專利名稱：含美拉加川和抗心率失常的oxabispidine的組合產(chǎn)品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的藥物活性化合物的組合物。尤其涉及美拉加川(melagatran)或其藥學(xué)可接受的衍生物與某些抗心率失常的oxabispidine或其藥學(xué)可接受的鹽的組合物。
背景技術(shù)：
心房纖維性顫動(dòng)(AF)的特征為心房電活性總體上很紊亂，心跳速度和節(jié)律都不齊。用表面ECG測(cè)量患有AF的患者或用導(dǎo)管電極記錄電描記圖序列時(shí)，其心房電活性沒(méi)有視覺(jué)可識(shí)別的定時(shí)模式。
AF過(guò)程中，規(guī)則的心房泵作用被心房組織不規(guī)則、無(wú)組織且顫抖性痙攣取代。這些痙攣體現(xiàn)為不規(guī)則的心跳、心悸、不適、眩暈和/或心絞痛。而且，心臟效率很低的泵作用容易導(dǎo)致與血流量降低有關(guān)的明顯的病態(tài)。更嚴(yán)重的是，心臟輸出減少會(huì)導(dǎo)致左心房?jī)?nèi)血液沉積并形成血栓。血栓最通常在左心房?jī)?nèi)先發(fā)生，其可移動(dòng)并通過(guò)血流到達(dá)各器官，如腦、脾、腎等。如果血栓到達(dá)腦部，則可能導(dǎo)致腦中風(fēng)甚至死亡。
僅在美國(guó)，估計(jì)AF就影響兩百萬(wàn)人，而且每年診斷出的新病例約160,000。據(jù)估計(jì)，在美國(guó)AF每年導(dǎo)致70,000以上的中風(fēng)，且每年治療這些患者的費(fèi)用在36億美元以上。每年全世界僅藥物治療AF的費(fèi)用估計(jì)就超過(guò)4000萬(wàn)美元。
AF可概括性地分為兩種“瓣膜性”AF和“非瓣膜性”AF(NVAF)。瓣膜性AF中，由于一個(gè)或多個(gè)心臟瓣膜出現(xiàn)病癥(如，瓣膜疾病)，或由于使用機(jī)械(假體)心臟瓣膜而導(dǎo)致心率失常。相反，NVAF是在無(wú)嚴(yán)重瓣膜疾病或無(wú)假體的情況下發(fā)生的AF。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO01/28992中指出，其所公開的oxabispidine化合物可用于治療心率失常。WO01/28992引入本文作為參考。WO01/28992的權(quán)利要求1為式I的化合物
其中R1代表C1-12烷基(該烷基任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、芳基、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d和-S(O)2R9的基團(tuán)取代和/或以其為端基)，或R1代表-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或-S(O)2R9；R5a-R5d在每種情況下獨(dú)立代表H，C1-6烷基(后一基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基和Het2的取代基取代和/或以其為端基)，芳基或Het3或R5d與R8一起代表C3-6亞烷基(該亞烷基中任選插入氧原子和/或任選被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基基團(tuán)取代)；R6代表H，C1-6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基的取代基取代和/或以其為端基)，芳基，-C(O)R10a，-C(O)OR10b或-C(O)N(H)R10c；R10a，R10b和R10c獨(dú)立代表C1-6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基的取代基取代和/或以其為端基)，芳基，或R10a代表H；R7代表C1-12烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、C1-6烷氧基和Het4的取代基取代和/或以其為端基)；R8代表H，C1-12烷基，C1-6烷氧基(后兩個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代和/或以其為端基)，-D-芳基，-D-芳氧基，-D-Het5，-D-N(H)C(O)R11a，-D-S(O)2R12a，-D-C(O)R11b，-D-C(O)OR12b，-D-C(O)N(R11c)R11d，或R8與R5d一起，代表C3-6亞烷基(該亞烷基基團(tuán)中任選插入氧原子和/或任選被一個(gè)或多個(gè)C1-3烷基基團(tuán)取代)；R11a-R11d獨(dú)立代表C1-6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基的取代基取代和/或以其為端基)，芳基，或R11c與R11d一起代表C3-6亞烷基；R9，R12a和R12b獨(dú)立代表C1-6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基的取代基取代和/或以其為端基)或芳基；D代表直接鍵或C1-6亞烷基；X代表O或S；R2代表H，鹵素，C1-6烷基，-OR13，-E-N(R14)R15，或與R3一起，代表＝O；R3代表H，C1-6烷基，或與R2一起，代表＝O；R13代表H，C1-6烷基，-E-芳基，-E-Het6，-C(O)R16a，-C(O)OR16b或-C(O)N(R17a)R17b；R14代表H，C1-6烷基，-E-芳基，-E-Het6，-C(O)R16a，-C(O)OR16b，-S(O)2R16c，-[C(O)]pN(R17a)R17b或-C(NH)NH2；R15代表H，C1-6烷基，-E-芳基或-C(O)R16d；R16a-R16d在此處使用的每種情況下獨(dú)立代表C1-6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、芳基和Het7的取代基取代和/或以其為端基)，芳基，Het8，或R16a和R16d獨(dú)立代表H；R17a和R17d在此處使用的每種情況下獨(dú)立代表H或C1-6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、芳基和Het9的取代基取代和/或以其為端基)，芳基，Het10，或一起代表任選插入氧原子的C3-6亞烷基；E在此處使用的每種情況下代表直接鍵或C1-4亞烷基；P代表1或2；Het1-Het10獨(dú)立代表含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和/或硫的雜原子的5-12元雜環(huán)基，所述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代-OH、氧代、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-5烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R18a)R18b，-C(O)R18c，-C(O)OR18d，-C(O)N(R18e)R18f，-N(R18g)C(O)R18h和-N(R18i)S(O)2R18j；R18a-R18j獨(dú)立代表C1-6烷基、芳基或R18a-R18i獨(dú)立代表H；A代表直接鍵，-J-，-J-N(R19)-或-J-O-(在后兩個(gè)基團(tuán)中，N(R19)-或O-連接在帶有R2和R3的碳原子上)；B代表-Z-，-Z-N(R20)-，-N(R20)-Z-，-Z-S(O)n-，-Z-O-(在后兩個(gè)基團(tuán)中，Z連接在帶有R2和R3的碳原子上)，
