專利名稱：廣譜取代的苯并咪唑磺酰胺hiv蛋白酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及取代的苯并咪唑磺酰胺類化合物，其用作天冬氨酸蛋白酶抑制劑，特別是作為廣譜HIV蛋白酶抑制劑，其制備方法以及藥物組合物和含有它們的診斷試劑盒。本發(fā)明還涉及本發(fā)明取代的苯并咪唑磺酰胺與另一種抗反轉錄病毒藥物的聯合。本發(fā)明進一步涉及其在分析中作為參比化合物和作為試劑中的用途。
導致獲得性免疫缺損綜合癥(AIDS)的病毒據稱名稱不同，包括T-淋巴細胞病毒III(HTLV-III)或淋巴結病有關的病毒(LAV)或AIDS有關的病毒(ARV)或人免疫缺損病毒(HIV)。直到現在，已經鑒定出兩種不同的家族，即HIV-1和HIV-2。此后，HIV被統(tǒng)稱這些病毒。
反轉錄病毒生命周期中一個關鍵途徑是天冬氨酸蛋白酶處理多蛋白前體。例如HIV病毒gag-pol蛋白由HIV蛋白酶處理。天冬氨酸蛋白酶對前體多蛋白的正確處理需要感染性病毒粒體，由此使天冬氨酸蛋白酶成為抗病毒治療的一個有吸引力的目標。特別是對HIV的治療，HIV蛋白酶是一個令人感興趣的目標。
HIV蛋白酶抑制劑(PIs)通常與其他抗HIV化合物聯合施用給AIDS患者，該化合物例如核苷反轉錄酶抑制劑(NRTIs)，非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTIs)，融合抑制劑例如T-20或其他蛋白酶抑制劑。盡管事實上這些抗反轉錄病毒藥物非常有效，但它們存在一個共同的局限性，也就是，HIV病毒內的靶向酶能夠以使已知藥物變?yōu)槭?，或者甚至對這些突變HIV病毒無效的方式突變?；蛘?，換言之，該HIV病毒對有效藥物產生增高的抗藥性。
反轉錄病毒，和特別是HIV病毒，對抑制劑的抗藥性是治療失敗的一個主要原因。例如，半數接受抗HIV聯合治療的患者完全對治療沒有反應，這主要因為該病毒對一種或多種所用藥物的抗藥性。此外，已經顯示，抗藥性病毒繼續(xù)轉移到新感染的個體，導致這些初用藥患者對治療的選擇嚴重受限。所以，反轉錄病毒治療，特別是AIDS治療需要新的化合物?，F有技術中不但特別急需對野生型HIV不但有活性的化合物，而且還急需日益普遍的抗藥性HIV病毒有活性的化合物。
常常在聯合治療方案中給藥的已知抗反轉錄病毒藥物最終將引起上述抗藥性。這經常迫使醫(yī)生提高該活性藥物的血漿水平，從而使該抗反轉錄病毒藥物恢復對突變HIV病毒的有效性。其后果是導致藥丸負擔非常不利地增加。增高的血漿水平也可造成處方治療中不依從性的危險性增大。所以，所需化合物不但對廣泛HIV突變體具有活性非常重要，而且在廣泛的突變HIV菌株中，對突變HIV病毒的活性與對野生型HIV病毒的活性之間的比率差異小或沒有差異也很重要(也稱作折疊抗藥性(fold resistance)或FR)。因此，患者可以在較長時期內保持相同的聯合治療，因為突變HIV病毒對活性成分的敏感機會增多。
發(fā)現對野生型和廣泛的突變體具有高效價的化合物也非常重要，因為如果治療水平保持在最低就可以減輕藥丸負擔。減輕這種藥丸負擔的一種方法是發(fā)現具有良好生物利用度的抗HIV化合物，即良好的藥動學和代謝性能，從而使日劑量可以達到最小并由此減少攝取的藥物數。
良好抗HIV化合物的另一重要特征在于抑制劑的血漿蛋白結合對其效價影響非常小或沒有影響。
所以，對于能夠抗廣譜HIV病毒突變體且折疊抗藥性差異小的蛋白酶抑制劑是醫(yī)學急需的，其具有良好的生物利用度且由于血漿蛋白結合作用對其效價影響小或沒有影響。
至今為止，數種蛋白酶抑制劑已經上市或被研發(fā)。一種具體核心結構(如下所示)已經公開在許多文獻中，例如，WO 95/06030、WO96/22287、WO 96/28418、WO 96/28463、WO 96/28464、WO 96/28465、WO 99/65870、WO 99/67254，WO 00/76961和WO 97/18205。其中公開的化合物被描述為反轉錄病毒蛋白酶抑制劑。
WO 99/67254公開了能夠抑制多重抗藥性反轉錄病毒蛋白酶的4-取代的苯基磺酰胺。
令人驚奇的，發(fā)現本發(fā)明的取代的苯并咪唑磺酰胺類化合物具有良好的依賴性和藥代動力學性能。它們不但對野生型HIV具有活性，而且對多種對已知蛋白酶抑制劑具有抗藥性的突變HIV病毒顯示出廣譜活性。
本發(fā)明涉及具有下式的2-(取代的氨基)-苯并咪唑蛋白酶抑制劑， 及其N-氧化物、鹽、立體異構體、消旋混合物、前藥、酯和代謝產物，其中R1是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、芳基C1-6烷基、芳基C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基，R1還可以是式的基團 其中R9，R10a和R10b各自獨立地是氫、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基或C1-4烷基，該C1-4烷基選擇性地被芳基、Het1、Het2、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺?；?、C1-4烷基S(O)t、羥基、氰基、鹵素取代或者選擇性一-或二取代的的氨基取代，其中取代基選自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；由此R9，R10a與其所連的碳原子選擇性地構成C3-7環(huán)烷基；R11a是氫、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-7環(huán)烷基、芳基選擇性一-或二取代的氨基羰基、選擇性一-或二取代的氨基C1-4烷基羰氧基、C1-4烷氧基羰基、芳氧基羰基、Het1氧基羰基、Het2氧基羰基、芳氧基羰基C1-4烷基、芳基C1-4烷氧基羰基，C1-4烷氧基羰基、C3-7環(huán)烷基羰氧基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷氧羰基，C3-7環(huán)烷基羰氧基，羧基C1-4烷基羰氧基、C1-4烷基羰氧基、芳基C1-4烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基羰氧基、Het1羰基、Het1羰氧基、Het1C1-4烷氧基羰基、Het2羰氧基、Het2C1-4烷基羰氧基、Het2C1-4烷氧基羰氧基或C1-4烷基，該C1-4烷基選擇性地被芳基、芳氧基、Het2或羥基取代；其中氨基上的選擇性取代基各自獨立地選自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、Het1，Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；由此R11a可以選擇性地通過磺?；c該分子的其余部分相連；R11b是氫、C3-7環(huán)烷基、C2-6磷?；?、C2-6鏈炔基、芳基、Het1、Het2或C1-4烷基，該C1-4烷基選擇性地被鹵素、羥基、C1-4烷基S(＝O)t、芳基、C3-7環(huán)烷基、Het1、Het2、選擇性一-或二取代的氨基取代，其中取代基選自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；各t獨立地為0、1或2；R2是氫或C1-6烷基；L是C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NR8-C(＝O)-、-O-C1-6烷二基-C(＝O)-、-NR8-C1-6烷二基-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-NR8-S(＝O)2、-NR8-C1-6烷二基-S(＝O)2；其中C(＝O)基團或S(＝O)2基團與NR2部分連接；由此C1-6烷二基部分選擇性地被羥基、芳基、Het1或Het2取代；R3是C1-6烷基、芳基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基或芳基C1-4烷基，該C1-4烷基選擇性地被C1-4烷基、鹵素、硝基、氰基、多鹵代C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、巰基或C1-4烷硫基取代；R4是氫、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基或C1-4烷基，該C1-4烷基選擇性地被芳基、Het1、Het2、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺?；?、C1-4烷基S(＝O)t、羥基、氰基、鹵素或選擇性一-或二取代的氨基取代，其中所述取代基選自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；或R4還可以是-X-R7，其中X是-O-或-N(R7)-Y-；Y是-C(＝O)-，-S(＝O)2-、-O-C(＝O)-、-NR8-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-、-O-S(＝O)2-或-NR8-S(＝O)2-；R5是氫、羥基、C1-6烷基、Het1C1-6烷基、Het2C1-6烷基、氨基C1-6烷基，由此該氨基可以選擇性地被C1-4烷基一-或二取代；R6是氫、C1-6烷氧基、Het1、Het1氧基、Het2、Het2氧基、芳基、芳氧基、芳氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基芳基、C1-4烷氧基Het1、C1-4烷氧基Het2、C1-4烷氧基-羰基氨基、氨基C1-4烷基氨基、氨基或氨基C1-4烷氧基并且在A不是C1-6烷二基的情況中，則R6還可以是C1-6烷基、Het1C1-4烷基、Het1氧基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、Het2氧基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、芳氧基C1-4烷基或氨基C1-4烷基；由此各氨基可以被C1-4烷基一取代或可能二取代；R5和-A-R6與其所連氮原子一起也可以構成Het1或Het2；R7是氫、芳基、C3-7環(huán)烷基、Het1、Het2、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基或C1-6烷基，其選擇性地被芳基、Het′、Het2、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺?；?、C1-4烷基S(＝O)t、羥基、氰基、鹵素或選擇性一-或二取代的氨基取代，其中其中所述取代基選自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；R8是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、芳基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基；R12是氫、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷基-W-R14，其中該C1-6烷基選擇性地被鹵素、羥基、芳基、雜芳基、Het′、Het2，或氨基取代，其中該氨基選擇性地被C1-4烷基一-或二-取代；或R12還可以是-N(R5)(AR6)，其中A是C1-6烷二基、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-、C1-6烷二基-C(＝O)-、C1-6烷二基-C(＝S)-或C1-6烷二基-S(＝O)2-；其中如果是C1-6烷二基-C(＝O)-、C1-6烷二基-C(＝S)-或C1-6烷二基-S(＝O)2-，則NR5部分與C1-6烷二基部分相連；W是氧基、羰基、氧基羰基、羰氧基、氧基羰氧基、氨基、氨基羰基、羰基氨基或硫；R13是氫，C1-6-烷基，選擇性地被芳基、Het1、Het2、羥基、鹵素、氨基取代，其中該氨基可以被C1-4烷基選擇性地一-或二-取代；R14是C1-6烷基、芳基、Het1或Het2。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的氮原子的季銨化。堿性氮可以與所屬領域普通技術人員已知的任何試劑季銨化，例如低級烷基鹵化物、二烷基硫酸鹽、長鏈鹵化物和芳烷基鹵化物。
當用術語“取代的”定義式(I)的化合物時，是指在使用“取代的”的短語中的原子上的一個或多個氫被所選擇的基團置換，條件是不超過所述原子的正?；蟽r，并且取代作用得到化學上穩(wěn)定的化合物，即化合物足以在反應混合物中存在并分離達到有用程度的純度，并且配制為治療劑。
在此使用的術語″鹵代″或″鹵素″作為一個基團或基團的組成部分是指氟、氯、溴或碘。
術語″C1-4烷基″作為一個基團或基團的一部分定義具有1-4個碳原子的直鏈和支鏈的飽和烴基，例如甲基，乙基，丙基，丁基和2-甲基-丙基等。術語″C1-6烷基″作為一個基團或基團的一部分定義具有1-6個碳原子的直鏈和支鏈飽和羰基，例如對C1-4烷基的定義和戊基，己基，2-甲基丁基，3-甲基戊基等。
術語″C1-6烷二基″作為一個基團或基團的一部分定義具有1-6個碳原子的二價直鏈和支鏈飽和烴基，例如，亞甲基、乙烷-1，2-二基、丙烷-1，3-二基、丙烷-1，2-二基、丁烷-1，4-二基、戊烷-1，5-二基、己烷-1，6-二基，2-甲基丁烷-1，4-二基，3-甲基戊烷-1，5-二基等。
術語″C2-6鏈烯基″作為一個基團或基團的一部分定義含有2-6個碳原子和至少一個雙鍵的直鏈和支鏈飽和烴基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
術語″C2-6鏈炔基″作為一個基團或基團的一部分定義具有2-6個碳原子含有至少一個叁鍵的直鏈和支鏈烴基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
術語″C3-7環(huán)烷基″作為一個基團或基團的一部分是指環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。
