驟24-(2-環(huán)丙基-1-異丙基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶按照實施例A步驟2的通用方法，由2-甲基-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶和2-環(huán)丙基-4-碘-1-異丙基-1H-咪唑制得標題化合物，MSm/e＝266.3(M+H+)。
實施例164-(1-環(huán)丁基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶按照實施例1的通用方法，由2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和溴環(huán)丁烷制得標題化合物，MSm/e＝252.4(M+H+)。
實施例174-(1-環(huán)戊基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶按照實施例1的通用方法，由2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和溴環(huán)戊烷制得標題化合物，MSm/e＝266.3(M+H+)。
實施例184-[1-(2，2-二氟-乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶按照實施例1的通用方法，由2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2-溴-1，1-二氟乙烷制得標題化合物，MSm/e＝262.1(M+H+)。
實施例192-氯-4-[1-(2，2-二氟-乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶步驟11-(2，2-二氟-乙基)-4-碘-2-甲基-1H-咪唑按照實施例1的通用方法，由5-碘-2-甲基-1H-咪唑和2-溴-1，1-二氟乙烷制得標題化合物，MSm/e＝273.0(M+H+)。
步驟22-氯-4-[1-(2，2-二氟-乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照實施例A步驟2的通用方法，由2-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶和1-(2，2-二氟-乙基)-4-碘-2-甲基-1H-咪唑制得標題化合物，MSm/e＝282.0(M+H+)。
實施例204-[1-((E)-2-氟-乙烯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶按照實施例1的通用方法，由2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和2-溴-1，1-二氟乙烷作為副產物制得標題化合物，MSm/e＝242.3(M+H+)。
實施例212-甲基-4-[2-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照實施例1的通用方法，由2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶和甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯制得標題化合物，MSm/e＝280.1(M+H+)。
實施例222-氯-4-[2-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶步驟14-碘-2-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-咪唑按照實施例1的通用方法，由5-碘-2-甲基-1H-咪唑和甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯制得標題化合物，MSm/e＝291.0(M+H+)。
步驟22-氯-4-[2-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶按照實施例A步驟2的通用方法，由2-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶和4-碘-2-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-咪唑制得標題化合物，MSm/e＝300.0(M+H+)。
實施例232-氯-4-(1-環(huán)丙基-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶按照實施例A步驟1的通用方法，由1-環(huán)丙基-4-乙炔基-2，5-二甲基-1H-咪唑和2-氯-4-碘-吡啶制得標題化合物，MSm/e＝272.0(M+H+)。
實施例244-(1-環(huán)丙基-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶按照實施例A步驟1的通用方法，由1-環(huán)丙基-4-乙炔基-2，5-二甲基-1H-咪唑和4-碘-2-甲基-吡啶制得標題化合物，MSm/e＝252.1(M+H+)。
