專利名稱：均質(zhì)熱可逆的藻酸鹽膜及由其制備的軟膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及均質(zhì)熱可逆的凝膠膜及其制備方法，其中所述凝膠膜包含成膜量的水溶性熱可逆藻酸鹽，以及增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中的至少任選一種。本發(fā)明還涉及包含凝膠膜的軟膠囊和固體劑型，以及它們的制備方法。
背景技術(shù)：
明膠曾長期用來形成膜，這些膜用于制備膜和軟膠囊。明膠是源自骨膠原的水解蛋白質(zhì)，所述骨膠原一般通過在加壓下用水煮動(dòng)物骨頭和軟骨得到。但是從商業(yè)角度看，使用明膠存在幾個(gè)缺陷。例如，對(duì)于那些無法使用或不愿意使用源自動(dòng)物的膠囊的人，和最近那些擔(dān)心牛海綿狀腦病(BSE)或者“瘋牛病”的人，明膠的動(dòng)物來源常常將它排除在這些人的使用范圍之外。
為此，學(xué)術(shù)界和工業(yè)界多年來一直在試圖開發(fā)明膠的替代品，最好能利用現(xiàn)有的眾多機(jī)械和工藝，如旋轉(zhuǎn)模具，從明膠替代品制備軟膠囊。
例如，日本公開專利申請(qǐng)Kokai 61-10508A介紹了由至少包含角叉膠和多元醇的多糖組合物制備的膠囊。角叉膠可整體或部分與其他多糖一起使用，如羅望子樹膠、果膠、明膠、藻酸鹽、瓊脂、帚叉藻膠、纖維素衍生物、刺槐豆膠和瓜耳膠。多元醇包括山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、乙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、丁二醇和甘油。軟膠囊用凹沖壓模制備。
日本公開專利申請(qǐng)Kokai 63-164858介紹了多糖和多元醇外加/不外加堿性物質(zhì)的混合物。據(jù)稱適用于該發(fā)明的多糖包括天然多糖，如角叉膠、藻酸、藻酸衍生物、瓊脂、刺槐豆膠、瓜耳膠、羅望子多糖、果膠、黃原膠、葡多聚甘露糖、甲殼質(zhì)、普魯蘭多糖和環(huán)糊精。據(jù)介紹，多糖與多元醇、糖醇、單糖、二糖和低聚糖中至少一個(gè)的濃水溶液混合。所得混合物據(jù)稱可用來形成軟膠囊的外殼。該申請(qǐng)?zhí)峁┝巳齻€(gè)實(shí)施例，用來制備軟膠囊外殼，所述外殼包含該發(fā)明混合物和明膠組成的雙層，以及該發(fā)明混合物和明膠組成的單層。沒有提到具體的藻酸鹽。
美國專利5089307介紹了可加熱密封的可食用膜，該膜包含至少一個(gè)膜層，膜層包含作為主組分的水溶性多糖，以及多元醇和水。據(jù)稱，所述膜可用作干燥食品、油性食品等的密封和包裝材料。據(jù)說有用的多糖包括藻酸及其鹽(如鈉鹽)；帚叉藻膠；角叉膠，如κ-、ι-和λ-角叉膠；瓊脂；果膠，如高甲氧基和低甲氧基果膠；樹膠，如羅望子膠、黃原膠、瓜耳膠、刺云實(shí)膠、刺槐豆膠；普魯蘭多糖；甲殼質(zhì)衍生物，如殼聚糖；淀粉，如小麥、玉米和馬鈴薯淀粉；糊精；可食用水溶性纖維素衍生物，如羧甲基纖維素；上述物質(zhì)的混合物。多元醇與多糖的重量比宜為1∶5-1∶1，多糖的含量不低于活性組分總量的50％。
美國專利6331205介紹了用來制備僅含角叉膠，宜為ι角叉膠，作為膠凝劑的軟膠囊或硬膠囊的粘性水成組合物。該專利介紹了ι-、λ-、μ-和υ-角叉膠。介紹了多羥基類增塑劑，例如甘油、山梨糖醇、麥芽糖糊精、右旋糖、甘露醇、木糖醇、聚氧乙二醇400-6000、天然甘油酯和半合成品及其衍生物。軟膠囊據(jù)說通過適當(dāng)變化“Scherer”方法得到。沒有對(duì)藻酸鹽的介紹。
美國專利6214376介紹了用包含水溶性親水膠體層的組合物制備的無明膠膠囊，所述水溶性親水膠體層包含κ角叉膠和增塑劑形成的凝膠膜。據(jù)稱無明膠軟膠囊是用κ角叉膠作為主要成膠聚合物(至少占形成熱可逆性凝膠或幫助形成熱可逆性凝膠的樹膠重量的50％)制成的?？杉尤胫T如麥芽糖糊精這樣的水解淀粉，用以提高固體含量，幫助熱密封，防止膠凝鹽引起霧化。沒有對(duì)藻酸鹽的介紹。
美國專利6340473介紹了用水合溫度約低于90℃的改性淀粉和ι角叉膠來制備軟膠囊，采用的是旋轉(zhuǎn)模包封設(shè)備。改性淀粉與ι角叉膠的重量比據(jù)說是形成讓人滿意的膜的關(guān)鍵。具體地，改性淀粉與ι角叉膠的重量比據(jù)說是1.5∶1。據(jù)稱，該專利發(fā)明人發(fā)現(xiàn)ι角叉膠單獨(dú)無法生成可接受的膜，改性淀粉單獨(dú)也無法生成可用于包封的可接受的膜。該專利所作的解釋是，ι角叉膠起彈性增進(jìn)劑的作用，讓沒有彈性的改性淀粉膜具有彈性。
眾所周知，某些固體含量高、水分少的成膜組合物包含(例如)水膠體，形成高粘性溶液，使水合膜難以形成。本發(fā)明提供了一種方法，用這種高粘性溶液形成固體含量高、水分少的膜。
此外，許多人曾經(jīng)嘗試用固體含量高、水分少的膜，如水膠體制備軟膠囊。但是，這些制備軟膠囊的努力都遇到了上述問題。也就是說，水膠體已知能形成高粘性溶液，這種溶液難以在常規(guī)軟膠囊制備方法中充分水合形成膜。因此，本發(fā)明方法允許用這種膜制備軟膠囊。
發(fā)明概述作為第一種實(shí)施方式，本發(fā)明涉及均質(zhì)熱可逆的凝膠膜，所述凝膠膜包含成膜量的水溶性熱可逆藻酸鹽，以及增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中的至少任選一種。
作為第二種實(shí)施方式，本發(fā)明涉及制備本發(fā)明凝膠膜的方法，包括如下步驟(1)在提供足夠剪切力、溫度和停留時(shí)間的設(shè)備中對(duì)硅酸鹽，以及增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中的至少任選一種的組合物進(jìn)行加熱、水合、混合、增溶和任選的脫氣，形成均質(zhì)熔融組合物，其中溫度等于或高于熔融組合物的溶解溫度；(2)冷卻熔融組合物至等于或低于熔融組合物的膠凝溫度，形成凝膠膜。
作為第三種實(shí)施方式，本發(fā)明涉及包含膠囊壁和包封物質(zhì)的軟膠囊及其制備方法，其中膠囊壁包含本發(fā)明的凝膠膜。所述方法包括如下步驟(1)在提供足夠剪切力、溫度和停留時(shí)間的設(shè)備中對(duì)藻酸鹽，以及增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中的至少任選一種的組合物進(jìn)行加熱、水合、混合、增溶和任選脫氣，形成均質(zhì)熔融組合物，其中溫度等于或高于熔融組合物的溶解溫度；(2)直接由熔融組合物制備軟膠囊，或使熔融組合物冷卻至等于或低于熔融組合物的膠凝溫度，然后制備軟膠囊。