-N(R20)C(O)O-Z-(該基團(tuán)中的-N(R20)連接在帶有R2和R3的碳原子上)，或-C(O)N(R20)-(該基團(tuán)中的-C(O)連接在帶有R2和R3的碳原子上)；J代表任選被一個(gè)或多個(gè)選自-OH、鹵素和氨基的取代基取代的C1-6亞烷基；Z代表直接鍵或C1-4亞烷基；n代表0，1或2；R19和R20獨(dú)立代表H或C1-6烷基；G代表CH或N；R4代表一個(gè)或多個(gè)選自以下的任選取代基-OH，氰基，鹵素，硝基，C1-6烷基(任選以-N(H)C(O)OR21a為端基)，C1-6烷氧基，-N(R22a)R22b，-C(O)R22c，-C(O)OR22d，-C(O)N(R22e)R22f，-N(R22g)C(O)R22h，-N(R22i)C(O)N(R22j)R22k，-N(R22m)S(O)2R21b，-S(O)2R21c，和/或-OS(O)2R21d；R21a-R21d獨(dú)立代表C1-6烷基；R22a和R22b獨(dú)立代表H，C1-6烷基或一起代表C3-6亞烷基，從而形成4-7元含氮環(huán)；R22c-R22m獨(dú)立代表H或C1-6烷基；R41-R46獨(dú)立代表H或C1-3烷基；其中各芳基和芳氧基基團(tuán)除另有說(shuō)明外任選被取代；條件是(a)所述化合物不是3，7-二苯甲?；?9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷；(b)當(dāng)A代表-J-N(R19)-或-J-O-時(shí)，則(i)J不代表C1亞烷基；且(ii)當(dāng)R2和R3不一起代表＝O時(shí)，B不代表-N(R20)-，-N(R20)-Z-(其中后一基團(tuán)中的N(R20)連接在帶有R2和R3的碳原子上)，-S(O)n-，-O-或-N(R20)C(O)O-Z-；且(c)當(dāng)R2代表-OR13或-N(R14)(R15)時(shí)，則(i)A不代表-J-N(R19)-或-J-O-；且(ii)B不代表-N(R20)-，-N(R20)-Z-(其中后一基團(tuán)中的N(R20)連接在帶有R2和R3的碳原子上)，-S(O)n-，-O-或-N(R20)C(O)O-Z-；
或其藥學(xué)可接受的衍生物。
此定義在下文中指的是WO01/28992中權(quán)利要求1所定義的化合物?！捌渌帉W(xué)可接受的衍生物”為WO01/28992中使用的定義，現(xiàn)在重復(fù)使用。藥學(xué)可接受的衍生物包括鹽和溶劑化物。可提及的鹽包括酸加成鹽。可特別提及的鹽包括芳磺酸鹽，例如甲苯磺酸鹽，且尤其是苯磺酸鹽?？商峒暗娜軇┗锇ㄋ衔?，如本發(fā)明化合物的單水合物。
藥學(xué)可接受的衍生物還包括，在oxabispidine或(G代表N時(shí))吡啶基的氮上，季銨鹽和N-氧化物(條件是存在N-氧化物)沒(méi)有含未氧化的硫原子的Het(Het1，Het2，Het3，Het4，Het5，Het6，Het7，Het8，Het9，Het10)基團(tuán)；和/或B代表-Z-S(O)n-時(shí)，n不代表0。
本發(fā)明的化合物可表現(xiàn)為互變異構(gòu)體。所有異構(gòu)形式及其混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
WO01/28992的權(quán)利要求34提供了一系列如下所示的化合物，化合物為4-[2-7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}芐腈；7-[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]-N-乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-氨甲酰；4-{3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈；4-({3-[7-(4-氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-2-羥基丙氧基}芐腈；4-(2-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙氧基}芐腈；4-[((2S)-2-氨基-3-{7-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氧基]芐腈；2-{7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯；2-{7-[4-(4-氰基苯氨基)丁基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯；
2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯；4-(2-{7-[4-(4-吡啶基)丁基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)芐腈；2-{7-[4-(4-吡啶基)丁基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯；4-{3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-2-羥基丙氧基}芐腈；4-{3-[7-(3，4-二甲氧基苯乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-2-羥基丙氧基}芐腈；4-{2-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}芐腈；4-({3-[7-(丁磺?；?-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈；4-({3-[7-(3，4-二甲氧基苯乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈；4-[4-[7-(丁磺酰基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-1-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]芐腈；4-{1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丁基}芐腈；4-[4-[7-(3，4-二甲氧基苯乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-1-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]芐腈；7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸2-(4-乙?