術語″芳基″作為一個基團或基團的一部分包括苯基和萘基，兩者可以選擇性地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、鹵素、羥基、選擇性一-或二取代的氨基、硝基、氰基、鹵代C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基-羰基、C3-7環(huán)烷基、Het1、選擇性一-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺?；捅交摫交x擇性地被一個或多個選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、選擇性一-或二取代的氨基、硝基、氰基、鹵代C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7環(huán)烷基、Het1、選擇性一-或二取代的氨基羰基、甲硫基和甲基磺?；〈?；由此在氨基官能團上的選擇性取代基獨立地選自C1-4烷基、C1-6烷氧基-A-、Het′-A-、Het′C1-4烷基、Het1C1-6烷基-A-、Het1氧基-A-、Het1氧基C1-4烷基-A-、苯基-A-、苯基氧基-A-，苯基氧基C1-4烷基-A-、苯基C1-6烷基-A-、C1-6烷氧基羰基氨基-A-、氨基-A-、氨基C1-6烷基和氨基C1-6烷基-A-，由此各氨基可以選擇性地被C1-4烷基一-取代或者可能性的二取代，并且A定義如上。
術語″鹵代C1-6烷基″作為一個基團或基團的一部分定義為被一個或多個鹵素原子取代的C1-6烷基，優(yōu)選氯或氟原子，更優(yōu)選氟原子。多鹵代C1-4烷基作為一個基團或者基團的一部分定義為被2個或多個鹵素原子取代的C1-4烷基。優(yōu)選鹵代C1-4烷基包括例如三氟甲基和二氟甲基。
術語″Het1″作為一個基團或基團的一部分定義為具有優(yōu)選3-14個環(huán)成員、更優(yōu)選5-10個環(huán)成員和更優(yōu)選5-6個環(huán)成員的飽和或部分不飽和單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其含有一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子環(huán)成員并且一個或多個碳原子上選擇性地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、鹵素、羥基、氧代、選擇性一-或二取代的氨基、選擇性一-或二取代的氨基烷基、硝基、氰基、鹵代C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7環(huán)烷基、選擇性一-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺?；?、芳基和具有3-14個環(huán)成員的飽和或部分不飽和單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)取代；由此任何氨基官能團上的選擇性取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基-A-、Het2-A-、Het2C1-6烷基、Het2C1-6烷基-A-、Het2氧基-A-、Het2氧基C1-4烷基-A-、芳基-A-、芳氧基-A-、芳氧基C1-4烷基-A-、芳基C1-6烷基-A-、C1-6烷氧基羰基氨基-A-、氨基-A-、氨基C1-6烷基和氨基C1-6烷基-A-，由此各氨基可以選擇性地被C1-4烷基一取代或者由可以二取代并且A定義如上。
術語″Het2″作為一個基團或基團的一部分定義為具有優(yōu)選3-14個環(huán)成員、更優(yōu)選5-10個環(huán)成員和更優(yōu)選5-6個環(huán)成員的芳族單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，其含有一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子并且在一個或多個碳原子上選擇性地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、鹵素、羥基、選擇性一-或二取代的氨基、硝基、氰基、鹵代C1-4烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7環(huán)烷基、選擇性一-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺?；?、芳基、Het1和具有3-12個環(huán)成員的芳族單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)取代；其中任何氨基官能團上的選擇性取代基選自C1-6烷基、C1-6烷氧基-A-、Het1-A-、Het1C1-6烷基、Het1C1-6烷基-A-、Het1氧基-A-、Het1氧基C1-4烷基-A-、芳基-A-、芳氧基-A-、芳氧基C1-4烷基-A-、芳基C1-6烷基-A-、C1-6烷氧基羰基氨基-A-、氨基-A-、氨基C1-6烷基和氨基C1-6烷基-A-，由此各氨基可以被C1-4烷基選擇性地一取代或者可以二取代并且A定義如上。
在此使用，術語(＝O)與其所連的碳原子構成羰基。術語(＝O)與其所連的硫原子構成亞砜。術語(＝O)2與其所連的硫原子構成磺?；Ｔ诖耸褂玫?，術語(＝S)與其所連的碳原子構成硫羰基。
如上所用，術語″一個或多個″涵蓋所有可被用于取代的C原子的可能性，優(yōu)選1、2或3個。
當任何可變量(例如鹵素或C1-4烷基)在任何組成中出現不止一次時，各定義彼此獨立。
從取代基劃到環(huán)系上的線表示該價鍵可以連接任何適當的環(huán)原子。
本文全文中使用的術語″前藥″是指藥學可接受衍生物，例如酯、酰胺和磷酸鹽，該衍生物的體內生物轉化產物是式(I)的化合物中定義的活性藥物。在此引入參考Goodman和Gilman對前藥的描述(治療學的藥理學基礎，第8版，McGraw-HiM，Int.Ed.1992，″Biotransformation of Drugs″，p 13-15)。本發(fā)明化合物的前藥是通過修飾化合物中存在的官能團來制成，修飾方式使修飾物在操作中和體內裂解為母體化合物。本發(fā)明化合物的前藥包括那些化合物其中例如羥基，如位于不對稱碳原子上的羥基，或氨基分別鍵合任何可在對患者給藥時裂解生成游離羥基和游離氨基的基團。
前藥的典型實例如WO 99/33795、WO 99/33815、WO 99/33793和WO 99/33792所述，其全部在此引入作為參考。
前藥特征在于優(yōu)良的水溶性、增高的生物利用度和在體內容易代謝為活性抑制劑。
對于治療用途，式(I)化合物的鹽使那些其中抗衡離子為藥學或生理可接受的鹽。然而，也可以使用藥學不可接受的抗衡離子，例如在式(I)的藥學可接受化合物的制備或純化中。所有的鹽，無論釋放藥學可接受或不可接受，均術語本發(fā)明的范圍內。
本發(fā)明化合物能夠形成的藥學可接受或生理可耐受加成鹽形式一般可以通過適當酸制備，譬如無機酸，例如氫鹵酸，如鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或者有機酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己氨磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、撲酸等酸。
相反地，所述酸加成鹽形式可以通過用適當堿處理轉化為游離堿形式。
含有酸性質子的式(I)化合物還可以通過用適當的有機和無機堿處理轉化為其非毒性金屬或胺加成鹽形式。適當的堿鹽形式包括，例如，銨鹽，堿金屬和堿土金屬鹽，例如鋰、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機堿的鹽，例如苯乍生(benzathine)，N-甲基，-D-葡糖胺，hydrab胺鹽，和與氨基酸的鹽，例如精氨酸，賴氨酸等。
相反地，該堿加成鹽用適當酸處理可以轉化為游離酸形式。
術語″鹽″還包括本發(fā)明的化合物能夠形成的水合物和溶劑甲醇形式。此類形式的實例為例如水合物、醇合物等。通常它們還稱作溶劑化物。
本發(fā)明化合物的N-氧化物形式包括其中一個或多個氮原子氧化為所謂N-氧化物的式(I)化合物。
本發(fā)明化合物還可以以其互變異構形式存在。此類形式，雖然沒有在上式中明確指出，但包括在本發(fā)明的范圍內。
在此使用的，術語本發(fā)明化合物的立體化學異構形式，定義所有可能的由相同序列的價鍵結合的相同原子組成但具有不同的無法相互轉變的三維結構的化合物，本發(fā)明化合物可以擁有。除非另外提到或直腸，化合物的化學命名包括該化合物可以擁有的所有可能的立體化學異構形式的混合物。所述混合物可以含有該化合物的基礎分子結構的全部非對映體和/或對映體。本發(fā)明化合物的所有立體化學異構形式-單純形式或者彼此的混合物-都屬于本發(fā)明的范圍內。
在此所述的化合物和中間體的純離體異構形式定義為基本上不含有該化合物或中間體的相同基礎分子結構的其他對映體或非對映體的異構體。特別是，術語“立體異構純的”是指具有立體異構過量至少80％(即最小90％的一種異構體和最大10％的其他可能異構體)至100％立體異構過量的化合物或中間體，更特別，立體異構過量為90％-100％的化合物或中間體，甚至更特別具有97％-100％的立體異構過量。術語“對映體純”和“非對映體純”應當以相似方式理解，但注意對映體過量，分別于混合物的非對映體過量。
本發(fā)明化合物和中間體的純立體異構形式可以通過采用現有技術已知的方法獲得。例如，通過用光學活性酸對其非對映體鹽進行選擇性結晶可以彼此分開對映體?；蛘?，利用手性流動相通過色譜技術分離對映體。該純立體化學異構形式還可以衍生自適當起始原料的相應立體化學異構形式，條件是該反應以立體專一性反應。優(yōu)選地，如果需要特定立體異構體，該化合物通過立體專一制備方法合成。這些方法適宜采用對映體純的起始原料。
式(I)的非對映異構消旋體可以通過常規(guī)方法分離。適當采用的物理分離方法例如是，選擇性結晶和色譜發(fā)，例如柱色譜。
所屬領域技術人員清楚，式(I)的化合物含有至少一個不對稱中心，因此可以存在不同的立體異構體形式。該不對稱中心在下圖中用星號(*)表示。
式(I)的化合物中可以存在的各個不對稱中心的決定構型可以用立體化學描述符R和S表示，該R和S符號相當于Pure Appl.Chem.1976，45，11-30敘述的規(guī)則。用星號(*)標記的碳原子優(yōu)選具有R構型。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子數但質量數不同的原子。一般的實例和非限定方式，氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
此后使用時，術語″式(I)的化合物″，和″本發(fā)明的化合物″類似術語是指通式(I)的化合物，其N-氧化物，鹽，立體異構形式，消旋混合物，前藥，酯和代謝產物，以及其季銨氮類似物。
一組感興趣的化合物是那些式(I)的化合物，其中L為-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NR8-C(＝O)-、-O-C1-6烷二基-C(＝O)-、-NR8-C1-6烷二基-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-NR8-S(＝O)2、-NR8-C1-6烷二基-S(＝O)2，由此C(＝O)基團或S(＝O)2基團連接于NR2部分。
一組特別的化合物是那些式(I)的化合物，其中適于一個或多個下列限制R1是氫、Het1、Het2、芳基、Het1C1-6烷基、Het2C1-6烷基、芳基C1-6烷基，更特別R1氫，具有5-8個環(huán)成員的飽和和部分不飽和單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)，其含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子環(huán)成員并且被選擇性取代；選擇性地被一個或多個取代基取代的苯基；具有5-6個環(huán)成員的芳族單核雜環(huán)，其含有一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子緩沖液并且在一個或多個碳原子上被選擇性取代；或被具有5-6個環(huán)成員的分子單環(huán)雜環(huán)取代的C1-6烷基，其含有一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子環(huán)成員并且在一個或多個碳原子上選擇性取代；R2是氫；L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-O-C1-6烷二基-C(＝O)-，更特別，L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-O-CH2-C(＝O)-，由此在各種情況中C(＝O)連接于NR2部分；R3是芳基C1-4烷基，特別是，芳基甲基，更特別苯基甲基；R4是選擇性取代的C1-4烷基，特別是選擇性被芳基、Het1、Het2、C3-7環(huán)烷基或選擇性一-或二取代的氨基取代的C1-4烷基，其中該取代基選自C1-4烷基、芳基、Het1和Het2；R5是氫、羥基、C1-6烷基、Het1C1-6烷基、Het2C1-6烷基、氨基C1-6烷基，由此該氨基可以選擇性地被C1-4烷基一-或二-取代；R6為C1-6烷氧基、Het1、Het1氧基、Het2、Het2氧基、芳基、芳氧基，芳氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基芳基、C1-4烷氧基Het1、C1-4烷氧基Het2、C1-4烷氧基羰基-氨基、氨基C1-4烷基氨基、氨基或氨基C1-4烷氧基并且在A不是C1-6烷二基的情況中，則R6還可以是C1-6烷基、Het1C1-4烷基、Het1氧基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、Het2氧基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、芳氧基C1-4烷基或氨基C1-4烷基；由此各氨基可以選擇性地被C1-4烷基一-取代或者可能二取代；R5和-A-R6于其所連的氮原子一起構成Het1和Het2；R12是H，-NH2、-N(R5)(AR6)、-C1-6烷基或C1-6烷基-W-R14，其中該C1-6烷基選擇性地被鹵素、羥基、芳基、雜芳基、Het1、Het2或氨基取代，其中該氨基選擇性地被C1-4烷基一-或二-取代；A是C1-6烷二基、-C(＝O)-、C1-6烷二基-C(＝O)-；W是氧基、羰基、氧基羰基、羰氧基、氧基羰氧基、氨基、氨基羰基、羰基氨基或硫；R13是H、C1-6-烷基，選擇性地被芳基、Het1、Het2、羥基、鹵素、氨基取代，由此該氨基選擇性地被C1-4烷基一-或二-取代；R14是C1-6烷基、芳基Het1或Het2。
一組感興趣的化合物是那些式(I)的化合物，其中適于下列一個或多個限制R1是噻唑基，六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基，吡咯烷基或一-、二-或三取代的苯基，其中所述取代基選自甲基、硝基、氨基、一或二甲基氨基、羥基、氨基甲基，其中至少一個取代基位于R1-L鍵的鄰位。
L是-O-C(＝O)-、-O-CH2-C(＝O)-、-CH2-O-C(＝O)-。