作為第四種實(shí)施方式，本發(fā)明涉及包含為本發(fā)明的均質(zhì)熱可逆的凝膠膜所包封的填充物質(zhì)的固體形式；例如硬膠囊。
附圖簡(jiǎn)述

圖1是用Stephan處理器和擠塑機(jī)實(shí)施本發(fā)明方法的示意圖。
圖2是用圖3所示流體混合設(shè)備與擠塑機(jī)實(shí)施本發(fā)明方法的示意圖。示意圖顯示膜從擠塑機(jī)出來，正進(jìn)入包封設(shè)備。
圖3是流體混合設(shè)備部分剖開的側(cè)視圖，所述設(shè)備用來使可用于本發(fā)明方法的第一和第二流體與蒸氣混合。
圖4是圖2示意圖的另一種形式，顯示膜從擠塑機(jī)出來，正進(jìn)入包封設(shè)備。
圖5是用圖3所示流體混合設(shè)備、冷卻鼓和包封設(shè)備實(shí)施本發(fā)明的方法的示意圖。
發(fā)明詳述由褐藻(Phaeophyceae sp.)等衍生而來的藻酸鹽是無支鏈的直鏈化學(xué)聚合物，包含(1-4)連接的β-D-甘露糖醛酸(M)和α-L-古洛糖醛酸(G)殘基。藻酸鹽不是無規(guī)共聚物，而是由交替出現(xiàn)的類似殘基嵌段組成，例如MMMM、GGGG和GMGM，它們一般可用來形成藻酸或藻酸鹽。
可在本發(fā)明中用來形成均質(zhì)熱可逆凝膠膜的藻酸鹽包括藻酸的一價(jià)鹽，如藻酸鈉和藻酸鉀，以及藻酸鹽，如藻酸丙二醇酯。本發(fā)明所用藻酸鹽的定義包括所有這樣的酯形式?？捎糜诒景l(fā)明的藻酸酯的其他例子包括藻酸鎂和藻酸3-乙醇胺。上面及此處所述所有藻酸鹽都可單獨(dú)使用，也可與本發(fā)明的其他藻酸鹽組合使用，所述其他藻酸鹽可包括少量其他陽離子，只要它們不對(duì)凝膠的形成或凝膠膜的均勻度造成不利影響，如下面將要詳細(xì)討論的。
通常認(rèn)為在鈣離子存在下，某些藻酸鹽，如藻酸鈉產(chǎn)生熱不可逆凝膠。令本發(fā)明者意外的是，研究發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的這些藻酸鹽能產(chǎn)生具有顯著膜強(qiáng)度的均質(zhì)熱可逆凝膠膜。此外，通常認(rèn)為某些藻酸鹽，如藻酸丙二醇酯不會(huì)發(fā)生膠凝。同樣令本發(fā)明者意外的是，研究發(fā)現(xiàn)藻酸丙二醇酯能產(chǎn)生具有顯著膜強(qiáng)度的均質(zhì)熱可逆凝膠膜。
藻酸鹽在本發(fā)明中以成膜量使用(例如可增加凝膠膜的膜強(qiáng)度的量)，它區(qū)別于痕量低粘性多聚甘露糖/瓜耳膠，后者不能增強(qiáng)膜的性質(zhì)。因此，舉例來說，在本發(fā)明的凝膠膜中，成膜量的藻酸鹽是能夠增加整個(gè)膜的膜強(qiáng)度的量。根據(jù)應(yīng)用，這種成膜量通常至少為0.25重量％(基于干凝膠膜)，宜為0.5-90重量％，更宜為0.5-50重量％，更宜為0.25-25重量％(基于干凝膠膜)。
已知藻酸鹽與可以接觸到的多價(jià)陽離子(離子)，如鈣離子反應(yīng)并交聯(lián)。這種交聯(lián)會(huì)對(duì)藻酸鹽凝膠膜的膜形成和熱可逆性造成不利影響，具體取決于所用多價(jià)陽離子；例如，鎂離子不會(huì)對(duì)藻酸鹽凝膠膜的熱可逆性造成不利影響。因此，重要的一點(diǎn)是，藻酸鹽中會(huì)對(duì)藻酸鹽膜的膜形成和熱可逆性造成不利影響的這些多價(jià)陽離子的含量低于一定程度，以免對(duì)藻酸鹽體系中膜的形成或熱可逆性造成破壞。這種多價(jià)陽離子(例如鈣離子)的用量通常不高于5.0重量％，更宜少于2.0重量％，更宜少于1.0重量％(基于凝膠膜中藻酸鹽的干重)，但具體用量可視其他組分、藻酸鹽類型和來源的影響，以及螯合劑的使用情況等而發(fā)生變化?？梢约尤胱懔康尿蟿?，以最大程度降低上述有不利影響的多價(jià)陽離子，如鈣的溶解性(和殘余的活性)。
本發(fā)明的凝膠膜是均質(zhì)熱可逆的膜。這里所用“均質(zhì)膜”是指這樣的膜，用肉眼觀察時(shí)，膜是均勻的，不含塊狀物、裂隙、應(yīng)該溶解而未溶解的顆粒，不存在不溶性顆粒的不均勻分布等。“魚眼”(液體和固體混合狀態(tài))或“膠球”(非均勻凝膠結(jié)構(gòu))不符合這里所用的“均質(zhì)”的定義。
本發(fā)明的凝膠膜是均質(zhì)熱可逆的凝膠膜。它們可澆鑄，作為澆鑄膜具有廣泛應(yīng)用，或者用于后續(xù)處理。
這里所用“熱可逆的膜”是指這樣的膜，它具有熔化溫度。這里所用熔化溫度是指凝膠膜軟化或流動(dòng)時(shí)的溫度或溫度范圍。
這里所用詞組“凝膠膜”是指由結(jié)構(gòu)化藻酸鹽形成的薄膜。形成凝膠的組合物其特征為膠凝溫度，熔融的凝膠組合物必須冷卻到此溫度以下才能形成自支撐結(jié)構(gòu)。任選地，熔融物質(zhì)可熱澆鑄，然后冷卻，并通過干燥進(jìn)一步濃縮固體(有控制地除去水分)，直到由凝膠組合物形成凝膠膜。熱可逆的凝膠膜的熔化溫度高于其膠凝溫度。
適用于制備本發(fā)明膠囊的均質(zhì)熱可逆的凝膠膜可任選包含增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中的至少一種。加入凝膠膜中的組分及其加入量可根據(jù)藻酸鹽凝膠膜的所需用途而變化。
這種增塑劑的例子包括多元醇，如甘油、山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、玉米淀粉、果糖、聚葡萄糖、加溶油和聚亞烷基二醇，如聚乙二醇和丙二醇。增塑劑的用量可根據(jù)凝膠膜的目標(biāo)用途和其所需彈性變化。例如，如果需要彈性更高的凝膠膜，例如用來制備軟膠囊的膜，這種增塑劑的用量一般占干膜中包括水在內(nèi)的所有組分的至少5重量％，更好至少10重量％，宜為至少20重量％，更宜為至少30重量％。對(duì)于其他應(yīng)用，例如對(duì)膜的彈性要求較低的硬膠囊，增塑劑的含量可以占干膜中所有組分重量的0-20重量％。本發(fā)明的凝膠膜也可以不含任何增塑劑。