；?1-哌嗪基)乙酯；7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-N-乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-氨甲酰；4-{3-[7-(丁磺?；?-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-2-羥基丙氧基}芐腈；7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)乙酯；7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-氨甲酰；
4-{2-[7-(丁磺?；?-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.16壬-3-基+乙氧基}芐腈；4-{2-[7-(3，4-二甲氧基苯乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}芐腈；7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸2-(4-乙?；?1-哌嗪基)乙酯；7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-N-乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-氨甲酰；7-[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸2-(4-乙?；?1-哌嗪基)乙酯；4-{3-[7-(環(huán)丙基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-2-羥基丙氧基}芐腈；4-(3-{7-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-6-基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-2-羥基丙氧基)芐腈；4-(3-{7-[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-2-羥基丙氧基)芐腈；2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-N-異丙基乙酰胺；4-(3-{7-[3-(乙磺?；?丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-2-羥基丙氧基)芐腈；4-(2-羥基-3-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)芐腈；4-(2-羥基-3-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)芐腈；4-({3-[7-(環(huán)丙基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈；4-[(3-{7-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-6-基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]芐腈；4-[(3-{7-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]芐腈；4-[(3-{7-[3-(4-乙?；?1-哌嗪基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]芐腈；
2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-N-異丙基乙酰胺；4-[(3-{7-[3-(乙磺?；?丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]芐腈；4-[(3-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]芐腈；4-({3-[7-(4-氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈；4-[(3-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]芐腈；4-{2-[7-(環(huán)丙基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}芐腈；4-(2-{7-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-6-基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)芐腈；4-(2-{7-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)芐腈；4-(2-{7-[3-(4-乙?；?1-哌嗪基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)芐腈；2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-N-異丙基乙酰胺；4-(2-{7-[3-(乙磺?；?丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)芐腈；4-(2-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)芐腈；4-{2-[7-(4-氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}芐腈；4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}磺?；?芐腈；4-({3-[7-(環(huán)丙基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}磺?；?芐腈；4-[(3-{7-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-6-基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)磺?；鵠芐腈；