中間體的合成實施例A2-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶步驟12-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶將2-氯-4-碘-吡啶(10.0g，41.8mmol)溶于200mL無水THF和17.5mL三乙胺中。將混合物抽真空并通入氬氣數(shù)次，以從溶液中除去氧氣。加入三苯膦(329mg，1.25mmol)和雙(三苯膦)氯化鈀(II)(1.47g，2.09mmol)，反應混合物于室溫攪拌1小時。加入碘化亞銅(I)(239mg，1.25mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(6.28g，6.39mmol)。反應混合物于室溫過夜。蒸發(fā)溶劑。殘余物加入500mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(每次500mL)。所合并的有機萃取液經硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品經硅膠色譜法純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯80∶20)。獲得所需產物，為淺褐色半固體(10g，＞100％)。該物質未經任何進一步純化用于下一步驟。
步驟22-氯-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶溶液1將2-氯-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶(8.9g，純度＜100％，如步驟1所示)和5-碘-2-甲基-1H-咪唑(13.24g，64mmol，合成M.D.Cliff，S.G.Pyne，Synthesis 1994，681-682)溶于75mL無水THF和20mL無水DMF中。將混合物抽真空并通入氬氣數(shù)次，以從溶液中除去氧氣。
溶液2將三苯膦(223mg，0.85mmol)、雙(三苯膦)氯化鈀(II)(1.79g，2.55mmol)、碘化亞銅(I)(81mg，0.43mmol)和三乙胺(8.87mL，64mmol)溶于75mL無水THF中。同樣將混合物抽真空并通入氬氣數(shù)次，以從溶液中除去氧氣。
將溶液2加熱至40℃，滴加溶液1。將反應混合物加熱至60℃，在45分鐘內滴加四丁基氟化銨溶液(1M THF溶液，55mL，55mmol)。然后將反應物于室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑。將殘余物加入200mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(每次200mL)。所合并的有機萃取液經硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品經硅膠色譜法純化(二氯甲烷/甲醇95∶5)，從二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物中重結晶。獲得所需產物，為淺褐色固體(2.89g，31％)。
實施例B2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶按照實施例A(步驟1和2)的通用方法，由4-碘-2-甲基-吡啶和5-碘-2-甲基-1H-咪唑制得標題化合物。
實施例C2-環(huán)丙基-5-碘-1H-咪唑步驟12-環(huán)丙基-1H-咪唑按照專利WO 2002060877制得標題化合物。
步驟22-環(huán)丙基-5-碘-1H-咪唑按照參考文獻Cliff&Pyne，Synthesis-Stuttgart(7)，681-682(1994)，通過使2-環(huán)丙基-1H-咪唑與碘在NaOH存在下反應，制得標題化合物。然后將所得4，5-二碘-2-環(huán)丙基-1H-咪唑與亞硫酸鈉反應，得到標題化合物。
實施例D1-環(huán)丙基-4-乙炔基-2，5-二甲基-1H-咪唑步驟14-[1-二甲氨基-亞乙-(Z)-基]-2-甲基-4H-噁唑-5-酮將N-乙酰甘氨酸(40.0g，342mmol)和磷酰氯(79.0ml，854mmol)混和，冷卻至5℃。在30分鐘內于5-10℃緩慢滴加N’，N-二甲基乙酰胺(80.0ml，854mmol)(放熱！)。將反應混合物于45℃攪拌2.5小時，然后冷卻至室溫。加入二氯甲烷(150ml)，將混合物倒入800ml冰水中。用氫氧化銨調節(jié)混合物的pH為8，混合物用200ml二氯甲烷萃取兩次，有機萃取液用150ml水洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品經硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯)，獲得所需化合物，為橙色固體(12.5g，22％)，MSm/e＝169.2(M+H+)。
步驟2(Z)-2-乙酰氨基-3-二甲氨基-丁-2-烯酸乙酯將4-[1-二甲氨基-亞乙-(Z)-基]-2-甲基-4H-噁唑-5-酮(36.4g，216mmol)溶于乙醇(300ml)中，于室溫加入氫化鈉(0.52g，0.022mmol)。將暗色溶液回流1小時。蒸發(fā)溶劑，粗品[MSm/e＝215.5(M+H+)]未經任何進一步純化用于下一步驟。
