專(zhuān)利名稱(chēng)：口服的可持續(xù)釋放的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含貝拉普羅鈉作為活性成分的藥用組合物，所述組合物可以調(diào)節(jié)貝拉普羅鈉的釋放，從而使貝拉普羅鈉能穩(wěn)定的可持續(xù)釋放。
背景技術(shù)：
貝拉普羅鈉是一種化學(xué)穩(wěn)定的前列腺素(這里簡(jiǎn)稱(chēng)為“PGI”)衍生物，具有很強(qiáng)的抑制血小板凝集的活性和很強(qiáng)的血管擴(kuò)張活性。它廣泛用于多種疾病如外周循環(huán)紊亂的治療，因此其藥理作用十分廣泛。
另一方面，對(duì)其它藥物的可持續(xù)釋放劑型的研究也十分活躍。特別是，正著手進(jìn)行以給藥后具有較短的生物學(xué)半衰期的藥物的可持續(xù)釋放為目的的研究，并以減小以最大藥物濃度依賴(lài)方式給藥時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)副作用的藥物的副作用為目的的研究，或是以通過(guò)減少給藥次數(shù)來(lái)改善依從性為目的的研究。
已知的可持續(xù)釋放藥物劑型包括用水溶性大分子物質(zhì)作為可持續(xù)釋放基質(zhì)的可持續(xù)釋放水凝膠劑型、利用疏水性大分子的可持續(xù)釋放基質(zhì)劑型、利用疏水表層的可持續(xù)釋放顆粒，等等，并采用可獲得適合各個(gè)藥物持續(xù)釋放的方法(Int.J.Phann.，15(1983)25-35；J.ControlledRelease，14(1990)1-10；Drug Develo.Ind.Pharm.，16(1990)1375-1389；Int.J.Pharm.，68(1991)167-177；日本公共專(zhuān)利申請(qǐng)(Kokai)No.7-145056；日本公共專(zhuān)利申請(qǐng)(Kohyo)No.2001-515030；和日本公共專(zhuān)利申請(qǐng)(Kokai)No.2000-103732)。
貝拉普羅鈉的生物半衰期非常短。因此，為使通常的藥物制劑(注射溶液、口服藥物或局部用藥)保持藥理作用，必須在一天之內(nèi)頻繁給藥。這樣，為保持藥理作用、降低副作用和改善依從性，近來(lái)進(jìn)行了口服的可持續(xù)釋放的藥物劑型的研究工作(WO98/41210和日本公共專(zhuān)利申請(qǐng)(Kokai)No.2-225416)。
然而，由于藥物在消化道中釋放穩(wěn)定性的問(wèn)題，及貝拉普羅鈉在藥物制劑中的含量?jī)H為1mg甚至更低的事實(shí)等諸如此類(lèi)的問(wèn)題，現(xiàn)有的為實(shí)現(xiàn)持續(xù)釋放所采用的技術(shù)所得到的藥物制劑并不能獲得令人滿(mǎn)意的持續(xù)釋放特點(diǎn)。
而且，由于貝拉普羅鈉有非常強(qiáng)的藥理活性，其以很小的劑量就能產(chǎn)生藥效并有副作用。因此，為產(chǎn)生持續(xù)的藥效同時(shí)避免副作用的發(fā)生，貝拉普羅鈉比其它藥物更需要對(duì)藥物釋放量進(jìn)行更加精確地控制。但是，通過(guò)常規(guī)的為得到持續(xù)釋型放劑所采用的技術(shù)，藥物釋放速率隨消化液的量和pH值的變化(依賴(lài)于藥物在消化道中的位置)而波動(dòng)，因此藥物血藥水平的分布在不同個(gè)體間以及同一個(gè)體的不同位置間差異很大。特別地，持續(xù)釋放的片劑在消化道中的位置會(huì)發(fā)生變化，并且藥物的持續(xù)釋放會(huì)受消化道運(yùn)動(dòng)和飲食的影響。