專利名稱：用于治療氣道病癥的可逆質(zhì)子泵抑制劑和氣道治療劑的新組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療目的的某些已知活性化合物的組合。
背景技術(shù)：
從現(xiàn)有技術(shù)已知一個整體的化合物系，它們通過可逆地阻斷質(zhì)子泵而抑制胃酸分泌，因此還已經(jīng)被命名為可逆的質(zhì)子泵抑制劑(rPPI)或者近來被命名為″APAs″(酸泵拮抗劑)。這些化合物適合于治療胃和腸的病癥以及反流的食管炎。此外，從現(xiàn)有技術(shù)還已知有這樣的化合物，它們可以用于治療氣道病癥，并且在下文中稱為氣道治療劑。本發(fā)明將其以治療為目的組合使用是迄今為止在現(xiàn)有技術(shù)中還未曾描述過的。
現(xiàn)有技術(shù)國際專利申請WO00/17200描述了某些四氫吡啶并醚，稱其適合于預(yù)防和治療胃腸疾病。在歐洲專利申請259174中，描述了某些4-氨基喹啉衍生物，稱其也可在治療中用于對胃酸分泌的抑制。在歐洲專利申請774462中，公開了某些通式的雜環(huán)化合物，稱其可用于在人類或動物中預(yù)防和/或治療舒緩激肽或其類似物介導(dǎo)的疾病。在國際專利申請WO96/22978中，描述了取代的苯基化合物，稱其可用作內(nèi)皮肽拮抗劑。提及了這些化合物與各種其他物質(zhì)種類化合物的組合，尤其是與質(zhì)子泵的組合。但是，并未給出這些組合的具體應(yīng)用。在國際專利申請WO98/16228中，描述了H+，K+-ATP酶抑制劑和腎上腺糖皮質(zhì)激素在治療哮喘方面的組合使用。國際專利申請WO99/04816涉及質(zhì)子泵抑制劑和抗菌活性物質(zhì)的組合使用。國際專利申請WO00/69438特別描述了NK-1拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑在制備用于治療哮喘病癥的藥物組合物方面的用途。美國專利6,060,472涉及某些新型的3，5-二取代的-1，2，4-噻二唑化合物，稱其可通過抑制H+/K+-ATP酶而有效地治療胃潰瘍。T.O.Kiljander等人(CHEST，1999；1161257-1264)在以奧美拉唑為單一治療藥物的、為期8周的雙盲、安慰劑對照的交叉研究后得出結(jié)論，夜間哮喘癥狀減輕。W.J.Pan等人(Aliment.Pharmacol.Ther.2000；14345-352)發(fā)現(xiàn)，在蘭索拉唑或潘托拉唑和茶堿之間缺少藥代動力學(xué)相互作用，沒有研究這些組合對哮喘癥狀的任何影響。J.Cuppoletti等人(Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology(2000)，27，896-900)描述了人體CIC-2 Cl-通道的活化及其對囊腫性纖維化的含意。D.Stancic-Rokotov等人描述了諸如奧美拉唑在HCl-誘導(dǎo)的大鼠肺損害方面的有益作用。

發(fā)明內(nèi)容
令人驚奇的是，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，最初應(yīng)用領(lǐng)域是治療胃腸疾病的可逆質(zhì)子泵抑制劑與氣道治療劑結(jié)合時特別適合于治療氣道病癥。
因此，第一方面，本發(fā)明提供可逆的質(zhì)子泵抑制劑和氣道治療劑在治療氣道病癥方面的聯(lián)合應(yīng)用。
可逆的質(zhì)子泵抑制劑是指那些通過阻斷質(zhì)子泵而抑制胃酸分泌，但不會共價結(jié)合到負(fù)責(zé)胃酸分泌的H+/K+-ATP酶上的物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語″可逆的質(zhì)子泵抑制劑″不僅包括活性化合物本身，而且也包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物(特別是水合物)等。
可逆的質(zhì)子泵抑制劑在例如以下的專利申請和專利中有描述并要求了權(quán)利EP33094，EP204285，EP228006，EP233760，EP259174，EP266326，EP266890，EP270091，EP307078，EP308917，EP330485，US4728658，US5362743，WO9212969，WO9414795，WO9418199，WO9429274，WO9510518，WO9527714，WO9603405，WO9604251，WO9605177，WO9703074，WO9703076，WO9747603，WO9837080，WO9842707，WO9843968，WO9854188，WO9909029，WO9928322，WO9950237，WO9951584，WO9955705，WO9955706，WO0001696，WO0010999，WO0011000，WO0017200，WO0026217，WO0029403，WO0063211，WO0077003，WO0158901，WO0172754，WO0172755，WO0172756，WO0172757，WO0234749，WO02060440，WO02060441，WO02060442，WO030141 20，WO03014123和WO03016310，其為了所有的目的全部引入到本說明書中作為參考。
可以通過其INN或其代號提及的示范性的可逆的質(zhì)子泵抑制劑是如下的化合物AG-2000(EP233760)，AU-461(WO9909029)，BY112(WO9842707)，Soraprazan(WO0017200)，CP-113411(US5362743)，DBM-819(WO0001696)，KR-60436(WO9909029)，Pu-maprazole(WO9418199)，SKF-96067(EP259174)，SKF-96356(EP307078)，SKF-97574(EP330485)，T-330(EP270091)，T-776(EP270091)，WY-27198(US4728658)，YH-1885(WO9605177)，YJA-20379-8(WO9703074)和YM-19020(EP266890)。
其中，特別要提及AU-461，Soraprazan，DBM-819，KR-60436，T-330，YH-1885和YJA-20379-8。
可以提及的示范性優(yōu)選的可逆質(zhì)子泵抑制劑是(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h]-[1，7]萘啶(Soraprazan)，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]-咪唑并[1，2-a]吡啶，(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-8-(N，N-二甲基氨基甲基碳酰氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶，7-(4-氟-芐氧基)-2，3-二甲基-1-(2-甲基-環(huán)丙基甲基)-1H-吡咯并[2，3-d]噠嗪，7-(4-氯-芐氧基)-2，3-二甲基-1-(2-甲基-環(huán)丙基甲基)-1H-吡咯并[2，3-d]噠嗪，7-(2，4-二氟-芐氧基)-2，3-二甲基-1-(2-甲基-環(huán)丙基甲基)-1H-吡咯并[2，3-d]噠嗪，8-(2，6-二甲基-芐氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，和8-(2-乙基-6-甲基-芐氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸酰胺和這些化合物的鹽。
可逆的質(zhì)子泵抑制劑以其本身或以其藥學(xué)上可接受的與堿或酸形成的鹽形式存在?？梢蕴峒暗呐c堿成鹽的實例是鈉、鉀、鎂或鈣鹽?？梢蕴峒暗呐c酸成鹽的實例特別是水溶性的酸加成鹽，所述酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、丁酸、硫代水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、恩貝酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸或1-羥基-2-萘甲酸，用于制備鹽的堿或酸-根據(jù)是否是單或多元堿或單或多元酸并取決于需要哪種鹽-以等摩爾量比例或與等摩爾量比例不同的比例。
如果可逆的質(zhì)子泵抑制劑或其鹽以結(jié)晶形態(tài)分離，則晶體中可以包含可變量的溶劑。因此，根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語″可逆的質(zhì)子泵抑制劑″也包括可逆的質(zhì)子泵抑制劑和其鹽的所有的溶劑化物，特別是所有的水合物。
