專利名稱：制備凝膠膜的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備均質(zhì)的、熱可逆的凝膠膜方法，該方法包括下述步驟(i)在提供足夠剪切力、溫度和停留時(shí)間的設(shè)備中對(duì)成膜組合物進(jìn)行加熱、水合、混合、溶解和任選的脫氣，形成均質(zhì)的熔融組合物，其中溫度等于或高于所述組合物的溶解溫度；(ii)將熔融組合物輸入混合器、泵或排氣室中的至少一個(gè)；和(iii)使所述均質(zhì)的熔融組合物冷卻至等于或低于其膠凝溫度，形成所述凝膠膜。本發(fā)明還涉及由這種膜制造的各種產(chǎn)品，如凝膠膜本身、軟膠囊、固體劑型和輸送體系。
背景技術(shù)：
已知，一些含例如水膠體的高固體低水分的成膜組合物能形成高粘度的溶液，這種溶液難以獲得水合膜。本發(fā)明提供一種由這樣的高粘度溶液制備高固體、低水分膜的方法。
此外，許多人曾經(jīng)嘗試用固體含量高、水分少的膜，如水膠體制備軟膠囊。但是，這些制備軟膠囊的努力都遇到了上述問題。也就是說，水膠體已知能形成高粘性溶液，這種溶液難以在常規(guī)軟膠囊制備方法中充分水合形成膜。因此，本發(fā)明方法考慮用這種膜制備軟膠囊。

發(fā)明內(nèi)容
作為第一種實(shí)施方式，涉及制備均質(zhì)的、熱可逆的凝膠膜方法，該方法包括下述步驟(i)在提供足夠剪切力、溫度和停留時(shí)間的設(shè)備中對(duì)成膜組合物進(jìn)行加熱、水合、混合、溶解和任選脫氣，形成均質(zhì)的熔融組合物，其中溫度等于或高于所述組合物的溶解溫度；(ii)將熔融組合物輸入混合器、泵或排氣室中至少一個(gè)；和(iii)使所述均質(zhì)的熔融組合物冷卻至等于或低于其膠凝溫度，形成所述凝膠膜。
作為第二種實(shí)施方式，本發(fā)明涉及由上述方法制備的均質(zhì)的、熱可逆的凝膠膜。
作為第三種實(shí)施方式，本發(fā)明涉及制造軟膠囊的方法，所述方法包括如下步驟(i)在提供足夠剪切力、溫度和停留時(shí)間的設(shè)備中對(duì)成膜組合物進(jìn)行加熱、水合、混合、溶解和任選脫氣，形成均質(zhì)的熔融組合物，其中溫度等于或高于所述熔融組合物的溶解溫度；(ii)將熔融組合物輸入混合器、泵或排氣室中至少一個(gè)；(iii)使所述均質(zhì)的熔融組合物冷卻至等于或低于其膠凝溫度，形成均質(zhì)的、熱可逆膜；和(iv)由此凝膠膜制造軟膠囊。
作為第四種實(shí)施方式，本發(fā)明涉及采用上述方法制造的軟膠囊。
作為第五種實(shí)施方式，本發(fā)明涉及制造被均質(zhì)的、熱可逆的凝膠膜包封的填充材料的固體劑型的方法，所述方法包括如下步驟(i)按照上述方法制備均質(zhì)的、熱可逆的凝膠膜；和(ii)將填充材料包封在該凝膠膜內(nèi)。本發(fā)明還涉及由這種方法制成的固體劑型。
作為第六種實(shí)施方式，本發(fā)明涉及制造包含活性物質(zhì)和均質(zhì)的、熱可逆的凝膠膜的均質(zhì)的凝膠膜輸送體系的方法，所述方法包括如下步驟(i)按上述方法制備熔融組合物；(ii)在形成該熔融組合物之前或之后加入有效量的活性物質(zhì)；(iii)將含活性物質(zhì)的熔融組合物冷卻至等于或低于其膠凝溫度，形成包含活性物質(zhì)的凝膠膜。本發(fā)明還涉及采用這種方法制造的輸送體系。
作為第七種實(shí)施方式，本發(fā)明涉及制造均質(zhì)的、熱可逆的凝膠膜的方法，該方法包括如下步驟(i)在提供足夠剪切力、溫度和停留時(shí)間的設(shè)備中對(duì)成膜組合物進(jìn)行加熱、水合、混合、溶解和任選的脫氣，形成均質(zhì)的熔融組合物，其中溫度等于或高于所述組合物的溶解溫度；(ii)使所述均質(zhì)的熔融組合物冷卻至等于或低于其膠凝溫度，形成所述凝膠膜。本發(fā)明還涉及采用這種方法制造的劑型、固體劑型和輸送體系。