因此，要考慮到血藥水平的波動(dòng)、利用度的降低及持續(xù)時(shí)間(在這段時(shí)間內(nèi)保持藥理作用)的縮短。這樣，就需要能穩(wěn)定釋放并且藥物在整個(gè)消化道都能被吸收的口服的可持續(xù)釋放制劑。為了克服這些問(wèn)題，現(xiàn)在提出了這樣的可持續(xù)釋放制劑，如在WO98/41210中所述的，其中用一種吸水后可膨脹的水凝膠聚合物作基質(zhì)，這樣即使在消化道較低的位置也可保持充分的藥物釋放和吸收。但是，此種優(yōu)勢(shì)只適用于片劑，并且受飲食的影響，而且為獲得穩(wěn)定釋放所進(jìn)行的控制釋放程度有限。
日本公共專(zhuān)利申請(qǐng)(Kokai)No.2-225416公開(kāi)了通過(guò)將PGI衍生物與腸溶性物質(zhì)或水不溶性物質(zhì)組合而得到持續(xù)釋放的劑型的方法。但是，僅僅通過(guò)捏合或用腸溶性物質(zhì)或水不溶性物質(zhì)包衣PGI衍生物來(lái)獲得充分持續(xù)釋放的性質(zhì)是非常困難的。例如，包衣物質(zhì)在量上的的很小差異就會(huì)大大影響藥物釋放速率，因此，很難保持連續(xù)釋放的穩(wěn)定速率。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人對(duì)所述問(wèn)題進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)具有穩(wěn)定藥物釋放和吸收性質(zhì)的持續(xù)釋放制劑可以通過(guò)設(shè)計(jì)含有大量粒徑不超1000μm的顆粒的口服持續(xù)釋放藥物制劑獲得，其中依賴(lài)于整個(gè)消化道位置的釋放的波動(dòng)是很小的，也就是說(shuō)，所述的釋放與消化道的pH值無(wú)關(guān)，所述制劑的持續(xù)時(shí)間和生物利用度非常好(藥物的完全釋放)，每一個(gè)所述的顆粒都包括含有貝拉普羅鈉的核心顆粒和包衣劑，所述的包衣劑構(gòu)成了至少兩個(gè)表層，所述的兩個(gè)表層包括(1)含有相對(duì)不溶于水的大分子物質(zhì)的表層，和(2)含有熱熔融低熔點(diǎn)物質(zhì)的表層，所述核心顆粒用所述的包衣劑所包衣。
也就是說(shuō)，本發(fā)明提供了一種口服的可持續(xù)釋放的包含大量粒徑不超過(guò)1000μm的顆粒的藥用組合物，，每一個(gè)所述顆粒都包括含有貝拉普羅鈉的核心顆粒和包衣劑，所述的包衣劑組成了至少由兩個(gè)表層，所述的兩個(gè)表面層包括(1)含有相對(duì)不溶于水的大分子物質(zhì)的表層，和(2)含有熱熔融低熔點(diǎn)的物質(zhì)的表層，所述核心顆粒用所述的包衣劑所包衣。
本發(fā)明藥用組合物中貝拉普羅鈉的含量可以是任何治療有效的量，例如可以是0.1-50,000μg/劑，優(yōu)選是1-1000μg/劑，更為優(yōu)選是10-500μg/劑。
在本發(fā)明中，構(gòu)成表層的相對(duì)水不溶性的大分子物質(zhì)是那些具有形成表層特性的及具有控制藥物釋放能力的水不溶性大分子物質(zhì)。包衣的方法和添加劑的選擇并無(wú)特別限制。相對(duì)水不溶性大分子物質(zhì)的例子包括水不溶性烷基纖維素醚衍生物(例如，乙基纖維素、丁基纖維素、聚乙烯醋酸酯)、水不溶性乙烯類(lèi)衍生物(例如，聚乙烯丁酸酯)和水不溶性丙烯酸類(lèi)聚合物衍生物(例如，丙烯酸-異丁烯酸共聚物)，以及它們當(dāng)中的兩種或兩種以上的混合物。優(yōu)選的水不溶性大分子物質(zhì)是丙烯酸-異丁烯酸共聚物。