可用于本發(fā)明的第二成膜劑的例子包括淀粉、淀粉水解產(chǎn)物(hydrozylate)、淀粉衍生物、纖維素膠、水膠體、烷基纖維素醚或改性烷基纖維素醚中至少一種。水膠體的例子包括以下物質(zhì)中的至少一種κ角叉膠、κ-2角叉膠、ι角叉膠、多聚甘露糖膠如刺槐豆膠或瓜耳膠(包括低粘性瓜耳膠)、普魯蘭多糖(pullulan)；吉蘭糖(gellan)(包括高?；偷王；m糖(gellan))；右旋糖苷；果膠和它們未經(jīng)充分改性的形式以及它們的組合。這里所用κ-2角叉膠所具有的36-無水半乳糖-2-硫酸酯(36AG-2S)與36-無水半乳糖(36AG)含量的摩爾比為25-50％，ι角叉膠所具有的36AG-2S與36AG含量的摩爾比為80-100％，κ角叉膠所具有的36AG-2S與36AG含量的摩爾比少于κ-2角叉膠。例如，來自κ角叉膠常用海藻源耳突麒麟菜(Eucheuma cottonii)的κ角叉膠所具有的36AG-2S與36AG含量的摩爾比約小于10％；來自ι角叉膠常用海藻源刺麒麟菜(Eucheuma Spinosum)的ι角叉膠所具有的36AG-2S與36AG含量的摩爾比約大于85％。κ角叉膠、κ-2角叉膠和ι角叉膠在結(jié)構(gòu)和功能上彼此不同。如果需要，將ι、κ或κ-2角叉膠用作第二成膜劑時(shí)，在分子量減少的角叉膠占溶液總重1.5％的0.10摩爾氯化鈉溶液中，這種角叉膠在75℃下的粘度為19cps或更小，更宜小于10cps。此粘度測(cè)定可用BrookfieldLVF(Brookfield Engineering Laboratories，Inc.)粘度計(jì)進(jìn)行，采用#1錠子，轉(zhuǎn)速為60rpm，轉(zhuǎn)6圈后測(cè)定粘度?？捎糜诒景l(fā)明的烷基纖維素醚的一個(gè)例子是羥乙基纖維素?？捎糜诒景l(fā)明的改性烷基纖維素醚的例子包括羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。應(yīng)當(dāng)注意，某些第二成膜劑，如角叉膠，可以包含對(duì)角叉膠和/或藻酸鹽的凝膠性質(zhì)和膜強(qiáng)度有正面影響和負(fù)面影響的陽離子。這種有益陽離子包括鉀離子、鎂離子和銨離子。這些陽離子可存在于角叉膠當(dāng)中，也可從其他有機(jī)或無機(jī)源加入。這些有益陽離子的含量可占凝膠膜中藻酸鹽干重(包括水)的20％以下。此含量可根據(jù)體系中的組分和所需熔化和密封溫度而變化。
其他陽離子，如鈣(上面曾提到)、鋁和鉻離子可與藻酸鹽發(fā)生不利交聯(lián)，和/或?qū)遣婺z的穩(wěn)定性有不利影響，應(yīng)當(dāng)使其含量保持最低，如低于干凝膠膜中藻酸鹽干重(包括水)的5％，低于2％，低于1％。藻酸鹽可以是凝膠膜中的唯一成膜劑。如果本發(fā)明凝膠膜包含第二成膜劑，則藻酸鹽的含量可占干凝膠膜中成膜劑總量的至少10重量％，至少40重量％，至少60重量％，或至少80重量％。
干膜是有控制地去除澆鑄膜中的水后留下的膜。進(jìn)行處理的成分的組合，如藻酸鹽和任選淀粉、多元醇、水，在本發(fā)明所述優(yōu)選處理?xiàng)l件下進(jìn)行分散、水合、增溶和任選脫氣。所得均勻物料以所需固體含量(形成目標(biāo)終產(chǎn)物所需的)進(jìn)行澆鑄或成形。澆鑄體系通過重力或受控的力成形，然后要么立即進(jìn)一步加工(如制成軟膠囊)，或者用各種方法進(jìn)一步加工澆鑄物，有控制地均勻除水，直至達(dá)到所需含水量。有控制地從澆鑄體系中除水可進(jìn)一步使均質(zhì)膜組分強(qiáng)化/校整，形成更緊密的結(jié)構(gòu)，這可進(jìn)一步增強(qiáng)膜的特性。所除去的水限于未結(jié)合在藻酸鹽和任何其他組分的分子表面上的水分。如果初始澆鑄膜經(jīng)濃縮/脫水工藝中所采用的各種干燥方法處理后重量不再減輕時(shí)，則表明形成了干燥膜。含水量降低到恒量后，膜以及任選的其內(nèi)容物(如包埋、被覆或夾帶在其中等)的穩(wěn)定性也可增加，因?yàn)樵撨^程同時(shí)降低了水的活性。
增量劑的例子包括微晶纖維素、微晶淀粉、改性和未改性淀粉、淀粉衍生物、菊粉、淀粉水解產(chǎn)物、糖、玉米糖漿和聚葡萄糖。在本說明書和權(quán)利要求中所用術(shù)語“改性淀粉”包括這樣一些淀粉，如羥丙基化淀粉、酸稀釋淀粉等。可用于本發(fā)明的改性淀粉的例子包括Pure CoteTMB760、B790、B793、B795、M250和M180，Pure-DentTMB890和Pure-SetTMB965(全部購自Grain ProcessingCorporation，Muscantine，Iowa)，以及C AraTexTM75701(購自Cerestar，Inc.)。淀粉水解產(chǎn)物(hydrozylate)的例子包括麥芽糖糊精，亦稱糊精。未改性淀粉，如馬鈴薯淀粉，當(dāng)與本發(fā)明范圍內(nèi)的水膠體組合使用時(shí)，也可增加膜強(qiáng)度。一般地，改性淀粉是對(duì)淀粉進(jìn)行化學(xué)處理得到的產(chǎn)品，例如酸處理淀粉、酶處理淀粉、氧化淀粉、交聯(lián)淀粉和其他淀粉衍生物。改性淀粉宜為這樣的衍生物，即側(cè)鏈用親水或憎水基團(tuán)進(jìn)行改性，形成側(cè)鏈之間存在強(qiáng)相互作用的更為復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明中增量劑的用量通常占干膜重量的0-20重量％，但若需要，也可用更多的量，例如至少為干膜的20％，更宜為至少30％。
注意到，淀粉、淀粉衍生物和淀粉水解產(chǎn)物可以具有多重功能。也就是說，除了用作增量劑外，它們也可用作第二成膜劑。如果像這樣用作增溶劑和第二成膜劑，根據(jù)其用途，例如用于形成軟膠囊，它們的用量通常占干凝膠膜重量的至少10重量％，宜為至少20重量％，更宜為至少30重量％。
用于本發(fā)明的pH控制劑的例子包括堿如氫氧化物、碳酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽。pH控制劑可用來提高凝膠膜的穩(wěn)定性。對(duì)于某些包含第二成膜劑的組合物，可以選擇pH控制劑作為有益陽離子源，如鉀或銨。pH控制劑的用量占干膜的0-4重量％，更宜為0-2重量％。
研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明干凝膠膜(例如至少含80％的固體)的斷裂力強(qiáng)度為(例如)至少2500g，至少4000g，至少5000g，至少6000g，可用Texture AnalyzerTA-108S Mini Film Test Rig測(cè)定。此外，測(cè)量表明，本發(fā)明干燥膜的斷裂力強(qiáng)度超過7000和8000g。
研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明凝膠膜的固體含量占凝膠膜中所有組分的至少50％，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％。可以理解，干凝膠膜中仍有多達(dá)15％，10％，5％的水強(qiáng)烈地與固體結(jié)合。