圖1是用Stephan處理器和擠塑機(jī)一起實(shí)施本發(fā)明制備膜和軟膠囊的方法的示意圖。擠塑機(jī)在該圖中是任選的，Stephan處理器可以被如Ross混合器替代。此外，雖然該圖涉及“LV瓜耳膠”(低粘度瓜耳膠)，但本發(fā)明不限于此。
圖2是用圖3所示流體混合設(shè)備與擠塑機(jī)實(shí)施本發(fā)明制備膜和軟膠囊的方法的示意圖。該圖中擠塑機(jī)是任選的。
圖3是流體混合設(shè)備部分剖開的側(cè)視圖，所述設(shè)備用來使可用于圖2方法的第一和第二流體與蒸氣混合。
圖4是圖2示意圖的另一種形式，顯示膜從擠塑機(jī)出來，正進(jìn)入囊封設(shè)備。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明第一種實(shí)施方式涉及制備均質(zhì)的、熱可逆的凝膠膜的方法，該方法包括下述步驟(i)在提供足夠剪切力、溫度和停留時(shí)間的設(shè)備中對(duì)成膜組合物進(jìn)行加熱、水合、混合、溶解和任選的脫氣，形成熔融組合物，其中溫度等于或高于所述熔融組合物的溶解溫度；(ii)將熔融組合物輸入混合器、泵或排氣室中至少一個(gè)；和(iii)使所述熔融組合物冷卻至等于或低于其膠凝溫度，形成所述凝膠膜。
本發(fā)明方法提供了具有如相對(duì)高固體含量的均質(zhì)的、熱可逆的凝膠膜。
這里所用“均質(zhì)膜”是指這樣的膜，用肉眼觀察時(shí)，膜是均勻的，不含塊狀物、裂隙、應(yīng)該溶解而未溶解的顆粒，不存在不溶性顆粒分布不均勻等?！棒~眼”(液體和固體混合狀態(tài))或“膠球”(非均勻凝膠結(jié)構(gòu))不符合這里所用“均質(zhì)”的定義。
本發(fā)明的凝膠膜是均質(zhì)的、熱可逆的凝膠膜。它們可進(jìn)行澆鑄，作為澆鑄膜具有廣泛應(yīng)用，或者用于進(jìn)一步處理。
這里所用“熱可逆膜”是指這樣的膜，它具有熔化溫度。這里所用熔化溫度是指凝膠膜軟化或流動(dòng)時(shí)的溫度或溫度范圍。
這里所用詞組“凝膠膜”是指由結(jié)構(gòu)化水膠體形成的薄膜。成膠組合物特征是具有膠凝溫度，熔融的凝膠組合物必須冷卻到此溫度以下才能形成自支撐結(jié)構(gòu)。任選地，熔融物質(zhì)可熱澆鑄，然后冷卻，并通過干燥進(jìn)一步濃縮固體(有控制地除去水分)，直到由凝膠組合物形成凝膠膜。熱可逆的凝膠膜的熔化溫度高于其膠凝溫度。
這里所用“溶解溫度”指組合物變均勻時(shí)的溫度。溶解指熔融組合物中所有可溶性組分完全溶解，不溶性解物質(zhì)均勻分散。
成膜系統(tǒng)中的組分可以是加熱和水合時(shí)能形成高固體低水分凝膠膜，并能形成均質(zhì)的、熱可逆的凝膠膜的成膜組合物中的任何組分。例如，這樣的組合物可包含熱可逆的水膠體。
本發(fā)明中用來形成熱可逆的凝膠膜的熱可逆水膠體包括多糖類，例如，角叉膠包括ι角叉膠、κ角叉膠、κ-2角叉膠；黃原膠；多聚甘露糖膠(polymannan)(如葡多聚甘露糖膠和半乳多聚甘露糖膠)如刺槐豆膠、魔芋、刺云實(shí)(tara)膠、肉桂膠、瓜耳膠(如低粘度瓜耳膠)；藻酸鹽包括藻酸丙二醇酯和藻酸的單價(jià)鹽如鉀和鈉鹽；普魯蘭多糖(pullulan)；吉蘭糖膠(gellan)(包括高酰基和低?；m糖膠)；右旋糖苷；果膠和它們的組合。角叉膠可以改性，可以完全改性的程度低，或者未經(jīng)改性。這里所用，κ-2角叉膠的36-脫水半乳糖-2-硫酸酯(36AG-2S)與36-脫水半乳糖(36AG)含量的摩爾比為25-50％，ι角叉膠的36AG-2S與36AG含量的摩爾比為80-100％，κ角叉膠的36AG-2S與36AG含量的摩爾比小于κ-2角叉膠。例如，來自Eucheuma cottonii(耳突麒麟菜，通常已知用作κ角叉膠的海藻來源)的κ角叉膠的36AG2-S與36AG含量的摩爾比小于約10％；來自Spinosum(通常已知用作ι角叉膠的海藻來源)的ι角叉膠的36AG2-S與36AG含量的摩爾比大于約85％。這意味著κ-2角叉膠包含的κ(36-AG)重復(fù)單元與ι(36-AG-2-S)重復(fù)單元的摩爾比在1.0至3.0∶1，較好為1.5至3.0∶1(更好取決于所需應(yīng)用)。保持這些角叉膠中36AG-2S與36AG含量的摩爾比，而與其改性程度和前體(如μ和ν重復(fù)單元)的含量無關(guān)。
本發(fā)明方法制備的均質(zhì)的、熱可逆的凝膠膜可根據(jù)所需用途，任選包含增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中的至少一種。
這種增塑劑的例子包括多元醇，如甘油、山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、玉米淀粉、果糖、聚葡萄糖、溶解油和聚亞烷基二醇，如聚乙二醇和丙二醇。例如，如果需要彈性更高的凝膠膜，例如用來制備軟膠囊的膜，這種增塑劑的用量一般占干膜中包括水在內(nèi)的所有組分的至少5重量％，至少10重量％，宜為至少20重量％，更宜為至少30重量％。對(duì)于其他應(yīng)用，例如對(duì)膜的彈性要求較低的硬膠囊，增塑劑的含量可以占干膜中所有組分重量的0-20重量％。本發(fā)明的凝膠膜也可以不含任何增塑劑。如果需要，使用ι角叉膠、κ角叉膠或κ-2角叉膠作為水膠體時(shí)，這樣的角叉膠，以組合物總重量為基準(zhǔn)，在含1.5％這些角叉膠的0.10摩爾氯化鈉溶液中，在75℃的粘度為小于或等于19cp，更好小于10cp。這種粘度測(cè)試采用Brookfield LVF(Brookfield EngineeringLaboratories，Inc)粘度計(jì)，采用#1錠子，轉(zhuǎn)速為60rpm，轉(zhuǎn)6圈后測(cè)定粘度。
可用于本發(fā)明的第二成膜劑的例子包括淀粉、淀粉衍生物、淀粉水解產(chǎn)物(hydrozylate)、纖維素膠、水膠體、烷基纖維素醚或改性烷基纖維素醚中至少一種。水膠體的例子是上面列出的那些。其他包括非膠凝的角叉膠如λ角叉膠?？捎糜诒景l(fā)明的烷基纖維素醚的一個(gè)例子是羥乙基纖維素。可用于本發(fā)明的改性烷基纖維素醚的例子包括羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。主成膜劑可以是凝膠膜中唯一的成膜劑。當(dāng)本發(fā)明的凝膠膜含有第二成膜劑時(shí)，主成膜劑量可以是凝膠膜中成膜劑總重量的至少10％，至少40％，至少60％，或至少80％。
增量劑的例子包括微晶纖維素、微晶淀粉、改性和未改性淀粉、淀粉衍生物、菊粉、淀粉水解產(chǎn)物、糖、玉米糖漿和聚葡萄糖。在本說明書和權(quán)利要求中所用術(shù)語“改性淀粉”包括這樣一些淀粉，如羥丙基化淀粉、酸稀釋淀粉等?？捎糜诒景l(fā)明的改性淀粉的例子包括Pure CoteTMB760、B790、B793、B795、M250和M180，Pure-DentTMB890和Pure-SetTMB965(全部購自Grain ProcessingCorporation，Muscatine，Iowa)，以及C AraTexTM75701(購自Cerestar，Inc.)。淀粉水解產(chǎn)物(hydrozylate)的例子包括麥芽糖糊精，亦稱糊精。未改性淀粉，如馬鈴薯淀粉，當(dāng)與本發(fā)明范圍內(nèi)的水膠體組合使用時(shí)，也可增加膜強(qiáng)度。一般地，改性淀粉是對(duì)淀粉進(jìn)行化學(xué)處理得到的產(chǎn)品，例如酸處理淀粉、酶處理淀粉、氧化淀粉、交聯(lián)淀粉和其他淀粉衍生物。改性淀粉宜為這樣的衍生物，即側(cè)鏈用親水或憎水基團(tuán)進(jìn)行改性，形成側(cè)鏈之間存在強(qiáng)相互作用的更為復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明中增量劑的用量通常占干膜重量的0-20重量％，但若需要，根據(jù)應(yīng)用，也可用更多的量，例如至少為干膜的20％，更宜為至少30％。