構(gòu)成表層的熱熔融低熔點(diǎn)物質(zhì)是那些熔點(diǎn)相對(duì)較低的熱熔融物質(zhì)，優(yōu)選熔點(diǎn)不超過(guò)70℃，更優(yōu)選是室溫至70℃，其具有控制藥物釋放的能力。包衣的方法和添加劑的選擇并不特別限制。熱熔融低熔點(diǎn)物質(zhì)的例子包括高級(jí)脂肪酸(例如硬脂酸、羊脂酸酸、月桂酸、肉豆寇酸和軟脂酸)、高級(jí)醇(例如，硬脂醇、肉豆寇醇、月桂醇和鯨蠟醇)、高級(jí)脂肪酸甘油酯(例如，軟脂酸油酸甘油酯、甘油一油酸酯、甘油一硬脂酸酯、甘油一肉豆寇酸酯、甘油一山榆酸酯、甘油三肉豆寇酸酯和甘油三山榆酸酯)、蠟(例如，臘棕櫚蠟)、飽和烴類(lèi)物質(zhì)(例如，石蠟烴)以及它們中的兩種或兩種以上的混合物。優(yōu)選的熱熔融低熔點(diǎn)物質(zhì)包括鯨蠟醇、硬脂酸、軟脂酸油酸甘油酯、甘油一油酸酯、甘油一硬脂酸酯、甘油一肉豆寇酸酯、甘油一山榆酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油三肉豆寇酸酯和甘油三山榆酸酯。
對(duì)含有相對(duì)水不溶性大分子物質(zhì)的(1)表層和含有熱熔融低熔點(diǎn)物質(zhì)的(2)表層的重量比及顆粒的表層比率并不特別加以限制，可按所用的藥物、有效劑量等適當(dāng)選擇。通常，該比率范圍為1∶9-9∶1，優(yōu)選為3∶7-7∶3。
本發(fā)明藥用組合物的表層可以包含藥學(xué)可接受的添加劑。所述添加劑的例子包括增塑劑如丙二醇、聚乙二醇(這里簡(jiǎn)稱(chēng)為“PEG”)1500、PEG4000、PEG6000、PEG20000、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(PEP101TM、PLURONICTM)、丙三醇、枸櫞酸三乙酯、枸櫞酸三丁酯、三醋精、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(PEP101TM、PLURONICTM)、丙三醇、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚山梨酯80。增塑劑的用量會(huì)根據(jù)所用化合物的類(lèi)型的不同而不同。以包衣物質(zhì)的總干重計(jì)，可商購(gòu)的藥用增塑劑的有效量在1-30％范圍內(nèi)變化。
作為降低包衣層膜彈性的添加劑的脆性誘導(dǎo)試劑的例子包括滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和氣溶膠二氧化鈦。脆性誘導(dǎo)試劑的有效量是依賴(lài)于所使用的脆性誘導(dǎo)試劑的類(lèi)型而變化。例如，以包衣物質(zhì)的總干重計(jì)，滑石粉的有效量的范圍為10％-70％，氣溶膠為1％-40％，硬脂酸鎂為1％70％。
對(duì)混合加入到含有貝拉普羅鈉的核心顆粒中的添加劑并不加以限制，只要其為藥學(xué)上可接受的物質(zhì)即可。
優(yōu)選的添加劑包括粘合劑、載體、穩(wěn)定劑、增溶劑或緩沖劑。
粘合劑的例子包括羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、硬脂酸和丙二醇。載體的例子包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、玉米淀粉、明膠、聚維酮、葡聚糖、PEG-1500、PEG-4000、PEG-6000、PEG-20000和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(PEP101TM、PLURONICTM)。該包含貝拉普羅鈉的核心顆?？梢酝ㄟ^(guò)用藥學(xué)活性物質(zhì)及粘合劑來(lái)布衣傳統(tǒng)的中性球(neutral sphere)如NONPAREILTM(蔗糖)、SUGLETSTM(蔗糖)或ETISPHERESTM(微晶纖維素)來(lái)制備。