本發(fā)明凝膠膜也可包含著色劑和調(diào)味劑，如糖、玉米糖漿、果糖、蔗糖等，而不管是否存在其他組分，如增塑劑、增量劑、第二成膜劑等。本發(fā)明凝膠膜的一種實(shí)施方式包含本文所述藻酸鹽、調(diào)味劑和水，組成高固體含量體系，例如固體含量超過50％，60％，65％，75％，80％，85％，90％。
用于軟膠囊的干膜的厚度通常在0.5-3.0mm之間，更宜在0.8-1.2mm之間。
本發(fā)明凝膠膜可以包含非熱可逆性的樹膠。但是，為了不對(duì)本發(fā)明凝膠膜的均質(zhì)性和熱可逆性造成不利影響，這種非熱可逆性的樹膠的含量應(yīng)當(dāng)少于藻酸鹽重量的50重量％，宜少于40重量％，更宜少于30重量％。這種非熱可逆性樹膠的例子包括交聯(lián)和部分交聯(lián)的樹膠，如鈣固化(例如交聯(lián))果膠或藻酸鹽。若不存在二價(jià)陽離子，鈣活性藻酸鹽和果膠，以及它們精制程度稍差的形式可考慮作為熱可逆性樹膠。
本發(fā)明的膜通常用這樣的工藝制備，該工藝采用能提供足夠高的剪切力、溫度(高于膠凝溫度)和足夠長的停留時(shí)間的設(shè)備，以得到均質(zhì)熔融組合物，冷卻后形成凝膠。這通常是在設(shè)備中通過對(duì)組合物進(jìn)行加熱、水合、混合、增溶和任選脫氣來完成的。這種設(shè)備包括但不限于Ross混合器、Stephan處理機(jī)、普通射流鍋爐、擠塑機(jī)和圖3所示流體混合設(shè)備。Ross混合器、Stephan處理機(jī)、擠塑機(jī)和普通射流鍋爐很容易購得。在冷卻之前，可將熔融物送入泵、混合器或排氣室中的至少一個(gè)?？赏瓿蛇@些功能中任何一項(xiàng)的設(shè)備的例子是擠塑機(jī)。也可將擠出的熔融物送入成膜或成形設(shè)備(例如展涂箱，如用在膠囊成型機(jī)中)，以利于均勻澆鑄連續(xù)膜，或者將擠出的熔融物送進(jìn)模具，以便從熔融物輸送設(shè)備直接形成膜。必須注意，在限制流動(dòng)/凝膠結(jié)構(gòu)開始形成之前，要保持熔融物的狀態(tài)。可采用絕熱和預(yù)熱(用以維持合適的溫度)輸送軟管，確保熔融物能夠流動(dòng)，直到所需的凝膠膜成形過程在澆鑄輥或其他成膜點(diǎn)上，如擠塑機(jī)(限制性流動(dòng)，成膜設(shè)備)或模具上開始進(jìn)行?？梢杂闷渌幚矸椒?如預(yù)熱卸料/活塞樣頭(discharge/plunger-like head)，像在Ross處理系統(tǒng)中所看到的那樣)迫使(通過壓力)熔融的物料通過上面提到的輸送軟管。其他絕熱可以幫助維持熔融物的溫度，如移走混合設(shè)備后立即在熔融物表面蓋上特氟隆片。此外，可將進(jìn)料軟管裝入位于膠囊機(jī)上的熱控熔融物進(jìn)料(澆鑄)箱中，要么直接裝入箱中，要么任選對(duì)進(jìn)料箱進(jìn)行改造，用一個(gè)圍住/蓋住上半部的套，以幫助在持續(xù)的形成膠囊膜的過程中，保持進(jìn)料箱中熔融物的溫度、減少水分損失并保證在箱中均勻(在中心)注料。應(yīng)當(dāng)理解，可以用其他方法保持熔融物溫度，以形成膠囊膜。這包括但不限于通過模具/孔將熔融物擠成膜，然后可直接將膜送入形成膠囊的設(shè)備，保存在可維持適當(dāng)?shù)哪顟B(tài)(以形成膠囊)的溫度下直到需要利用時(shí)，或者干燥到所需含水量、固體含量和結(jié)構(gòu)水平，直到需要利用。這種干燥膜具有在其整個(gè)凝膠膜基體中再吸收水分的性質(zhì)(可通過任何方法引入水)，可根據(jù)需要，例如在制備軟膠囊或其他固體劑型的時(shí)候再水合。在膜中引入水分，直到達(dá)到所需含水量和強(qiáng)度/結(jié)構(gòu)性質(zhì)，這樣就可以將膜送入膠囊機(jī)，制備軟膠囊。
這里所用“流體混合設(shè)備”是指圖3中的設(shè)備。圖3所示為流體混合設(shè)備10。流體混合設(shè)備10用來混合蒸氣2與第一流體或漿液4和第二流體或漿液6，產(chǎn)生熔融物或混合漿料8。
流體混合設(shè)備10包含第一室20，室中配有讓蒸氣2進(jìn)入室20的第一進(jìn)口22，蒸氣2離開室20的噴嘴的端部24，安置在噴嘴端部24上的噴嘴閥門或主干26。促動(dòng)器30與第一室20相連，用以控制第一流體(蒸氣)2在噴嘴端部24的出口速率或出口壓力。促動(dòng)器30可以是Fisher Controls U.S.A.生產(chǎn)的類型。
流體混合設(shè)備10還包含第二混合室40，它在第一室20的噴嘴端部24與第一室20相連。第二室40包含讓第一流體4進(jìn)入第二室40的第二進(jìn)口42和讓第二流體6進(jìn)入第二室40的第三進(jìn)口44。進(jìn)口42和44位于第一進(jìn)口22的下游。如圖3所示，第二進(jìn)口42和第三進(jìn)口44位于同一平面內(nèi)，在徑向上彼此相望，最好是對(duì)于混合設(shè)備10的中心錠子完全相對(duì)(即相差180°)。第二室40構(gòu)成了總體上呈圓筒形的混合室52，它接著構(gòu)成沿混合室52軸向長度延伸的流動(dòng)通道，從混合室52的進(jìn)氣端54開始，到室52的出口端56為止。促動(dòng)器30可使進(jìn)氣端54上的噴嘴閥門26在固定位置和不固定位置之間移動(dòng)，以控制蒸氣2進(jìn)入混合室52的流動(dòng)速率。
第一室20的噴嘴端24將蒸氣2導(dǎo)入混合室52的進(jìn)氣端54。第二進(jìn)口42和第三進(jìn)口44沿徑向分別將第一流體4和第二流體6導(dǎo)入混合室52。蒸氣2、第一流體4和第二流體6在混合室52中混合，形成熔融物或混合物8，然后從混合室52出來。接下來，熔融物8可形成成形制品或形成膜，例如將混合物8澆鑄到冷卻鼓上，或者讓混合物8通過擠塑機(jī)。
接下來參見圖4，用流體混合設(shè)備10制備膜和膠囊的系統(tǒng)100包含用來制備和供應(yīng)膜9的制膜單元60和形成膠囊89的膠囊機(jī)80。制膜單元60包括流體混合物設(shè)備10；第一流體供應(yīng)設(shè)備62，用來向流體混合設(shè)備10供應(yīng)第一流體4；第二流體供應(yīng)設(shè)備64，用來向流體混合設(shè)備10供應(yīng)第二流體6；混合漿液供應(yīng)通道70，由流體混合設(shè)備10向成形設(shè)備供應(yīng)熔融物或混合漿液8；任選的使流體與混合物供應(yīng)通道70相連的擠塑機(jī)73，用以將混合物8擠塑成膜9；形成膠囊89的膠囊機(jī)80；將填有內(nèi)容物的膠囊90送到下一過程，如干燥或包裝工序的傳送帶90。擠塑機(jī)73可以是Wenger或Clextrel生產(chǎn)的類型。