適合于本發(fā)明目的的氣道治療劑是來自于不同種類活性化合物的活性化合物，除腎上腺糖皮質(zhì)激素之外，一般說來除環(huán)索松(ciclesonide)之外，例如以下所述-β2-腎上腺素能受體激動劑(特別是選擇地起作用的物質(zhì)，其只有輕微的心臟作用，因此也適合用于治療氣道病癥)，如4-羥基-7-[2-[2-[3-(2-苯乙氧基)丙氧基]乙氨基]乙基]苯并噻唑-2(3H)-酮(AR-C68164AA)，3-[2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫苯并噻唑-7-基)乙氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙烷磺酰胺(AR-C89855AA)，5-[2-[N-(二甲基氨基羰基)-N-(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥乙基]-1，3-苯二醇(班布特羅，BAM-BUTEROL)，4-甲基苯甲酸4-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥乙基]-1，2-亞苯基酯(比托特羅，BI-TOLTEROL)，3-溴-α-[(叔丁基氨基)甲基]-5-異噁唑甲醇(溴噁特羅，BROXATEROL)，[5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥基乙基]-2-羥基苯基]脲(卡布特羅，CARBUTEROL)，4-[2-(6-苯乙基氨基己基氨基)乙基]苯-1，2-二酚(多培沙明，DOPEXAMINE)，N-(3，3-二苯基丙基)-α-甲基環(huán)己烷乙胺(氫普拉明，DROPRENILAMINE)，(+/-)-2’-羥基-5’-[(RS)-1-羥基-2-[[(RS)-對甲氧基-α-甲基苯乙基]氨基]乙基]甲酰苯胺(福莫特羅，F(xiàn)ORMOTEROL)，(R)-α1-[(叔丁基氨基)甲基]-4-羥基-間二甲苯-α，α’-二酚(左旋消丁胺醇LEVOSALBUTAMOL)，4-氨基-3-氯-α-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-5-(三氟甲基)苯基甲醇(馬布特羅，MABUTEROL)，
(-)-(R)-2-(叔丁基氨基)-1-(2-氯-4-羥基苯基)乙醇(MELUADRINE)，(+/-)-5，6-二異丁酰氧基-2-(甲基氨基)-1，2，3，4-四氫萘(NOLOMIROLE)，(RS)-{6-[2-(叔丁基氨基)-1-羥乙基]-3-羥基-2-吡啶基)甲醇(PIRBUTEROL)，7-[3-[[2-(3，5-二羥基苯基)-2-羥基乙基]氨基]丙基]-3，7-二氫-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮(REPROTEROL)，α(1)-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-4-羥基-1，3-苯二甲醇)(沙丁胺醇，SALBUTAMOL)，(+/-)-N-[2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基]-N-[6-(4-苯基丁氧基)己基]胺(沙美特羅，SALMETEROL)，4-羥基-7-[2-[2-[3-(2-苯基乙氧基)丙基磺?；鵠乙氨基]乙基]苯并噻唑-2(3H)-酮(SIBENADET)，[R-(R*，R*)]-8-羥基-5-[1-羥基-2-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基氨基]乙基]-2(1H)-喹啉(TA-2005)，5-[2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羥基乙基]-1，3-苯二醇(特布他林，TERBUTALINE)，5-氯-3-[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基]羰基甲基-2-苯并噻唑啉酮(噻拉米特，TIARAMIDE)，和α-[(叔丁基氨基)甲基]-鄰氯芐醇(妥洛特羅，TULOBUTEROL)；-毒蕈堿受體拮抗體，例如，內(nèi)-8-(2-氟乙基)-3-[(羥基二苯基乙酰基)氧代]-8-甲基-8-偶氮雙環(huán)[3.2.1]辛烷溴化物(氟托溴銨，F(xiàn)LUTROPIUM BROMIDE)，3-(3-羥基-2-苯基丙酰氧基)-8-異丙基-8-甲基-8-偶氮雙環(huán)[3.2.1]辛烷溴化物(異丙托溴銨，IPRATROPIUM BROMIDE)，(8r)-6β-7β-環(huán)氧-8-乙基-3-α-羥基-1-αH-5-αH-托烷(tropanium)鎓溴化物(氧托溴銨，OXITROPIUM BROMIDE)，(R)-3-喹寧環(huán)基-(S)-β-羥基-α-[2-(R)-甲基亞硫酰基]乙基]氫化托品酸酯(瑞代托酯，REVATROPATE)，和[7(S)-(1α，2β，4β，5α，7β)]-7-[2-羥基-2，2-二(2-噻吩基)乙酰氧基]-9，9-二甲基-3-氧雜-9-偶氮三環(huán)[3.3.1.0(2，4)]壬烷溴化物(噻托溴銨，TIOTROPIUM BROMIDE)；-茶堿類支氣管擴張藥，例如，3，7-二氫-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮/1，2-乙二胺(氨茶堿，AMINOPHYLLINE)，3，7-二氫-1，3-二甲基-7-[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮(CHINOIN-170)，7-(2，3-二羥基丙基)-1，2，3，6-四氫-1，3-二甲基嘌呤-2，6-二酮(DIPROPHYLLINE)，7-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-3，7-二氫-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮(多索茶堿，DOXOFYLLINE)，[R-(R*，S*)]-3-[(2-羥基-1-甲基-2-苯乙基)氨基]-1-(3-甲氧基苯基)-1-丙酮(奧昔非君，OXYFEDRINE)，3，7-二甲基-1-己基-1H，3H-嘌呤-2，6-二酮(噴替茶堿，PENTIFYLLINE)，3，7-二氫-3，7-二甲基-1-(5-氧雜己基)-1H-嘌呤-2，6-二酮(己酮可可堿，PENTOXIFYLLINE)，3，7-二氫-3-甲基-1-(5-氧雜己基)-7-丙基-1H-嘌呤-2，6-二酮(丙戊茶堿，PROPENTOFYLLINE)，3，7-二氫-7-(2-羥丙基)-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮(丙羥茶堿，PROXYPHYLLINE)，和3，7-二氫-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮(茶堿，THEOPHYLLINE)；-PDE 3/4和PDE4抑制劑，如以下專利申請和專利中作為實例提到的化合物EP0163965，EP0389282，EP0393500，EP0435811，EP0482302，EP0499216，EP0506194，EP0510562，EP0528922，EP0553174，EP0731099，WO9319749，WO9500516，WO9501338，WO9600218，WO9603399，WO9611690，WO9636625，WO9636626，WO9723457，WO9728131，WO9735854，WO9740032，WO9743288，WO9809946，WO9807715，WO9808841，WO9821207，WO9621208，WO9821209，WO9822453，WO9831674，WO9840382，WO9855481，WO9905111，WO9905112，WO9905113，WO9931071，WO9931090，WO9947505，WO9957115，WO9957118，WO9964414，WO0001695，WO0012501，WO0042017，WO0042018，WO0042019，WO0042020，WO0042034，WO0119818，WO0130766，WO0130777和WO0151470，
特別是以下化合物(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[4-(2-茚滿基氧-5-甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈，N-[9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮雜卓-3(R)-基]吡啶-3-氨甲酰(CI-1044)，3-(芐氧基)-1-(4-氟芐基)-N-[3-(甲基磺?；?