另外，包含貝拉普羅鈉的核心顆?？梢酝ㄟ^(guò)將貝拉普羅鈉與載體混合并粒化所得混合物來(lái)制備。穩(wěn)定劑的例子包括丁基羥基甲苯、丁羥基茴香醚、抗壞血酸、丙基沒(méi)食子酸酯、二丁基甲酚、硫代硫酸鈉和二氧化鈦。有效量隨著藥物活性物質(zhì)而變化。增溶劑的例子包括環(huán)糊精、聚乙烯硬化型蓖麻油、聚乙二醇單硬脂酸酯、泊洛沙姆和聚山梨酯80。有效量隨藥物活性物質(zhì)而變化。緩沖劑的例子包括堿性反應(yīng)試劑，如MgO，或酸性反應(yīng)試劑，如有機(jī)酸如枸櫞酸或酒石酸。
在本發(fā)明中，顆粒的粒徑不超過(guò)1000μm，優(yōu)選為100-850μm，更優(yōu)選為300-750μm。
本發(fā)明的可持續(xù)釋放制劑是由大量粒徑不超過(guò)1000μm的顆粒構(gòu)成，每個(gè)顆粒都具有持續(xù)釋放的性質(zhì)。通過(guò)將顆粒的大小控制在上述范圍，便可在消化道較低位置維持穩(wěn)定釋放。最終的藥物劑型并不受限制，可以是例如片劑、顆粒劑、粒劑、膠囊、懸浮劑等，它們可口服。
對(duì)人和動(dòng)物均可給藥本發(fā)明的制劑。
本發(fā)明口服可持續(xù)釋放的藥用組合物的具有代表性應(yīng)用是用于需要活性物質(zhì)持續(xù)起效的藥物中如血管擴(kuò)張藥、抗血小板藥、平喘藥(支氣管擴(kuò)張藥)、止吐藥、強(qiáng)心藥、鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、抗?jié)兯?、抗風(fēng)濕藥、鎮(zhèn)定藥、抗抑郁藥、抗心絞痛藥和降壓藥。
本發(fā)明的制劑是穩(wěn)定的并具有良好的持續(xù)釋放性質(zhì)。因此，通過(guò)每日口服一至兩次本發(fā)明的制劑就可以得到較長(zhǎng)時(shí)間的穩(wěn)定的藥效和良好的生物利用度，并且給藥十分容易。
實(shí)施例以下通過(guò)實(shí)施例、對(duì)比實(shí)施例、表1-4和附圖1-4來(lái)更為詳細(xì)地描述本發(fā)明。應(yīng)該指出，本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。


附圖1為說(shuō)明口服的可持續(xù)釋放的藥用組合物組成方案的圖?？沙掷m(xù)釋放表層(1)熱熔融低熔點(diǎn)物質(zhì)?？沙掷m(xù)釋放表層(2)相對(duì)水不溶性大分子物質(zhì)。
附圖2為說(shuō)明對(duì)比實(shí)施例1(comp.ex.)以及配方實(shí)施例(form.ex.)16-18的組合物的釋放特性的圖。在圖中，閉合的環(huán)表示第一溶液(pH1.2)的洗脫液的狀態(tài)，開(kāi)放的環(huán)表示第二溶液(pH6.8)的洗脫液的狀態(tài)。
附圖3為說(shuō)明對(duì)比實(shí)施例2(comp.ex.)以及配方實(shí)施例(form.ex.)16的組合物的釋放特性的圖。在圖中，閉合的環(huán)表示第一溶液(pH1.2)的洗脫液的狀態(tài)，開(kāi)放的環(huán)表示在第二溶液(pH6.8)的洗脫液的狀態(tài)。
附圖4對(duì)人口服給藥對(duì)比實(shí)施例1和2(comp.ex.)和配方實(shí)施例(form.ex.)16的制劑后的血藥水平-時(shí)間圖。
表1說(shuō)明配方實(shí)施例1-15的組合物和組成。
表2說(shuō)明配方實(shí)施例16-18的組合物和組成。
表3說(shuō)明對(duì)比實(shí)施例1和2的組合物和組成。