注意到，淀粉、淀粉衍生物和淀粉水解產(chǎn)物可以具有多重功能。也就是說，除了用作增量劑外，它們也可用作第二成膜劑。如果像這樣用作增溶劑和第二成膜劑，它們的用量通常占凝膠膜重量的至少10重量％，宜為至少20重量％。
可任選用于本發(fā)明的pH控制劑的例子包括堿如氫氧化物、碳酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽。pH控制劑可以選擇作為有益陽離子源，如鉀。對(duì)某些組合物，pH控制劑可用來提高凝膠膜的穩(wěn)定性。pH控制劑的用量占0-4％，更宜為0-2％。
研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的凝膠膜形成的干凝膠膜的斷裂力為(例如)至少1000g，至少2500g，至少4000g，至少5000g，至少6000g，可用Texture AnalyzerTA-108S Mini Film Test Rig測(cè)定。在某些情況，采用本發(fā)明方法制備的濕膜產(chǎn)生低斷裂力強(qiáng)度(如250-320g)，但是能產(chǎn)生具有上述斷裂力強(qiáng)度的強(qiáng)的干膜。
研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明膜的固體含量占凝膠膜中所有組分的至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％。可以理解，凝膠膜中仍有多達(dá)15％，10％，5％的水強(qiáng)烈地結(jié)合在凝膠膜的固體上。
用于軟膠囊的干燥膜的厚度通常在0.5-3.0mm之間，更宜在0.8一1.2mm之間。
本發(fā)明膜可以包含非熱可逆性樹膠。但是，為了不對(duì)本發(fā)明凝膠膜的均質(zhì)性和熱可逆性造成不利影響，這種非熱可逆性樹膠膜的含量應(yīng)當(dāng)少于熱可逆的成膜劑重量的50重量％，宜少于40重量％，更宜少于30重量％。這種非熱可逆性樹膠的例子包括交聯(lián)或部分交聯(lián)的樹膠，如鈣固化(例如交聯(lián)的)果膠和/或藻酸鹽。若不存在二價(jià)陽離子，鈣活性藻酸鹽和果膠，以及它們精制程度稍差的形式可考慮作為熱可逆性樹膠。
本發(fā)明的凝膠膜通常用這樣的工藝制備，該工藝采用能提供足夠高的剪切力、溫度(高于膠凝溫度)和足夠長(zhǎng)的停留時(shí)間的設(shè)備，以得到均質(zhì)的熔融組合物，冷卻后形成凝膠。通過對(duì)組合物加熱、水合、混合、溶解和任選的脫氣，這可以在這種設(shè)備中完成。這種設(shè)備包括但不限于Ross混合器、Stephan處理機(jī)、普通射流鍋爐、擠塑機(jī)和圖3所示流體混合設(shè)備。Ross混合器、Stephan處理機(jī)、擠塑機(jī)和普通高壓蒸氣鍋很容易購得。在冷卻之前，可將熔融物送入泵、混合器或排氣室中的至少一個(gè)?？赏瓿蛇@些功能中任何一項(xiàng)的設(shè)備的例子是擠塑機(jī)?？蓪D出的熔融物送入成膜或成形設(shè)備(例如展涂箱，如用在膠囊成型機(jī)中)，以利于均勻澆鑄連續(xù)膜，或者將擠出熔融物送進(jìn)模具，以便從熔融物輸送設(shè)備中直接形成膜。必須注意，在限定流動(dòng)/凝膠結(jié)構(gòu)開始形成之前，要保持熔融物的狀態(tài)?？刹捎媒^熱和預(yù)熱(用以維持合適的溫度)輸送軟管，確保熔融物能夠流動(dòng)，直到所需的凝膠膜成形過程在澆鑄輥或其他成膜點(diǎn)上，如擠塑機(jī)(限制性流動(dòng)，成膜設(shè)備)或模具上開始進(jìn)行。可以用其他處理方法(如預(yù)熱卸料/活塞狀頭(discharge/plunger-like head)，像在Ross處理系統(tǒng)中所看到的那樣)迫使(通過壓力)熔融物通過上面提到的輸送軟管。其他絕熱措施也可幫助維持熔融物的溫度，如移走混合設(shè)備后立即在熔融物表面蓋上特氟隆片。此外，可將進(jìn)料軟管裝入位于膠囊機(jī)上的熱控的熔融物進(jìn)料(澆鑄)箱中，要么直接裝入箱中，要么任選對(duì)進(jìn)料箱進(jìn)行改造，圍住/蓋住上半部，以幫助在持續(xù)形成膠囊膜的過程中，保持進(jìn)料箱中熔融物的溫度、減少水分損失并保證在箱中均勻(在中心)注料。應(yīng)當(dāng)理解，可以用其他方法保持熔融物溫度，以形成膠囊膜。這包括但不限于通過模具/孔將熔融物擠成膜，它可直接將膜送入形成膠囊的設(shè)備，或者保存在可維持適當(dāng)?shù)哪顟B(tài)(以形成膠囊)的溫度下直到需要時(shí)，或者干燥到所需含水量、固體含量和結(jié)構(gòu)水平，直到需要利用。這種干燥膜具有在其整個(gè)凝膠膜基體中再吸收水分的性質(zhì)(可通過任何方法引入水)，可根據(jù)需要，例如在制備軟膠囊或其他固體劑型的時(shí)候再水合。在膜中引入水分，直到達(dá)到所需含水量和強(qiáng)度/結(jié)構(gòu)性質(zhì)，這樣就可以將膜送入膠囊機(jī)，制備軟膠囊。
使用Stephan處理機(jī)或普通射流蒸氣鍋時(shí)，使用水膠體的常規(guī)方法如下。將成膜組合物的組分輸入Stephan處理機(jī)并加熱(同時(shí)攪拌)至一定溫度，使組分在高于其膠凝溫度下溶解。然后，將所述材料加工成凝膠膜或作為熔融物。用合適的設(shè)備對(duì)這種材料進(jìn)一步加工，形成其最后形式。
這里所用“流體混合設(shè)備”是指圖3中的設(shè)備。圖3所示為流體混合設(shè)備10。流體混合設(shè)備10用來混合蒸氣2與第一流體或漿液4和第二流體或漿液6，產(chǎn)生熔融物或混合漿料8。
流體混合設(shè)備10包含第一室20，室中配有讓蒸氣2進(jìn)入室20的第一進(jìn)口22，蒸氣2流出室20的噴嘴的端部24，安置在噴嘴端部24上的噴嘴閥門或干部26。促動(dòng)器30與第一室20相連，用以控制第一流體(蒸氣)2在噴嘴端部24的出口速率或出口壓力。促動(dòng)器30可以是Fisher Controls U.S.A.生產(chǎn)的那種類型的促動(dòng)器。
流體混合設(shè)備10還包含第二混合室40，它在第一室20的噴嘴端部24與第一室20相連。第二室40包含讓第一流體4進(jìn)入第二室40的第二進(jìn)口42和讓第二流體6進(jìn)入第二室40的第三進(jìn)口44。進(jìn)口42和44位于第一進(jìn)口22的下游。如圖3所示，第二進(jìn)口42和第三進(jìn)口44位于同一平面內(nèi)，在徑向上彼此相望，最好是對(duì)于混合設(shè)備10的中心軸Y完全相對(duì)(即相差180°)。第二室40構(gòu)成了總體上呈圓筒形的混合室52，它接著構(gòu)成沿混合室52軸向長(zhǎng)度延伸的流動(dòng)通道，從混合室52的進(jìn)氣端54開始，到室52的出口端56為止。促動(dòng)器30可使進(jìn)氣端54上的噴嘴閥門26在密封位置和開啟位置之間移動(dòng)，以控制蒸氣2進(jìn)入混合室52的流動(dòng)速率。
第一室20的噴嘴端24將蒸氣2導(dǎo)入混合室52的進(jìn)氣端54。第二進(jìn)口42和第三進(jìn)口44沿徑向分別將第一流體4和第二流體6導(dǎo)入混合室52。蒸氣2、第一流體4和第二流體6在混合室52中混合，形成熔融物或混合物8，然后從混合室52出來。接下來，熔融物8可形成成形制品或形成膜，例如將混合物8澆鑄到冷卻鼓上，或者讓混合物8通過擠塑機(jī)。
制成熔融組合物后，保持在等于或高于溶解溫度，然后將熔融物直接送入泵、混合器或排氣室中至少一個(gè)。然后，將熔融物冷卻至組合物的膠凝溫度或低于該溫度，形成凝膠膜。
較好地，在大氣壓下溶解溫度高于均質(zhì)的熔融組合物的沸點(diǎn)，可以在高于大氣壓下進(jìn)行加熱、水合、混合和溶解。