步驟3(Z)-2-乙酰氨基-3-環(huán)丙氨基-丁-2-烯酸乙酯將(Z)-2-乙酰氨基-3-二甲氨基-丁-2-烯酸乙酯(4.3g，20mmol)和環(huán)丙胺(1.14g，20mmol)在乙酸(40ml)中于室溫攪拌2小時。將反應混合物用30ml水緩慢稀釋，于35℃真空蒸發(fā)。向殘余物中加入水(30ml)，再次于35℃蒸發(fā)。用甲苯(每次30ml)重復相同步驟兩次，得到所需粗品，為暗棕色油狀物[MSm/e＝227.4(M+H+)]，未經任何進一步純化用于下一步驟。
步驟41-環(huán)丙基-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯將細粉末狀的硫酸銨(0.13g，1mmol)加入(Z)-2-乙酰氨基-3-環(huán)丙氨基-丁-2-烯酸乙酯(7.0g，20mmol)和六甲基二硅烷基胺(50ml，235mmol)的混懸液中，于145℃回流過夜。蒸發(fā)反應混合物，用乙酸乙酯和水萃取。有機相經硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。粗品經硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/甲醇4∶1)，獲得所需化合物，為淺褐色固體(1.3g，31％)，MSm/e＝209.1(M+H+)。
步驟5(1-環(huán)丙基-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-甲醇將1-環(huán)丙基-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(0.7g，3mmol)溶于20mL無水THF中，冷卻至0℃。滴加氫化鋁鋰(3.4mL，1M THF溶液，3mmol)，于0℃攪拌1小時。反應混合物用0.13ml水、0.13ml 4N氫氧化鈉和0.4ml水淬滅。加入硫酸鈉，攪拌10分鐘，過濾并蒸干，得到所需化合物，為淺黃色固體(0.52g，93％)，MSm/e＝167.4(M+H+)。
步驟61-環(huán)丙基-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲醛將(1-環(huán)丙基-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-甲醇(0.52g，3mmol)溶于60ml二氯甲烷中。加入氧化錳(IV)(3g，30mmol)，反應混合物回流攪拌2小時。經dicalite speed plus pad過濾混懸液，用二氯甲烷洗滌。蒸發(fā)溶劑，獲得所需化合物，為褐色固體(0.42g，82％)，MSm/e＝165.3(M+H+)。
步驟71-環(huán)丙基-4-乙炔基-2，5-二甲基-1H-咪唑將(1-重氮基-2-氧代-丙基)-磷酸二甲酯(0.6g，3mmol)溶于10mL甲醇中。加入碳酸鉀(0.74g，5mmol)。于室溫滴加1-環(huán)丙基-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲醛(0.42g，3mmol)的甲醇(5ml)溶液。反應混合物于室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑。殘余物加入15mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(每次15ml)。所合并的有機萃取液經硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品通過硅膠快速色譜法純化(庚烷/乙酸乙酯80∶20→0∶100梯度)，獲得所需化合物，為白色固體(0.12g，30％)，MSm/e＝161.4(M+)。
藥物組合物的制備實施例I按照常規(guī)方法生產下述組合物的片劑mg/片活性成分100粉狀乳糖95白色玉米淀粉35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉鈉10硬脂酸鎂2片重250實施例II按照常規(guī)方法生產下述組合物的片劑mg/片活性成分200粉狀乳糖100
白色玉米淀粉64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉鈉20硬脂酸鎂4片重400實施例III生產下述組合物的膠囊劑mg/粒膠囊活性成分50結晶乳糖60微晶纖維素 34滑石粉 5硬脂酸鎂1膠囊填充重量150將具有適宜粒徑的活性成分、結晶乳糖和微晶纖維素相互均勻混合，過篩，之后混入滑石粉和硬脂酸鎂。將最終混合物填充入適宜大小的硬明膠膠囊中。
權利要求
1.通式I化合物及其可藥用鹽， 其中R1表示鹵素、低級烷基、低級烷氧基、CF3、CF2H、OCF3、OCF2H或氰基；R2表示低級烷基或環(huán)烷基；R3表示低級烷基、環(huán)烷基、-(CH2)n-環(huán)烷基、-(CH2)n-CN或-(CH2)n-O-低級烷基、低級烷氧基芳基或Fn-R5，其中R5是低級烷基或低級鏈烯基；n是1、2或3；R4是氫、C(O)H或CH2R5，其中R5是氫、OH、C1-C6-烷基、C3-C12-環(huán)烷基。
2.根據權利要求1的化合物，其中R3是Fn-R5。