膠囊機(jī)80可以是R.P.Scherer Technologies(Paradise Valley，Nevada)生產(chǎn)的那種傳統(tǒng)旋轉(zhuǎn)模膠囊機(jī)。如圖4所示，膠囊機(jī)80包含膠囊產(chǎn)品存儲(chǔ)罐82，用來放置將要進(jìn)行包封的膠囊產(chǎn)品81。膠囊產(chǎn)品81可包含液態(tài)、半液態(tài)或粉末藥物、維生素、營養(yǎng)補(bǔ)充物、顏料球、色料、農(nóng)用活性物質(zhì)和預(yù)定量食品添加劑。膠囊機(jī)80可與一個(gè)或多個(gè)輥77、77’和78、78’相連，這樣就可以將膜9、9’拉到膠囊機(jī)80中。將膜9送到加熱塊86和輥模88之間?？空婵兆饔脤⒛?上的某些部分拉到旋轉(zhuǎn)模88表面形成的凹穴中。在真空作用下，一定量的膠囊產(chǎn)品81被送入膜9中形成的“小隔間”。模88、88’的進(jìn)一步轉(zhuǎn)動(dòng)使旋轉(zhuǎn)模88、88’產(chǎn)生嚙合，從而將膜9、9’密封在一起。裝有內(nèi)容物的膠囊89掉到箱子87、87’中，然后放到傳送帶90上，送去干燥和包裝。
接下來參見圖5，膠囊制備系統(tǒng)100a類似于圖4所示，其中相同的標(biāo)號(hào)表示相同的部件。但在圖5中，制膜單元60a包括任選展涂箱72和任選的冷卻鼓或澆鑄鼓74，代替圖4所示系統(tǒng)中的擠塑機(jī)73。系統(tǒng)100a包括流體混合設(shè)備10和混合物供應(yīng)通道70，將混合漿料8導(dǎo)出流體混合設(shè)備，送到展涂箱72。展涂箱72將混合物8展開到澆鑄鼓74上。隨著混合物8的冷卻，膜9在澆鑄鼓74上形成。此后，將膜9送到膠囊機(jī)80。膜9’宜用第二個(gè)制膜單元(未示出)通過與膜9相同的制備方式形成。
流體混合設(shè)備10適合制備用于成膜的混合物，特別是用來制備可食膠囊或條狀物的可食膜。一般將不相容的膜組分放在不同的流體進(jìn)氣蒸氣中，在流體混合設(shè)備的混合室52內(nèi)，這些不相容的組分在蒸氣注射界面上立即碰到一起。雖然圖3示出了蒸氣、第一和第二流體的三個(gè)進(jìn)口，但也可以再提供一個(gè)或多個(gè)進(jìn)口，供一個(gè)或多個(gè)其他流體使用。流體混合設(shè)備10的室20、40和其他部件宜由高級(jí)不銹鋼制造。
作為本發(fā)明的另一個(gè)方面，熔融物不一定要在步驟(1)中達(dá)到均質(zhì)。也就是說，當(dāng)采用混合器、泵和/或排氣室等其他設(shè)備時(shí)，可在將熔融組合物送入泵、混合器或排氣室中的至少一個(gè)之前或之后，使熔融物達(dá)到均質(zhì)，因?yàn)橹灰廴谖镌谀z凝之前達(dá)到均質(zhì)即可。
由于研究已經(jīng)顯示，本發(fā)明凝膠膜的干膜強(qiáng)度達(dá)到(例如)至少2500克，它們非常適合制備軟膠囊。因此，本發(fā)明也涉及由本發(fā)明的均質(zhì)熱可逆的藻酸鹽凝膠膜制備的軟膠囊，以及制備這種軟膠囊的方法。
用本發(fā)明大藻酸鹽凝膠膜制備軟膠囊的方法包括使用任何常規(guī)包封設(shè)備，例如傳統(tǒng)旋轉(zhuǎn)模設(shè)備或凹沖壓模。例如，一旦形成本發(fā)明的熔融物，可將其澆鑄到鼓上，冷卻，然后送入旋轉(zhuǎn)包封模之間，此時(shí)再次加熱膜，完成充填、密封和切割任務(wù)。對(duì)此傳統(tǒng)工藝的較好介紹，可參見WO 98/42294?；蛘撸鳛楸景l(fā)明相對(duì)于傳統(tǒng)軟膠囊制備方法的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，可用上述高剪切力設(shè)備讓熔融物充分水合，邊冷卻邊將它涂布到鼓上，然后送入傳統(tǒng)包封設(shè)備，完成充填、密封和切割任務(wù)。這種連續(xù)操作方法可省去對(duì)已經(jīng)充分膠凝和冷卻的膜再次加熱的步驟。上述旋轉(zhuǎn)模方法可用來制備本發(fā)明具有任何所需形狀的軟膠囊。
熔融組合物冷卻形成本發(fā)明的半膠凝或完全膠凝的膜后，這種膜含水量小于制備軟膠囊之前膜中所有組分總重的50重量％，小于25重量％，小于15重量％。
軟膠囊的填充物質(zhì)可以是廣泛用于上述旋轉(zhuǎn)模方法的任何物質(zhì)，包括藥物成分、農(nóng)用成分、營養(yǎng)成分、獸用成分、食物、化妝品等，并且可以是液體(包括乳濁液)、懸浮液、分散體等。
本發(fā)明還涉及包含由本發(fā)明均質(zhì)熱可逆的凝膠膜包封的填充物質(zhì)的固體劑型。所述固體劑型的一種類型是硬膠囊。這里所用的硬膠囊是指(例如)醫(yī)藥工業(yè)常用的那些固體劑型。在醫(yī)藥工業(yè)上，先形成兩半外殼，將通常為粉末形式的填充物質(zhì)放到殼中，將兩個(gè)半殼合到一起，形成硬膠囊。制備這種硬膠囊的方法通常涉及的步驟是，將金屬針或棒浸入本發(fā)明的熔融組合物，在針周圍形成凝膠膜，干燥凝膠膜，然后將它們從針上取下。這些過程是工業(yè)上熟知的硬膠囊制備方法。硬膠囊的填充物質(zhì)可以是常用于這種劑型的任何填充物質(zhì)。一般地，填充物質(zhì)可以是液體，也可以是固體，如粉末。填充物質(zhì)可以是藥物成分、農(nóng)用成分、營養(yǎng)成分、獸用成分、食物、化妝品等。
固體劑型也可用已知技術(shù)包封粉末、片、囊片、微膠囊或膠囊。例如，用本發(fā)明的凝膠膜包封硬膠囊可以增強(qiáng)產(chǎn)品的密封安全性/防破壞能力。
也可用凝膠膜改變劑型的溶出度分布。例如，本發(fā)明的凝膠膜中可加入能制得下列固體劑型的組分，這種劑型具有即釋、腸釋或緩釋的能力?！凹瘁尅?、“緩釋”和“腸釋”的定義可在美國藥典中找到，在此引為參考。
下面通過實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明，但應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不受限于這些實(shí)施例。除非另有說明，所有的份、百分?jǐn)?shù)、比例等都就重量而言。
實(shí)施例除非另有說明，下面的過程是用來制備和測(cè)定實(shí)施例1-3中的材料和膜的。Stephan UMC5處理機(jī)是實(shí)驗(yàn)室用混合設(shè)備，可對(duì)將在實(shí)驗(yàn)室中澆鑄成膜的制劑進(jìn)行適當(dāng)?shù)母呒羟谢旌?、加熱和脫氣。Stephan UMC5處理機(jī)的合適批量處理規(guī)模是1500g。