優(yōu)選的方法包括將熔融組合物直接送入混合器，在冷卻至熔融組合物的膠凝溫度或低于該溫度之前進(jìn)行脫氣、減壓和泵送。
一種包括泵、混合器和排氣室中至少一種的設(shè)備是擠塑機(jī)。擠塑機(jī)是用于在冷卻前脫除揮發(fā)物，從而濃縮熔融組合物固體的優(yōu)選設(shè)備。
本發(fā)明中使用的擠塑機(jī)包括單筒或雙筒擠塑機(jī)，有進(jìn)口裝置，能夠傳送完全水合或部分水合的組合物，并且在傳送期間沒有溫度下降。組合物材料達(dá)到其目標(biāo)固體含量，溫度保持高于其膠凝溫度后，形成的熔融物可以按照前面所述使用。
本發(fā)明的另一方面，注意到熔融物在步驟(i)不必達(dá)到均質(zhì)。即，可以在將熔融組合物送入混合器，泵或排氣室中至少一個(gè)之前或之后，可以得到均質(zhì)的熔融物，只要熔融物在膠凝前達(dá)到均質(zhì)。
由于本發(fā)明凝膠膜顯示具有如至少2500g干膜強(qiáng)度，因此它們適合各種應(yīng)用。例如，這樣的凝膠膜可用來制備軟膠囊。因此，作為第二種實(shí)施方式，本發(fā)明涉及制造軟膠囊的方法，該方法包括如下步驟(i)在提供足夠剪切力、溫度和停留時(shí)間的設(shè)備中對(duì)成膜組合物進(jìn)行加熱、水合、混合、溶解和任選的脫氣，形成熔融組合物，其中溫度等于或高于所述熔融物的溶解溫度；(ii)將熔融組合物輸入擠塑機(jī)，形成高固體、低水分、均質(zhì)的、熱可逆的凝膠膜；和(iii)由所述凝膠膜制備軟膠囊。凝膠膜和其組分，以及使用的設(shè)備和擠塑機(jī)都如上面所述。
本發(fā)明制造軟膠囊的方法包括在制成上述凝膠膜后使用任何常規(guī)包封設(shè)備，如，常規(guī)的旋轉(zhuǎn)模設(shè)備或凹面沖壓模。例如，一旦制成本發(fā)明的熔融物，將其澆鑄在鼓上，冷卻，然后送入旋轉(zhuǎn)包封模之間，對(duì)膜再加熱、填充、密封和切割。在WO 98/42294對(duì)這種常規(guī)方法進(jìn)行更詳細(xì)描述?；蛘?，作為本發(fā)明優(yōu)于常規(guī)軟膠囊方法的優(yōu)點(diǎn)，使用上述高剪切設(shè)備能使熔融物在被冷卻，然后送入進(jìn)行填充、密封和切割的常規(guī)包封設(shè)備時(shí)，能充分水合、擠塑、涂布到鼓上。采用這種連續(xù)型方法可消除對(duì)用于制備膠囊的完全膠凝和冷卻的膜再加熱的步驟。
本發(fā)明凝膠膜的其他應(yīng)用還涉及包含由本發(fā)明均質(zhì)的、熱可逆的凝膠膜包封填充材料的固體劑型的制備方法。所述固體劑型的一種類型是硬膠囊。這里所用硬膠囊是指(例如)醫(yī)藥工業(yè)常用的那些固體劑型。在醫(yī)藥工業(yè)上，先形成兩半外殼，將通常為粉末形式的填充材料放到殼中，將兩半殼合到一起，形成硬膠囊。制備這種硬膠囊的方法通常涉及的步驟是，將針或桿浸入本發(fā)明的熔融組合物，在針周圍形成凝膠膜，干燥凝膠膜，然后將它們從針上取下。這些過程是工業(yè)上熟知的硬膠囊制備方法。硬膠囊的填充材料可以是常用于這種劑型的任何填充材料。一般地，填充材料可以是液體，也可以是固體，如粉末。填充材料可以是藥物成分、農(nóng)用成分、營養(yǎng)成分、獸用成分、食物、化妝品、調(diào)味品等。
固體劑型也可用已知技術(shù)包封粉末、片劑、囊片、微膠囊或膠囊。例如，用本發(fā)明的凝膠膜包封硬膠囊可以增強(qiáng)產(chǎn)品的密封安全性/防破壞能力。
也可用凝膠膜改變劑型的溶出性質(zhì)。例如，本發(fā)明的凝膠膜中可加入能形成特殊固體劑型的組分，這種劑型具有立即釋放、控制釋放、腸道釋放或延緩釋放的能力?！傲⒓瘁尫拧?、“延緩釋放”和“腸道釋放”的定義可在美國藥典中找到，在此引為參考。
此外，本發(fā)明凝膠膜可用于制備包含活性物質(zhì)和均質(zhì)的、熱可逆的凝膠膜的均質(zhì)的凝膠膜輸送體系的方法，該方法包括下述步驟(i)制備熔融組合物；(ii)在其中加入有效量的活性物質(zhì)；和(iii)冷卻含活性物質(zhì)的熔融組合物至其膠凝溫度或低于該膠凝溫度，形成所述含活性物質(zhì)的凝膠膜?；钚晕镔|(zhì)包括至少一種口腔護(hù)理劑、呼吸清新劑、藥劑、營養(yǎng)劑、唾液分泌刺激劑、維生素、礦物質(zhì)、色劑、甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑、食品。
本發(fā)明制造均質(zhì)的、熱可逆的凝膠膜的方法還包括如下步驟(i)在提供足夠剪切力、溫度和停留時(shí)間的設(shè)備中對(duì)成膜組合物進(jìn)行加熱、水合、混合、溶解和任選的脫氣，形成均質(zhì)的熔融組合物，其中溫度等于或高于所述組合物的溶解溫度；(ii)將均質(zhì)的熔融組合物冷卻至其膠凝溫度或低于該膠凝溫度，形成所述凝膠膜。這種方法可用來制備上面所述的劑型、固體劑型和輸送體系。特別適合這種方法的設(shè)備是Ross混合器，制備軟或硬膠囊時(shí)，可用于直接向膠囊制造設(shè)備提供凝膠膜，如果需要，提供給在后面使用的輥。所有在此所述的材料都可用于這種方法。
下面通過實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明，但應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不受限于這些實(shí)施例。除非另有說明，所有的份、百分?jǐn)?shù)、比例等都就重量而言。
實(shí)施例實(shí)施例1以下實(shí)施例說明用圖3所示流體混合設(shè)備制備本發(fā)明的凝膠膜。在該實(shí)施例中，部分A和部分B分別在室溫下從各自儲(chǔ)存容器作為兩股獨(dú)立的物流4、6進(jìn)入兩個(gè)不同的入口42、44，從這兩個(gè)入口可將物流注射到流體混合設(shè)備10中。兩股獨(dú)立的物流4、6在流體混合設(shè)備10的混合區(qū)52中的蒸氣界面上會(huì)合。部分A和部分B各自的溶液容易泵入流體混合設(shè)備10并與蒸氣2混合。蒸氣2以120psi的壓力進(jìn)入混合區(qū)。所得熔融物或混合漿料8從流體混合設(shè)備10的出口56流出。將混合物8傾注到光滑表面上，向下拉成均質(zhì)膜9。
為測(cè)定混合物8的粘度，從出口56收集約500ml混合物8的樣品，倒入罐中。在95℃測(cè)定此樣品的溫度、pH和粘度。用Brookfield LVF粘度計(jì)測(cè)定粘度。采用合適的速度和錠子組合，這樣可取讀數(shù)。將標(biāo)度上的讀數(shù)轉(zhuǎn)換為動(dòng)態(tài)粘度(cP)。
為測(cè)定膜強(qiáng)度和固體含量，從出口56收集熔融物8，用間隙設(shè)定為3mm的刮板澆鑄到不銹鋼板上。收集初始膜9或“新鮮膜”。將幾份新鮮膜9放入40℃鼓風(fēng)爐，使新鮮膜9干燥。用Texture Analyzer TA-108S Mini Film Test Rig測(cè)定澆鑄膜條和干燥膜條的斷裂力。測(cè)定新鮮膜的初始重量和干燥膜的最后重量，通過它們的差確定固體百分含量。
為測(cè)定膠凝溫度，從混合設(shè)備10的出口56收集一部分熔融物8，放入試管。試管的一半是空的。將玻璃溫度計(jì)插入熔融物8。在室溫條件下讓材料8冷卻。每冷卻一度，將溫度計(jì)從材料8中取出。當(dāng)觀察到材料8的表面上有一個(gè)小小的暫時(shí)的凹痕，記錄此溫度。將溫度計(jì)重新插入材料8，讓材料進(jìn)一步冷卻。每冷卻一度就將溫度計(jì)取出，然后再插入，直到材料8上形成永久性凹痕，即凹痕不會(huì)再被填滿。記錄形成永久性凹痕時(shí)的溫度。所報(bào)告的膠凝溫度是記錄的兩個(gè)溫度的范圍。下面表中列出的組分將在表5和表6進(jìn)一步定義。
表1含角叉膠的混合物