苯基]-1H-吲哚-2-氨甲酰，(1S-外)-5-[3-(雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基氧)-4-甲氧基苯基]四氫-2(1H)-嘧啶酮(ATIZORAM)，N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(AWD-12-281)，β-[3-(環(huán)戊基氧)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氫-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-丙酰胺(CDC-801)，N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫吡咯并[3.2.1-jk][1，4]苯并二氮雜卓-3(R)-基]吡啶-4-氨甲酰(C1-1018)，順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸(CILOMILAST)，8-氨基-1，3-雙(環(huán)丙基甲基)黃嘌呤(西潘茶堿，CIPAMFRLLINE)，N-(2，5-二氯-3-吡啶基)-8-甲氧基-5-喹啉氨甲酰(D-4418)，5-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-2-亞氨基噻唑啉-4-酮(DARBUFELONE)，2-甲基-1-[2-(1-甲基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-1-丙酮(異丁司特，IBUDILAST)，2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基甲烷磺酸酯(LIRIMILAST)，(-)-(R)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-5-甲基噁唑啉-2-酮(MESOPRAM)，(-)-順-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶(PUMAFENTRINE)，3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(ROFLUMILAST)，ROFLUMILAST的N-氧化物，
(RS)-4-(3-環(huán)戊氧基)-4-甲氧苯基)-2-吡咯烷酮(咯利普蘭，ROLIPRAM)，5，6-二乙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸(硫苯司特，TIBENELAST)，2，3，6，7-四氫-2-(基亞氨基)-9，10-二甲氧基-3-甲基-4H-嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮(曲喹新，TREQUINSIN)，和3-[[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]甲基]-N-乙基-8-(1-甲基乙基)-3H-嘌呤-6-胺(V-11294A)；-前列腺素D2拮抗劑，例如，(1R，2R，3S，5S)-7-[2-(5-羥基苯并噻吩-3-基氨甲酰基)-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-3-基]-5(Z)-庚烯酸(S-5751)，-腺苷A3拮抗劑，例如，2-甲基-6-苯基-4-(苯基乙炔基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸(3-乙基)[5-(3-甲基芐基)]酯(MRS-1328)，6-乙基-5-(乙基硫烷基(sulphanyl)羰基)-2-苯基-4-丙基吡啶-3-羧酸丙酯(MRS-1523)，6-乙基-5-(乙基硫烷基羰基)-2-苯基-4-丙基吡啶-3-羧酸乙酯(MRS-1476)，2-(3-氯苯基)-4，6-二乙基-5-(丙基硫烷基羰基)-吡啶-3-羧酸丙酯(MRS-1505)，4-乙基-5-(乙基硫烷基羰基)-2-苯基-6-丙基吡啶-3-羧酸乙酯(MRS-1486)，和順-3-(5，6-二甲基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)環(huán)戊醇(CDS-90910)；-緩激肽B2拮抗劑，例如，D-精氨?；?L-精氨?；?L-脯氨?；?L-(4-羥基)脯氨?；?甘氨酰基-L-(2-噻吩基)丙氨?；?L-絲氨?；?D-(1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基羰基)-(N-環(huán)己基)甘氨?；?L-精氨酸(CP-0597)，(E)-N-[N-[3-(3-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基氧甲基)-2，4-二氯苯基]-N-甲基氨基甲酰基甲基]-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)肉桂酰胺(FR-167344)，3-(6-乙酰胺基-3-吡啶基)-N-[N-[2，4-二氯-3-(2-甲基喹啉-8-基氧甲基)苯基]-N-甲基氨基甲酰基甲基]-2(E)-丙烯酰胺(FR-173657)，D-精氨?；?精氨?；?脯氨?；?[4(R)-羥基]脯氨酰基-甘氨?；?(2-噻吩基)丙氨酰基-絲氨?；?[1，2，3，4-四氫異喹啉-3(R)-基羰基]-[(3aS，7aS)-八氫吲哚-2(S)-基羰基]-精氨酸(艾替班特，ICATIBANT)，1-[4-(氨基亞氨基甲基)苯甲酰基]-4-[[(2S)-1-[[2，4-二氯-3-[[(2，4-二甲基-8-喹啉基)氧]甲基]-苯基]磺?；?2-吡咯啉基]羰基]哌嗪(LF-16.0335)，和D-精氨?；?L-精氨酰基-L-脯氨?；?L-(反-4-羥基)脯氨酰基-甘氨?；?L-苯丙氨酰基-L-絲氨?；?D-(反-4-丙氧基)脯氨酰基-L-[(2α，3β，7β)-八氫吲哚-2-基羰基]-L-精氨酸(NPC-17731)；-白三烯LTB4拮抗劑，例如，N-(乙氧基羰基)-4-[3-[4-[1-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基]苯氧基甲基]芐氧基]苯甲酰亞胺酰胺(benzenecaboximidamide)(AMELUBANT)，2-[3-[3-(5-乙基-4’-氟-2-羥基聯(lián)苯-4-基氧)丙氧基]-2-丙基苯氧基]苯甲酸(LY-293111)，和4-[5-(4-脒基苯氧基)戊氧基]-N，N-二異丙基-3-甲氧基苯甲酰胺(MOXILUBANT)；-半胱氨?；兹┦荏w拮抗劑，例如，9-[(4-乙?；?3-羥基-2-n-丙基苯氧基)甲基]-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(AS-35)，(+)-4(S)-(4-羧基苯基硫)-7-[4-(4-苯氧基丁氧基)苯基]-5(Z)-庚酸(BAY-X-7195)，(E)-4-[3-[2-(4-環(huán)丁基噻唑-2-基)乙烯基]苯基氨基]-2，2-二乙基-4-氧雜丁酸(西那司特，CINALUKAST)，6-(2-環(huán)己基乙基)-[1，3，4]噻二唑并[3，2-a]1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-9(1H)-酮(DS-45 74)，7-[(1R，2S)-1 0-(4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)-1-羥基-1-(3-三氟甲基苯基)癸-3(E)，5(Z)-二烯-2-基硫代]-4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸(伊拉司特，IRALUKAST)，4-[6-乙?；?3-[3-(4-乙酰基-3-羥基-2-丙基苯基硫)丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸(KCA-757)，4-[3-(4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)丙基磺酰基]-γ-氧苯丁酸(L-648051)，(E)-2，2-二乙基-3′-[2-[2-(4-異丙基)噻唑基]乙烯基]琥珀酰苯胺酸(MCI-826)，2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基-硫烷基甲基]環(huán)丙基]乙酸(孟魯司特，MONTELUKAST)，8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(普侖司特，PRANLUKAST)，2(S)-羥基-3(R)-(2-羧基乙基硫)-3-[2-(8-苯基辛基)-苯基]丙酸(泊比司特，POBILUKAST)，5-[2-[4-(喹啉-2-基)甲氧基苯氧基甲基]芐基]四唑(RG-12525)，5-[3-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基]丙基]-1H-四唑(RG-7152)，1，1，1-三氟-N-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯基]甲烷磺酰胺(利托司特，RITOLUKAST)，(1S，2R)-5-[3-[2-(2-羧基乙基硫)-1-羥基十五-3(E)，5(Z)-二烯]苯基]-1H-四唑(硫魯司特，SULUKAST)，2′-羥基-3′-丙基-4′-[4-(1H-四唑-5-基)丁氧基]苯乙酮(托魯司特，TOMELUKAST)，5-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-8-(二甲基氨基甲酰基)-4，6-二硫代辛酸(維魯司特，VERLUKAST)，[[5-[[3-(4-乙酰基-3-羥基-2-丙基苯氧基)丙基]硫代]-1，3，4-噻二唑-2-基]硫代]乙酸(YM-638)，4-(5-環(huán)戊氧基羰基氨基-1-甲基吲哚-3-基-甲基)-3-甲氧基-N-鄰甲苯基磺酰基苯甲酰胺(扎魯司特，ZAFIRLUKAST)，和1(R)-3-甲氧基-4-[1-甲基-5-[N-(2-甲基-4，4，4-三氟丁基)氨基甲?