這樣制備淀粉的水分散體將任何所需的鹽/緩沖劑和pH調(diào)節(jié)劑溶解在去離子水中，加入淀粉和/或麥芽糖糊精(M100)，混合，直到它們?nèi)芙?分散。PureCoteB760淀粉可購自Grain Processing Corporation，Muscantine，Iowa。在Stephan UMC5處理機(jī)中制備水膠體混合物預(yù)混合增塑劑直至均勻，分批加入預(yù)混合的干燥水膠體，每次加入后以200rpm的速度攪拌約30秒。用Sorbitol Special和甘油作增塑劑。Sorbitol Special是山梨糖醇與山梨糖醇酐的水溶液，固體含量為76％，由SPI Polyols，Inc.(New Castle，DE)生產(chǎn)。
在無水水膠體混合物中加入淀粉分散體，以300rpm的速度攪拌5分鐘。機(jī)械攪拌速度增加到2100rpm，在攪拌下將混合物加熱到85-95℃。當(dāng)達(dá)到目標(biāo)溫度后，攪拌混合物30分鐘，然后在攪拌下將樣品保持在真空下(50-60巴)45分鐘。
在真空和目標(biāo)溫度下的保持時(shí)間結(jié)束后，將樣品倒入經(jīng)過預(yù)熱的廣口1夸脫Mason玻璃罐中。記錄溫度和pH。用Brookfield LVF粘度計(jì)測(cè)定熱樣品的粘度。
取出小部分樣品，冷藏過夜，然后用Atago E系列手持式折射儀(Gardco，Pompano Beach，F(xiàn)L)測(cè)定凝膠/熔體性質(zhì)和固體含量。將一小塊經(jīng)過冷藏的凝膠放在絲線支架上，支架固定在試管中，使凝膠塊接觸不到試管壁，由此測(cè)定凝膠的熔化溫度。用鋁箔覆蓋試管，鋁箔上開一小孔，以便用數(shù)字溫度探頭測(cè)定凝膠的溫度。將試管浸沒在加熱浴中，使凝膠塊處在大約100℃的熱水浴表面以下。對(duì)于熔化溫度高于90℃的樣品，采用硅油浴。當(dāng)凝膠樣品看上去變濕、變軟并能夠攪動(dòng)時(shí)，記錄熔化溫度(記下溫度范圍)。樣品一旦熔化，將試管轉(zhuǎn)移到裝有冷自來水(15℃)的第二個(gè)燒杯中。在樣品冷卻的過程中，用溫度探頭測(cè)定溫度，并檢查樣品表面，看樣品是否開始膠凝。膠凝溫度是樣品在冷卻的過程中無法再流動(dòng)，不能填充用探頭戳出的凹痕時(shí)的溫度。
接下來，用帶有?？陂g隙可調(diào)定元件的刮板得出3mm寬的間隙，將熱樣品澆鑄到177mm×177mm×5mm金屬板上，金屬板上預(yù)先噴有PAM(卵磷脂)，便于膜材料的移動(dòng)。蓋上涂有凝膠的金屬板，以防澆鑄膜中的水分散失。澆鑄膜一般要冷藏(低于8℃)至少半小時(shí)，然后將膜取下進(jìn)行測(cè)試。成膜的過程中不需要冷藏。在40℃鼓風(fēng)爐中干燥涂層板，制備干燥的膜條。膜在40℃干燥2小時(shí)，直到平均固體含量約為60％。如果膜在40℃干燥過夜，則一般得到80％或以上的固體含量。除非另有說明，一般在室溫下(約20℃)測(cè)定樣品性質(zhì)。干膜的固體百分?jǐn)?shù)通過配制的固體的澆鑄膜與干膜的重量差來確定。用TextureAnalyzer TA-108S Mini Film Test Rig測(cè)定澆鑄膜條和干膜條的斷裂力(BF)。
除非另有說明，Maltrin M100購自Grain Processing Corporation，PureCote B760購自Grain Processing Corporation，Sorbitol Special購自SPIPolyols，甘油購自VWR(EP/USP級(jí))。
實(shí)施例1表I列出了用藻酸鈉和低粘度瓜耳膠Edicol ULV 50(從Indian GumIndustries Ltd.購得)的混合物制備的凝膠膜的組成和性質(zhì)。ProtanalLFR5/60，ProtanalLF20/40和ProtanalSF120RB是購自FMC公司(Phi ladelphia，PA)的藻酸鈉。
表I
雖然有些制劑的強(qiáng)度大于其他制劑，但所有上面的制劑都顯示出足夠的干膜強(qiáng)度，可用于軟膠囊的制備。提高藻酸鈉的分子量對(duì)整個(gè)膜的結(jié)構(gòu)有利，可提高膜強(qiáng)度(實(shí)施例1-1、1-2和1-3)。上表所列熔融溫度是通過油浴加熱凝膠膜測(cè)得的。加熱之后，凝膠膜發(fā)生軟化，可以攪動(dòng)。冷卻時(shí)，在室溫以上的溫度形成凝膠。
實(shí)施例2采用兩種藻酸鉀KAHG是從海帶(Laminaria hyperborean)提取的藻酸的鉀鹽，含有較高水平古羅糖醛酸(G)單元；KAHM是從橫條雷松藻(Lessoniatrabeculata)提取的藻酸的鉀鹽，含有較高水平甘露糖醛酸(M)單元。用1％水溶液在25℃測(cè)定時(shí)，KAHG和KAHM的粘度分別是5cps和12cps。
與藻酸根結(jié)合的鉀陽離子有利于引發(fā)κ角叉膠和/或κ-2角叉膠與藻酸鹽結(jié)構(gòu)化，形成均質(zhì)澆鑄&固化膜。κ角叉膠是從Kappaphycus alverezii(耳突麒麟藻(Eucheuma cottonii))堿處理的澄清提取物。所用水膠體中的二價(jià)陽離子含量均較低，如表II所示。
表II水膠體中陽離子的含量
表III列出了用藻酸鉀和其他成膜劑，如κ角叉膠和低粘度瓜耳膠EdicolULV 50(從Indian Gum Industries Ltd.購得)的混合物形成的膜的組成和特性。
表III 用低粘度瓜耳膠、藻酸鉀和角叉膠制備的膜
雖然有些制劑的強(qiáng)度大于其他制劑，但所有上面的制劑都顯示出足夠的干膜強(qiáng)度，可用于軟膠囊的制備。結(jié)果表明，藻酸鉀(不管是較高水平的甘露糖醛酸還是較高水平古羅糖醛酸，或二者的組合)與κ角叉膠和瓜耳膠結(jié)合后，能形成有利的相互作用。進(jìn)一步改變?cè)逅猁}與第二成膜劑的重量比，改變工藝條件，同樣可用來澆鑄高固體含量(＞80％)熔融物，成形，就此冷卻成凝膠膜，也可進(jìn)一步加工。
實(shí)施例3表IV列出了用藻酸丙二醇酯和κ角叉膠制備的膜的組成和性質(zhì)。Protanal酯BV4830是藻酸丙二醇酯(購自FMC公司(Philadelphia，PA))。HEC是羥乙基纖維素。κ角叉膠如上面實(shí)施例2所述。以含1.5％κ角叉膠固體的0.10M氯化鈉溶液在75℃測(cè)定時(shí)，κ角叉膠的粘度約為10-15mPas。
表IV 基于藻酸丙二醇酯混合物的組合物
*熔融物在澆鑄之前的溫度和粘度雖然有些制劑的強(qiáng)度大于其他制劑，但所有上面的制劑都顯示出足夠的干膜強(qiáng)度，可用于軟膠囊的制備。