表2含藻酸丙二醇酯的混合物

表2顯示成膜劑可以是水膠體的組合，如角叉膠和PGA。此外，加入鹽對(duì)膜性能如強(qiáng)度、膠凝溫度和pH有影響。
表3含低粘度瓜耳膠的混合物

表3顯示成膜劑可以是水膠體的組合，如角叉膠和瓜耳膠。
表4含PES的混合物

表4說明可以在混合設(shè)備10中處理PES和加濃PES。加濃PES提供了某些優(yōu)點(diǎn)，如低的出口粘度，并形成高強(qiáng)度干膜。下面表5和表6提供對(duì)這一實(shí)施例列出的組分的詳細(xì)說明。
表5組分的描述

表6對(duì)角叉膠的描述

如上面所描述以及所展示的，根據(jù)本發(fā)明方法制備的膜可用在原來用來制備明膠膠囊的傳統(tǒng)膠囊制備設(shè)備上。
實(shí)施例2-7的方法除非另有說明，下面的過程是用來制備和測(cè)定實(shí)施例2-7中的材料和膜的。Stephan UMC5處理機(jī)是實(shí)驗(yàn)室用混合設(shè)備，可對(duì)將在實(shí)驗(yàn)室中澆鑄成膜的制劑進(jìn)行適當(dāng)?shù)母呒羟谢旌?、加熱和脫氣。Stephan UMC5處理機(jī)的合適批量處理規(guī)模是1500g。
這樣制備淀粉的水分散體將任何所需的鹽/緩沖劑和pH調(diào)節(jié)劑溶解在去離子水中，加入淀粉和/或麥芽糖糊精(M100)，混合，直到它們?nèi)芙?分散。PureCoteB760和B790淀粉可購自Grain Processing Corporation，Muscatine，Iowa。
在Stephan UMC5處理機(jī)中制備水膠體混合物預(yù)混合增塑劑直至均勻，分批加入預(yù)混合的干燥水膠體，每次加入后以200rpm的速度攪拌約30秒。用山梨糖醇Special和甘油作增塑劑。山梨糖醇Special是山梨糖醇與山梨糖醇酐的水溶液，固體含量為76％，由SPI Polyols，Inc.(New Castle，DE)生產(chǎn)。
在無水水膠體混合物中加入淀粉分散體，以300rpm的速度攪拌5分鐘。機(jī)械攪拌速度增加到2100rpm，在攪拌下將混合物加熱到85-95℃。當(dāng)達(dá)到目標(biāo)溫度后，攪拌混合物30分鐘，然后在持續(xù)攪拌下將樣品保持在真空下(50-60巴)45分鐘。
在真空和目標(biāo)溫度下的保持時(shí)間結(jié)束后，將樣品倒入經(jīng)過預(yù)熱的廣口1夸脫Mason玻璃罐中。記錄溫度和pH。用Brookfield LVF粘度計(jì)測(cè)定熱樣品的粘度。
取出小部分樣品，冷藏過夜，然后用Atago E系列手持式折射儀(Gardco，Pompano Beach，F(xiàn)L)測(cè)定凝膠/熔體性質(zhì)和固體含量。將一小塊經(jīng)過冷藏的凝膠放在絲線支架上，支架固定在試管中，使凝膠塊接觸不到試管壁，由此測(cè)定凝膠的熔化溫度。用鋁箔覆蓋試管，鋁箔上開一小孔，以便用數(shù)字溫度探頭測(cè)定凝膠的溫度。將試管浸沒在加熱浴中，使凝膠塊處在大約100℃的熱水浴表面以下。對(duì)于熔化溫度高于90℃的樣品，采用硅油浴。當(dāng)凝膠樣品看上去變濕、變軟并能夠攪動(dòng)時(shí)，記錄熔化溫度(記下溫度范圍)。樣品一旦熔化，將試管轉(zhuǎn)移到裝有冷自來水(15℃)的第二個(gè)燒杯中。在樣品冷卻的過程中，用溫度探頭測(cè)定溫度，并檢查樣品表面，看樣品是否開始膠凝。膠凝溫度是樣品在冷卻的過程中無法再流動(dòng)，不能將探頭戳出的凹痕填滿時(shí)的溫度。
接下來，用帶有3mm寬間隙的刮板將熱樣品澆鑄到177mm×177mm×5mm金屬板上，金屬板上預(yù)先噴有PAM(卵磷脂)，以方便移動(dòng)膜材料。蓋上涂有凝膠的金屬板，以防水分從澆鑄膜散失。澆鑄膜一般要冷藏(低于8℃)至少半小時(shí)，然后將膜取下進(jìn)行測(cè)試。成膜不需要冷藏。在40℃鼓風(fēng)爐中干燥涂層板，制備干燥膜條。膜在40℃干燥2小時(shí)，得到的中值固體含量約為60％。如果膜在40℃干燥過夜，則一般得到80％或以上的固體含量。除非另有說明，一般在室溫下(約20℃)測(cè)定樣品性質(zhì)。干膜的固體百分?jǐn)?shù)通過制劑固體水平的澆鑄膜與干膜的重量差來確定。用Texture Analyzer TA-108S Mini Film Test Rig測(cè)定澆鑄膜條和干膜條的斷裂力(BF)。
除非另有說明，Maltrin M100購自Grain Processing Corporation，PureCote B760購自Grain Processing Corporation，山梨糖醇Special購自SPIPolyols，甘油購自VWR(EP/USP級(jí))。
實(shí)施例2表8列出使用低粘度瓜耳膠ULV50與κ-2角叉膠組合制備的制劑的組成和膜性能。
Cgn A是按這里定義的κ-2角叉膠，可作為杉藻(Gigartina skottsbergii)(主要是單倍體(配子體)植物)堿處理后的澄清提取物獲得。還存在少量(總量小于5％)來自二倍體(四分孢子體)植物的λ和θ-角叉膠。Cgn A的二價(jià)陽離子和鉀陽離子含量低，如表7所示。
Cgn B一種κ-2角叉膠，是從杉藻(Gigartina skottsbergii)和Sarcothaliacrispata，主要為單倍體(配子體)植物混合物經(jīng)過堿加工得到的澄清提取物。也包含10-20％(總量)來自二倍體(四分孢子體)植物的λ和θ角叉膠。
κ-2角叉膠性能列于表7。使用Brookfield LVF粘度計(jì)，采用合適速度和錠子，在75℃測(cè)定1.5重量％固體的水溶液的粘度。使用TXTM Texture分析儀，分別測(cè)定使用2重量％樣品Cgn A-B但沒有加入陽離子制備的2％水凝膠(#1)，加入0.2重量％KCl的(#2)和加入0.2％KCl和0.2％CaCl2的(#3)的性能。在25℃測(cè)試凝膠，記錄斷裂力(克)和穿透(mm)。
表7κ-2角叉膠的性能

表8使用LV瓜耳膠與κ-2角叉膠的制劑和膜性能

本發(fā)明凝膠膜在40℃干燥16小時(shí)后的干膜強(qiáng)度足以在現(xiàn)有設(shè)備上制備軟膠囊。而且，40℃干燥2小時(shí)的干膜強(qiáng)度，如實(shí)施例2-3至2-5也足以在現(xiàn)有設(shè)備上制備軟膠囊。實(shí)施例2-2證明55-45重量％瓜耳膠與κ-2角叉膠的混合物與只有瓜耳膠(實(shí)施例2-1)相比提高了強(qiáng)度。比較實(shí)施例2-4和2-5，表明需要保持熔融物的加工溫度高于膠凝溫度，如實(shí)施例2-5提供的最終(干燥后)凝膠強(qiáng)度，在95℃澆鑄時(shí)比在87℃澆鑄的膜(實(shí)施例2-4)至少高28％。較低的凝膠強(qiáng)度反映出成膜過程中可能發(fā)生預(yù)膠凝，導(dǎo)致相對(duì)較低的凝膠強(qiáng)度。所有膜在儲(chǔ)存時(shí)沒有脫水收縮，并保持了它們的相對(duì)柔性。
已發(fā)現(xiàn)粘性在采用的測(cè)試設(shè)備和條件下為最大或接近最大。因此，使用有初始水合/活化裝置的補(bǔ)充設(shè)備能提供另外的剪切和固體濃縮作用，同時(shí)保持過程溫度高于其高固體的固化/膠凝溫度(＞100℃)。這樣的補(bǔ)充設(shè)備不限于是擠塑機(jī)型設(shè)備，只要能保持必要的溫度和提供均勻混合所需的剪切，以及使用于直接成膜或膠囊澆鑄的熔融物成形，或使熔融物成形為所需形狀如薄膜所需的固體濃度，所述薄膜可用作膜或進(jìn)一步加工成其他劑型和功能。
實(shí)施例3使用低粘度瓜耳膠ULV 50與κ角叉膠或κ角叉膠和/或ι角叉膠的組合的混合物制備膜，所述膜性能分別列于表9和表10。下面說明使用的角叉膠。角叉膠L是一種粘度為10-15cp的κ角叉膠。
表9使用低粘度瓜耳膠和κ角叉膠的膜

使用κ角叉膠與瓜耳膠組合(實(shí)施例3-2)比只使用瓜耳膠(實(shí)施例2-1)提高了膜強(qiáng)度。
加入KCl(實(shí)施例3-3)提高了膠凝溫度和40％固體的凝膠強(qiáng)度。此外，加入KCl并改變成膜組分的比例能夠控制澆鑄膜強(qiáng)度和凝膠熔化溫度。當(dāng)κ角叉膠與本發(fā)明低粘度瓜耳膠組合使用時(shí)，控制二價(jià)陽離子能滿意地防止/減小凝膠硬化以及脆性。
表10列出使用低粘度瓜耳膠ULV 50與κ和ι角叉膠形成的膜的組成和性能。Cgn C是Kappaphycus alverezii(Eucheuma cottonii)的堿處理的澄清κ角叉膠提取物。Cgn D是Eucheuma denticulatum(Eucheuma spinosum)的堿處理的澄清ι角叉膠提取物。Cgn C和Cgn D都具有低二價(jià)。
表10使用LV瓜耳膠、κ角叉膠和ι角叉膠的膜