一組特別的化合物是那些式(I)的化合物，其中R1是Het1、芳基、Het2C1-6烷基；R2是氫；L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-OCH2-C(＝O)-，由此在各種情況中C(＝O)連接于NR2部分；R3是苯基甲基；和R4是C1-6烷基。
另一組感興趣的化合物是那些式(I)的化合物，其中L是-O-C1-6烷二基-C(＝O)-。
另一組感興趣的化合物是那些式(I)的化合物，其中R12是H、-NH2、-N(R5)(AR6)、-C1-6烷基或C1-6烷基-W-R14，其中該C1-6烷基選擇性地被鹵素、羥基，芳基、雜芳基、Het1、Het2或選擇性被C1-4烷基一-或二-取代的氨基取代；A是C1-6烷二基或-C(＝O)-；R5是氫、甲基、Het1C1-6烷基、氨基C1-6烷基，由此該氨基可以選擇性地被C1-4烷基一-或二-取代；
R6是C1-6烷氧基、Het1、氨基；和在-A-不是C1-6烷二基的情況中則R6還可以是C1-6烷基、Het1C1-4烷基或氨基C1-4烷基；由此各氨基還可以被選擇性取代；W是氧基羰氧基；R14是Het1。
另一組感興趣的化合物是那些式(I)的化合物，其中R12是-N(R5)(AR6)；A是C1-6烷二基或-C(＝O)-；R5是氫；R6是C1-6烷氧基、Het1、C1-4烷氧基-芳基、氨基、氨基C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷氧基；和在-A-是-C(＝O)-的情況中則R6也可以是C1-6烷基、Het1C1-4烷基或氨基C1-4烷基；由此各氨基可以被C1-4烷基選擇性取代。
另一組感興趣的化合物是那些式(I)的化合物，其中A是C1-6烷二基或-C(＝O)-；R5是氫、C1-6烷基、Het1C1-6烷基、Het2C1-6烷基、氨基C1-6烷基，由此該氨基可以選擇性地被C1-4烷基一-或二-取代；和在-A-是-C(＝O)-的情況中則R6是C1-6烷氧基、Het1、Het1氧基或Het2氧基、芳基、Het1C1-4烷基、Het1氧基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、Het2氧基C1-4烷基、芳基C1-4烷基，芳氧基C1-4烷基或氨基C1-4烷基；和在-A-是C1-6烷二基的情況中則R6是氨基，C1-6烷氧基，Het1，Het1氧基或Het2氧基；和在-A-是C1-6烷二基-C(＝O)-的情況中則R6是C1-6烷氧基、Het1、Het1氧基或Het2氧基、芳基、C1-6烷基、Het1C1-4烷基、Het1氧基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、Het2氧基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、芳氧基C1-4烷基或氨基C1-4烷基；由此在R6定義中的各氨基可以被一個或多個選自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、芳基、芳基羰基、芳氧基羰基、Het1、Het2、芳基C1-4烷基、Het1C1-4烷基或Het2C1-4烷基；和R5和-A-R6與其所連的氮原子一起還可以構成Hel，由此Het1被至少一個氧代基團取代。
另一組感興趣的化合物是那些式(I)的化合物，其中R13是C1-4烷基，優(yōu)選甲基、乙基或異丁基；選擇性地被芳基取代，優(yōu)選苯基，Het1優(yōu)選吡咯烷基，Het2優(yōu)選咪唑基或吡啶基，或氨基；其中該氨基被C1-4烷基選擇性取代。
另外一組特定的化合物是那些式(I)的化合物，其中R12是H、-NH2、-N(R5)(AR6)、-C1-6烷基或C1-6烷基-W-R14，其中該C1-6烷基選擇性地被羥基或氨基取代，其中該氨基選擇性地被C1-4烷基一-或二-取代；A是C1-6烷二基或-C(＝O)-；R5是氫、甲基、Het1C1-6烷基、氨基C1-6烷基，由此該氨基可以選擇性地被C1-4烷基一-或二取代；R6是C1-6烷氧基、Het1、氨基；和在-A-不是C1-6烷二基的情況中則R6也可以是C1-6烷基，Het1C1-4烷基或氨基C1-4烷基；由此各氨基可以被選擇性取代；R13為H、C1-6烷基、選擇性地被芳基、Het1、Het2、羥基、鹵素、氨基取代，由此該氨基可以選擇性地被C1-4烷基一-或二取代。
R14為烷基、芳基、Het′、Het2。
另一感興趣組的化合物是那些式(I)的化合物，其中R1是氫，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，芳基C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基，芳基，Het1，Het1C1-6烷基，Het2，Het2C1-6烷基；其中Het1是具有5或6個環(huán)成員的飽和或部分不飽和單核雜環(huán)，其含有一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子環(huán)成員并且選擇性地在一個或多個碳原子上取代。
另一組感興趣的化合物是那些式(I)的化合物其中R13為H，C1-6烷基，選擇性地被芳基、Het1、Het2、氨基取代，由此該氨基可以選擇性地被C1-4烷基一-或二取代；R12是H、-NH2、-N(R5)(AR6)、-C1-6烷基或C1-6烷基-W-R14，其中該C1-6烷基選擇性地被羥基或氨基取代，其中該氨基選擇性地被C1-4烷基一-或二取代；A是C1-6烷二基、-C(＝O)-、C1-6烷二基-C(＝O)-；R5是氫、羥基、C1-6烷基、Het1C1-6烷基、Het2C1-6烷基、氨基C1-6烷基，由此該氨基可以被C1-4烷基選擇性地一-或二取代；R6是C1-6烷氧基、Het1、Het1C1-4烷基、Het1氧基、Het1氧基C1-4烷基、Het2、Het2C1-4烷基、Het2氧基、Het2氧基C1-4烷基、芳基、芳氧基、芳氧基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、C1-6烷氧基羰基氨基、氨基或氨基C1-4烷基，由此各氨基可以選擇性地被C1-4烷基一-取代或者可能二取代；和在-A-為C1-6烷二基的情況中R6還可以是氫；R5和-A-R6與其所連的氮原子一起還可以構成Het1或Het2；W是氧基、羰基、氧基羰基、羰氧基、氧基羰氧基、氨基、氨基羰基、羰基氨基或硫；R14是烷基，芳基Het1或Het2。
另一組感興趣的化合物是那些式式(I)的化合物，其中R12和R13兩者存在。
一組感興趣的化合物式那些式(I)的化合物，其中R1式含有至少7個原子的雙環(huán)雜環(huán)，其中至少一個原子是O；L是-O-C(＝O)-，-C(＝O)-，-CH2-O-C(＝O)-或-O-CH2-C(＝O)-；R2是-H；R3是C1-4烷基苯基；R4是C1-4烷基；R12是-H；-NH2-N(R5)(AR6)，-C1-6烷基或C1-6烷基-W-R14，其中該C1-6烷基選擇性地被羥基或氨基取代，其中該氨基選擇性地被C1-4烷基一-或二-；A是C1-6烷二基或-C(＝O)-；R5是氫；R6是C1-6烷氧基、Het1、氨基；和在-A-不是C1-6烷二基的情況中則R6也可以是C1-6烷基、Het1C1-4烷基或氨基C1-4烷基；由此各氨基可以選擇性地被取代；W是氧基羰氧基；R14是Het1；R13是H、C1-4烷基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基Het1、C1-4烷基Het2。
一組感興趣的化合物是式(I)的化合物，其中R1是含有至少7個原子的雙環(huán)雜環(huán)，其中至少一個原子是O；L是-O-C(＝O)-、-C(＝O)-、-CH2-O-C(＝O)-或-O-CH2-C(＝O)-；R2是-H；R3是C1-4烷基苯基；R4是C1-4烷基；R12是H；R13是C1-4烷基芳基、C1-4烷基Het1、C1-4烷基Het2。
一組感興趣的化合物是那些式(I)的化合物，其中適于下列一個或多個限制R1是噻唑基，六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基，吡咯烷基或一-、二-或三取代的苯基，其中所述取代基選自甲基，硝基，氨基，一或二甲基氨基，羥基，氨基甲基，其中至少一個該取代基位于R1-L鍵的鄰位。
L是-O-C(＝O)-、-O-CH2-C(＝O)-、-CH2-O-C(＝O)-；R12是氫、甲基、甲基羰基氨基、甲氧基羰基氨基；R13是氫、甲基、異丁基、苯基甲基、苯基乙基。
一組感興趣的化合物下表1和2中結果1-64的式(I)化合物。其一感興趣的亞組是編號位1-13，15，17-19，21，22，24，37和64的式(I)化合物。
一組感興趣的化合物是式(I)的化合物，其含有至少一個選自噻唑基，咪唑基或吡啶基的基團。
本發(fā)明還涉及合成本發(fā)明化合物的方法。
本發(fā)明進一步涉及合成本發(fā)明化合物中的中間體。感興趣的中間體是式D-2、E-2、F-2，特別是F-2的中間體。另一組感興趣的中間體是那些式D-4、F-4的中間體，特別是F-4的中間體。一組感興趣的中間體是式F-5、G-5和H-5，特別是H-5的中間體。
另外感興趣的中間體是那些式G-5、H-5和J-7的中間體。
本發(fā)明還涉及涉及通過所示路線1-7的方法獲得的式(I)的化合物。
優(yōu)選式(I)的化合物具有式(I′)所示立體化學。
式(I)的化合物一般可以利用類似于那些WO 95/06030、WO 96/22287、WO 96/28418、WO 96/28463、WO 96/28464、WO 96/28465、WO 99/59989和WO 97/18205中所述的方法制備。
制備本發(fā)明化合物的具體反應方法如下所述。在下述制備中，反應產物可以由介質中分離并且，如果需要，進一步按照所屬領域公知的方法純化，例如，萃取、結晶、研制和色譜。
下列縮寫用于整個合成方法中。Boc叔丁氧基羰基，DCM二氯甲烷，DCC二環(huán)己基碳二亞胺；DMF二甲基甲酰胺；EDCI1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸；HOBt1-羥基-1-H-苯并三唑；THF四氫呋喃；mCPBA間氯過苯甲酸。在下列合成中所有取代基Ri，其中i是1-14的整數，定義如上，除非另外表達。PG和PG′分別獨立地表示保護基。
路線1 化合物A-1與氯磺酸反應生成中間體B-1。那些所屬領域技術人員懂得，這種中間體可互變異構。所示B-1中間體是異構示例中間體。
中間體D-1是通過中間體C-1與中間體B-1在反應惰性溶劑例如二氯甲烷中、在堿如三乙胺的存在和低溫如0℃下反應來制備，中間體C-1按照專利WO 97/18205所述方法和所述路線8獲得。
中間體中的氨基末端保護基可以該領域已知的保護基例如叔丁氧基羰基。該保護基可以方便地被另一適當的保護基置換，例如鄰苯二甲酰胺(鄰苯二酰胺基)、二芐基或芐氧基羰基。
中間體D-1可以用酸例如三氟乙酸在適當溶劑例如二氯甲烷中脫保護，生成中間體E-1。
另外，中間體可以用強酸例如含在異丙醇中的鹽酸、于適當溶劑例如乙醇和二噁烷的混合物中脫保護。
該氨基端基隨后可以通過該領域的已知方法取代生成F-1。如上所述，式F-1的化合物可互變異構化，因此所示的結構式為一互變異構體。
在一優(yōu)選實施方式中該保護基選自Fmoc、乙?；⑹宥⊙趸驶?、芐氧基羰基-、二芐基-。
路線2 3-氟苯胺在本領域已知的條件下硝酸化生成中間體A-2，該化合物進一步按照Helvetica Chimica Acta，(1983)，66(1)，p 68-75所述方式反應生成中間體B-2。
中間體D-2通過中間體C-1與中間體B-2在反應惰性溶劑如二氯甲烷中、于堿如三乙胺的存在和低溫如0℃下反應來制備，所述中間體C-1是按照專利WO 97/18205所述步驟獲得且如和路線8所示。
中間體中的氨基末端保護基可以是該領域中已知的保護基例如叔丁氧基羰基。這保護基可以便于被另一適當保護基例如鄰苯二酰胺基、二芐基或芐氧基羰基。
氟原子被伯胺在加熱條件下的親核性取代得到中間體E-2，其硝基用管理員的已知方法還原為氨基，例如催化氫化或轉移氫化，生成中間體F-2。
F-2用原甲酸甲酯(R12＝H)或式R12COOH(R12不同于H)的羧酸在酸性溶劑例如鹽酸中環(huán)化，或用BrCN環(huán)化生成化合物G-2，其中R12＝H(用原甲酸甲酯環(huán)化)、R12不同于氫(用R12COOH環(huán)化，其中R12不同于H)或R12＝NH2(用BrCN環(huán)化)中間體中氨基末端保護基PG可以是該領域中已知的保護基，例如叔丁氧基羰基。該保護基可以方便地被另一適當保護基置換例如鄰苯二酰胺基、二芐基或芐氧基羰基。
中間體G-2可以用酸例如三氟乙酸、在適當溶劑例如二氯甲烷中脫保護生成中間體H-2。
H-2的氨基端基隨后可以通過該領域已知的方法取代生成式I-2的化合物。
另外，中間體可以用強酸例如含在異丙醇中的鹽酸、在適當溶劑例如乙醇和二噁烷的混合物中脫保護。
在一優(yōu)選實施方式中該保護基選自Fmoc、乙?；?、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基-、二芐基-。
路線2所示的方法使苯并咪唑被R12和R13取代基區(qū)域選擇性取代。如果R13是氫，中間體和化合物可以互變異構化。
路線3 路線1獲得的中間體D-1′于堿性溶液如氫氧化鈉在甲醇和水中的溶液反應，生成中間體E-3，其進一步用酰氯R6COCl在堿如三乙胺的存在下酰化，生成中間體F-3。
中間體F-3隨后脫保護且進一步按照路線1所述方式取，生成式G-3的化合物。
所屬領域技術人員理解，路線2中的中間體和式G-3的化合物可以存在互變異構體。
路線4 4-氯-3-硝基苯磺酸與氯磺酸的反應生成中間體A-4。
中間體D-4是通過中間體C-1與中間體A-4在反應惰性溶劑如二氯甲烷中、于堿如三乙胺的存在和低溫如0℃下反應來制備，所述中間體C-1按照專利WO 97/18205所述方法獲得并如路線8所示。
中間體中的氨基末端保護基可以是本領域中的已知保護基例如叔丁氧基羰基。該保護基可以方便地被另一適當保護基置換例如鄰苯二酰胺基、二芐基或芐氧基羰基。
伯胺(R13NH2)對氯原子在加熱條件下的親核性取代生成中間體E-4，其硝基利用該領域的已知方法還原為氨基，例如催化氫化或轉移氫化，生成中間體F-4。
F-4與原甲酸甲酯，式R12COOH的羧酸，其中R12不同于氫，在酸性溶劑例如鹽酸的環(huán)化，或與BrCN的環(huán)化生成最終的化合物G-4。
中間體G-4隨后可以脫保護并進一步按照路線1所述方法取代生成最終的化合物I-4。
該路線是苯并咪唑部分分別被R12和R13區(qū)域選擇性取代。如果R13是氫，該中間體和路線4的化合物可以存在互變異構體。
路線5 中間體D-4與氨在適當溶劑例如異丙醇中、在加熱條件下反應，生成中間體E-5。該氨基隨后用例如Boc基團保護(PG′)，并且硝基利用該領域的已知條件還原，例如催化氫化，生成化合物F-5。