4-[(3-{7-[2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)磺?；鵠芐腈；4-[(3-{7-[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)磺?；鵠芐腈；2-(7-{3-[(4-氰基苯基)磺?；鵠丙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-N-異丙基乙酰胺；4-[(3-{7-[3-(乙磺?；?丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)磺?；鵠芐腈；4-[(3-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)磺酰基]芐腈；4-({3-[7-(4-氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}磺?；?芐腈；4-[(3-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)磺?；鵠芐腈；4-[(3-{7-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]芐腈；4-(2-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙氧基]芐腈；4-{2-[7-(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}芐腈；4-(3-{7-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-2-羥基丙氧基)芐腈；4-{2-羥基-3-[7-(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙氧基}芐腈；4-({3-[7-(2-氟-3，3-二甲基丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈；4-({3-[7-(2-羥基-3，3-二甲基丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈；4-({3-[7-(3，3-二甲基丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈；4-({3-[7-(2-氧代丙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈；
4-(2-{7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)芐腈；4-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)芐腈；4-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)芐腈；4-{4-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丁基}芐腈；4-{2-[7-(2-苯氧基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙氧基)芐腈；2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-N，N-二乙基乙酰胺；4-[(3-{7-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]芐腈；4-({7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}甲基)芐腈；4-{2-[7-(2，4-二氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}芐腈；4-[(3-{7-[4-(二氟甲氧基)芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]芐腈；4-[(3-{7-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]芐腈；4-[(3-{7-[3-(4-溴苯基)-3-氧代丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]芐腈；4-{2-[7-(2，2-二氟乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}芐腈；4-({3-[7-(2-苯氧基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈；4-(2-{7-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)芐腈；4-[((2S)-3-{7-[(2S)-3-(氰基苯氧基)-2-羥丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-2-羥丙基)氧基]芐腈；
4-[((2S)-2-羥基-3-{7-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氧基]芐腈；4-{2-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}間苯二氰；4-(2-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)間苯二氰；4-(2-{7-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)間苯二氰；2-{7-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯；4-({(2S)-2-氨基-3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氧基)芐腈；4-[((2S)-2-氨基-3-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氧基]芐腈；4-{3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙氧基}芐腈；4-(3-{7-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)芐腈；4-(3-{7-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)芐腈；4-(4-{7-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丁基)芐腈；4-{[(2S)-3-(7-{2-[4-(叔丁氧基)苯氧基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-羥丙基]氧基}芐腈；4-[((2S)-3-{7-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-2-羥丙基)氧基]芐腈；4-{3-[7-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙氧基}芐腈；4-{3-[7-(2-苯氧基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙氧基}芐腈；4-(3-{7-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)芐腈；