上面的實(shí)施例表明加入其他角叉膠提高低粘度瓜耳膠膜強(qiáng)度的情況。通過加入適量陽離子能夠進(jìn)一步增強(qiáng)和控制膠凝/熔化溫度。
實(shí)施例4表11列出了使用瓜耳膠與藻酸鉀和/或角叉膠的混合物形成的膜的組成和性能。藻酸鹽是包含甘露糖醛酸鹽(M)和古洛糖醛酸鹽(G)單元的聚多糖醛酸鹽(polyuronate)共聚物。KAHG是一種藻酸鉀，其中藻酸鹽具有較高水平的G單元，并能從海帶(Laminaria hyperborean)提取。KAHM是一種藻酸鉀，其中藻酸鹽具有較高的M單元，并能從Lessonia nigressens提取。
表11使用低粘度瓜耳膠、藻酸鉀和角叉膠的膜

表12列出使用低粘度瓜耳膠ULV 50與藻酸鈉混合物制備的膜的組成和性能。ProtanalLFR 5/60，ProtanalLF 20/40和ProtanalSF 120RB是從FMCCorporation(Philadelphia，PA)獲得的藻酸鈉。
表12使用瓜耳膠和藻酸鹽的膜

表13列出由低粘度瓜耳膠ULV50與丙二醇藻酸酯組合形成的膜的組成和性能。Protanal酯BV4830和Protanalt酯SLF3是從FMC BioPolymer(Philadelphia PA)獲得的丙二醇藻酸酯。
表13使用低粘度瓜耳膠和丙二醇藻酸酯的膜

實(shí)施例5表14列出了用藻酸丙二醇酯和κ角叉膠制備的凝膠膜的組成和性質(zhì)。Protanal酯BV4830是藻酸丙二醇酯，可購自FMC公司(Philadelphia，PA)。HEC是羥乙基纖維素。κ角叉膠是Kappaphycus alaverei(Euchema cottonii)的經(jīng)過堿處理的澄清提取物。
表14基于藻酸丙二醇酯混合物的組合物

表15報(bào)告了用κ-2角叉膠與藻酸丙二醇酯和藻酸鉀一起制備的膜的組成和膜性質(zhì)。κ-2角叉膠是從杉藻(Gigartina skottsbergii)和Sarcothaliacrispata，主要為單倍體(配子體)植物混合物經(jīng)過堿加工得到的澄清提取物。它也包含約10-20％(相當(dāng)于總量)來自二倍體(四分孢子體)植物的λ-和θ-角叉膠。
表15用κ-2角叉膠制備的藻酸鹽膜

*熔融物在澆鑄之前的溫度和粘度在實(shí)施例5-4中，鉀離子由藻酸鉀提供。在角叉膠能形成凝膠膜結(jié)構(gòu)的溫度下，鉀離子可促進(jìn)角叉膠雙螺旋結(jié)構(gòu)的形成。在實(shí)施例5-5中，強(qiáng)度增加而加工粘度下降的原因是藻酸丙二醇酯的含量較高。
實(shí)施例6如下面所示，Cgn A是從杉藻(Gigartina skottsbergii)，主要使用單倍體(配子體)植物經(jīng)過堿加工得到的澄清κ-2角叉膠提取物，經(jīng)醇沉淀回收。還存在少量(小于5％總量)的來自二倍體(四分孢子體)植物的λ-和θ-角叉膠。
Cgn B是通過下述方法獲得，將Cgn A溶解在水中，并通過醇沉淀回收后干燥。通過溶解的角叉膠與氧化劑反應(yīng)，獲得不同分子量的樣品，為Cgn C-F。氧化步驟之后但在醇沉淀之前，在樣品Cgn C-E中加入氫氧化鈉，以控制最終產(chǎn)物的pH。
κ-2角叉膠性能列于表16。使用Brookfield LVF粘度計(jì)，采用一定速度和錠子，在75℃測(cè)定有1.5重量％固體的水溶液的粘度。使用TXTM Texture分析儀，測(cè)定使用2重量％樣品Cgn A-F但沒有加入陽離子制備的2％水凝膠(#1)，加入0.2重量％KCl的(#2)和加入0.2％KCl和0.2％CaCl2的(#3)的性能。在25℃測(cè)試凝膠，記錄斷裂力(克)和穿透(mm)。
下面Cgn A-F是可用于本發(fā)明的κ-2角叉膠的例子。
表16κ-2角叉膠A-F的性能

下表17中，按照所示配制Cgn D和E并澆鑄成膜。制劑和膜性能列于表17。所有制劑都被認(rèn)為在本發(fā)明范圍之內(nèi)，盡管對(duì)特定用途某些可以更優(yōu)于另一種。
表17κ-2角叉膠制劑和膜性能

上面表中數(shù)據(jù)表明實(shí)施例6-2和實(shí)施例6-1中，通過將Cgn D分子量降低到Cgn E(表示為粘度分別為24mPas和14mPas)控制在加工溫度下熔體的粘度(分別為13,700mPas和4000mPas)，并且對(duì)膜性能沒有明顯影響。
對(duì)一定的制劑，澆鑄材料隨固含量增加其熔化溫度升高(實(shí)施例6-2、6-3和6-4)，在實(shí)施例6-2、6-3和6-4中，膠凝溫度隨固體增加而升高，直到膠凝溫度接近熔體溫度。澆鑄之前，膠凝作用在實(shí)施例6-4中表現(xiàn)為澆鑄膜的凝膠強(qiáng)度下降以及熔融狀態(tài)的粘度高(＞50,000mPa)，原因是膠凝溫度接近熔化溫度。這表明，如果需要更大強(qiáng)度的膜，則在加工期間需要將熔化溫度保持在高于膠凝溫度。在低于膠凝溫度下攪拌會(huì)導(dǎo)致斷裂的凝膠結(jié)構(gòu)并降低強(qiáng)度。
實(shí)施例7κ-2角叉膠作為杉藻(Gigartina skottsbergii)和Sarcothalia crispata，主要單倍體(配子體)植物的堿處理后的澄清提取物獲得。還存在約10-20％(總量)的來自二倍體(四分孢子體)植物的λ-和θ角叉膠?；厥赵撎崛∥?，隨后離子交換，提供低二價(jià)的κ-2角叉膠。低二價(jià)陽離子的κ-2角叉膠(Cgn G-J)的性質(zhì)示于表18?？梢哉J(rèn)為Cgn G-J在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
表18低二價(jià)陽離子κ-2角叉膠性能

使用低二價(jià)陽離子含量的κ-2角叉膠樣品Cgn G-J的膜的組成及其相應(yīng)的膜性能列于表19。下面所有制劑都被認(rèn)為在本發(fā)明范圍之內(nèi)，盡管對(duì)特定用途某些可以更優(yōu)于另一種。
表19使用低二價(jià)陽離子κ-2角叉膠的膜

離子交換κ-2角叉膠(I和J)與多元醇和麥芽糖糊精(作為增量劑)組合提供了相對(duì)較弱的澆鑄凝膠膜，其40％固體時(shí)斷裂力可忽略。相信是由于鉀陽離子的量不足，需要鉀陽離子來更完全地促進(jìn)角叉膠在使其作為初級(jí)結(jié)構(gòu)劑的溫度下形成雙螺旋(double helix)(即膠凝)。實(shí)施例7-1和7-2是具有相對(duì)較低熔化溫度和膠凝溫度的凝膠膜。即使膠凝潛力不能最大化(由于鉀量較低)，實(shí)施例7-1和7-2分別顯示3468和3697的斷裂力。實(shí)施例7-3證明在κ-2角叉膠形成的結(jié)構(gòu)中加入鉀離子對(duì)Cgn J的作用。雖然較軟，但澆鑄強(qiáng)度提供了足以從澆鑄板取下膜所需的強(qiáng)度。與實(shí)施例7-1相比，提高了熔化溫度和膠凝溫度證實(shí)了實(shí)施例7-3中由加入鉀離子的Cgn J形成的結(jié)構(gòu)提高了熔化溫度和膠凝溫度。此干膜的斷裂力仍然和實(shí)施例7-1和7-2類似。
實(shí)施例7-4證明由改性淀粉(B790)替代麥芽糖糊精(實(shí)施例7-3)的效果。雖然粘度提高，但膠凝溫度和熔化溫度類似于包含麥芽糖糊精的實(shí)施例7-3。實(shí)施例7-4的澆鑄膜強(qiáng)度也與實(shí)施例7-3相當(dāng)。實(shí)施例7-4的干膜強(qiáng)度大于實(shí)施例7-3的兩倍。這清楚地表明，當(dāng)?shù)矸酆挺?2角叉膠與鉀陽離子(即，對(duì)κ-2角叉膠的膠凝離子)一起存在時(shí)淀粉和κ-2角叉膠之間的結(jié)構(gòu)協(xié)同作用?？梢酝ㄟ^直接加入無機(jī)鹽、有機(jī)鹽或它們的組合來提供鉀離子，或鉀離子可包含在其他組分中。使用含殘留加工鹽的κ-2角叉膠更易得到凝膠形成的條件，使凝膠結(jié)構(gòu)和淀粉的協(xié)同作用最大。通過在足夠高的溫度下澆鑄熔融物來形成均勻的κ-2角叉膠/淀粉凝膠結(jié)構(gòu)，可以防止預(yù)膠凝。
下面列出本發(fā)明的另一些制劑。
表20κ-2角叉膠膜