；鵠吲哚-3-基甲基]-N-(2-甲基苯基磺?；?苯甲酰胺(ZD-3523)；-白三烯合成抑制劑，例如，(+)-N-[3-[5-(4-氟苯氧基)-2-呋喃基]-1(R)-甲基-2-丙炔基]-N-羥基脲(ABT-175)，(R)-N-[3-[5-(4-氟芐基)噻吩-2-基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羥基脲(ATRELEUTON)，(R)-2-環(huán)戊基-2-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]乙酸(BAY-X-1005)，(-)-2(R)-環(huán)庚基-2-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯基]-N-(甲基磺?；?乙酰胺(BAY-Y-1015)，N-(3-苯氧基肉桂基)乙酰羥肟酸(BWA-4C)，(2S，5S)-反-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羥基脲基-1-丁炔基)四氫呋喃(CMI-977)，(+/-)-4-(對-氟芐基)-2-(六氫-1-苯乙基-1H-氮雜卓-4-基)-1(2H)-鄰苯二嗪酮(FLEZELASTINE)，1-[[5′-(3″-甲氧基-4″-乙氧基羰基氧苯基)-2′，4′-戊二烯?；鵠氨基乙基]-4-二苯基甲氧基-哌啶(利奈他斯汀，LINETASTINE)，3-[1-(4-氯芐基)-3-(叔-丁基硫)-5-異丙基吲哚-2-基]-2，2-二甲基丙酸(MK-886)，(S)-N-[2-環(huán)己基-1(S)-(2-吡啶基)乙基]-5-甲基苯并噁唑-2-胺(昂唑司特，ONTAZOLAST)，[4R-[4α(1E，3S*)，5β]-1，4，5，6-四氫-5-羥基-4-(3-羥基-1-辛烯基)-1-苯基環(huán)戊[b]吡咯-2-戊酸(吡前列素，PIRIPROST)，4-羥基-1-苯基-3-(1-吡咯啉基)-1，8-萘啶-2(1H)-酮(吡咯司特，PIRODOMAST)，N-[3-(6-甲基-3-吡啶基)丙烯酰氧基]-4-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)丁基胺(他戈利嗪，TAGORIZINE)，4，4-雙[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]戊酸(VML-530)，6-[3-氟-5-(4-甲氧基四氫吡喃-4-基)-苯氧基甲基]-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(ZD-2138)，和(+/-)-1-(1-苯并[b]噻吩-2-基乙基)-1-羥基脲(齊留通，ZILEUTON)；-脂氧合酶抑制劑，例如，N-[3-[5-(4-氟苯氧基)-2-呋喃基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羥基脲(A-78773)，
1-(6-苯氧基-2H-1-苯并吡喃-3-基甲基)-1-羥基脲(CGS-23885)，2，3，5-三甲基-6-(12-羥基-5，10-十二碳二炔基)-1，4-苯醌(多西苯醌，DOCEBENONE)，4-[[(6-羥基-4，5，7-三甲基-2-苯并噻唑基)氨基]甲基]苯磺酰胺(E-6080)，N-[2-[4-(二苯基甲氧基)哌啶-1-基]乙基]-3-羥基-5-(3-吡啶基甲氧基)萘-2-氨甲酰(NC-2000)，2-[3-(1-羥基己基)苯氧基甲基]喹啉(REV-5901A)，[2-[3，5-雙(叔丁基)-4-羥基苯硫基]-1-甲基丙氧基]乙酸(SC-45662)，4-羥基-7-(4-羥基-3，5-二甲氧基肉桂?；被?-1-甲基-3-辛氧基-2(1H)-喹啉(TA-270)，3-[5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-3-基]-N-羥基-N-甲基丙酰胺(替泊沙林，TEPOXALIN)，S-(+)-α-甲基-6-(2-喹啉基甲氧基)-2-萘乙酸(WY-50295)，和(2S，4R)-5-[4-(4-羥基-2-甲基四氫吡喃-4-基)-噻吩-2-基-硫烷基]-1-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-酮(ZD-4407)；-介質(zhì)釋放抑制劑，例如，N，N’-(2-氯-5-氰基-間亞苯基)雙(乙醇酰胺)二乙酸鹽(ACREOZAST)，1-[4-[3-[4-[雙(4-氟苯基)羥基甲基]-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮(AHR-5333B)，8-己基氧-3-(1H-四唑-5-基)-2H-色烯-2-酮(AL-136)，2-氨基-7-異丙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-羧酸(AMLEXANOX)，4-(1H-四唑-5-基)-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]苯甲酰胺(安多司特，ANDOLAST)，N-[4-(3-甲基異噁唑-5-基)噻唑-2-基]草氨酸(2-乙氧基乙基)酯(阿索司特，ASOBAMAST)，3-[3-(甲基氨基甲?；?丙基]-1-丙基喹喔啉-2(1H)-酮(BAMAQUIMAST)，反-4-胍基甲基環(huán)己烷羧酸4’-叔丁基苯基酯(巴布司特，BATEBULAST)，6-丁炔基-1-乙基-4-羥基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(CGP-25875)，5-甲氧基-3-異丙氧基-1-苯基-N-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-2-氨甲酰(C1-949)，3-異丙氧基-5-甲氧基-N-(1H-四唑-5-基)-苯并[b]噻吩-2-氨甲酰(C1-959)，1，3-雙[2-(乙氧羰基)-4-氧-4H-苯并[b]吡喃-5-基氧]-2-丙基-L-賴氨酸二乙酯(賴色甘酯，CROMOGLICATE LISETIL)，5，5′-(2-羥基三亞甲基二氧)雙(4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸)(CROMOGLYCINIC ACID)，11-氧-11H-吡啶并[2，1-b]喹唑啉-2-羧酸(多夸司特，DOQUALAST)，1-[2-[(2，6-二甲基-3-硝基-4-吡啶基)氨基]乙基]-4-(二苯基甲基)哌嗪(依巴尼嗪，ELBANIZINE)，6-(1-吡咯啉基)-N-(1H-四唑-5-基)吡嗪-2-氨甲酰(HSR-6071)，2-(乙氧基甲基)喋啶-4(3H)-酮(LCB-2183)，1，6-二氫-2-[2-(2-甲基丙氧基)苯胺基]-6-氧-5-嘧啶-羧酸(MAR-99)，4，6-二氧-1-乙基-10-丙基-4H，6H-吡喃并[3，2-g]喹啉-2，8-二羧酸(萘多羅米，NEDOCROMIL)，3-(5-甲基糠基)-2-(4-哌啶基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(諾柏斯汀，NOBERASTINE)，1-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙基]-2-苯并咪唑啉酮(奧沙米特，OXATOMIDE)，9-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(哌羅來斯，PEMIROLAST)，7-[3-[4-[(4-氯苯基)甲基]-1-哌嗪基]丙氧基]-3，4-二甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(哌香豆司特，PICUMAST)，9-[2-氧-2-(吡咯啉-1-基)乙基]-2，4-雙(吡咯啉-1-基)-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(PNU-142731A)，2-甲酯基-5-氯-1，3-噁唑并[4，5-h]喹啉(喹唑司特，QUAZOLAST)，4-氧-1-苯氧基-N-1H-四唑-5-基-4H-喹嗪-3-氨甲酰(喹托司特，QUINOTOLAST)，5，6-二氫-7，8-二甲基-4，5-二氧-4H-吡喃并[3，2-c]喹啉-2-羧酸異戊酯(REPIRINAST)，[2-[4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基氨基甲?；鵠乙基]二甲基锍對甲苯磺酸鹽(甲磺司特，SUPLATAST TOSILATE)，6-甲基-N-(1H-四唑-5-基)-2-吡啶(TA-5707)，N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]草氨酸丁酯(他扎司特，TAZANOLAST)，4-甲氧基苯基-4-噻唑基-2-草氨酸乙酯(噻草司特，TIOXAMAST)，和N-乙?；T冬酰胺基-谷氨酸鎂鹽(ZY-15106)；-速激肽NK1拮抗劑，例如，CP-122721，(3aS，4S，7aS)-4-(2-甲氧基苯基)-2-[2(S)-(2-甲氧基苯基)-丙酰基]-7，7-二苯基全氫異吲哚-4-醇(達匹坦，DAPITANT)，N-[3-(2-戊基苯基)丙?；鵠-蘇氨?；?N-甲基-2，3-去氫酪氨酰-亮氨酰-D-苯基丙氨酰-別-蘇氨?；?門冬氨酰-絲氨酸C-1.7-O-3.1-內(nèi)酯(FK-224)，和1-[2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-[2-(3-異丙氧基苯基)乙?；鵠哌啶-3(S)-基]乙基]-4-苯基-1-偶氮雙環(huán)[2.2.2]辛烷氯化物(NALPITANTIUM CHLORIDE)；-速激肽NK2拮抗劑，例如，(S)-N-[4-(4-乙酰胺基-4-苯基哌啶-1-基)-2-(3，4-二-氯苯基)-丁基]-N-甲基苯甲酰胺(沙瑞度坦，SAREDUTANT)；-血栓素A2拮抗劑，例如，4-[2-(4-氯苯磺?；被?乙基]苯乙酸(達曲班，DALTROBAN)，3-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-1-丙酸(達美格雷，DAZMEGREL)，