表V列出了用κ-2角叉膠與藻酸丙二醇酯和藻酸鉀組合制備膜的組成和膜性質(zhì)。κ-2角叉膠是從杉藻(Gigartina skottsbergii)和Sarcothaliacrispata的混合物，主要為單倍體(配子體)植物堿加工的澄清提取物。它也包含約10-20％(總量)來自二倍體(四分孢子體)植物的λ和θ角叉膠。κ-2角叉膠提取物在使用時(shí)可以是完全澄清、部分澄清或不澄清的。以含1.5％κ-2角叉膠固體的0.10M氯化鈉溶液在75℃測(cè)定時(shí)，κ-2角叉膠的粘度約為36mPas。
表V 用κ-2角叉膠制備的藻酸鹽膜
*熔融物在澆鑄之前的溫度和粘度雖然有些制劑的強(qiáng)度大于其他制劑，但所有上面的制劑都顯示出足夠的干膜強(qiáng)度，可用于軟膠囊的制備。在實(shí)施例3-4中，鉀陽離子由藻酸鉀提供。在角叉膠能形成其凝膠膜結(jié)構(gòu)的溫度下，鉀陽離子可促進(jìn)角叉膠雙螺旋結(jié)構(gòu)的形成。在實(shí)施例3-5中，強(qiáng)度增加而加工粘度下降的原因是藻酸丙二醇酯的含量較高。
表VI列出了由低粘度瓜耳膠Edicol ULV 50與藻酸丙二醇酯和其他水膠體形成的組合物和凝膠膜。Protanal酯BV4830和Protanal酯SLF3是藻酸丙二醇酯，可分別購自FMC公司(Philadelphia，PA)和Kibum。SLF-3的分子量小于BV-4830。HEC是羥乙基纖維素。
表VI 用藻酸丙二醇酯和瓜耳膠制備的膜
*熔融物在澆鑄之前的溫度和粘度雖然有些制劑的強(qiáng)度大于其他制劑，但所有上面的制劑都顯示出足夠的干膜強(qiáng)度，可用于軟膠囊的制備。
實(shí)施例4以下實(shí)施例說明了用圖3所示流體混合設(shè)備制備的膜。在這些實(shí)施例中，部分A和部分B在室溫下從各自的儲(chǔ)存容器作為兩股獨(dú)立的物流4、6用泵送入兩個(gè)不同的入口42、44，從這兩個(gè)入口可將物流注射到流體混合設(shè)備10中。兩股獨(dú)立的物流4、6在流體混合設(shè)備10的混合區(qū)52中的蒸氣界面上會(huì)合。部分A和部分B各自的溶液容易泵入流體混合設(shè)備10并與蒸氣2混合。蒸氣2以120psi的壓力進(jìn)入混合區(qū)。所得熔融物或混合漿料8從流體混合設(shè)備10的出口56流出。將混合物8倒到光滑表面上，刮涂成均質(zhì)膜9。
為測(cè)定混合物8的粘度，從出口56收集約500ml混合物8的樣品，倒入罐中。在95℃測(cè)定此樣品的溫度、pH和粘度。用Brookfield LVF粘度計(jì)測(cè)定粘度。采用合適的速度和錠子組合，這樣可取讀數(shù)。將標(biāo)度上的讀數(shù)轉(zhuǎn)換為動(dòng)態(tài)粘度(cP)。
為測(cè)定膜強(qiáng)度和固體含量，從出口56收集熔融物8，用間隙設(shè)定為3mm的刮板澆鑄到不銹鋼板上。收集初始膜9或“新鮮膜”。將幾份新鮮膜9放入40℃鼓風(fēng)式烘箱，使新鮮膜9部分干燥。用Texture Analyzer TA-108S Mini FilmTest Rig測(cè)定新鮮膜條和干燥膜條的斷裂力。測(cè)定新鮮膜的初始重量和干燥膜的最后重量，通過它們的差確定固體百分含量。
為測(cè)定膠凝溫度，從混合設(shè)備10的出口56收集一部分熔融物8，轉(zhuǎn)移至試管，試管的一半是空的。將玻璃溫度計(jì)插入熔融物8。在室溫條件下讓材料8冷卻。每冷卻一度后，將溫度計(jì)從材料8中取出。當(dāng)觀察到材料8的表面上有一個(gè)小的暫時(shí)的凹痕，記錄此溫度。將溫度計(jì)重新插入材料8，讓材料進(jìn)一步冷卻。每冷卻一度就將溫度計(jì)取出，然后再插入，直到材料8上形成永久性凹痕，即凹痕不會(huì)再被填滿。記錄形成永久性凹痕時(shí)的溫度。所報(bào)告的膠凝溫度是記錄的兩個(gè)溫度的范圍。
表VII 包含PGA的混合物
雖然有些制劑的強(qiáng)度大于其他制劑，但所有上面的制劑都顯示出足夠的干膜強(qiáng)度，可用于軟膠囊的制備。表VII顯示，成膜劑可以與水膠體，如角叉膠和PGA混合。此外，可加入鹽來改變膜的性質(zhì)，如強(qiáng)度、膠凝溫度和pH。
下面的表VIII和IX進(jìn)一步描述了本實(shí)施例中所述組分。
表VIII 對(duì)組分的描述
表IX 對(duì)角叉膠的描述
如上面所述和證明的，根據(jù)本發(fā)明方法制備的膜可用以前制備明膠膠囊的常規(guī)膠囊制造設(shè)備。本發(fā)明制成的水膠體膜產(chǎn)生的廢物少，并且比明膠基膜更容易加工處理。
雖然已經(jīng)參考具體實(shí)施方式
詳細(xì)描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員不難理解，在不背離本發(fā)明精神和范圍的前提下，可以做出各種變化和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.均質(zhì)熱可逆的凝膠膜，它包含成膜量的水溶性熱可逆藻酸鹽，以及增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中至少任選一種。
2.如權(quán)利要求1所述凝膠膜，其特征在于，所述第二成膜劑選自淀粉、淀粉衍生物、淀粉水解產(chǎn)物、纖維素膠、κ角叉膠；ι角叉膠、κ-2角叉膠、多聚甘露糖膠、普魯蘭多糖、吉蘭糖、果膠、烷基纖維素醚或改性烷基纖維素醚中的至少一種，所述增塑劑是至少一種多元醇。
3.如權(quán)利要求1所述凝膠膜，其特征在于，所述藻酸鹽是藻酸鈉、藻酸鉀或藻酸銨。
4.如權(quán)利要求1所述凝膠膜，其特征在于，所述藻酸鹽是選自藻酸丙二醇酯或所述藻酸鹽中的至少一種或它們的組合。
5.如權(quán)利要求1所述凝膠膜，其特征在于，所述第二成膜劑是κ角叉膠、κ-2角叉膠、ι角叉膠、多聚甘露糖膠、果膠和它們未完全改性的形式中的至少一種，以及它們的組合。
6.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，所述藻酸鹽的含量至少為凝膠膜中成膜劑總量的10％。
7.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，所述藻酸鹽是藻酸鈉、藻酸鉀或藻酸丙二醇酯，所述膜還包含羥乙基纖維素、淀粉、淀粉衍生物、淀粉水解產(chǎn)物、檸檬酸鈉、山梨糖醇、甘油或水中的至少一種。
8.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜具有至少2500g的斷裂力。