4-({3-[7-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈；4-({3-[7-(2，4-二氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈；4-{[3-(7-{2-[4-(叔丁氧基)苯氧基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基}芐腈；4-{2-[7-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}芐腈；2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯；4-{[3-(7-{2-[4-(叔丁氧基)苯氧基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙基]磺酰基}芐腈；4-[(3-{7-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基}磺?；鵠芐腈；4-({3-[7-(2，4-二氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}磺?；?芐腈；4-{2-[7-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}間苯二氰；4-[2-(7-{2-[4-(叔丁氧基)苯氧基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙氧基]間苯二氰；4-(2-{7-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)間苯二氰；4-(4-{7-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丁基)芐腈；4-{4-[7-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丁基}芐腈；4-{4-[7-(2-苯氧基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丁基}芐腈；4-(4-{7-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丁基)芐腈；4-[3-(7-{2-氧代-2-[4-(1-吡咯烷基)苯基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙氧基]芐腈；
4-(3-{7-[2-(4-羥基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)芐腈；4-(3-{7-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)芐腈；4-(3-{7-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)芐腈；4-(3-{7-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑-6-基)-2-氧代乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)芐腈；4-(2-{7-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)芐腈；4-(3-{7-[2-氧代-2-(3-氧代-(3，4-二氫-2H-1，4-苯并二氧芑-6-基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙氧基]芐腈；2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯；N-叔丁基-N’-(2-{7-[-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)脲；2-({7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}甲基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯；4-{[3-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基}芐腈；4-[(3-{7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]芐腈；2-{7-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯(m/z＝437)；2-{7-[2-(4-[(甲磺酰基)氨基]苯氧基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基氨基甲酸叔丁酯；2-{7-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯；4-({3-[7-(苯磺酰基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈；或4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苯甲酰胺。
下文中將WO01/28992中定義的此列化合物及包括的該化合物的藥學(xué)可接受衍生物稱作WO01/28992的權(quán)利要求34的化合物。
PCT/SE02/00724公開了WO01/28992中描述的下列化合物的改性釋放制劑(a)4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈 該化合物在下文中稱作化合物A。WO01/28992中具體公開了游離堿形式和苯磺酸鹽形式的化合物A；(b)2-{7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯 其游離堿形式化合物，該化合物在下文中稱作化合物B；(c)2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯
其游離堿形式化合物，該化合物在下文中稱作化合物C；及(d)2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯 其游離堿形式化合物，該化合物在下文中稱作化合物D。
AF現(xiàn)在的藥物治療包括抗心率失常藥物，用藥目的是重新建立和維持正常心跳或控制心率，和抗凝血?jiǎng)┖?或溶解血栓的藥物，用藥目的是預(yù)防血栓栓塞和/或腦中風(fēng)。
血凝固是一系列復(fù)雜的酶反應(yīng)帶來(lái)的結(jié)果。該系列反應(yīng)中，最終步驟之一是凝血酶原轉(zhuǎn)化為活性凝血酶。