(+)-(Z)-7-[3-內(nèi)-(苯基磺?；被?雙環(huán)[2.2.1]庚-2-外-基]庚烯酸(多米曲班，DOMITROBAN)，7-[2α，4α-(二甲基甲烷并)-6-β-(2-環(huán)戊基-2β-羥基乙酰胺基)-1α-環(huán)己基]-5(Z)-庚酸(ONO-3708)，和3-(4-叔丁基噻唑-2-基甲氧基)-N-[5-[3-(4-氯苯基磺?；?丙基]-2-(1H-四唑-5-基甲氧基)苯基]苯甲酰胺(YM-158)；-血栓素合成酶抑制劑，例如，2-(1-咪唑基甲基)-4，5-二氫苯并[b]噻吩-6-羧酸(MITRODAST)，1-[3-[4-(二苯基甲基)哌嗪-1-基]丙基]-3-(咪唑-1-基甲基)吲哚-6-羧酸(KY-234)，(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]-2-丙烯酸(奧托格雷)，和4-[α-羥基-5-(1-咪唑基)-2-甲基芐基]-3，5-二甲基苯甲酸(Y-20811)；-α4β1-(VLA-4)拮抗劑，例如，3-(1，3-苯并二噁唑-5-基)-3-[N-[2-(4-羥基苯基)乙?；鵠-D，L-亮氨酰-氨基]丙酸(BIO-1006)，N-[[4-[[[(2-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]苯基]乙?；鵠-L-亮氨酰-L-a-門冬氨酰-L-纈氨酰-L-脯氨酸(BIO-1211)，N-[5，5-二甲基-3-(4-甲基苯基磺?；?噻唑啉-4(R)-基羰基]-4-O-[3-(二甲基氨基)丙基]-L-酪氨酸(CT-747)，N-(4-甲基苯基磺?；?-L-脯氨酰-L-苯丙氨酸(CT-757)，N-(4-甲基苯基磺?；?-L-脯氨酰-4-(4-哌啶氨甲?；?-L-苯丙氨酸(CT-767)，N-[3-乙?；?4(S)-噻唑啉基羰基]-L-[4-O-(2，6-二氯芐基)]酪氨酸(CT-5219)，1-甲基-4-[N-甲基-N-(2-苯基乙?；?-L-亮氨酰-L-門冬氨酰-L-苯基丙氨酰]哌嗪(CY-9701)，3-[N-(3，4-二甲氧基芐基)-N-[2-[2-[3-甲氧基-4-[3-(2-甲基苯基)脲基]苯基]乙酰胺基]-乙?；鵠氨基]丙酸(IVL-745)，3(R)-[1-[2-[4-[3-(2-甲基苯基)脲基]苯基]乙?；鵠吡咯啉-2(S)-基羧酰胺]丁酸(OMEPUPA-V)，
3(S)-(1，3-苯并二噁唑-5-基)-3-[3-[2-(芐基硫烷基)-1(S)-(苯基硫烷基甲基)乙基]脲基]-丙酸(TBC-3342)，3(S)-(1，3-苯并二噁唑-5-基)-3-[N3-[1(S)-[N，N-雙(2-噻吩基甲基)氨甲?；鵠戊基]脲基]-丙酸(TBC-3486)，N-[3(R)-羧基-2，2，3-三甲基環(huán)戊-1(S)-基羰基]-4-(2，6-二氯苯甲酰胺)-L-苯基丙氨酸(TR-9109)，2(S)-(2，6-二氯苯甲酰胺)-3-(2’，6’-二甲氧基聯(lián)苯-4-基)-丙酸(TR-14035)，和3-[4-(4-氨基甲?；哙?1-基羰基氧)苯基]-2(S)-[4-甲基-2(S)-[2-(2-甲基苯氧基)乙酰胺基]戊酰胺基]-丙酸；-VCAM抑制劑，例如，4-(4-溴代苯氧基)噻吩并[2，3-c]吡啶-2-氨甲酰(A-249377)，4-(4-溴代苯氧基)-N-甲基噻吩并[2，3-c]吡啶-2-氨甲酰(A-277232)，N-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-氨甲酰(A-277249)，1-[2-[2，3-二氯-4-[反-2-[N-[3-(2-氧代吡咯啉-1-基)丙基]氨基甲酰基]環(huán)丙基]苯基硫烷基]苯基]哌啶-3-羧酸(A-324920)，5(R)-(4-溴芐基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，5-二甲基咪唑啉-2，4-二酮(BIRT-377)，和N-(苯基磺?；?-4(S)-苯基-L-脯氨?；?4-(2，6-二甲氧基苯基)-L苯丙氨酸(TR-14531)，以及-chimase抑制劑，例如，(6R，7R)-7-甲氧基-7-[(2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基]硫代]甲基]-8-氧代-5-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸3-羧基苯基甲基酯(B-135)，(6R，7R)-7-甲氧基-7-[(2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-[[[1-甲基-1H-四唑-5-基]硫代]甲基]-8-氧代-5-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸4-羧基苯基甲基酯(B-136)，(6R，7R)-7-甲氧基-7-[(2-甲氧基苯甲?；?氨基]-8-氧代-3-[[[1-[2-氧代-2-(2-丙烯氧基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代]甲基]-5-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸3-甲基苯基甲基酯(B-146)，(6R，7R)-3-[1-(羧基甲基)四唑-5-基硫烷基甲基]-7-甲氧基-7-(2-甲氧基苯甲酰胺基)-1-氧雜-3-cephem-4-羧酸3-甲基芐基酯(B-152)，和(6R，7R)-3-[1-(羧甲基)四唑-5-基硫烷基甲基]-7-甲氧基-7-(2-乙氧基苯甲酰胺基)-1-氧雜-3-cephem-4-羧酸3-甲基芐基酯(B-153)。
氣道治療劑可以其本身或以化學(xué)結(jié)合的形式存在。因此應(yīng)該理解，提及的活性化合物也可以以其藥理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如水合物)，和/或以其N-氧化物等的形式存在。在這里，適當(dāng)?shù)乃幚韺W(xué)上可接受的鹽特別是水溶性的和不溶于水的酸加成鹽，其中酸如，鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、embonic酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或1-羥基-2-萘甲酸，用于制備鹽的-取決于其是單元酸還是多元酸以及希望得到何種鹽-是等摩爾量比例或是與之不同的比例。此外，提及的活性化合物也可以以純的對映異構(gòu)體或任何混合比的對映異構(gòu)體混合物的形式存在。
被強調(diào)適合于在本發(fā)明的意義上與可逆的質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)用的氣道治療劑特別是-β2腎上腺素能受體激動劑類的如下活性化合物班布特羅，比托特羅，溴噁特羅，卡布特羅，多培沙明，氫普拉明，福莫特羅，左旋沙丁胺醇，馬布特羅，PIRBUTEROL，瑞普特羅，沙丁胺醇，沙美特羅，特布他林，噻拉咪特，和妥洛特羅；-毒蕈堿受體拮抗劑類的如下活性化合物氟托溴銨，異丙托溴銨，氧托溴銨和噻托溴銨；-茶堿類支氣管擴張藥類的如下活性化合物氨茶堿，二羥丙茶堿(DIPROPHYLLINE)，多索茶堿，奧昔非君，噴替茶堿，乙酮可可堿，丙戊茶堿和丙羥茶堿；-PDE3/4-和PDE4抑制劑類的如下活性化合物(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[4-(2-茚滿基氧-5-甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈，