化合物F-5與式RCOCl的酰氯在堿例如三乙胺的存在下、在有機溶劑例如DCM中反應，生成中間體G-5，其進一步還原為化合物H-5。化合物H-5還可以直接由F-5通過用醛RCHO和還原劑例如異丙醇鈦IV在有機溶劑例如DCM中還原胺化來制備。R是芳基，Het1，Het2或C1-4烷基，該C1-4烷基選擇性地被芳基，Het1，Het2，羥基，鹵素，氨基取代，由此該氨基可以被C1-4烷基選擇性地一-或二取代。中間體H-5至K-5中的-CH2-R部分一起如同R13的定義。
用例如含在異丙醇中的HCl進行的PG′脫保護后，將化合物H-5按照上述方法用原甲酸甲酯或R12COOH的羧酸，其中R12不同于氫，在酸性溶劑例如鹽酸中環(huán)化，或用BrCN環(huán)化生成化合物I-5。
中間體I-5隨后可以脫保護且進一步按照路線1所述方法取代生成式K-5的化合物。
在一優(yōu)選實施方式中，該氨基保護基PG是二芐基，通過催化氫化在炭載鈀的存在下有機溶劑如甲醇中脫除。
路線6 中間體G-6是按照路線5所述方式由中間體F-5和氯乙酸載堿例如三乙胺的存在下獲得，該中間體被式NHRR′的胺取代生成化合物H-6。R和R′分別獨立地是H或C1-4烷基。PG′優(yōu)選是boc。
化合物H-6隨后還原為中間體I-6，進一步用例如含載異丙醇中的HCl脫保護，并且按照上述路線2和4所述環(huán)化，生成化合物J-6。
中間體J-6隨后脫保護且進一步按照路線1所述取代生成式L-6的化合物。
在一優(yōu)選實施方式中，該氨基保護基PG為二芐基，通過催化氫化在炭載鈀的存在下在有機溶劑例如甲醇中脫保護。
路線7 中間體H-5按照路線5所述獲得。PG和PG′可以是Boc。H-5利用酸例如含在異丙醇中的HCl脫保護，并且與式R-L-(離去基團)的化合物，在堿例如三乙胺的存在下在適當有機溶劑例如DCM中偶聯，生成中間體I-7。
中間體I-7用硫代羰基咪唑在適當有機溶劑例如THF中環(huán)化，生成中間體J-7，其隨后與式R-X的烷基鹵化物反應，其中R是C1-44烷基且X是鹵化物。其一實例為碘甲烷，該反應在堿例如碳酸鉀的存在下在DMF中進行。
中間體K-7用適當試劑mCPBA在DCM中氧化之后，所得甲基亞砜基團被式HNR5AR6的胺在堿例如含在THF中的碳酸鉀的存在下、在回流條件下取代，生成式M-7的化合物。如果R13是氫，中間體和路線7的化合物可以存在互變異構體。
路線8 中間體C-1可以通過化合物C-0與胺在適當溶劑例如異丙醇中反應來制備。所屬領域技術人員清楚，由式C-0的立體選擇性中間體開始，式C-1的立體選擇性中間體將在與伯胺反應之后獲得。
實施例1化合物8的制備 中間體1-e0℃下，將25g的1H-苯并咪唑-2-基-氨基甲酸，甲酯1-a溶于45mL的氯磺酸中。該反應混合物隨后升至50℃且攪拌4小時。將該反應混合物傾倒在冰和水的混合物冰攪拌直至生成白色沉淀。隨后過濾該沉淀且連續(xù)用酸性水溶液(pH＜2)、堿性水溶液(pH＞10)和中性水溶液(pH＝7-8)洗滌，并在真空烘箱內干燥，生成24g(64％)的所需中間體1-b，[5-(氯磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯。
將2g的中間體1-c[2R-羥基-3-[(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)-丙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯溶于50mL的DCM中。隨后向該反應混合物加入1.81g酸三乙胺，隨后分次加入1.81g的中間體1-b。室溫下攪拌5小時后，該反應混合物用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)得到3g(85％)的所需中間體1-d，[(1S，2R)-2-羥基-3-[[[2-[(甲氧基-羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基]磺?；鵠-(2-甲基丙基)氨基]-1-(苯基-甲基)丙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯。
3g的中間體1-d溶于8mLHCl在異丙醇和40mL乙醇中的混合物內。該反應混合物在室溫下攪拌過夜，隨后過濾出固體并重新溶解在DCM/NaHCO3飽和水溶液的混合物中。有機層用MgSO4干燥并蒸發(fā)得到1.4g(60％)的中間體1-e[5-[[[(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基]-(2-甲基丙基)氨基]磺酰基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸，甲酯，其為游離堿。
化合物8將化合物81g的中間體1-e溶于20mL的DCM中。隨后向該反應混合物加入0.37g的2，6-二甲基-苯氧基乙酸、0.42g的DCC和0.27g的HOBt，將其在室溫下攪拌4小時。蒸發(fā)該反應混合物并將殘余物溶于20mL的乙酸乙酯。將該反應混合物冷卻至0℃且過濾二環(huán)己基尿的沉淀。有機層隨后用含Na2CO3的水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。粗化合物在硅膠上純化用含5％甲醇的DCM洗脫，生成1.29g(97％)的所需最終化合物[(1S，2R)-2-羥基-3-[[[2-[(甲氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1-(苯基甲基)丙基]-(2，6-二甲基苯氧基)乙酰胺(化合物8)。
實施例2化合物7的制備 化合物758g的3-氟苯胺和58mL的苯甲醛在80℃下加熱1小時。向該反應混合物加入200mL的硫酸，用冰浴冷卻。撤去冰浴后，該反應化合物在室溫下攪拌直至固體完全溶解。該反應混合物隨后用冰浴冷卻至0℃且滴加含36mL硝酸的120mL硫酸，溫度保持在0℃。0℃下攪拌1小時后，過濾出固體且傾入碳酸鉀在水中的飽和溶液內。此后加入乙酸乙酯并將兩層分離。水箱用乙酸乙酯萃取2次。收集有機相，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。粗化合物在硅膠上純化用含40％乙酸乙酯的己烷洗脫，生成28.65g(35％)的所需中間體A-2 3-氟-4-硝基苯胺。
28.65g的中間體A-2溶于230mL的鹽酸36％。該反應混合物用冰浴冷卻至0℃并分次加入13.7g的亞硝酸鈉。該反應在0℃下維持1.5小時，此后與145mL的SO2飽和乙酸溶液混合，該溶液含有10.5mL的水和9.3g的CuCl2.2H2O。完全加入后，撤去冷卻浴且該反應混合物在室溫下攪拌1小時，此后傾倒在冰上。過濾該固體生成37.7g的中間體B-2，3-氟-4-硝基-苯磺酰氯。
向53g的中間體C-1(PG＝Boc，R4＝異丁基)在500mLTHF中的含有42mL三乙胺的溶液內滴加37.7g的中間體B-2。該反應混合物在室溫下攪拌過夜，隨后蒸發(fā)。將殘余物溶于乙酸乙酯并用水萃取，此后用含HCl的5％水溶液和K2CO3的水溶液萃取。此后有機層用MgSO4干燥并蒸發(fā)。粗化合物在硅膠上純化，生成53g(65％)的所需中間體2-a[(1S，2R)-3-[[(3-氟-4-硝基苯基)-磺?；鵠(2-甲基丙基)氨基]-2-羥基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯。
將2g的中間體2-a溶于50mL的DMF中并加入1.85mL的異丙胺。將該反應混合物在60℃下攪拌給藥，隨后濃縮且殘余物用EtOAc和鹽水處理。此后有機層用MgSO4干燥并蒸發(fā)得到2g(91％)的所需中間體2-b[(1S，2R)-2-羥基-3-[(2-甲基丙基)[[3-(2-甲基丙基)氨基-4-硝基苯基]磺?；鵠氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯，無需其他純化就可用于下步。
將2g的中間體2-b溶于40mL的甲醇，隨后加入1.5g的甲酸銨和0.2g的炭載鈀(10％)。該反應混合物在60℃下攪拌過夜，隨后加入0.5g的甲酸銨和0.2g的炭載鈀。3小時后，用硅藻土過濾該混合物并蒸發(fā)。殘余物溶于50mL的DCM，用Na2CO3的水溶液、隨后用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)得到1.3g(68％)的中間體2-c[(1S，2R)-3-[[4-氨基-3-[(2-甲基丙基)氨基]苯基]磺酰基]-(2-甲基丙基)氨基]-2-羥基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯，無需其他純化就可用于下步。
1.3g的中間體2-c溶于20mL的原甲酸乙酯中。該反應混合物在80℃下攪拌5小時，此后濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯并用Na2CO3水溶液洗滌。有機層用MgSO4干燥并蒸發(fā)。粗化合物在硅膠上純化，用含2％甲醇的DCM洗脫，生成0.8g(70％)的所需中間體2-d[1S，2R)-2-羥基-3-[(2-甲基丙基)[[1-(2-甲基丙基)-苯并咪唑-6-基]磺酰基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯。
2.6g的中間體2-d溶于100mL含HCl 5N的異丙醇中。將該反應混合物室溫下攪拌2小時，此后濃縮生成2.5g(94％)的脫保護胺，其為HCl鹽，N-[(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)[1-(2-甲基丙基)苯并咪唑-6-基]-磺酰胺，鹽酸鹽(2-e)。
將2.5g的2-e和1.5mL的三乙胺溶于60mL的DCM。此后加入3.05g的1-[[(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]氧基羰氧基]-2，5-吡咯烷二酮并將該反應混合物室溫下攪拌4小時。該反應混合物用Na2CO3的水溶液洗滌，此后用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。粗化合物在硅膠上純化用含5％甲醇的DCM洗脫，生成1.8g(60％)的所需最終化合物[(1S，2R)-2-羥基-3-[(2-甲基丙基)[[1-(2-甲基-丙基)苯并咪唑-6-基]磺?；鵠氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸，[(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]酯(化合物7)。
實施例3化合物1的制備 化合物154mg的中間體D-2(PG＝Boc)溶于20mL THF中并加入11mg芐胺。該反應混合物在回流下攪拌4小時，此后濃縮。粗化合物在硅膠上純化，用含10％乙酸乙酯的己烷洗脫，生成60mg的中間體3-a[(1S，2R)-2-羥基-3-[(2-甲基丙基)[[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]磺酰基]氨基]-1-(苯基-甲基)丙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯。
將60mg的中間體3-a溶于20mL的甲醇。該反應混合物隨后在25mg炭載鈀(10％)的存在下在室溫下氫化過夜。過濾催化劑后，濃縮該反應混合物得到中間體3-b[(1S，2R)-3-[[[4-氨基-3-[(苯基甲基)-氨基]苯基]磺?；鵠(2-甲基丙基)氨基]-2-羥基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯，其無需進一步純化就可以用于下步。
將59mg的中間體3-b溶于20mL的原甲酸甲酯。該反應混合物80℃下攪拌5小時，隨后濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯并用Na2CO3的水溶液洗滌。有機層用MgSO4干燥并蒸發(fā)得到中間體3-c[(1S，2R)-2-羥基-3-[(2-甲基丙基)[[1-(苯基甲基)苯并咪唑-6-基]磺?；鵠氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯，其無需進一步純化就可以用于下步。
500mg的中間體3-c與15mL含HCl 5N的異丙醇在室溫下反應2小時。C此后濃縮該反應混合物得到中間體3-d，其為HCl鹽N-[(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)[1-(苯基甲基)苯并咪唑-6-基]磺酰胺，鹽酸鹽，其無需進一步純化就可以用于下步。
將500mg的上述中間體3-d和85mg的三乙胺溶于10mL的DCM中。加入271mg的1-[[(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]氧基-羰氧基]-2，5-吡咯烷二酮并將該反應混合物室溫下攪拌4小時。蒸發(fā)該反應混合物，且粗化合物在硅膠上純化，用含5％甲醇的DCM洗脫，生成236mg(35％)的所需最終化合物[(1S，2R)-2-羥基-3-[(2-甲基丙基)[[1-(苯基甲基)苯并咪唑-6-基]磺酰基]氨基]-1-(苯基甲基)-丙基]氨基甲酸，[(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]酯(化合物1)。
實施例4化合物2的制備 化合物259mg中間體F-2(PG＝Boc，R13＝芐基)和10mg乙酸在5ml的二噁烷/5mL5N HCl中在110℃下攪拌異構周末。冷卻后，加入EtOAc并將該反應傾倒在冰、飽和NaHCO3溶液和EtOAc的混合物上。用EtOAc萃取后，干燥有機層且在減壓下蒸發(fā)得到中間體4-a[(1S，2R)-2-羥基-3-[[[[2-甲基-1-(苯基甲基)]苯并咪唑-6-基]磺?；鵠(2-甲基丙基)氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯，其無需進一步純化就可以用于下步。
500mg中間體4-a與15mL的含HCl 5N的異丙醇在室溫下攪拌2小時。將該反應混合物隨后濃縮得到中間體4-b，其為HCl鹽N-[(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)[[2-甲基-1-(苯基甲基)]苯并咪唑-6-基]磺酰胺，鹽酸鹽，其無需進一步純化就可以用于下步。
510mg中間體4-b，271mg的1-[[(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]氧基羰氧基]-2，5-吡咯烷二酮和85mg三乙胺在30mL DCM中混合。將該反應混合物室溫下攪拌2小時，用水洗滌隨后蒸發(fā)。粗化合物在硅膠上純化用含5％甲醇的DCM洗脫，生成165mg(25％)的最終化合物[(1S，2R)-2-羥基-3-[[[[2-甲基-1-(苯基甲基)]苯并咪唑-6-基]磺酰基]-(2-甲基丙基)氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸，[(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]酯(化合物2)。