已知凝血酶在凝結(jié)中起主要作用。其激活血小板，使血小板聚集，將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白單體，該纖維蛋白可自發(fā)聚合為纖維蛋白聚合物，并激活凝血因子X(jué)III，而該因子反過(guò)來(lái)交聯(lián)聚合物從而形成不溶性纖維蛋白。而且，凝血酶激活凝血因子V和凝血因子VIII，導(dǎo)致由凝血酶原產(chǎn)生凝血酶的“正反饋”。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO94/29336公開了一組凝血酶-抑制化合物，包括HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H(其中Cgl表示環(huán)己基甘氨酸，Aze表示S-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸，Pab-H表示4-氨基甲基脒基苯)，其還已知為美拉加川(見WO94/29336的實(shí)施例1)。國(guó)際專利申請(qǐng)WO97/23499公開了特別是美拉加川的前體藥物。
但是，據(jù)估計(jì)，對(duì)于可能受益于該抗凝結(jié)療法的AF患者來(lái)說(shuō)，只有40％進(jìn)行該治療，因?yàn)楝F(xiàn)有治療往往連帶有危險(xiǎn)。這還包括那些抗凝結(jié)治療與心臟復(fù)律(電或化學(xué))結(jié)合進(jìn)行的患者。尤其，對(duì)于現(xiàn)有可用的口服抗凝結(jié)劑，華法林(維生素K拮抗劑)有出血危險(xiǎn)，因而需要頻繁的檢驗(yàn)控制。維生素K拮抗劑還證明具有很大風(fēng)險(xiǎn)會(huì)與其它藥物和某些食物，如富含維生素K的那些物質(zhì)相互作用，使用時(shí)需要監(jiān)測(cè)患者血液凝結(jié)狀態(tài)。含乙酰水楊酸(抗血小板試劑)的藥物療法也具有出血危險(xiǎn)。血液凝結(jié)是止血法(即，阻止受傷血管的血液流失)和血栓形成(即，在血液脈管中形成血液凝塊，有時(shí)導(dǎo)致脈管堵塞)涉及到的關(guān)鍵過(guò)程。
仍需要將抗心率失常藥物和抗凝血藥物結(jié)合起來(lái)，其比現(xiàn)存療法副作用小，并可鼓勵(lì)更大百分比的AF患者使用這種組合藥物。
上述文獻(xiàn)中均未公開或暗示美拉加川或其藥學(xué)可接受的衍生物與WO01/28992中權(quán)利要求1所定義的化合物一起使用的給藥方式。令人吃驚的是，這種組合給藥方法產(chǎn)生了預(yù)料不到的、有益的效果。
發(fā)明公開內(nèi)容根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面，其提供了一種組合產(chǎn)品，包括(1)美拉加川或其藥學(xué)可接受的衍生物；和(2)WO01/28992的權(quán)利要求1所定義的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的第二個(gè)方面，其提供了一種組合產(chǎn)品，包括(1)美拉加川或其藥學(xué)可接受的衍生物；和(2)WO01/28992的權(quán)利要求34的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的第三個(gè)方面，其提供了一種組合產(chǎn)品，包括(1)美拉加川或其藥學(xué)可接受的衍生物；和(2)(a)4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)芐腈
該化合物在下文中稱作化合物A，或其藥學(xué)可接受的鹽；或(b)2-{7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯 其游離堿形式化合物，該化合物在下文中稱作化合物B，或其藥學(xué)可接受的鹽；或(c)2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯 其游離堿形式化合物，該化合物在下文中稱作化合物C，或其藥學(xué)可接受的鹽；或
(d)2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯 其游離堿形式化合物，該化合物在下文中稱作化合物D，或其藥學(xué)可接受的鹽；其中，各組分(1)和(2)與藥學(xué)可接受的輔藥、稀釋劑或載體混合制劑。
根據(jù)本發(fā)明的組合產(chǎn)品提供了美拉加川(或其衍生物)與(1)WO01/28992的權(quán)利要求1所定義的化合物，或(2)WO01/28992中權(quán)利要求34的化合物，或(3)化合物A或B或C或D(或其藥學(xué)可接受的鹽)相結(jié)合的給藥方式，這樣，該組合產(chǎn)品可作為分開的制劑存在，其中至少該制劑之一包括美拉加川，且至少該制劑之一包括(1)WO01/28992的權(quán)利要求1所定義的化合物，或(2)WO01/28992的權(quán)利要求34的化合物，或化合物A或B或C或D(或其藥學(xué)可接受的鹽)，或可提供為(即，制成制劑)組合制劑(即，制為包括美拉加川和(1)WO01/28992的權(quán)利要求1所定義的化合物，或(2)WO01/28992的權(quán)利要求34的化合物，或(3)化合物A或B或C或D(或其藥學(xué)可接受的鹽))。
這樣，還進(jìn)一步提供了(1)一種藥物制劑，包括美拉加川或其藥學(xué)可接受的鹽，和(1)WO01/28992的權(quán)利要求1所定義的化合物或(2)WO01/28992的權(quán)利要求34的化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其藥學(xué)可接受的鹽)，以及藥學(xué)可接受的輔劑、稀釋劑或載體(該制劑在下文中稱作“組合制劑”)；和(2)一種多組分試劑盒，包括組分
(a)藥物制劑，其包括美拉加川或其藥學(xué)可接受的衍生物，以及與之相混合的藥學(xué)可接受的輔劑、稀釋劑或載體；和(b)藥物制劑，其包括(1)WO01/28992的權(quán)利要求1所定義的化合物，或(2)WO01/28992的權(quán)利要求34的化合物，或(3)化合物A或B或C或D(或其藥學(xué)可接受的鹽)，以及與之相混合的藥學(xué)可接受的輔劑、稀釋劑或載體，該組分(a)和(b)各自提供為適合與另一種組分結(jié)合給藥的形式。
根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方面，其提供了一種制備上述多組分試劑盒的方法，該方法包括使如上定義的組分(a)與如上定義的組分(b)結(jié)合，從而使兩種組分適于彼此結(jié)合給藥。
通過(guò)兩種組分彼此“結(jié)合”，包括使得多組分試劑盒的組分(a)和(b)可為(i)獨(dú)立的制劑(即，彼此獨(dú)立)，在組合治療中隨后混合在一起彼此結(jié)合使用；或(ii)作為“組合包裝”的獨(dú)立組分包裝在一起，或一起給出，在組合治療中彼此結(jié)合使用。