3.根據權利要求2的化合物，其中所述化合物為4-[1-(2，2-二氟-乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，2-氯-4-[1-(2，2-二氟-乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，4-[1-((E)-2-氟-乙烯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，2-氯-4-[2-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，或2-甲基-4-[2-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶。
4.根據權利要求1的化合物及其可藥用鹽，具有通式IA結構 其中R1表示鹵素、低級烷基、低級烷氧基、CF3或氰基；R2表示低級烷基或環(huán)烷基；R3表示低級烷基、環(huán)烷基、-(CH2)n-環(huán)烷基、-(CH2)n-CN或-(CH2)n-O-低級烷基；n是1、2或3。
5.根據權利要求4的式I化合物，其中R3是-CH2-環(huán)烷基且其它定義如權利要求1中所述。
6.根據權利要求5的式I化合物，其中所述的化合物為4-(1-環(huán)丙基甲基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶，4-(1-環(huán)丁基甲基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶，2-氯-4-(1-環(huán)丙基甲基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶，或2-氯-4-(1-環(huán)丁基甲基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶。
7.根據權利要求4的式I化合物，其中R3是低級烷基且其它定義如權利要求4中所述。
8.根據權利要求7的式I化合物，其中所述的化合物為4-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基1)-2-甲基-吡啶，4-(1-異丙基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶，4-(1-異丁基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶，或2-氯-4-(1-異丁基-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶。
9.根據權利要求4的式I化合物，其中R3是-CH2-CN或-(CH2)2-O-低級烷基。
10.根據權利要求9的式I化合物，其中所述的化合物為[2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-乙腈，或4-[1-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶。
11.制備如權利要求1至10中定義的式I化合物的方法，該方法包括(a)使式II化合物 其中R1、R2和R4如上定義，與式III化合物反應，R3-Z(III)其中R3如上定義且Z為鹵素或甲磺酸酯基(OSO2CH3)；或者(b)使式IV化合物 其中R2、R3和R4如上定義，與式V化合物反應， 其中R1如上定義且X為鹵素；或者(c)使式VI化合物 其中R2、R3和R4如上定義且hal為鹵素，與式VII化合物反應， 其中R1如上定義且Y為三甲基甲硅烷基或氫，并且如果希望的話，將所得化合物轉化為可藥用的酸加成鹽。
12.制備如權利要求1至10中定義的式I化合物的方法，該方法包括a)使式II化合物 與式III的R3Z化合物反應，其中R3如上定義且Z是鹵素，得到式IA化合物 其中R1、R2和R3如上定義且hal優(yōu)選是氯、溴或碘，并且當R4不是氫時，如果希望的話，b)使式IA化合物與式VIII化合物反應，R4HalVIII得到式I化合物 其中R1、R2、R3和R4如上定義，且如果期望的話，將所得化合物轉化為可藥用的酸加成鹽。
13.用于治療和預防m(xù)GluR5受體介導的紊亂的藥物，含有一種或多種如權利要求1至10中任一項所要求的化合物以及可藥用賦形劑。
14.權利要求13的藥物，用于治療和預防急性和/或慢性神經紊亂，特別是焦慮，或者用于治療慢性和急性疼痛。
15.權利要求1至10中任一項的化合物及其可藥用鹽，用于治療或預防m(xù)GluR5受體介導的紊亂。
16.權利要求1至10中任一項的化合物及其可藥用鹽在制備用于治療和預防m(xù)GluR5受體介導的紊亂的藥物中的用途。
17.權利要求16的用途，制備用于治療和預防急性和/或慢性神經紊亂，特別是焦慮，或者用于治療慢性和急性疼痛的藥物。
18.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有通式I的咪唑衍生物及其可藥用鹽以及它們的制備方法，其中R
文檔編號A61P25/00GK1823054SQ200480020068
公開日2006年8月23日 申請日期2004年7月1日 優(yōu)先權日2003年7月3日
發(fā)明者B·布特爾曼, S·M·切卡雷利, G·杰什科, S·科茨威斯基, R·H·P·波特, E·維埃拉 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司