實施例5化合物9的制備 化合物9將20g的中間體C-1(PG＝二芐基，R4＝異丁基)溶于250mL的DCM。隨后向該反應混合物加入23mL的三乙胺，此后滴加12.7g的中間體1-b。室溫下攪拌過夜后，該反應混合物用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)得到11g(40％)的所需中間體5-a，[5-[[[(2R，3s)-3-(二芐基氨基)-2-羥基-4-苯基丁基](2-甲基丙基)氨基]磺?；鵠-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸，甲酯。
將11g中間體5-a溶于150mL的二噁烷。隨后將18g溶于150mL水中的Na2CO3溶液加入到該反應混合物內，其在90℃下攪拌24小時。隨后將該反應混合物濃縮且殘余物用DCM萃取，此后用乙酸乙酯萃取。殘余物此后通過與甲苯濃縮進行干燥，此后與異丙醇混合并過濾。結晶進一步在真空烘箱內在50℃下干燥，得到7.76g(79％)的中間體5-bN-[(2R，3S)-3-(二芐基氨基)-2-羥基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)-[2-氨基苯并咪唑-5-基]磺酰胺。
3g中間體5-b和0.76mL三乙胺與150mL THF在0℃下混合。隨后向該反應混合物加入溶于THF中的0.39g乙酰氯，將其在室溫下攪拌3小時。加入0.7g的4-二甲基-氨基吡啶并將該反應攪拌過夜。0.39g的乙酰氯且向該反應混合物加入0.7g的4-二甲基氨基吡啶，將其進一步攪拌直至所有中間體5-b已經反應。該反應混合物用水洗滌并用DCM萃取。有機層用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)得到1.1g(34％)的所需中間體5-cN-[(2R，3S)-3-(二芐基氨基)-2-羥基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)[2-(乙?；被?-苯并咪唑-5-基]磺酰胺。
1.1g中間體5-c溶于200mL甲醇。隨后該反應混合物在0.5g炭載鈀(10％)的存在下在室溫下氫化過夜。過濾催化劑后，該反應混合物再次在新加入的炭載鈀(10％)的存在下氫化。此步驟反復兩次，隨后濃縮該反應混合物，粗化合物在硅膠上純化，用含2％甲醇的DCM洗脫，生成0.2g(25％)的所需中間體N-[(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)[2-(乙?；被?苯并咪唑-5-基]磺酰胺(5-d)。
將200mg中間體5-d溶于2mL DCM，隨后向該反應混合物加入25mg 2，6-二-甲基苯氧基乙酸、27mg的EDCI和19mg HOBt。粗化合物用制備HPLC純化，生成27mg(30％)的最終化合物[(1S，2R)-3-[[[2-(乙酰基氨基)苯并咪唑-5-基]磺?；鵠(2-甲基-丙基)氨基]-2-羥基-1-(苯基甲基)丙基]-(2，6-二甲基苯氧基)乙酰胺(化合物9)。
實施例6化合物64的制備 化合物64將34.20g的中間體C-1(PG＝二芐基，R4＝異丁基)和12.48g的三乙胺在250mL二氯甲烷中的混合物在0℃下攪拌。隨后加入25.16g中間體A-4且室溫下攪拌該反應。1小時后加入過量的3g中間體A-4且周末攪拌該反應。用5％ HCl溶液、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌后，分離有機層，干燥并蒸發(fā)得到中間體6-aN-[(2R，3S)-3-(二芐基氨基)-2-羥基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)(4-氯-3-硝基苯基)磺酰胺，其無需進一步純化就可以用于下步。
將11.75g中間體6-a和12mL甲基胺(40wt％在H2O中)在100mL甲醇中的混合物在室溫下攪拌24小時。減壓下蒸發(fā)后，產物用H2O洗滌且用EtOAc萃取。干燥有機層并在減壓下蒸發(fā)得到中間體6-bN-[(2R，3S)-3-(二芐基氨基)-2-羥基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)(4-甲基氨基-3-硝基苯基)磺酰胺，其無需進一步純化就可以用于下步。
11.5g中間體6-b、2mL噻吩在二異丙基醚(4％)中的混合物和1g的炭載鈀(10％)在100mL甲醇中氫化。在decalite上過濾后，減壓下蒸發(fā)濾液得到中間體6-cN N-[(2R，3S)-3-(二芐基氨基)-2-羥基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)(3-氨基-4-甲基氨基苯基)磺酰胺，其無需進一步純化就可以用于下步。
2g中間體6-c和0.23g甲酸混合物在100m二噁烷/100mL 5N HCl中0℃下攪拌48小時。冷卻后，加入EtOAc并將該反應傾倒在冰、飽和NaHCO3溶液和EtOAc的混合物上。用EtOAc萃取后，干燥有機層并減壓下蒸發(fā)。粗產物在硅膠上純化，用含1％甲醇的二氯甲烷洗脫得到2.23g中間體6-dN-[(2R，3S)-3-(二芐基氨基)-2-羥基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)(1，2-二甲基苯并咪唑-5-基)-磺酰胺。
2.23g中間體6-d、1.38g甲酸銨和1.2g的炭載鈀(10％)在50mL乙醇中的中間體在80℃下攪拌1.5小時。經decalite過濾后，減壓下蒸發(fā)濾液。殘余物通過制備HPLC純化得到0.29g中間體6-eN-[(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)(1-甲基苯并咪唑-5-基)磺酰胺，收率為18％。
0.35g中間體6-e、0.22g1-[[(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并-[2，3-b]呋喃-3-基]氧基羰氧基]-2，5-吡咯烷二酮和0.12g三乙胺在20mL二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌48小時。用飽和NaHCO3溶液洗滌，干燥有機層并減壓下蒸發(fā)。殘余物通過制備HPLC純化得到0.105g的最終化合物[(1S，2R)-3-[[(1-甲基苯并咪唑-5-基)磺?；鵠(2-甲基-丙基)氨基]-2-羥基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸，[(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]酯，收率為22％(化合物64)。
實施例7化合物24的制備 化合物2420g中間體D-4(PG＝二芐基，R4＝異丁基)在400mL的含氨異丙醇中在20℃下攪拌過夜。減壓下蒸發(fā)后，該產物用H2O洗滌且用二氯甲烷萃取。干燥有機層并在減壓下蒸發(fā)得到中間體7-aN-[(2R，3S)-3-(二芐基氨基)-2-羥基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)(4-氨基-3-硝基苯基)磺酰胺，其無需進一步純化就可以用于下步。
20g中間體7-a、3mL在二異丙基醚(4％)中的噻吩和2g炭載鈀(10％)的混合物在150mL甲醇中氫化。經decalite過濾后，減壓下蒸發(fā)濾液得到中間體7-bN-[(2R，3S)-3-(二芐基氨基)-2-羥基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)(3，4-二氨基苯基)磺酰胺，其無需進一步純化就可以用于下步。
將1g中間體7-b和0.13g乙酸的混合物在40mL二噁烷/40mL5NHCl中110℃下攪拌48小時。冷卻后，加入EtOAc并將該反應傾倒在冰、飽和NaHCO3溶液和EtOAc的混合物上。用EtOAc萃取后，干燥有機層并在減壓下蒸發(fā)得到中間體7-cN-[(2R，3S)-3-(二芐基氨基)-2-羥基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)(2-甲基苯并咪唑-5-基)磺酰胺，其無需進一步純化就可以用于下步。
將1.55g中間體7-c和0.4g炭載鈀(10％)在20mL甲醇中的混合物氫化。經decalite過濾后，減壓下蒸發(fā)濾液。粗化合物在硅膠上純化，用含4％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到0.18g中間體7-dN-[(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)(2-甲基-苯并咪唑-5-基)磺酰胺。
將0.18g中間體7-d、0.11g的1-[[(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并-[2，3-b]呋喃-3-基]氧基羰氧基]-2，5-吡咯烷二酮和46mg三乙胺在20mL二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌17小時。用飽和NaHCO3溶液洗滌后，干燥有機層并減壓下蒸發(fā)。殘余物在硅膠上純化，用含2％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到0.22g的最終化合物[(1S，2R)-2-羥基-3-[[(2-甲基苯并咪唑-5-基)磺?；鵠(2-甲基丙基)氨基]-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸，[(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]酯，收率為89％(化合物24)。
實施例8化合物20的制備 中間體F-5將37g中間體F-5(PG＝二芐基，PG′＝boc，R4＝異丁基)和6.5g的三乙胺在100mL DCM中混和。隨后在0℃下加入26.2g的Boc20，則該反應混合物在50℃下加熱2天并蒸發(fā)得到49g的所需中間體8-a[4-[[[(2R，3S)-3-(二芐基氨基)-2-羥基-4-苯基丁基](2-甲基丙基)氨基]磺?；鵠-2-硝基苯基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯，無需進一步純化用于下步。
將42g的8-a溶于500mL甲醇且在炭載鈀(10％)和噻吩的存在下氫化。該反應混合物此后蒸發(fā)冰在硅膠上純化，用DCM洗脫，生成30g(75％)的中間體8-b[2-氨基-4-[[[(2R，3S)-3-(二芐基氨基)-2-羥基-4-苯基丁基](2-甲基丙基)-氨基]磺?；鵠苯基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯 化合物201.44g中間體8-b、284mg的氯乙酰氯和262mg三乙胺在0℃下在20mL DCM中混和。此后該反應混合物在室溫下攪拌過夜，隨后用水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)得到1.5g中間體8-c[2-(氯乙?；被?-4-[[[(2R，3S)-3-(二芐基氨基)-2-羥基-4-苯基丁基](2-甲基丙基)氨基]磺?；鵠苯基]氨基甲酸，1，-1二甲基乙酯，無需進一步純化用于下步。
將800mg8-c和298mg吡咯烷在10mL THF中混和。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜并蒸發(fā)。殘余物用水和DCM的混合物處理。有機相用MgSO4干燥并蒸發(fā)得到920mg中間體8-d[4-[[[(2R，3S)-3-(二芐基氨基)-2-羥基-4-苯基丁基](2-甲基丙基)氨基]磺?；鵠-2-[[(吡咯烷-1-基)乙?；鵠-氨基]苯基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯，無需進一步純化用于下步。
將920mg上述中間體8-d和1.3g的三氟乙酸在10mL DCM中混和。該反應混合物在室溫下攪拌過夜，此后加入NaHCO3的飽和水溶液。分離有機層并蒸發(fā)得到790mg中間體8-e[2-氨基-5-[[[(2R，3S)-3-(二芐基-氨基)-2-羥基-4-苯基丁基](2-甲基丙基)氨基]磺?；鵠苯基]-(吡咯烷-1-基)乙酰胺，無需進一步純化用于下步。
將790mg上述中間體8-e溶于10mL的THF中。隨后加入129mg的LiAIH4且將該反應混合物在回流下攪拌3小時。隨后向該反應混合物中加入2mL水和2mL的20％NaOH水溶液，經decalite過濾并蒸發(fā)得到780mg中間體8-fN-[(2R，3S)-3-(二芐基氨基)-2-羥基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)[4-氨基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基]苯基]磺酰胺，無需進一步純化用于下步。
將780mg上述中間體8-f和30mL的含HCl 5N的異丙醇在30mL二噁烷中混和。隨后加入2mL甲酸且該反應混合物在100℃下攪拌4小時。冷卻至室溫后，加入EtOAc，同時保持劇烈攪拌，加入固體K2CO3中和該反應混合物。分離有機層并蒸發(fā)得到850mg中間體8-gN-[(2R，3S)-3-(二芐基氨基)-2-羥基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)[1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯并咪唑-6-基]磺酰胺，無需進一步純化用于下步。
將850mg上述中間體8-g、甲酸銨和炭載鈀(10％)在10mL乙醇中混和。該反應混合物在80℃下加熱并攪拌2小時，此后經decalite過濾且在硅膠上純化，生成320mg脫保護的化合物8-hN-[(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)[1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯并咪唑-6-基]-磺酰胺。