表4說(shuō)明口服對(duì)比實(shí)施例1和2以及配方實(shí)施例16的制劑后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
實(shí)施例1根據(jù)以下制備方法1-4制備所述的藥物制劑，并使用下列表1、2和3所示組分。
制備方法1利用離心流化型包衣裝置，進(jìn)行以下所述的布衣操作。
1.載藥步驟用溶解了貝拉普羅鈉的水溶液來(lái)包衣微晶纖維素(ETHISPHERERTM、500-700μm)的球形顆粒，通過(guò)噴霧來(lái)包衣PEG-6000和HPMC2910，從而得到載藥的顆粒。
第一表層步驟(熱熔融低熔點(diǎn)物質(zhì)的膜)熱熔融低熔點(diǎn)物質(zhì)和滑石粉加熱至熔融，并進(jìn)行包衣。
第二表層步驟(相對(duì)水不溶大分子物質(zhì)的膜)最外層用含有相對(duì)水不溶性的大分子物質(zhì)、滑石粉和聚山梨酯80的水溶液包衣，并且要包衣物質(zhì)具有明確的重量。
2.老化步驟在40℃使之固化一天，成膜，隨后分散滑石粉得到可持續(xù)釋放顆粒。
3.膠囊化步驟向每一個(gè)2號(hào)膠囊中包封含120μg貝拉普羅鈉的可持續(xù)釋放顆粒，得到表1所示的配方實(shí)施例1-15的制劑。
制備方法2應(yīng)用離心流化型包衣裝置，進(jìn)行以下所述的布衣操作。
1.載藥步驟通過(guò)噴霧包衣，用溶解了貝拉普羅鈉、PEG-4000和泊洛沙姆188(LutrolTMF68)的水溶液包衣中性球(SUGLETSTM、500-600μm)，得到載藥的顆粒。
第一表層步驟(屏障層)顆粒用HPMC603(PharmacoatTM603)和滑石粉的水溶液進(jìn)行保護(hù)性包衣。
第二表層步驟(熱熔融低熔點(diǎn)物質(zhì)的薄膜)將作為熱熔融低熔點(diǎn)物質(zhì)的甘油棕櫚酸酯(PreciolTMATO5)與滑石粉加熱至熔融，并進(jìn)行包衣。
第三表層步驟(相對(duì)水不溶性大分子物質(zhì)的薄膜)最外層用作為相對(duì)水不溶性的大分子物質(zhì)的EudragitTMRS30D、精滑石粉、乙酰單甘油酯(MyvacetTM9.45)和聚山梨酯80的水溶液包衣，并且要包衣物質(zhì)具有明確的重量。
2.老化步驟在40℃下固化一天，成膜，隨后分散滑石粉得到可持續(xù)釋放顆粒。
3.膠囊化步驟
向每一個(gè)2號(hào)膠囊中包封含120μg貝拉普羅鈉的可持續(xù)釋放顆粒載藥，得到表2所示的配方實(shí)施例16-18的制劑。
對(duì)比實(shí)施例制備方法3應(yīng)用離心流化型包衣裝置，進(jìn)行以下所述的包衣操作。
1.載藥步驟通過(guò)噴霧包衣，用溶解了貝拉普羅鈉和HPMC的水溶液包衣對(duì)中性球(NonpareilTM)包衣，得到載藥的顆粒。
2.膠囊化步驟向每一個(gè)2號(hào)膠囊中包封含120μg貝拉普羅鈉的快速釋放顆粒，得到對(duì)比實(shí)施例1的制劑(見(jiàn)表3)。
制備方法4應(yīng)用離心流化型包衣裝置，進(jìn)行以下所述的包衣操作。
1.載藥步驟通過(guò)噴霧包衣，用溶解了貝拉普羅鈉、PEG-6000和HPMC2910的水溶液對(duì)中性球(NonpareilTM，1000-1180μm)包衣，得到載藥的顆粒。
第一表層步驟(相對(duì)水不溶性大分子物質(zhì)的膜)顆粒用含EudragitTMRS-100、EudragitTMRS-100L、三乙基檸檬酸和滑石粉的水溶液進(jìn)行包衣，并且要包衣物質(zhì)具有明確的重量，形成含有水不溶性大分子物質(zhì)的表層。
2.老化步驟在40℃下固化一天，成膜，隨后分散滑石粉得到可持續(xù)釋放顆粒。