因此，還進(jìn)一步提供了一種多組分試劑盒，包括(I)此處定義的組分(a)和(b)中的一種；并結(jié)合(II)將該組分與兩種組分中的另一種結(jié)合使用的說(shuō)明。
此處描述的多組分試劑盒可包括一種以上的含適當(dāng)量/劑量的美拉加川或其衍生物的制劑，和/或一種以上的含適當(dāng)量/劑量的(1)WO01/28992的權(quán)利要求1所定義的化合物，或(2)WO01/28992的權(quán)利要求34的化合物，或(3)化合物A或B或C或D(或其藥學(xué)可接受的鹽)的制劑，從而利于反復(fù)定量給藥。如果具有一種以上制劑(包括任一種活性化合物)，則該制劑的美拉加川(或其衍生物)劑量，或(1)WO01/28992的權(quán)利要求1所定義的化合物，或(2)WO01/28992的權(quán)利要求34的化合物，或(3)化合物A或B或C或D(或其藥學(xué)可接受的鹽)的劑量、化學(xué)組成和/或物理形式可相同或不同。
本發(fā)明的又一方面進(jìn)一步提供了一種表明必須用抗凝血?jiǎng)┋煼ǖ牟“Y的治療方法，其包括將包含美拉加川(或其藥學(xué)可接受的衍生物)，和(1)WO01/28992的權(quán)利要求1所定義的化合物或(2)WO01/28992的權(quán)利要求34的化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其藥學(xué)可接受的鹽)，以及混合有藥學(xué)可接受的輔劑、稀釋劑或載體的藥物制劑給藥。
本發(fā)明的又一方面還進(jìn)一步提供了一種表明必須用抗凝血?jiǎng)┋煼?對(duì)此，我們指的是必須使用抗凝血?jiǎng)?的病癥的治療方法，其包括向患有，或易患有該病癥的患者給藥(a)含美拉加川或其藥學(xué)可接受的衍生物，以及藥學(xué)可接受的輔劑、稀釋劑或載體的藥物制劑；并結(jié)合(b)含(1)WO01/28992的權(quán)利要求1所定義的化合物，或(2)WO01/28992的權(quán)利要求34的化合物，或(3)化合物A或B或C或D(或其藥學(xué)可接受的鹽)，與藥學(xué)可接受的輔劑、稀釋劑或載體相混合的藥物制劑。
為避免疑惑，此處所用的術(shù)語(yǔ)“治療”包括治療性和/或預(yù)防性的治療。
對(duì)于此處所說(shuō)的多組分試劑盒，就“結(jié)合給藥”，我們指的是包括，在治療相關(guān)病癥(該病癥可為急性或慢性)的過(guò)程中，將各個(gè)包括美拉加川(或其衍生物)和(1)WO01/28992的權(quán)利要求1所定義的化合物或(2)WO01/28992的權(quán)利要求34的化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其藥學(xué)可接受的鹽)的制劑順序、分別和/或同時(shí)給藥。
因此，就本發(fā)明的組合產(chǎn)品而言，術(shù)語(yǔ)“結(jié)合給藥”包括將組合產(chǎn)品(美拉加川/衍生物，和(1)WO01/28992的權(quán)利要求1所定義的化合物或(2)WO01/28992的權(quán)利要求34的化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其藥學(xué)可接受的鹽))(對(duì)于組合制劑情況)一起給藥，或(多組分試劑盒的情況)時(shí)間上足夠緊密地給藥，從而使患者可以得到有益的治療效果，在治療相關(guān)病癥的過(guò)程中，該效果好于同樣治療過(guò)程但將包括美拉加川/衍生物的制劑，或?qū)?1)WO01/28992的權(quán)利要求1所定義的化合物或(2)WO01/28992的權(quán)利要求34的化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其藥學(xué)可接受的鹽)的制劑單獨(dú)給藥，而不提供另一組分的情況。確定一種組合產(chǎn)品對(duì)于特定病癥和治療過(guò)程是否帶來(lái)更有益的效果要取決于所要治療或預(yù)防的病癥，但熟練技術(shù)人員可通過(guò)常規(guī)方式獲得。
此外，在本發(fā)明的多組分試劑盒范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)“結(jié)合”包括可使兩種制劑中一種或另一種的給藥先于、后于和/或同時(shí)與另一種組分給藥(任選反復(fù)給藥)。在此范圍內(nèi)使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“同時(shí)給藥”和“于同時(shí)給藥”包括單獨(dú)的美拉加川藥劑(或其衍生物)和(1)WO01/28992的權(quán)利要求1所定義的化合物或(2)WO01/28992的權(quán)利要求34的化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其藥學(xué)可接受的鹽)彼此應(yīng)在48小時(shí)內(nèi)(如，24小時(shí))給藥。
美拉加川的“藥學(xué)可接受的衍生物”包括鹽(如，藥學(xué)可接受的無(wú)毒有機(jī)或無(wú)機(jī)酸加成鹽)和溶劑化物。應(yīng)理解的是，該術(shù)語(yǔ)還進(jìn)一步包括與美拉加川具有相同生物學(xué)功能和/或活性的衍生物，如果適合的話。
而且，對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)，術(shù)語(yǔ)還包括美拉加川前體藥物。美拉加川“前體藥物”包括，口服或腸道外給藥后，在體內(nèi)代謝形成任一種美拉加川的任意組合物，適當(dāng)?shù)氖窃陬A(yù)定時(shí)間(如，在6-24小時(shí)的定量間隔內(nèi)(即，每日1-4次))內(nèi)、形成的物質(zhì)具有試驗(yàn)可檢測(cè)的量。為避免疑惑，此處所用的術(shù)語(yǔ)“腸道外”給藥包括口服給藥外的所有形式的給藥。
可提及的美拉加川前體藥物包括國(guó)際專利申請(qǐng)WO97/23499中公開的那些物質(zhì)。優(yōu)選的前體藥物為式R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(見上述縮略序列或WO97/23499中)的那些物質(zhì)，其中R1表示C1-10烷基或芐基，如直鏈或支鏈C1-6烷基(如，C1-4烷基，特別是甲基、正丙基、異丙基、叔丁基和，尤其是，乙基)，和OH基團(tuán)取代Pab中的一個(gè)脒基氫原子。特別優(yōu)選的前體藥物是EtO2C-CH2-RCgl-Aze-Pab-OH；WO97/23499的實(shí)施例17；甘氨酸，N-[1-環(huán)己基-2-[2-[[[[4-[(肟基)氨基甲基]-苯基]甲基]氨基]羰基]-1-氮雜環(huán)丁基]-2-氧代乙基]-，乙基酯，[S-(R*，S*)]-。