將320mg上述中間體8-h、169mg 1-[[(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并-[2，3-b]呋喃-3-基]氧基羰氧基]-2，5-吡咯烷二酮和70mg三乙胺在10mL DCM中混和。將該反應混合物室溫下攪拌4小時，蒸發(fā)并在硅膠上純化，用含8％氨的DCM洗脫，生成112mg(27％)的所需最終化合物[(1S，2R)-2-羥基-1-(苯基-甲基)-3-[[[1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯并咪唑-6-基]磺酰基](2-甲基丙基)-氨基]丙基]氨基甲酸，[(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]酯(化合物25)。
實施例9化合物40的制備 向溶于25mL的DCM中的1.5g中間體F-5(PG，PG′＝Boc，R4＝異丁基)加入321μL的苯乙醛和1.06g三乙酰氧基硼氫化鈉。將該混合物在室溫下攪拌過夜，此后用Na2CO3的飽和水溶液洗滌，再用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)得到2.1g(100％)的中間體H-5′(＝H-5其中PG，PG′＝boc，R4＝異丁基，R13是苯基乙基)，其為橙色油。
將2.1g中間體H-5′溶于50mL的二噁烷并與100mL的含HCl 7N的異丙醇在室溫下反應16小時。蒸發(fā)該反應混合物并用DCM和Na2CO3的飽和水溶液的混合物處理，用MgSO4干燥并蒸發(fā)得到1.4g的粗中間體，其直接用于下步。
將1.4g上述中間體、677mg 1-[[(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并-[2，3-b]呋喃-3-基]氧基羰氧基]-2，5-吡咯烷二酮和250mg三乙胺在25mLDCM中混和。將該反應混合物室溫下攪拌2小時，蒸發(fā)并在硅膠上純化，用含5％甲醇的DCM洗脫，生成900mg(56％)的所需化合物I-7′(＝I-7其中R13為苯基-乙基，R1-L為1-[[(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]氧基羰基]，R4為異丁基)。
將800mg中間體I-7′和428mg硫羰基二咪唑溶于10mL的THF。室溫下攪拌16小時后，向該混合物中加入215mg硫代羰基二咪唑。16小時后，蒸發(fā)該反應混合物并在硅膠上純化，用含5％甲醇的DCM洗脫，生成350mg(41％)的所需化合物J-7′(＝J-7其中R13是苯基乙基，R1-L是1-[[(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]氧基羰基]，R4是異丁基)。
向350mg中間體J-7′加入31μL的MeI和69mg含在5mL DMF中的K2CO3。將該混合物在室溫下攪拌1小鼠，蒸發(fā)，溶于DCM并用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)得到360mg(100％)的中間體K-7′(＝K-7其中R13是苯基乙基，R1-L是1-[[(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]氧基羰基]，R4為異丁基，R為甲基)，其無需進一步純化用于下步。
360mg中間體K-7′和122mg的mCPBA溶于5mL的DCM中并室溫下攪拌2小時。隨后向該混合物中加入100mg的mCPBA，將其繼續(xù)攪拌1小鼠，此后用Na2CO3的飽和水溶液、鹽水洗滌，用MgSO4干燥且在硅膠上純化，用含1％甲醇的DCM洗脫，生成140mg(38％)的所需中間體L-7′(＝L-7，其中R13為苯基乙基，R1-L為1-[[(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]-呋喃-3-基]氧基羰基]，R4為異丁基)。
向溶于10mL乙腈中的140mg中間體L-7′加入1mL的1-(2-氨基乙基)吡咯烷。回流下將該反應混合物攪拌48小時，此后蒸發(fā)且通過制備HPLC純化，生成60mg(40％)的所需最終化合物40[(1S，2R)-2-羥基-3-[[[[1-(苯乙基)-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基]]苯并咪唑-6-基]磺?；鵠(2-甲基丙基)氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸，[(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]酯。質譜數據m/z＝789(M+H)。
式(I)的化合物還可以通過已知的將三價氮轉化為其N-氧化物形式的方法轉化為相應的N-氧化物。該N-氧化反應一般通過式(I)的起始原料與適當有機或無機過氧化物反應來完成。
適當的無機過氧化物包括，例如，過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當的有機過氧化物可以包括過氧化酸，例如過氧化苯甲酸或鹵素取代的過氧化苯甲酸，例如3-氯-過氧化苯甲酸，過氧化聯烷酸，例如過氧化乙酸，烷基氫過氧化物，例如叔丁基氫過氧化物。適當的溶劑是，例如，水，低級醇，例如乙醇等，烴，例如甲苯，酮，例如2-丁酮，鹵代烴，例如二氯甲烷，和此類溶劑的混合物。
一組感興趣的中間體是那些中間體，其中-A-R6是氫。該中間體還可以具有類似于式(I)化合物的那些藥理學性質的藥理學性質。
本發(fā)明化合物因此可以在動物，優(yōu)選哺乳動物，并且特別是人體中本身物，與另一種成為混合物或者以藥物制劑的形式用作藥物。
此外，本發(fā)明涉及藥物制劑，其含有有效劑量的至少一種式(I)的化合物作為活性成分以及常規(guī)藥學無害賦形劑和輔劑。所述的藥物制劑通常含有0.1-90％重量的式(I)的化合物。該藥物制劑可以以所屬領域技術人員本身已知的方式制備。為此目的，至少一種式(I)的化合物，與一種或多種固體或液體藥學賦形劑和/或輔劑一起，并且如果需要與其他藥學活性化合物聯合，成為適當的給藥形式和劑型，它們在人類醫(yī)學或獸醫(yī)中可以用在藥物。
含有本發(fā)明化合物的藥物可以經口服給藥，利用例如，包括混懸劑、膠囊劑、片劑、小藥囊、溶液劑、混懸劑、乳劑；經非腸道給藥，利用例如皮下、靜脈內、肌肉內、胸骨內注射或輸注技術；經直腸給藥，利用例如栓劑；陰道內給藥；通過吸入，或局部給藥，適宜的給藥取決于個體情況，例如被治療疾病的具體過程。優(yōu)選口服給藥。
所屬領域技術人員基于其專業(yè)知識了解適合所需藥物制劑的輔劑。除了溶劑、凝膠劑、栓劑基質、片劑輔劑和其他活性化合物載體以外，也可以使用抗氧劑、崩解劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑、獲得儲庫效果的試劑、緩沖物質和著色劑。
由于其有利的藥理學性質，特別是其對多重抗藥性HIV蛋白酶的活性，本發(fā)明的化合物適用于被HIV感染的個體的治療和這些個體的預防。
預防性治療可能適合于高危性暴露于病毒的個體情況，如當個體于病毒傳染危險性高的感染個體接觸時。例如，所述化合物的預防性給藥適宜于與HIV感染個體的血樣接觸的健康醫(yī)護工作者的情形，或者從事使個體高危險性暴露于HIV病毒的活動的其他情形。
通常，本發(fā)明的化合物可以有效治療感染了那些由蛋白酶介導或依賴于蛋白酶生存的病毒的溫血動物?？梢杂帽景l(fā)明的化合物預防或治療的病癥包括，但不限于，治療多種HIV感染的病癥AIDS，ARC(AIDS相關性并發(fā)癥)，有癥狀的和無癥狀的，和真正或可能暴露于HIV的。本發(fā)明的化合物也可以有效治療進行性彌散性淋巴結病，卡波濟氏癥，血小板減少癥，紫癲(purpurea)，AIDS相關性神經疾病例如AIDS癡呆綜合征，多發(fā)性硬化癥，局部parapesis，和抗HIV抗體陽性和HIV陽性病癥，包括在無癥狀患者中的狀況。例如，本發(fā)明的化合物有效治療被懷疑過去暴露于HIV后的HIV感染，例如通過輸血，更換體液，叮咬，或者手術中暴露于患者血液下。術語預防包括對HIV感染的預防和對HIV感染發(fā)展危AIDS的預防。
因此本發(fā)明的化合物或其任意子集可以用作對抗上述病癥的藥物。所述作為藥物的用途或者治療的方法包括給HIV感染的對象系統(tǒng)性施用對抗與HIV或其他致病性反轉錄病毒，尤其是HIV-1有關的病癥的有效量。所以，本發(fā)明的化合物可以應用在制備用于治療與HIV和其他致病性反轉錄病毒有關的疾病的藥物中，特別是治療被多重抗藥性HIV病毒感染的患者的藥物。
在一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其任意子集在制造用于治療或對抗哺乳動物中與多重抗藥性反轉錄病毒感染有關的感染或疾病的藥物中的應用，特別是HIV-1感染。所以，本發(fā)明還涉及一種治療反轉錄病毒感染或者與多重抗藥性反轉錄病毒有關的疾病的方法，該方法包括給需要其的哺乳動物施用有效量的式(I)的化合物或其子集。
在另一優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及式(I)或其任意子集在制造在被所述反轉錄病毒感染的哺乳動物中用于抑制多重抗藥性反轉錄病毒、特別是HIV-1反轉錄病毒的蛋白酶的藥物中的用途。
在另一優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及式(I)或其任意子集在制造用于抑制多重抗藥性反轉錄病毒復制、特別是HIV-1復制的藥物中的用途。
本發(fā)明化合物的一個優(yōu)點在于該化合物對在蛋白酶基因中攜帶突變的HIV菌株具有活性。所屬領域懂得HIV蛋白酶的突變對HIV蛋白酶抑制劑產生抗性。這樣的突變實例包括那些獨立選自在HIV蛋白酶中3、10、11、13、15、19、20、22、24、30、32、33、35、36、37、41、43、46、47、48、50、53、54、55、57、58、62、63、66、70、71、72、73、77、82、84、85、88、89或90氨基酸位置上含有突變的序列的突變。本發(fā)明的化合物可以有效防止或延遲HIV蛋白酶突變的啟動，或者如果HIV蛋白酶在治療開始時含有突變，可以防止或延遲HIV蛋白酶中其他突變的發(fā)生。
本發(fā)明的化合物還可以用于抑制含有HIV或者預期暴露于HIV的離體樣本。所以，本發(fā)明的化合物可以用來抑制存在于體液樣本中的HIV，其含有或者被懷疑含有或暴露于HIV。
另外，抗反轉錄病毒化合物和本發(fā)明化合物的聯合可以用在藥物。所以，本發(fā)明還涉及含有(a)本發(fā)明的化合物，和(b)另一種抗反轉錄病毒化合物的產品，作為同時、分開或順序用于反轉錄病毒感染的治療中的聯合制劑，特別是多重抗藥性反轉錄病毒感染的治療中。所以，對抗或治療HIV感染，或與HIV感染有關的感染和疾病，例如獲得性免疫缺損綜合癥(AIDS)或AIDS相關性并發(fā)癥(ARC)，本發(fā)明的化合物可以與結合抑制劑聯合給藥，例如，硫酸葡聚糖，蘇拉明，聚陰離子，可溶性CD4，PRO-542，BMS-806；融合抑制劑，例如，T20，T1249，RPR103611，YK-FH312，IC9564，5-螺旋，D-肽ADS-JI；共同受體結合抑制劑，例如，AMD3100，AMD-3465，AMD7049，AMD3451(Bicyclams)，TAK220，TAK779，T-22，ALX40-4C；SHC-C(SCH351125)，SHC-D，PRO-140，RPR103611，AK-602；RT抑制劑，例如，磷卡萘和前藥；核苷RTIs，例如，AZT，3TC，DDC，DDI，D4T，阿巴卡韋(Abacavir)，FTC，DAPD(Amdoxovir)，dOTC(BCH-10652)，佛力威錠(fozivudine)，DPC817；核苷酸RTIs，例如，PMEA，PMPA(泰諾佛韋(tenofovir))；NNRTIs，例如，奈米拉平(nevirapine)，地拉威錠(delavirdine)，施多寧(efavirenz)，8和9-C1 TIBO(替拉平(tivirapine))，羅威里得(loviride)，TMC-125，達皮威林(dapivirine)，MKC-442，UC781，UC782，卡普威林(Capravirine)，QM96521，GW420867X，GW-3011，GW-4511，GW-4751，DPC961，DPC963，DPC082，DPC083，TMC-125，卡拉諾得(calanolide)A，SJ-3366，TSAO，4″-去氨基TSAO，MV150，MV026048，PNU-142721；RNAse H抑制劑，例如，SP1093V，PD126338；TAT抑制劑，例如，RO-5-3335，K12，K37；整合酶抑制劑，例如，L708906，L731988，S-1360；蛋白酶抑制劑，例如，安普那韋(amprenavir)和前藥GW908，利妥那韋(ritonavir)，奈非那韋(nelfinavir)，沙奎那韋(saquinavir)，印地那韋(indinavir)，拉匹那韋(lopinavir)，帕理那韋(palinavir)，BMS186316，阿塔那韋(atazanavir)，DPC681，DPC684，替普那韋(tipranavir)，AG1776，莫澤那韋(mozenavir)，DMP-323，GS3333，KNI-413，KNI-272，L754394，L756425，LG-71350，PD161374，PD173606，PD177298，PD178390，PD178392，PNU140135，TMC-114，山楂酸，U-140690，RO-033-4649；糖基化抑制劑，例如，澳粟精胺，deoxynojirimycine；進入抑制劑CGP64222。
本發(fā)明的化合物還可以與免疫調節(jié)劑聯合給藥，例如bropirimine，抗人α干擾素抗體，IL-2，蛋氨酸腦啡肽，α干擾素，和納曲酮；抗生素例如，戊雙脒isothiorate；細胞因子(例如Th2)；細胞因子調節(jié)劑；趨化因子或其受體(例如CCR5)；或激素(例如生長激素)或其受體；以改善、對抗和消除HIV感染及其綜合癥。此類不同制劑的聯合療法可以同時、連續(xù)或獨立給藥。或者，這樣的聯合可以作為單一制劑給藥，由此活性成分由制劑同時或分開釋放出來。
本發(fā)明的化合物還可以與代謝調節(jié)劑聯合給藥，將所述藥物施用給個體。這些調節(jié)劑包括干擾細胞色素代謝的化合物，例如細胞色素P450。一些調節(jié)劑抑制細胞色素P450。已知數種同工酶存在于細胞色素P450，其中之一是細胞色素P503A4。利妥那韋是精細胞色素P450代謝的調節(jié)劑的一個實例。對細胞色素P450有活性的感興趣化合物包括那些含有噻唑基、咪唑基或吡啶基部分的化合物。此類不同制劑的聯合治療可以同時、單獨或者順序給藥?；蛘撸@樣的聯合可以作為單一制劑給藥，由此活性成分由制劑同時或分開釋放出來。
此類調節(jié)劑可以與本發(fā)明的化合物以相同或不同的比例給藥。適宜地，此類調節(jié)劑與本發(fā)明化合物的重量比(調節(jié)劑∶本發(fā)明化合物)等于或小于1∶1，更優(yōu)選該比例等于或小于1∶3，適當的比例等于或小于1∶10，更適當的比例等于或小于1∶30。