3.膠囊化步驟向每一個(gè)2號(hào)膠囊中包封含有120μg貝拉普羅鈉的可持續(xù)釋放顆粒，得到對(duì)比實(shí)施例2的制劑(見(jiàn)表3)檢測(cè)實(shí)施例1 溶解測(cè)定對(duì)檢測(cè)用介質(zhì)的pH值對(duì)藥物釋放的影響的評(píng)估溶解測(cè)定方法為研究檢測(cè)介質(zhì)的pH值的影響，通過(guò)日本藥典中的溶解測(cè)定的漿式溶出試驗(yàn)對(duì)藥物的釋放進(jìn)行評(píng)估，并使用日本藥典所述的崩解試驗(yàn)中的第一流體和第二流體。藥物釋放到檢測(cè)介質(zhì)中的濃度用HPLC測(cè)定(熒光法)。
溶解測(cè)定條件漿式方法轉(zhuǎn)漿的周期100rpm；檢測(cè)介質(zhì)日本藥典中所述的崩解試驗(yàn)中的第一流體(pH1.2)和第二流體(pH6.8)；介質(zhì)體積500ml；溫度37℃。
結(jié)果見(jiàn)附圖2和3。
如附圖2所示，同對(duì)比實(shí)施例1的快速釋放制劑相比，配方實(shí)施例16、17和18的制劑顯示出可持續(xù)的釋放特性，其釋放速率能夠通過(guò)控制包衣層的厚度來(lái)任意調(diào)節(jié)。而且，如附圖3所示，如對(duì)比實(shí)施例2所述，對(duì)于具有較大的粒徑(不小于1000μm)的單層包衣的可持續(xù)釋放顆粒，可以觀察到依賴(lài)于檢測(cè)介質(zhì)pH值變化的釋放速率的波動(dòng)，這是由于貝拉普羅鈉的溶解特性。相反，對(duì)于本發(fā)明配方實(shí)施例16-18的包衣顆粒，證實(shí)了其可保持穩(wěn)定的釋放速率，沒(méi)有受pH值變化的影響。
檢測(cè)實(shí)施例2 貝拉普羅鈉制劑的人口服吸收測(cè)定檢測(cè)實(shí)施例1證實(shí)了本發(fā)明的貝拉普羅鈉的可持續(xù)釋放制劑具有不受pH值影響的穩(wěn)定連續(xù)釋放。為證實(shí)貝拉普羅鈉在體內(nèi)的連續(xù)釋放和吸收，通過(guò)人(健康成年男性)進(jìn)行口服吸收試驗(yàn)，并評(píng)估其血藥水平-時(shí)間特征。
檢測(cè)條件受試者健康成年男性；給藥方法在禁食中，120μg/人(以貝拉普羅鈉的量計(jì))，并飲用50ml水；測(cè)定血漿藥物水平的方法放射免疫測(cè)定法(RIA)。
血漿藥物水平-時(shí)間圖見(jiàn)附圖4，藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表4。
通過(guò)給予配方實(shí)施例11的可持續(xù)釋放顆粒，Tmax延遲了，并且與給藥對(duì)比實(shí)施例1的快速釋放片劑相比，血藥水平的持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。通過(guò)給藥配方實(shí)施例11的持續(xù)釋放顆粒，相比于對(duì)比實(shí)施例2制備的具有較大粒徑(不小于1000μm)的單層包衣顆粒，前者可維持更高的血藥水平，這樣本發(fā)明可獲得更好的持續(xù)釋放特性和更高的生物利用度。通過(guò)這些結(jié)果可以說(shuō)明本發(fā)明的制劑在pH值波動(dòng)較大的整個(gè)消化道中可以以穩(wěn)定的釋放速率在消化道內(nèi)移動(dòng)。