N-[9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫吡咯[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮雜卓-3(R)-基]吡啶-3-氨甲酰(CI-1044)，N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(AWD-12-281)，順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸(CILOMILAST)，8-氨基-1，3-雙(環(huán)丙基甲基)黃嘌呤(西潘萘堿，CIPAMFYLLINE)，2-甲基-1-[2-(1-甲基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-1-丙酮(異丁司特，IBUDILAST)，2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基甲烷磺酸酯(LIRIMILAST)，(-)-順-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶(PUMAFENTRINE)，3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(ROFLUMILAST)，ROFLUMILAST-N-氧化物，和3-[[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]甲基]-N-乙基-8-(1-甲基乙基)-3H-嘌呤-6-胺(V-11294A)；-半胱氨酰基-白三烯1受體拮抗劑類的如下活性化合物2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基-硫烷基甲基]-環(huán)丙基]乙酸(孟魯司特)，8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺基]-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(普侖司特，PRANLUKAST)，和4-(5-環(huán)戊氧基羰基氨基-1-甲基吲哚-3-基-甲基)-3-甲氧基-N-鄰甲苯基磺?；郊柞０?扎魯司特)，-白三烯合成抑制劑類的如下活性化合物(+/-)-1-(1-苯并[b]噻吩-2-基乙基)-1-羥基脲(齊留通)；-脂氧合酶抑制劑類的如下活性化合物3-[5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-3-基]-N-羥基-N-甲基丙酰胺(替泊沙林，TEPOXALIN)；-介質(zhì)釋放抑制劑類的如下活性化合物
2-氨基-7-異丙基-5-氧代-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-羧酸(氨來占諾，AMLEXANOX)，5，5′-(2-羥基三亞甲基二氧)雙(4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸)(CROMOGLYCINIC ACID)，4，6-二氧代-1-乙基-10-丙基-4H，6H-吡喃并[3，2-g]喹啉-2，8-二羧酸(奈多羅米，NEDOCROMIL)，1-[3-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]丙基]-2-苯并咪唑啉酮(奧沙米特，OXATOMIDE)，9-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(派羅來斯，PEMIROLAST)，5，6-二氫-7，8-二甲基-4，5-二氧雜-4H-吡喃并[3，2-c]喹啉-2-羧酸異戊酯(瑞吡司特，REPIRINAST)，[2-[4-(3-乙氧基-2-羥基丙氧基)苯基氨基甲酰基]乙基]二甲基锍對甲苯磺酸鹽(甲磺司特，SUPLATAST TOSILATE)，和N-[3-(1H-四唑-5-基)苯基]草氨酸丁酯(他扎司特)，-血栓素A2拮抗劑類的如下活性化合物(+)-(Z)-7-[3-內(nèi)-(苯基磺酰基氨基)雙環(huán)[2.2.1]庚-2-外-基]庚烯酸(多米曲班，DOMITROBAN)，-和血栓素合成抑制劑類的如下活性化合物(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]-2-丙烯酸(奧扎格雷，OZAGREL)。
本發(fā)明特別提供可逆的質(zhì)子泵抑制劑與PDE3/4-及PDE4抑制劑類的氣道治療劑的在治療氣道病癥方面的聯(lián)用。
本發(fā)明還特別提供可逆的質(zhì)子泵抑制劑與環(huán)索松在治療氣道病癥方面的聯(lián)用。
本發(fā)明特別提供可逆的質(zhì)子泵抑制劑與PDE3/4-及PDE4抑制劑類的氣道治療劑在治療氣道病癥方面的聯(lián)用，其中可逆的質(zhì)子泵抑制劑選自AG-2000、AU-461、BY112、Soraprazan、CP-113411、DBM-819、KR-60436、pumaprazole、SKF-96067、SKF-96356、SKF-97574、T-330、T-776、WY-27198、YH-1885、YJA-20379-8和YM-19020，PDE3/4和PDE4抑制劑類氣道治療劑選自
(Z)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[4-(2-茚滿基氧-5-甲氧基-2-吡啶基)丙烯腈，N-[9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氫吡咯[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮雜卓-3(R)-基]吡啶-3-氨甲酰(CI-1044)，N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(AWD-12-281)，順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸(CILOMILAST)，8-氨基-1，3-雙(環(huán)丙基甲基)黃嘌呤(西潘茶堿)，2-甲基-1-[2-(1-甲基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-1-丙酮(異丁司特)，2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基甲烷磺酸酯(LIRIMILAST)，(-)-順-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶(PUMAFENTRINE)，3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(ROFLUMILAST)，ROFLUMILAST-N-氧化物，和3-[[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]甲基]-N-乙基-8-(1-甲基乙基)-3H-嘌呤-6-胺(V-11294A)。
本發(fā)明優(yōu)選提供可逆的質(zhì)子泵抑制劑與PDE3/4-及PDE4抑制劑類的氣道治療劑在治療氣道病癥方面的聯(lián)用，其中可逆的質(zhì)子泵抑制劑選自AU-461、Soraprazan、DBM-819、KR-60436、T-330、YH-1885和YJA-20379-8，PDE3/4和PDE4抑制劑類氣道治療劑選自順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸(CILOMILAST)，2-甲基-1-[2-(1-甲基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-1-丙酮(異丁司特)，(-)-順-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶(PUMAFENTRINE)，
3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(ROFLUMILAST)，和ROFLUMILAST-N-氧化物。
此外，本發(fā)明優(yōu)選提供選自AU-461、Soraprazan、DBM-819、KR-60436、T-330、YH-1885和YJA-20379-8的可逆的質(zhì)子泵抑制劑與環(huán)索松在治療氣道病癥方面的聯(lián)用。
本發(fā)明特別優(yōu)選APA或這種APA的鹽與3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(ROFLUMILAST)或ROFLUMILAST-N-氧化物在治療氣道病癥方面的聯(lián)用，其中APA選自(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并-[1，2-h][1，7]-萘啶(Soraprazan)，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶，(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-8-(N，N-二甲基氨基甲基羰基氧)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶，7-(4-氟-芐基氧)-2，3-二甲基-1-(2-甲基-環(huán)丙基甲基)-1H-吡咯并[2，3-d]噠嗪，7-(4-氯-芐基氧)-2，3-二甲基-1-(2-甲基-環(huán)丙基甲基)-1H-吡咯并[2，3-d]噠嗪，7-(2，4-二氟-芐基氧)-2，3-二甲基-1-(2-甲基-環(huán)丙基甲基)-1H-吡咯并[2，3-d]噠嗪，8-(2，6-二甲基-芐基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，和8-(2-乙基-6-甲基-芐基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸酰胺。