聯合形式可以提供協(xié)調作用，由此可以防止、基本上減小或者完全消除病毒傳染性及其相關癥狀。式(I)化合物與另外HIV蛋白酶抑制劑如細胞色素P450抑制劑的聯合可以以協(xié)同、加和或對抗方式作用。這可以在設定兩種HIV蛋白酶抑制劑的不同比例的試驗中測定效價來進行評估。結果按照Chou和Talalay(Adv.Enzyme Regul.2227-55，1984)所述的方法繪制為isobologram圖。兩種制劑之間的協(xié)同作用是指一種更加有效但副作用不增強的聯合療法。
對于口服給藥形式，本發(fā)明的化合物與適當的添加劑混和，例如賦形劑、穩(wěn)定劑和惰性稀釋劑，并且以常規(guī)方法的方式成為適當的給藥形式，例如片劑、包衣片、硬膠囊、水、醇和油性溶液。適當惰性載體的實例是阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，特別是玉米淀粉。在這種情況中制劑可以以干燥和濕潤克隆進行。適當的油性賦形劑或溶劑是植物油或動物油，例如葵花油或鱈魚肝油。適宜水或醇溶液的溶劑水水、乙醇、糖溶液及其混合物。聚乙二醇類和聚丙二醇類也適合作為其他給藥形式的輔劑。
對于皮下或靜脈內給藥，所述的活性化合物，如果需要與常規(guī)物質例如增溶劑、乳化劑或其他輔料一起，成為溶液、混懸液或乳液。式(I)的化合物還可以冷凍干燥并且所得凍干物用于例如制備注射或輸注制劑。適當的溶劑，例如，是水、生理鹽水溶液或者醇，例如乙醇、丙醇、甘油，此外還有糖溶液例如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者上述不同溶劑的混合物。
適合以氣霧劑或噴霧劑的形式給藥的藥物制劑是，例如，式(I)化合物或其生理可耐受溶劑的溶液，混懸液或乳液，例如乙醇或水，或者此類溶劑的混合物。如果需要，該制劑還可以另外含有其他藥學輔料例如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑以及拋射劑。此類制劑一般含有所述活性化合物的濃度為約0.1-50％，特別是約0.3-3重量％。
為了提高式(I)化合物在藥物組合物中的溶解度和/或穩(wěn)定性，可以適當使用α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物。另外共溶劑例如醇可以改進藥物組合物中式(I)化合物的溶解度和/或穩(wěn)定性。在含水組合物的制備中，所述化合物的加成鹽因其增高了的水溶性顯然更加適宜。
適當的環(huán)糊精是α-、β-或γ-環(huán)糊精(CDs)或醚及其混和醚，其中環(huán)糊精的無水葡萄糖單元的一個或多個羥基被C1-6烷基取代，特別是甲基、乙基或異丙基，例如無規(guī)甲基化-CD；羥基C1-6烷基，特別是羥基-乙基，羥基丙基或羥基丁基；羧基C1-6烷基，特別是羧甲基或羧乙基；C1-6烷基-羰基，特別是乙酰基；C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或羧基C1-6烷氧基C1-6烷基，特別是羧基甲氧基丙基或羧乙氧基-丙基；C1-6烷基羰氧基C1-6烷基，特別是2-乙酰氧基丙基。尤其值得注意的是配位劑和/或增溶劑為β-CD，無規(guī)甲基化β-CD，2，6-二甲基-β-CD，2-羥乙基-β-CD，2-羥乙基-γ-CD，2-羥基丙基-γ-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，和特別是2-羥基丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
*術語混和醚代表環(huán)糊精衍生物，其中至少兩個環(huán)糊精羥基與不同的基團，例如羥基丙基和羥乙基，酯化。
一種配制本發(fā)明化合物與環(huán)糊精或其衍生物的感興趣方式公開在EP-A-721,331酯。雖然其中所述的制劑含有抗菌活性成分，但它們同樣有趣配制本發(fā)明化合物。其中所述的制劑特別適合口服給藥并且含有抗菌劑作為活性成分，足夠量的環(huán)糊精或其衍生物作為增溶劑，含水酸性介質作為大量液體載體和大大簡化該組合物制備的醇類共溶劑。所述的制劑還可以通過加入藥學可接受甜味劑和/或矯味劑而更加美味。
其他提高所述藥物組合物中本發(fā)明化合物的溶解度的常規(guī)方式公開在WO-94/05263，WO 98/42318，EP-A-499,299和WO 97/44014，全部在此引入作為參考。
更加特別地，本發(fā)明的化合物可以配制為含有治療有效量的顆粒的藥物組合物，該顆粒由含有(a)式(I)的化合物，和(b)一種或多種藥學可接受水溶性聚合物組成的固體分散體。
術語″固體分散體″定義一種含有至少兩種組分的固態(tài)體系(與液態(tài)或氣態(tài)相反)，其中一種組分或多或少均勻分散在其他組分中。當該組分的分散體使該體系在化學上和物理上均勻或均相，或者由熱力學上所定義的一個相組成時，該固體仿宋體稱作“固體溶液”。固體溶液是優(yōu)選的物理體系，因為其中的組分常常很容易被給藥的生物體生物利用。
術語″固體分散體″還包括不如固體溶液均勻的仿宋體。此類仿宋體在化學和物理上不完全均勻或者含有一個以上的相。
顆粒中的水溶性聚合物通常是當在20℃溶液中溶解為2％水溶液時，表觀粘度為1-100mPa的聚合物。
優(yōu)選的水溶性聚合物是羥基丙基甲基纖維素或HPMC。具有甲氧基取代度為約0.8-約2.5且羥丙基摩爾取代為約0.05-約3.0的HPMC一般為水溶性。甲氧基取代度是指每個纖維素分子的無水葡萄糖單元中存在的甲基醚基的平均數。羥丙基摩爾取代度是指環(huán)氧丙烷的摩爾平均數，該環(huán)氧丙烷與纖維素分子的各無水葡萄糖單元反應。
定義如上的顆粒首先可以制備為組分的固體分散體，并且隨后選擇性地研磨或模制該分散體來制成?，F有多種技術用于制備固體分散體，包括熔融擠出、噴霧干燥和溶液蒸發(fā)，優(yōu)選熔融擠出。
可以更方便地將本發(fā)明的化合物配制為納米微粒，其表面上吸附有足夠使有效平均粒度小于1000nm的表面改性劑。適用的表面改性劑相信包括那些物理上附著在抗反轉錄病毒藥物的表面但在化學上不與抗反轉錄病毒藥物結合的表面改性劑。
適當的表面改性劑可以優(yōu)選自已知的有機和無機藥學賦形劑。此類賦形劑包括多種聚合物、低分子量低聚物、天然產物和表面活性劑。優(yōu)選的表面改性劑包括非離子和陰離子表面活性劑。
配制本發(fā)明化合物的另一感興趣方式涉及一種藥物組合物，其中本發(fā)明的化合物摻混到親水性聚合物中并用這種混合物作為許多小珠粒的涂層膜，由此得到具有良好生物利用度的組合物，其可以方便地制得且適合制備口服給藥的藥物劑型。
該珠粒含有(a)中央、圓形或球形核，(b)親水性聚合物的涂層膜和抗反轉錄病毒藥物和(c)涂封聚合物層。
適合用作珠粒中的核的材料多種多樣，條件是該材料上藥學可接受的且具有適當大小和堅固度。此類材料的實例是聚合物，無機物質，有機物質和糖類及其衍生物。
本發(fā)明的另一方面涉及一種試劑盒或容器，其中包含有效量的在測定潛在藥物抑制HIV蛋白酶、HIV生長或這兩者的性能的試驗或分析中用作標準或試劑的式(I)化合物。本發(fā)明的該方面可以發(fā)現其在醫(yī)藥研究過程中的用途。
本發(fā)明的化合物可以用于表型抗藥性監(jiān)測分析中，例如已知重組分析，用于抗藥性發(fā)展性疾病例如HIV的臨床管理中。特別有效的抗藥性監(jiān)測系統(tǒng)是被稱作theAntivirogramTM的重組分析。AntivirogramTM是高度自動化、高輸出的第二代重組分析，其可以測定對本發(fā)明化合物的敏感性，尤其是病毒敏感性。(Hertogs K，deBethune MP，Miller V等Antimicrob Agents Chemother，1998；42(2)269-276，在此引入作為參考)。
本發(fā)明化合物或或其生理可耐受鹽的給藥劑量取決于個體情況，并且通常是適合該個體情況病癥的最佳效果的劑量。顯然，這取決于在各個治療或預防情況中給藥的頻率和和所用化合物的作用效價和持續(xù)時間，但也取決于感染和病癥的本質和嚴重性，并且取決于被治療人體或動物的性別、年齡、體重和個體反應以及該治療是急性的或是預防性的。通常，式(I)化合物的日劑量在對約75kg的患者給藥的情況中為0.1-10g，優(yōu)選1mg-1g，更優(yōu)選3mg-0.5g。該劑量可以以單一劑量的形式給藥，或者分為若干各劑量，例如2、3和4個單劑量。
下表給出按照上述反應路線之一制備的式(I)的化合物。ND是指沒有測定。
表1





表2 抗病毒分析測定本發(fā)明化合物在細胞分析中的抗病毒活性。該分析證實這些化合物對野生型實驗HIV菌株(HIV-1菌株LAI)具有有效的抗HIV活性。該細胞分析按照下列方法進行。
將HIV-或模擬感染的MT4細胞在不同濃度抑制劑的存在下培養(yǎng)5天。在培養(yǎng)期結束時，在不存在任何抑制劑的對照培養(yǎng)物中所有HIV感染的細胞由于復制病毒而被殺死。是通過測定MTT的濃度來測量細胞存活率，MTT是一種黃色水溶性四唑染料，它只在活細胞的線粒體中轉化為紫色、非水溶性的甲替(formazan)。當所得甲替晶體用異丙醇溶解時，監(jiān)測該溶液在540nm下的吸收度。在5天培養(yǎng)期結束后，該值直接對應于保持存活的細胞的數目。監(jiān)測所述化合物對病毒感染的細胞的抑制活性且表示為IC50和IC90。這些值分別代表保護50％和90％的細胞免于病毒的致細胞病變作用所需的化合物的量。所述化合物的毒性是測定模擬感染的細胞并表示為CC50，它表示抑制50％的細胞生長所需的化合物的量。選擇性指數(SI)(CC50/IC50比例)是抑制劑抗HIV活性的選擇性的指示。當結果報告為例如pIC50或pCC50值時，該結果分別表示為IC50活CC50所示結果的反對數。
抗病毒譜由于抗藥性HIV菌株的快速出現，測試本發(fā)明化合物對臨床分離的帶有若干突變的HIV菌株的效價。這些突變于抗蛋白酶抑制劑有關并導致病毒對現有市售藥物具有不同程度的表型交叉抗藥性，例如沙奎那韋(saquinavir)，利妥那韋(ritonavir)，奈非那韋(nelfinavir)，印地那韋(indinavir)和安普那韋(amprenavir)。含有突變的病毒菌株R13025，R13027，R13028，R13029，R13034，R13080，T13127和R13363如下表3所示。
表3所用HIV菌株(A-H)的蛋白酶基因中存在的突變目錄
結果作為本發(fā)明化合物廣譜活性的測量，測定折疊抗藥性(FR)，定義為FR＝IC50(突變株)/IC50(HIV-1株LAI)。表4顯示在折疊抗藥性的抗病毒試驗株的結果。由該表可以看出，本發(fā)明的化合物有效抑制寬范圍的突變菌株A欄FR值對于突變株A；B欄FR對于突變株B；C欄FR對于突變株C；D欄FR對于突變株D；E欄FR對于突變株E；F欄FR對于突變株F；G欄FR對于突變株G；H欄FR對于突變株H。毒性(Tox欄)表示為用模擬感染的細胞測定的pCC50值。WT欄表示對野生型HIV-LAI菌株的pIC50值。
表4.毒性試驗和抗藥性試驗對菌株A-H的結果(表示為FR)。ND是指未測定
生物利用度對腸吸收的Caco-2滲透性分析按照Augusti jns等(Augusti jns等(1998).Int.J.ofPharm，166，45-54)所述Caco-2試驗方案評估不同化合物的滲透性，由此，細胞通過數目在32-45之間的Caco-2細胞在24孔的透孔(transwell)細胞培養(yǎng)平板中生長21-25天。細胞單層的整體性通過測量透上皮電阻(TEER)來檢測。該試驗在pH7.4和100μM供體化合物濃度下進行。
在病毒pH水平下的水溶性在熱力學統(tǒng)計學在模擬胃腸道溶液中的平衡溶解度是化合物在胃中和腸道不同部位中的溶解性能的良好量度。模擬胃液(SGF)(無蛋白質)設定在pH1.5。模擬腸液(SIF)(無膽鹽)設定在pH5、pH6.5、pH7和pH7.5。該試驗方案采用96孔平底微量平板，其中每孔中加入1mg的化合物(在甲醇中的儲備液)并且蒸發(fā)至干。將化合物再次溶解在SGF和SIF中并在37℃的水平搖擺裝置上培養(yǎng)過夜。過濾后，利用UV分光光度法測定該化合物的濃度。
在大鼠中的口服利用度測試該化合物在DMSO、PEG400或含環(huán)糊精40％的水中的20mg/ml溶液或混懸液。對于大多數大鼠試驗(雄性和雌性大鼠)，形成三個劑量組1/用DMSO調配的單一腹膜內(IP)劑量20mg/kg；2/用PEG400調配的單一口劑量20mg/kg和3/用PEG400調配的單元口服劑量20mg/kg。給藥后以規(guī)則時間間隔采集血樣并利用LC-MS生物分析法測定血清中的藥物濃度。血清濃度表示為ng/mg。可以測定在30分鐘(30′)和3小時(180′)時的血清濃度，因為這些值反映吸收程度(30′)和消除速率(180′)。在IP給藥20mg/kg化合物18后30分鐘和180分鐘時的血清濃度分別為2012ng/ml和190ng/ml?？诜o藥20mg/kg的化合物18的DMSO制劑后30分鐘和180分鐘時的血清濃度分別為148ng/ml和44ng/ml；而在PEG400中該濃度分別為475ng/ml和63ng/ml。
增進系統(tǒng)的生物利用度對于化合物的所述類型(蛋白酶抑制劑)，已知對代謝降解過程的抑制可以通過減少在肝臟中的首過代謝和血漿的代謝清楚顯著提高系統(tǒng)的利用度。這種“增進”原理應用于藥物藥理學作用的臨床設定中。該原理可以通過同時使用抑制Cyt-p450代謝酶的化合物擴展到大鼠或狗中。已知的阻斷劑例如是利妥那韋(ritonavir)和酮康唑。在大鼠和狗中給予單一口服劑量5mg/kg的ritonvir可以使系統(tǒng)利用度增高。
蛋白結合分析已知人血清蛋白如白蛋白(HSA)或α-1酸糖蛋白(AAG)結合許多藥物，導致那些化合物的有效性可能減弱。為了測定本發(fā)明化合物釋放受到這種結合的不利影響，在人血清的存在下測定所述化合物的抗HIV活性，由此評估蛋白酶抑制劑于那些蛋白結合的作用。
膜包衣片劑片芯的制備將100g的活性成分，in casu式(I)的化合物、570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混和且此后用5g十二烷基硫酸鈉和10聚乙烯吡咯烷酮在約200ml水中的溶液濕潤。篩分該加濕粉末，干燥并再次篩分。隨后加入100g微晶纖維素和15g氫化植物油。全體充分混和并壓縮為片劑，得到10.000片，每片含有10mg的活性成分。
包衣向10g甲基纖維素在75ml變性酒精中的溶液內加入5g乙基纖維素在150ml二氯甲烷中的溶液。隨后加入75ml的二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。熔融10g聚乙二醇且溶于75ml的二氯甲烷。將后者溶液加入到前者中且隨后加入2.5g硬脂酸鎂、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃縮著色混懸液且將全體均化。在包衣設備中片芯用由此得到的混合物包衣。