發(fā)明的效果如通過(guò)體外溶解試驗(yàn)和人口服吸收試驗(yàn)所示，證實(shí)了需要在較大pH值波動(dòng)的整個(gè)消化道內(nèi)能穩(wěn)定進(jìn)行藥物釋放的可持續(xù)釋放的藥物制劑可通過(guò)用熱熔融低熔點(diǎn)物質(zhì)表層和含有相對(duì)水不溶性大分子物質(zhì)表層包衣核心顆粒制備出相對(duì)小的可持續(xù)釋放布衣顆粒而得到。還證實(shí)了血藥水平可以維持在較長(zhǎng)時(shí)間并具有優(yōu)良的生物利用度的藥用組合物可以通過(guò)本發(fā)明的方法獲得可持續(xù)釋放性質(zhì)。這說(shuō)明維持穩(wěn)定的藥效和降低副作用是可能的。因此，本發(fā)明的制劑作為高安全、有效持續(xù)釋放制劑可用于多種疾病的治療。
權(quán)利要求
1.一種口服的可持續(xù)釋放的藥用組合物，所述組合物包含大量粒徑不超過(guò)1000μm的顆粒，所述的每一個(gè)顆粒包括含有貝拉普羅鈉的核心顆粒和包衣劑，所述包衣劑至少構(gòu)成了兩個(gè)表層，所述的兩個(gè)表層包括(1)含有相對(duì)不溶于水的大分子物質(zhì)的表層和(2)含有熱熔融低熔點(diǎn)物質(zhì)的表層，所述核心顆粒用所述的包衣劑包衣。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服的可持續(xù)釋放的藥用組合物，其中所述的相對(duì)不溶于水的大分子物質(zhì)是選自下列物質(zhì)中的至少一個(gè)水不溶性烷基纖維素醚衍生物、水不溶性丙烯酸類(lèi)聚合物衍生物和水不溶性乙烯樹(shù)脂類(lèi)衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的口服的可持續(xù)釋放的藥用組合物，其中所述的熱熔融低熔點(diǎn)物質(zhì)的軟化點(diǎn)不高于70℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的口服的可持續(xù)釋放的藥用組合物，其中所述的熱熔融低熔點(diǎn)物質(zhì)是選自下列物質(zhì)中的至少一種高級(jí)醇、高級(jí)脂肪酸、高級(jí)脂肪酸甘油酯、蠟和飽和烴。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的口服的可持續(xù)釋放的藥用組合物，其中所述的(1)含水不溶性大分子物質(zhì)的表層與(2)含熱熔融低熔點(diǎn)物質(zhì)的表層的重量比為1∶9至9∶1，優(yōu)選為3∶7至7∶3。
6.一種制備口服的可持續(xù)釋放的藥用組合物的方法，所述組合物包含大量粒徑不超過(guò)1000μm的顆粒，所述的每一個(gè)顆粒包括含有貝拉普羅鈉的核心顆粒和包衣劑，所述的包衣劑組成至少兩個(gè)表皮層，所述的兩個(gè)表皮層包括(1)含有相對(duì)不溶于水的大分子物質(zhì)的表層，和(2)含有熱熔融低熔點(diǎn)的物質(zhì)的表層，所述核心顆粒用所述的包衣劑包衣。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種口服的可持續(xù)釋放的藥用組合物，所述組合物包含大量粒徑不超過(guò)1000μm的顆粒，所述的每一個(gè)顆粒包括含有貝拉普羅鈉的核心顆粒和包衣劑，所述包衣劑組成了至少兩個(gè)表皮層，所述的兩個(gè)表層包括(1)含有相對(duì)不溶于水的大分子物質(zhì)的表層和(2)含有熱熔融低熔點(diǎn)物質(zhì)的表層，所述核心顆粒用所述的包衣劑包衣。
文檔編號(hào)A61K31/5585GK1791390SQ200480013889
公開(kāi)日2006年6月21日 申請(qǐng)日期2004年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月20日
發(fā)明者S·薩萊, E·介朗 申請(qǐng)人:愛(ài)的發(fā)制藥集團(tuán), 東麗株式會(huì)社