制備實(shí)施例7-5，它具有和實(shí)施例5-1相等的陽離子含量。兩個(gè)樣品都顯示同樣的凝膠熔體性能。與實(shí)施例7-5中的Cgn H(6cps)相比，實(shí)施例5-1中較高分子量的Cgn E(14cps)對(duì)凝膠膜提供更多的結(jié)構(gòu)支撐，如干膜的較高斷裂力所示。實(shí)施例7-7較高的干膜強(qiáng)度表明使用改性淀粉與低分子量的κ-2角叉膠組合，能提供整體膜結(jié)構(gòu)并表明κ-2角叉膠與淀粉相絡(luò)合。
實(shí)施例8將加熱混合后的組合物，如實(shí)施例1-7中任一組合物在常規(guī)聚合物膜澆鑄設(shè)備中形成膜，方法是將控制厚度的熔融組合物傳送到控制在一定溫度的旋轉(zhuǎn)鼓上，使形成的膜適合于隨后的加工和處理。在成膜操作下游制成的膜輸送通過一系列輥至常規(guī)明膠膠囊設(shè)備中的反向旋轉(zhuǎn)模中，以形成、切割和填充各種尺寸的膠囊。這一過程中，兩個(gè)膜表面在熔融條件下(即，在足以將兩個(gè)膜熔融在一起的局部壓力和局部溫度時(shí))接觸。卸下形成的膠囊用于進(jìn)一步加工。回收的膠囊具有能承受加工、包裝和儲(chǔ)存條件的足夠機(jī)械強(qiáng)度。
實(shí)施例9軟膠囊實(shí)施例使用Technophar SGM1010軟膠囊設(shè)備，該設(shè)備有7.25英寸長(zhǎng)，直徑4英寸的模，制備含礦物油(下面配方A)的軟膠囊(7.5橢圓形)。按下面方法制備形成膠囊殼的熔融物在Ross DS40夾套真空混合器中，裝有33.89磅甘油，向甘油物料中加入11.35磅κ-2角叉膠，并以最大速度分散5分鐘。在該混合物中加入另外11.35磅κ-2角叉膠，再分散5分鐘。然后，在該混合器中加入50磅PureCote B790改性淀粉和94.1磅去離子水的預(yù)混物。混合器加蓋閉合，抽26英寸真空，除去空氣。用最大速度下的行星式混合器和1/3最大速度下的分散器混合內(nèi)容物30分鐘。鎖定該真空度，然后，通過向該混合器夾套內(nèi)提供低壓蒸汽(＜10psig)加熱至90℃，同時(shí)攪拌混合器中的內(nèi)容物。溫度達(dá)到90℃后，分散器速度逐漸提高到2/3最大速度，同時(shí)使熔融物在至少90℃保持45分鐘。使用加壓板使該熔融物按照需要從Ross混合器通過控制溫度的電加熱(約125℃)的軟管至加蓋的展涂箱，來分散該熔融物。在展涂箱中形成的澆鑄膜是連續(xù)和平整的。用輥將膜傳送到膠囊成形模中，形成膠囊，填充礦物油后封閉。膠囊的密封溫度為62℃，密封壓力約為2巴。當(dāng)帶狀物厚度從0.28英寸減小到0.16英寸時(shí)提高了密封能力。膠囊在80°F和19％RH下經(jīng)隧道式干燥72小時(shí)。干燥后，膠囊密封完整性保持良好。由這種制劑制成的澆鑄膜為深琥珀色，混濁，略帶海藻氣味。該膜(0.3mm厚)的斷裂力在58％固體時(shí)為310g。在40℃和40％RH干燥后(約80％固體)的膜的斷裂力為3309g。參見下表21中的A。
按照上面方法和設(shè)備，使用包含39.7磅山梨糖醇SP，59.5磅甘油，19.6磅鈉離子交換的κ-2角叉膠，44.6磅PureCote B760淀粉和92.6磅水的第二制劑，還制備了包封礦物油的另外的軟膠囊(下面配方B)。將山梨糖醇SP加入到淀粉/水預(yù)混物中。使用該制劑制成的膜無氣味、透明，具有中等色澤。澆鑄膜的厚度為0.6mm，55％固體時(shí)斷裂力為263g。在40℃和40％RH下干燥過夜(約80％固體)的膜樣品厚度為0.7mm，斷裂力為6463g。在輥上傳送到膠囊模時(shí)，澆鑄膜更具有彈性，并能拉伸。采用42℃膠囊密封溫度和0.5巴密封壓力，形成膠囊。礦物油被包封。
測(cè)定每半個(gè)膠囊的重量、膜厚度，以及爆破強(qiáng)度。采用擠壓膠囊至破裂來測(cè)定爆破強(qiáng)度。擠壓探頭的速度為1mm/sec。對(duì)每一個(gè)條件測(cè)定10個(gè)膠囊。殼強(qiáng)度是膠囊接縫水平放置時(shí)膠囊的爆破強(qiáng)度。在接縫垂直放置時(shí)測(cè)定10個(gè)膠囊的接縫強(qiáng)度。結(jié)果列于表21。兩種κ-2角叉膠膜都是柔性的，如爆破距離所示，兩種膜可制成高強(qiáng)密封膠囊，如膠囊爆破強(qiáng)度所示，該強(qiáng)度約和膠囊殼和膠囊接縫的強(qiáng)度相同，膠囊在接縫上不破裂，但在接縫頂部(遠(yuǎn)離壓力點(diǎn))破裂。
表21膠囊性能