權利要求
1.下式的化合物 或其N-氧化物、鹽、立體異構形式、消旋混合物、前藥、酯或代謝產物，其中R1是氫，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，芳基C1-6烷基，芳基C2-6鏈烯基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基C1-6烷基，芳基，Het1，Het1C1-6烷基，Het2，Het2C1-6烷基，R1還可以是式的基團 其中R9，R10a和R10b各自獨立地是氫、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基或C1-4烷基，該C1-4烷基選擇性地被芳基、Het1、Het2、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺?；?、C1-4烷基S(O)t、羥基、氰基、鹵素取代或者選擇性一-或二取代的的氨基取代，其中取代基選自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；由此R9，R10a與其所連的碳原子選擇性地構成C3-7環(huán)烷基；R11a是氫、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-7環(huán)烷基、芳基選擇性一-或二取代的氨基羰基、選擇性一-或二取代的氨基C1-4烷基羰氧基、C1-4烷氧基羰基、芳氧基羰基、Het1氧基羰基、Het2氧基羰基、芳氧基羰基C1-4烷基、芳基C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰基、C3-7環(huán)烷基羰氧基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷氧羰基，C3-7環(huán)烷基羰氧基，羧基C1-4烷基羰氧基、C1-4烷基羰氧基、芳基C1-4烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基羰氧基、Het1羰基、Het1羰氧基、Het1C1-4烷氧基羰基、Het2羰氧基、Het2C1-4烷基羰氧基、Het2C1-4烷氧基羰氧基或C1-4烷基，該C1-4烷基選擇性地被芳基、芳氧基、Het2或羥基取代；其中氨基上的選擇性取代基各自獨立地選自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、Het1，Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；由此R11a可以選擇性地通過磺酰基與該分子的其余部分相連；R11b是氫、C3-7環(huán)烷基、C2-6磷酰基、C2-6鏈炔基、芳基、Het1、Het2或C1-4烷基，該C1-4烷基選擇性地被鹵素、羥基、C1-4烷基S(＝O)t、芳基、C3-7環(huán)烷基、Het1、Het2、選擇性一-或二取代的氨基取代，其中取代基選自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；各t獨立地為0、1或2；R2是氫或C1-6烷基；L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NR8-C(＝O)-、-O-C1-6烷二基-C(＝O)-、-NR8-C1-6烷二基-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-NR8-S(＝O)2、-NR8-C1-6烷二基-S(＝O)2；其中C(＝O)基團或S(＝O)2基團與NR2部分連接；由此C1-6烷二基部分選擇性地被羥基、芳基、Het1或Het2取代；R3是C1-6烷基、芳基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基或芳基C1-4烷基，該C1-4烷基選擇性地被C1-4烷基、鹵素、硝基、氰基、多鹵代C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、巰基或C1-4烷硫基取代；R4是氫、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基或C1-4烷基，該C1-4烷基選擇性地被芳基、Het1、Het2、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺?；1-4烷基S(＝O)t、羥基、氰基、鹵素或選擇性一-或二取代的氨基取代，其中所述取代基選自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；或R4還可以是-X-R7，其中X是-O-或-N(R7)-Y-；Y是-C(＝O)-，-S(＝O)2-、-O-C(＝O)-、-NR8-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-、-O-S(＝O)2-或-NR8-S(＝O)2-；R5是氫、羥基、C1-6烷基、Het1C1-6烷基、Het2C1-6烷基、氨基C1-6烷基，由此該氨基可以選擇性地被C1-4烷基一-或二取代；R6是氫、C1-6烷氧基、Het1、Het1氧基、Het2、Het2氧基、芳基、芳氧基、芳氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基芳基、C1-4烷氧基Het1、C1-4烷氧基Het2、C1-4烷氧基-羰基氨基、氨基C1-4烷基氨基、氨基或氨基C1-4烷氧基并且在A不是C1-6烷二基的情況中，則R6還可以是C1-6烷基、Het1C1-4烷基、Het1氧基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、Het2氧基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、芳氧基C1-4烷基或氨基C1-4烷基；由此各氨基可以被C1-4烷基一取代或可能二取代；R5和-A-R6與其所連氮原子一起也可以構成Het1或Het2；R7是氫、芳基、C3-7環(huán)烷基、Het1、Het2、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基或C1-6烷基，其選擇性地被芳基、Het′、Het2、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺?；?、C1-4烷基S(＝O)t、羥基、氰基、鹵素或選擇性一-或二取代的氨基取代，其中其中所述取代基選自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；R8是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、芳基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基；R12是氫、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷基-W-R14，其中該C1-6烷基選擇性地被鹵素、羥基、芳基、雜芳基、Het′、Het2，或氨基取代，其中該氨基選擇性地被C1-4烷基一-或二-取代；或R12還可以是-N(R5)(AR6)，其中A是C1-6烷二基、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-、C1-6烷二基-C(＝O)-、C1-6烷二基-C(＝S)-或C1-6烷二基-S(＝O)2-；其中如果是C1-6烷二基-C(＝O)-、C1-6烷二基-C(＝S)-或C1-6烷二基-S(＝O)2-，則NR5部分與C1-6烷二基部分相連；W是氧基、羰基、氧基羰基、羰氧基、氧基羰氧基、氨基、氨基羰基、羰基氨基或硫；R13是氫，C1-6-烷基，選擇性地被芳基、Het1、Het2、羥基、鹵素、氨基取代，其中該氨基可以被C1-4烷基選擇性地一-或二-取代；R14是C1-6烷基、芳基、Het1或Het2。
2.權利要求1的化合物，其中L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NR8-C(＝O)-、-O-C1-6烷二基-C(＝O)-、-NR8-C1-6烷二基-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-NR8-S(＝O)2、-NR8-C1-6烷二基-S(＝O)2；其中C(＝O)基團或S(＝O)2基團與NR2部分連接。
3.權利要求1或2的化合，其中R1是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、芳基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1- 6烷基、Het2、Het2C1-6烷基；其中Het1是具有5或6個環(huán)成員的飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)，其含有一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子環(huán)成員并且選擇性地在一個或多個碳原子上取代。
4.權利要求1或3的化合物，其中L是-O-CH2-C(＝O)-、-O-C(＝O)-，-C(＝O)-或-CH2-O-C(＝O)-。
5.權利要求1-4任一項的化合物，其中A是C1-6烷二基，-C(＝O)-或C1-6烷二基-C(＝O)-；由此與NR5部分的連接點是含有該基團的那些部分中的C1-4烷二基；R5是氫、C1-6烷基、Het1C1-6烷基、Het2C1-6烷基、氨基C1-6烷基，由此該氨基可以選擇性地被C1-4烷基一-或二-取代；和在-A-是-C(＝O)-的情況中則R6是C1-6烷氧基、Het1、Het1氧基或Het2氧基、芳基、Het1C1-4烷基、Het1氧基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、Het2氧基C1-4烷基、芳基C1-4烷基，芳氧基C1-4烷基或氨基C1-4烷基；和在-A-是C1-6烷二基的情況中則R6是氨基，C1-6烷氧基，Het1，Het1氧基或Het2氧基；和在-A-是C1-6烷二基-C(＝O)-的情況中則R6是C1-6烷氧基、Het1、Het1氧基或Het2氧基、芳基、C1-6烷基、Het1C1-4烷基、Het1氧基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、Het2氧基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、芳氧基C1-4烷基或氨基C1-4烷基；由此在R6定義中的各氨基可以被一個或多個選自下列的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、芳基、芳基羰基、芳氧基羰基、Het1、Het2、芳基C1-4烷基、Het1C1-4烷基或Het2C1-4烷基；和R5和-A-R6與其所連的氮原子一起還可以構成He1，由此Het1被至少一個氧代基團取代。
6.權利要求1-4的化合物，其中R12是H、-NH2、-N(R5)(AR6)、-C1-6烷基或C1-6烷基-W-R14，其中該C1-6烷基選擇性地被鹵素、羥基，芳基、雜芳基、Het1、Het2或選擇性被C1-4烷基一-或二-取代的氨基取代；A是C1-6烷二基或-C(＝O)-；R5是氫、甲基、Het1C1-6烷基、氨基C1-6烷基，由此該氨基可以選擇性地被C1-4烷基一-或二-取代；R6是C1-6烷氧基、Het1、氨基；和在-A-不是C1-6烷二基的情況中則R6還可以是C1-6烷基、Het1C1-4烷基或氨基C1-4烷基；由此各氨基還可以被選擇性取代；W是氧基羰氧基；R14是Het1。
7.權利要求1-4的化合物，其中R12是-N(R5)(AR6)；A是C1-6烷二基或-C(＝O)-；R5是氫；R6是C1-6烷氧基、Het1、C1-4烷氧基-芳基、氨基、氨基C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷氧基；和在-A-是-C(＝O)-的情況中則R6也可以是C1-6烷基、Het1C1-4烷基或氨基C1-4烷基；由此各氨基可以被C1-4烷基選擇性取代。
8.權利要求1-4的化合物，其中R13是C1-4烷基，優(yōu)選甲基、乙基或異丁基；選擇性地被芳基取代，優(yōu)選苯基，Het1優(yōu)選吡咯烷基，Het2優(yōu)選咪唑基或吡啶基，或氨基；其中該氨基被C1-4烷基選擇性取代。
9.權利要求1-4的化合物，其中R12是H、-NH2、-N(R5)(AR6)、-C1-6烷基或C1-6烷基-W-R14，其中該C1-6烷基選擇性地被羥基或氨基取代，其中該氨基選擇性地被C1-4烷基一-或二-取代；A是C1-6烷二基或-C(＝O)-；R5是氫，甲基，Het1C1-6烷基，氨基C1-6烷基，由此該氨基可以選擇性地被C1-4烷基一-或二取代；R6是C1-6烷氧基，Het1，氨基；和在-A-不是C1-6烷二基的情況中則R6也可以是C1- 6烷基，Het1C1-4烷基或氨基C1-4烷基；由此各氨基可以被選擇性取代；R13為H，C1-6烷基，選擇性地被芳基、Het1、Het2、羥基、鹵素、氨基取代，由此該氨基可以選擇性地被C1-4烷基一-或二取代。R14為烷基、芳基、Het1、Het2。
10.一種藥物組合物，含有有效量的至少一種權利要求1-9任一項的化合物，和藥學耐受賦形劑。
11.一種在被反轉錄病毒感染的哺乳動物中的多重抗藥性反治療病毒的蛋白酶的方法，包括給需要其的哺乳動物施用蛋白酶抑制量的權利要求1-9任一項的化合物。
12.一種在哺乳動物中治療和對抗與多重抗藥性反轉錄病毒感染有關的感染或疾病的方法，包括給該哺乳動物施用有效量的至少一種權利要求1-9任一項的化合物。
13.一種抑制多重抗藥性反轉錄病毒復制的方法，包括使該反轉錄病毒與有效量的至少一種權利要求1-4任一項的化合物接觸。
14.權利要求1-9任一項的化合物在制備用于治療或對抗哺乳動物中與多重抗藥性反轉錄病毒感染有關的感染或疾病的藥物中的用途。
15.一種含有至少一種(a)權利要求1-9所述的式(I)的化合物和，(b)第二抗反轉錄病毒藥物的用于同時、分開或順序使用的組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中或其N－氧化物、鹽、立體異構形式、消旋混合物、前藥、酯或代謝產物，其中R
文檔編號A61P43/00GK1653053SQ03810472
公開日2005年8月10日 申請日期2003年3月12日 優(yōu)先權日2002年3月12日
發(fā)明者D·L·N·G·敘爾萊洛克斯, P·T·B·P·維格林克, M·C·J·弗茨, S·M·H·旺德維爾, H·A·德科克, B·J·B·韋爾古文 申請人:泰博特克藥品有限公司