9.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜具有至少4000g的斷裂力。
10.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜具有至少5000g的斷裂力。
11.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜具有至少6000g的斷裂力。
12.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜固體含量至少為凝膠膜總量的50％。
13.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜固體含量至少為凝膠膜重量的60％。
14.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜固體含量至少為凝膠膜重量的70％。
15.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜固體含量至少為凝膠膜重量的80％。
16.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，所述膜固體含量至少為凝膠膜重量的90％。
17.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，所述增塑劑選自甘油、山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、增溶油和聚亞烷基二醇中至少一種；第二成膜劑是選自淀粉、淀粉衍生物、淀粉水解產(chǎn)物、纖維素膠、κ角叉膠、ι角叉膠、多聚甘露糖膠、果膠、右旋糖苷、普魯蘭多糖、吉蘭糖、烷基纖維素醚和改性烷基纖維素醚中至少一種；所述增量劑選自微晶纖維素、微晶淀粉、淀粉、淀粉衍生物、菊粉和淀粉水解產(chǎn)物中至少一種；所述多價(jià)陽離子選自鈣、鎂、鋁和鉻中至少一種。
18.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，所述藻酸鹽是凝膠膜中的唯一成膜劑。
19.如權(quán)利要求1所述的膜，其特征在于，所述凝膠膜包含選自κ角叉膠、κ-2角叉膠和ι角叉膠中至少一種的第二成膜劑。
20.軟膠囊，包含膠囊壁和被包封物質(zhì)，其特征在于，所述膠囊壁包含權(quán)利要求1-19中任何一項(xiàng)所述的膜。
21.如權(quán)利要求20所述軟膠囊，其特征在于，膠囊殼的固體含量至少為50％。
22.如權(quán)利要求20所述軟膠囊，其特征在于，所述包封物質(zhì)是選自藥物、維生素、營養(yǎng)補(bǔ)充物、顏料球、色料、農(nóng)用成分、化妝品、調(diào)味品或食物中至少一種。
23.制備如權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的凝膠膜的方法，它包括如下步驟(1)在提供足夠剪切力、溫度和停留時(shí)間的設(shè)備中對(duì)所述藻酸鹽，以及增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中的至少任選一種的組合物進(jìn)行加熱、水合、混合、增溶和任選脫氣，形成均質(zhì)熔融組合物，其中溫度等于或高于熔融組合物的溶解溫度；(2)使所述熔融組合物冷卻至等于或低于熔融組合物的膠凝溫度，形成凝膠膜。
24.如權(quán)利要求23所述方法，其特征在于，將所述熔融組合物直接送到混合器、泵或排氣室中的至少一個(gè)中。
25.如權(quán)利要求23所述方法，其特征在于，所述設(shè)備是Ross混合器、擠塑機(jī)、Stephan處理機(jī)、射流鍋爐或流體混合設(shè)備。
26.制備權(quán)利要求20所述軟膠囊的方法，所述軟膠囊包含權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述凝膠膜，所述方法包括如下步驟(1)在提供足夠剪切力、溫度和停留時(shí)間的設(shè)備中對(duì)所述藻酸鹽，以及增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中至少任選一種的組合物進(jìn)行加熱、水合、混合、增溶和任選脫氣，形成均質(zhì)熔融組合物，其中溫度等于或高于熔融組合物的溶解溫度；(2)直接由熔融組合物制備軟膠囊，或使熔融組合物冷卻至等于或低于熔融組合物的膠凝溫度，然后制備軟膠囊。
27.如權(quán)利要求26所述方法，其特征在于，所述設(shè)備是Ross混合器、擠塑機(jī)、Stephan處理機(jī)、射流鍋爐或流體混合設(shè)備。
28.如權(quán)利要求26所述方法，其特征在于，將所述熔融組合物直接送到混合器、泵或排氣室中的至少一個(gè)當(dāng)中。
29.固體劑型，包含由權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述均質(zhì)熱可逆的凝膠膜所包封的填充物質(zhì)。
30.如權(quán)利要求29所述固體劑型，其特征在于，所述填充物質(zhì)是粉末、片、囊劑、微膠囊或膠囊。
31.如權(quán)利要求29所述固體劑型，其特征在于，所述固體劑型是硬膠囊。
32.如權(quán)利要求1所述的膜，所述膜的多價(jià)陽離子量不超過凝膠膜中藻酸鹽的干重的5.0％，其特征在于所述多價(jià)陽離子不是鎂。
33.如權(quán)利要求32所述的膜，其特征在于，所述膜的多價(jià)陽離子量不超過凝膠膜中藻酸鹽的干重的2.0％，且所述多價(jià)陽離子不是鎂。
34.包含膠囊壁和包封物質(zhì)的軟膠囊，其特征在于，所述膠囊壁包含權(quán)利要求32-33中任一項(xiàng)所述的膜。
全文摘要
本發(fā)明涉及均質(zhì)熱可逆的凝膠膜及其制備方法，所述凝膠膜包含成膜量的水溶性熱可逆藻酸鹽，以及增塑劑、第二成膜劑、增量劑和pH控制劑中至少任選一種。本發(fā)明還涉及包含凝膠膜的軟膠囊和固體劑型，以及它們的制備方法。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1791388SQ200480013902
公開日2006年6月21日 申請(qǐng)日期2004年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月14日
發(fā)明者J·J·莫德里奇斯基, A·D·巴拉德, C·J·休厄爾, W·R·布萊克摩爾, P·J·利雷 申請(qǐng)人:Fmc有限公司