雖然已經(jīng)結(jié)合具體實(shí)施方式
詳細(xì)描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員不難理解，在不背離本發(fā)明主旨和范圍的前提下，可以作出各種變化和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種制備均質(zhì)的、熱可逆的凝膠膜的方法，它包括下述步驟(i)在提供足夠的剪切力、溫度和停留時(shí)間的設(shè)備中對(duì)成膜組合物加熱、水合、混合、溶解、以及任選地脫氣，形成均質(zhì)的熔融組合物，其中，所述溫度等于或高于所述組合物的溶解溫度；(ii)將所述熔融組合物送入混合器、泵或排氣室中的至少一個(gè)中；(iii)在等于或低于其膠凝溫度的溫度下使所述均質(zhì)的熔融組合物冷卻，形成所述凝膠膜。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述成膜組合物包含至少一種水膠體成膜劑，以及任選的增塑劑、增量劑、pH控制劑和第二成膜劑。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述設(shè)備是Ross混合器，Stephan處理機(jī)，擠塑機(jī)，射流鍋爐或流體混合設(shè)備。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述熔融組合物固體含量為至少50％。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述熔融組合物固體含量為至少60％。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述熔融組合物固體含量為至少70％。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述熔融組合物固體含量為至少80％。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述熔融組合物固體含量為至少90％。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述凝膠膜具有至少1000g的斷裂力。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述凝膠膜具有至少2500g的斷裂力。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述凝膠膜具有至少4000g的斷裂力。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述凝膠膜具有至少5000g的斷裂力。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述凝膠膜具有至少6000g的斷裂力。
14.如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述熔融組合物送入泵，混合器或排氣室中至少一個(gè)。
15.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述水膠體是選自角叉膠、藻酸鹽、葡甘露聚糖或半乳甘露聚糖的至少一種；所述增塑劑是選自甘油、山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇和聚亞烷基二醇中的至少一種；所述第二成膜劑是選自淀粉、淀粉衍生物、淀粉水解物、纖維素膠、水膠體、烷基纖維素醚和改性烷基纖維素醚中的至少一種；所述增量劑是選自微晶纖維素、微晶淀粉、淀粉、淀粉衍生物、菊粉和淀粉水解物的至少一種。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述角叉膠是選自ι角叉膠、κ角叉膠和κ-2角叉膠中的至少一種；所述藻酸鹽是藻酸丙二醇酯；所述葡甘露聚糖是魔芋，所述半乳甘露聚糖是瓜耳膠。
17.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在大氣壓下所述均質(zhì)的熔融組合物的溶解溫度高于其沸點(diǎn)，并且在高于大氣壓進(jìn)行加熱、水合、混合和溶解。
18.如權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述的脫除揮發(fā)份在擠塑機(jī)中進(jìn)行。
19.如權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述熔融組合物在冷卻至其膠凝溫度或低于該溫度之前，直接送入所述混合器進(jìn)行脫氣、減壓和泵送。
20.由權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的方法制得的均質(zhì)的、熱可逆的、高固體的、低水分的膜。
21.一種制備軟膠囊方法，它包括下述步驟(i)在提供足夠剪切力、溫度和停留時(shí)間的設(shè)備中對(duì)高固體的、低水分的成膜組合物加熱、水合、混合、溶解、以及任選地脫氣，形成均質(zhì)的熔融組合物，其中，所述溫度等于或高于所述組合物的溶解溫度；(ii)將所述熔融組合物送入混合器、泵或排氣室中的至少一個(gè)中；(iii)將所述熔融組合物冷卻至等于或低于其膠凝溫度的溫度，形成所述均質(zhì)的、熱可逆的凝膠膜；(iv)由所述凝膠膜制造軟膠囊。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述成膜組合物包含至少一種水膠體，以及任選的增塑劑、增量劑、pH控制劑和第二成膜劑。
23.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述設(shè)備是Ross混合器，Stephan處理機(jī)，擠塑機(jī)，射流鍋爐或流體混合設(shè)備。
24.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述熔融組合物固體含量為至少50％。
25.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述熔融組合物固體含量為至少60％。
26.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述熔融組合物固體含量為至少70％。
27.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述熔融組合物固體含量為至少80％。
28.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述熔融組合物固體含量為至少90％。
29.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述凝膠膜具有至少1000g的斷裂力。
30.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述凝膠膜具有至少2500g的斷裂力。
31.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述凝膠膜具有至少4000g的斷裂力。
32.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述凝膠膜具有至少5000g的斷裂力。
33.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述凝膠膜具有至少6000g的斷裂力。
34.如權(quán)利要求21-33中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，將所述熔融組合物送入具有泵、混合器和排氣室中至少一個(gè)的擠塑機(jī)中。
35.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述水膠體是選自角叉膠、藻酸鹽、葡甘露聚糖或半乳甘露聚糖的至少一種；所述增塑劑是選自甘油、山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇和聚亞烷基二醇中至少一種；所述第二成膜劑是選自淀粉、淀粉衍生物、淀粉水解物、纖維素膠、κ角叉膠、ι角叉膠、κ-2角叉膠、藻酸鹽、丙二醇藻酸酯、多聚甘露糖膠(polymannan gum)、普魯蘭多糖、右旋糖苷、果膠、吉蘭糖膠、烷基纖維素醚和改性烷基纖維素醚中的至少一種；所述增量劑是選自微晶纖維素、微晶淀粉、淀粉、淀粉衍生物、淀粉水解物、菊粉和淀粉水解物中的至少一種。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其特征在于，所述角叉膠是選自ι角叉膠、κ角叉膠和κ-2角叉膠中的至少一種；所述藻酸鹽是藻酸丙二醇酯；所述葡甘露聚糖是魔芋，所述半乳甘露聚糖是瓜耳膠。
37.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，在大氣壓下所述均質(zhì)的熔融組合物的溶解溫度高于其沸點(diǎn)，并且在高于大氣壓進(jìn)行加熱、水合、混合和溶解。
38.如權(quán)利要求21-37中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述的脫除揮發(fā)份在擠塑機(jī)中進(jìn)行。
39.如權(quán)利要求21-37中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述熔融組合物在冷卻至其膠凝溫度或低于該溫度之前，直接送入所述混合器進(jìn)行脫氣、減壓和泵送。
40.由權(quán)利要求21-39中任一項(xiàng)的方法制得的軟膠囊。
41.一種制造包含被均質(zhì)的、熱可逆的凝膠膜包封的填充材料的固體劑型的方法，它包括以下步驟(i)用權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的方法制備所述均質(zhì)的、熱可逆的凝膠膜；(ii)將所述填充材料裝入所述凝膠膜中。
42.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于，所述填充材料是粉末、片、囊片、微膠囊或膠囊。
43.如權(quán)利要求41所述的固體劑型，其特征在于，所述固體劑型是硬膠囊。
44.一種制備包含活性物質(zhì)和均質(zhì)的、熱可逆的凝膠膜的均質(zhì)的凝膠膜輸送體系的方法，它包括以下步驟(i)用權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的方法制備熔融組合物；(ii)在形成該熔融組合物之前或之后加入有效量的活性物質(zhì)；(iii)在等于或低于其膠凝溫度的溫度下將含所述活性物質(zhì)的所述熔融組合物冷卻，形成包含所述活性物質(zhì)的凝膠膜。
45.如權(quán)利要求44所述的方法，其特征在于，所述活性物質(zhì)包括至少一種口腔護(hù)理劑、呼吸清新劑、藥劑、營養(yǎng)劑、唾液分泌刺激劑、維生素、礦物質(zhì)、色劑、甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑、食品。
46.一種輸送體系，它是由權(quán)利要求44的方法制得的。
47.一種制備均質(zhì)的、熱可逆的凝膠膜的方法，它包括下述步驟(i)在提供足夠剪切力、溫度和停留時(shí)間的設(shè)備中對(duì)成膜組合物加熱、水合、混合、溶解、以及任選地脫氣，形成均質(zhì)的熔融組合物，其中，所述溫度等于或高于所述組合物的溶解溫度；(ii)在等于或低于其膠凝溫度的溫度下使所述均質(zhì)的熔融組合物冷卻，形成所述凝膠膜。
48.如權(quán)利要求47所述的方法，其特征在于，所述設(shè)備是Ross混合器。
49.一種制造軟膠囊的方法，它包括以下步驟(i)在提供足夠剪切力、溫度和停留時(shí)間的設(shè)備中對(duì)高固體的、低水分的成膜組合物加熱、水合、混合、溶解、以及任選地脫氣，形成均質(zhì)的熔融組合物，其中，所述溫度等于或高于所述組合物的溶解溫度；(ii)將所述熔融組合物冷卻至等于或低于其膠凝溫度的溫度，形成均質(zhì)的、熱可逆的凝膠膜；(iii)由所述凝膠膜制造軟膠囊。
50.如權(quán)利要求49所述的方法，其特征在于，所述設(shè)備是Ross混合器。
全文摘要
本發(fā)明涉及均質(zhì)的、熱可逆的凝膠膜的制備方法，該方法包括下面步驟(i)在提供足夠剪切力、溫度和停留時(shí)間的設(shè)備中對(duì)固體含量高、水分含量低的成膜組合物進(jìn)行加熱、水合、混合、溶解和任選脫氣，形成均質(zhì)的熔融組合物，其中溫度等于或高于所述熔融組合物的溶解溫度；(ii)將熔融組合物輸入混合器、泵或排氣室中的至少一個(gè)；(iii)使所述均質(zhì)的熔融組合物冷卻至等于或低于其膠凝溫度，形成所述凝膠膜。本發(fā)明還涉及由這種膜制備的各種產(chǎn)品，如凝膠膜本身、軟膠囊、固體劑型和輸送體系。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1791382SQ200480013903
公開日2006年6月21日 申請(qǐng)日期2004年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月14日
發(fā)明者A·D·巴拉德, C·J·休厄爾, J·J·莫德里奇斯基, W·R·布萊克莫爾, P·J·里雷 申請(qǐng)人:Fmc有限公司