本發(fā)明還特別優(yōu)選提供APA或這種APA的鹽與環(huán)索松在治療氣道病癥方面的聯(lián)用，其中所述APA選自(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶(Soraprazan)，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶，(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-8-(N，N-二甲基氨基甲基羰基氧)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶，7-(4-氟-芐基氧)-2，3-二甲基-1-(2-甲基-環(huán)丙基甲基)-1H-吡咯并[2，3-d]噠嗪，7-(4-氯-芐基氧)-2，3-二甲基-1-(2-甲基-環(huán)丙基甲基)-1H-吡咯并[2，3-d]噠嗪，7-(2，4-二氟-芐基氧)-2，3-二甲基-1-(2-甲基-環(huán)丙基甲基)-1H-吡咯并[2，3-d]噠嗪，8-(2，6-二甲基-芐基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，和8-(2-乙基-6-甲基-芐基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸酰胺。
在特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶(Soraprazan)，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶或(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-8-(N，N-二甲基氨基甲基羰基氧)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶，或其鹽，與3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(ROFLUMILAST)或ROFLUMILAST-N-氧化物在治療氣道病癥方面的聯(lián)用。
在進一步特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]-萘啶(Soraprazan)，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶或(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-8-(N，N-二甲基氨基甲基羰基氧)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶，或其鹽，與環(huán)索松在治療氣道病癥方面的聯(lián)用。
在非常特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶(Soraprazan)或其鹽，與3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(ROFLUMILAST)在治療氣道病癥方面的聯(lián)用。
在進一步非常特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶(Soraprazan)或其鹽，與環(huán)索松在治療氣道病癥方面的聯(lián)用。
可以提及的氣道病癥尤其是指過敏原和發(fā)炎引起的肺部異常和支氣管病癥(例如支氣管炎，包括COPD的梗阻性支氣管炎，痙攣性支氣管炎，過敏性支氣管炎，變應(yīng)性哮喘，支氣管性哮喘，尤其是夜間哮喘發(fā)作，肺炎和肺部纖維化)，這些病癥可以用本發(fā)明的組合通過長期治療(如果需要的話，那時可根據(jù)需要，例如患者對季節(jié)性相關(guān)變化的需要，適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)各個組分的劑量)。
在本發(fā)明的意義中，″聯(lián)用″或者″組合″應(yīng)理解為意指各個組分可以同時給藥(以組合藥物的形式)，或多或少同時(由分離的包裝單元)或連續(xù)給藥(一個接一個，要不就是在相對長的時間間隔內(nèi))，給藥方式本身是已知的并且是慣用的。
在本發(fā)明的意義上，″使用″優(yōu)選被理解為意指口服這兩種活性化合物。但是，也可以想象，腸胃道外(例如經(jīng)靜脈內(nèi))給以可逆的質(zhì)子泵抑制劑和/或腸胃道外或者局部(尤其是通過吸入)給以氣道治療劑。對于吸入給藥來說，氣道治療劑優(yōu)選以氣霧劑的形式給藥，固體、液體或者混合組成的氣霧劑粒子其直徑為0.5-10微米，優(yōu)選的是2-6微米。
氣霧劑的形成可以通過氣動的噴射霧化器或者超聲霧化器完成，但有利的是通過推進劑驅(qū)動計量的氣霧劑進行或者通過從吸入膠囊中無推進劑地給以微粒化的活性化合物實現(xiàn)。
除了活性化合物之外，根據(jù)使用的吸入劑體系，給藥形式也包含所需的賦形劑，比如，推進劑(例如在計量的氣霧劑情況下是氟利昂)、表面活性劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、香料、填充劑(例如在粉末吸入劑情況下是乳糖)，或者，如果適當(dāng)?shù)脑挘硗獾幕钚曰衔铩?br> 對于吸入目的而言，大量的設(shè)備都可利用，利用這些設(shè)備，可以生成最佳顆粒尺寸的氣霧劑并通過對于患者來說盡可能適當(dāng)?shù)牡奈敕椒ńo藥。除了使用控制閥(隔片、擴張器)、梨形容器(如Nebulator、Volumatic)、以及放出一陣(puff)噴霧劑的自動裝置(Autohaler之外，對于計量的氣霧劑來說，尤其是在粉末吸入劑的情況下，可以利用很多技術(shù)方案(如Diskhaler、Rotadisk或者歐洲專利申請EP050532l中所述的吸入器)，使用這些，可以實現(xiàn)活性化合物的最優(yōu)給藥。
活性化合物以慣常用于單個劑量的數(shù)量級計量，其中，由于各自相互的正面影響和補強作用，在聯(lián)合給以活性化合物時，與正常情況相比，可以減少各個活性化合物的劑量，或者，當(dāng)各個化合物呈慣常的劑量時，獲得令人驚訝的更好以及持續(xù)更長時間的活性。
可逆的質(zhì)子泵抑制劑在給藥時，為獲得希望的效果，通常的日劑量特別是0.1-1.5毫克/公斤體重，如果多次給藥適合的話，優(yōu)選分成1-2次單獨劑量。在氣道治療劑情況下，給以對所屬技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員來說慣常的劑量，這一劑量，根據(jù)活性化合物的種類，可以在很廣的范圍內(nèi)變化。因此，例如，根據(jù)活性化合物，在通過吸入給藥時，β2腎上腺素能受體激動劑通常的給藥劑量是，例如0.002-2.0毫克/天。對于PDE抑制劑來說，在口服的情況下，根據(jù)活性化合物的不同，劑量可以在很廣的范圍內(nèi)變化，作為一個參照標(biāo)準(zhǔn)，可以從1-2000微克/公斤體重開始。在給以優(yōu)選的PDE抑制劑roflumilast的情況下，劑量范圍為2-20微克/公斤體重。
如果適當(dāng)聯(lián)合的話，可根據(jù)本身已知和所屬技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員所熟知的方法，將經(jīng)口給藥的可逆的質(zhì)子泵抑制劑或者氣道治療劑配制成藥物。藥理學(xué)活性化合物被用作藥物，其優(yōu)選與適當(dāng)?shù)乃幬镔x形劑或者載體結(jié)合，可呈片劑、包衣片劑、膠囊、乳劑、懸浮液或者溶液形式，活性化合物的含量有利的是在0.1-95％之間，通過適當(dāng)選擇賦形劑和載體，可以得到十分適合于活性化合物和/或所需作用觸發(fā)的藥物給藥形式(如緩釋形式或者腸溶形式)。所屬技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員在其專業(yè)知識的基礎(chǔ)上會熟悉適合于所需藥物制劑的那些賦形劑或者載體。除了溶劑、膠凝劑、片劑賦形劑及其他活性化合物載體之外，可以使用例如，抗氧化劑，分散劑，乳化劑，消泡劑，香料佐劑，防腐劑，增溶劑，著色劑或者滲透促進劑以及螯合劑(如環(huán)糊精)。
另一方面，本發(fā)明提供可逆的質(zhì)子泵抑制劑與氣道治療劑的結(jié)合在治療患?xì)獾啦』颊叻矫娴挠猛尽?br> 本發(fā)明還提供治療氣道病癥的方法，其包括給予需要這種治療的患者有效量的可逆質(zhì)子泵抑制劑和氣道治療劑。
本發(fā)明還提供可逆的質(zhì)子泵抑制劑和氣道治療劑在制備用于治療氣道病癥的組合藥物方面的用途。
本發(fā)明還提供用于治療氣道病癥的藥物制劑，該制劑包括作為活性化合物的可逆的質(zhì)子泵抑制劑和氣道治療劑。
本發(fā)明還提供現(xiàn)成即可使用的藥物，這種藥物包括可逆的質(zhì)子泵抑制劑和氣道治療劑作為活性化合物，其中包含有參考說明，說明這些活性化合物或多或少同時或者連續(xù)(一個緊接一個，或是在相對長的時間間隔內(nèi))可用于治療氣道病癥。
本發(fā)明還提供現(xiàn)成即可使用的藥物，這種藥物包括可逆的質(zhì)子泵抑制劑作為活性化合物，其中包含有參考說明，說明這種可逆的質(zhì)子泵抑制劑和氣道治療劑一起或多或少同時或者連續(xù)(一個緊接一個，或是在相對長的時間間隔內(nèi))用于治療氣道病癥。
本發(fā)明還提供現(xiàn)成即可使用的藥物，這種藥物包括氣道治療劑作為活性化合物，其中包含有參考說明，說明這種氣道治療劑和可逆的質(zhì)子泵抑制劑一起或多或少同時或者連續(xù)(一個緊接一個，或是在相對長的時間間隔內(nèi))用于治療氣道病癥。
權(quán)利要求
1.用于治療氣道病癥的藥物，其包括固定或者自由組合的可逆的質(zhì)子泵抑制劑和氣道治療劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于它為固定的口服組合。
3.用于治療氣道病癥的方法，其包括給予需要這種治療的患者有效量的可逆質(zhì)子泵抑制劑與氣道治療劑。
4.可逆的質(zhì)子泵抑制劑與氣道治療劑結(jié)合在治療患?xì)獾啦“Y的患者方面的用途。
5.用于治療氣道病癥的藥物制劑，該制劑包括作為活性化合物的可逆的質(zhì)子泵抑制劑和氣道治療劑。
6.現(xiàn)成即可使用的藥物，其包括可逆的質(zhì)子泵抑制劑和氣道治療劑作為活性化合物，其中包含有參考說明，說明這些活性化合物或多或少同時地或者連續(xù)地(一個緊接一個，或是在相對長的時間間隔內(nèi))用于治療氣道病癥。
7.現(xiàn)成即可使用的藥物，其包括可逆的質(zhì)子泵抑制劑作為活性化合物，其中包含有參考說明，說明這種可逆的質(zhì)子泵抑制劑和氣道治療劑一起或多或少同時或者連續(xù)(一個緊接一個，或是在相對長的時間間隔內(nèi))用于治療氣道病癥。
8.現(xiàn)成即可使用的藥物，其包括氣道治療劑作為活性化合物，其中包含有參考說明，說明這種氣道治療劑與可逆的質(zhì)子泵抑制劑一起或多或少同時或者連續(xù)(一個緊接一個，或是在相對長的時間間隔內(nèi))用于治療氣道病癥。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的組合物、方法、用途或者制劑，其特征在于可逆的質(zhì)子泵抑制劑選自AU-461，BY359，DBM-819，KR-60436，T-330，YH-1885，YJA-20379-8和(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶和其鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的組合物、方法、用途或者制劑，其特征在于氣道治療劑選自順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸(CILOMILAST)，2-甲基-1-[2-(1-甲基乙基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-1-丙酮(異丁斯特)，(-)-順-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)苯并[c][1，6]萘啶(PUMAFENTRINE)，3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(ROFLUMILAST)，ROFLUMILAST-N-氧化物和其鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的組合物、方法、用途或者制劑，其特征在于可逆的質(zhì)子泵抑制劑選自(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶(Soraprazan)，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3c]咪唑并[1，2-a]吡啶，(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-8-(N，N-二甲基氨基甲基-羰基氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶，7-(4-氟-芐基氧基)-2，3-二甲基-1-(2-甲基-環(huán)丙基甲基)-1H-吡咯并[2，3-d]噠嗪，7-(4-氯-芐基氧基)-2，3-二甲基-1-(2-甲基-環(huán)丙基甲基)-1H-吡咯并[2，3-d]噠嗪，7-(2，4-二氟-芐基氧基)-2，3-二甲基-1-(2-甲基-環(huán)丙基甲基)-1H-吡咯并[2，3-d]噠嗪，8-(2，6-二甲基-芐基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基-乙基)-酰胺，和8-(2-乙基-6-甲基-芐基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸酰胺，或這些化合物的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的組合物、方法、用途或者制劑，其特征在于可逆的質(zhì)子泵抑制劑選自(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶(Soraprazan)，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶，或(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-8-(N，N-二甲基氨基甲基-羰基氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶，或這些化合物的鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的組合物、方法、用途或者制劑，其特征在于可逆的質(zhì)子泵抑制劑選自(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶(Soraprazan)，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶，或(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-8-(N，N-二甲基氨基甲基羰基氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶，或這些化合物的鹽，且氣道治療劑是環(huán)索松。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的組合物、方法、用途或者制劑，其特征在于可逆的質(zhì)子泵抑制劑選自(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶(Soraprazan)，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氫-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶，或(7R，8R，9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-8-(N，N-二甲基氨基甲基羰基氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶，或這些化合物的鹽，且氣道治療劑是3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(ROFLUMILAST)或ROFLUMILAST-N-氧化物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的組合物、方法、用途或者制劑，其特征在于可逆的質(zhì)子泵抑制劑是(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶(Soraprazan)，或其鹽，且氣道治療劑是3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(ROFLUMILAST)。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的組合物、方法、用途或者制劑，其特征在于可逆的質(zhì)子泵抑制劑是(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并[1，2-h][1，7]萘啶(Soraprazan)或其鹽，且氣道治療劑是環(huán)索松。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療氣道病癥的可逆的質(zhì)子泵抑制劑和氣道治療劑的組合。
文檔編號A61P11/00GK1652822SQ03810400
公開日2005年8月10日 申請日期2003年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月7日
發(fā)明者G·哈瑙爾, W·克羅默, S·波斯特爾斯, W·－A·西門 申請人:奧坦納醫(yī)藥公司