對(duì)哺乳動(dòng)物，尤其是人類患者的治療和/或預(yù)防中，醫(yī)師或其它熟練技術(shù)人員可通過(guò)常規(guī)方法確定美拉加川和其藥學(xué)可接受的衍生物，(1)WO01/28992的權(quán)利要求1所定義的化合物或(2)WO01/28992的權(quán)利要求34的化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其藥學(xué)可接受的鹽)的適當(dāng)?shù)膭┝?，且包括涉及美拉加?或其衍生物(包括前體藥物))和前面提及的抗心率失常的oxabispidine的現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中所討論的各個(gè)劑量，這些文獻(xiàn)所公開的內(nèi)容在此引為參考。
在哺乳動(dòng)物，尤其是人類患者的治療和/或預(yù)防中，美拉加川的活性化合物、前體藥物及其衍生物的適當(dāng)劑量包括在相關(guān)病癥的治療過(guò)程中平均血漿濃度可高達(dá)5Tmol/L，例如，0.001-5Tmol/L的量。因此，美拉加川的適當(dāng)劑量可為每日一次0.1mg，至每日三次25mg，和/或24小時(shí)期間內(nèi)腸道外注射達(dá)100mg，而美拉加川前體藥物(包括上文特別提及的那些物質(zhì))的適當(dāng)劑量為每日一次0.1mg至每日三次100mg。對(duì)于前體藥物為EtO2C-CH2-RCgl-Aze-Pab-OH的情況，則優(yōu)選劑量選自12mg、24mg、36mg、48mg、60mg或72mg。
對(duì)于抗心率失常的oxabispidine來(lái)說(shuō)，(1)WO01/28992的權(quán)利要求1所定義的化合物，或(2)WO01/28992的權(quán)利要求34的化合物，或(3)化合物A或B或C或D(或其藥學(xué)可接受的鹽)的每日常用劑量為10-2000mg，如25，例如，30-1200mg的游離堿(即，只相對(duì)于鹽來(lái)說(shuō)，而不包括任何抗衡離子所帶來(lái)的重量)，但不考慮那一天期間給藥的組分(如，片劑)的數(shù)量。優(yōu)選的每日劑量為50-1000mg，如100-500mg，例如，150mg，200mg，250mg，300mg，350mg，400mg或450mg。因此，本發(fā)明的單個(gè)組成(如，片劑)的常用量為15-500mg，例如40-400mg，例如，150mg、200mg、250mg、300mg、350mg或400mg。
此處明確要求的是特別的固定劑量組合，其為任意所述劑量的美拉加川，并結(jié)合任意所述劑量的抗心率失常的oxabispidine，包括所述劑量范圍的極限劑量。
無(wú)論如何，醫(yī)生或熟練技術(shù)人員能確定最適合個(gè)體患者的實(shí)際劑量，該劑量可根據(jù)所治療的病癥以及年齡、體重、性別和治療的個(gè)別患者的反應(yīng)而變化。上述劑量為示范性的平均情況；當(dāng)然，會(huì)有個(gè)別情況，其應(yīng)使用更高或更低劑量范圍，這種情況也在本發(fā)明范圍內(nèi)。
以獨(dú)立的制劑給藥時(shí)，醫(yī)生或熟練技術(shù)人員可確定給藥順序，按照該給藥次序可將包括美拉加川(或其衍生物)，和抗心率失常的oxabispidine(或其衍生物)的藥劑給藥(即，是否，和在哪點(diǎn)進(jìn)行順序、獨(dú)立和/或同時(shí)給藥)。例如，給藥順序可取決于對(duì)熟練技術(shù)人員明顯的許多因素，如治療過(guò)程或期間是否給藥，何時(shí)給藥，由于實(shí)際原因(如，患者昏迷，因此不能服用包括美拉加川或抗心率失常的oxabispidine的口服制劑)不能將一種或其它種制劑向患者給藥。
此處描述的方法可具有此種優(yōu)點(diǎn)在指明需要抗凝血?jiǎng)┲委煹牟“Y的治療過(guò)程中，其與現(xiàn)有技術(shù)中用于治療該病癥的類似方法相比，對(duì)醫(yī)生和/或患者來(lái)說(shuō)更方便、效力更大、毒性更小、活性范圍更寬、更有效、副作用更小，或其還可能具有其它有用的藥理學(xué)性質(zhì)。
可使用熟練技術(shù)人員已知的適當(dāng)給藥方式進(jìn)行美拉加川及其衍生物的全身給藥。
因此，根據(jù)本發(fā)明，美拉加川及其衍生物可口服給藥、靜脈內(nèi)給藥、皮下給藥、口腔給藥、直腸給藥、皮膚給藥、鼻給藥、氣管給藥、支氣管給藥、局部給藥，以任意的其它腸道外途徑給藥，或吸入給藥，藥物為藥物制劑形式，其包括以藥學(xué)可接受的藥劑形式存在的活性成分。取決于所要治療的病和患者，以及給藥途徑，組合物可以各種劑量給藥。
優(yōu)選方式為全身給藥。對(duì)于美拉加川，優(yōu)選的給藥方式為腸道外給藥，更優(yōu)選為靜脈給藥，尤其是皮下給藥。對(duì)于美拉加川前體藥物，優(yōu)選的給藥方式為口服給藥。
在哺乳動(dòng)物，尤其是人的治療中，美拉加川及其衍生物可單獨(dú)給藥，但通常作為藥物制劑，與藥學(xué)可接受的輔劑、稀釋劑或載體混合給藥，可根據(jù)所需的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物準(zhǔn)則對(duì)輔劑、稀釋劑或載體進(jìn)行選擇。
文獻(xiàn)中對(duì)美拉加川及其衍生物(包括前體藥物)用于給藥的適合劑型進(jìn)行了描述，例如，在國(guó)際專利申請(qǐng)WO94/29336、WO96/14084、WO96/16671、WO97/23499、WO97/39770、WO97/45138、WO98/16252、WO99/27912、WO99/27913、WO00/12043和WO00/13671中有所描述，該文獻(xiàn)中公開的內(nèi)容在此引為參考。另外，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員使用常規(guī)技術(shù)，無(wú)需創(chuàng)造性就可獲得適宜劑型的制劑。
本發(fā)明的組合物在心率失常的預(yù)防和治療中都有用，尤其對(duì)于房性和室性心率失常(例如心房纖維性顫動(dòng)(如，心房撲動(dòng)))和NVAF。
因此表明本發(fā)明的組合物可治療或預(yù)防心臟疾病，或主治相關(guān)的心臟疾病，其中心率失常被認(rèn)為是主要的，包括缺血性心臟病、突發(fā)性心臟病、心肌梗死、心力衰竭、心臟手術(shù)和血栓檢塞。
術(shù)語(yǔ)“缺血性心臟病”應(yīng)被本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員理解為包括任何病癥，只要該病癥的后果包括限制在身體某部分的血流。在此意義內(nèi)，該術(shù)語(yǔ)還應(yīng)理解為包括在血液和/或器官、組織等中的血栓形成和過(guò)高血液凝固性。
術(shù)語(yǔ)“血栓形成”應(yīng)被本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員理解為包括血栓在動(dòng)物，包括人體內(nèi)的形成、發(fā)展或存在，且其可導(dǎo)致栓塞和/或局部缺血。因此，該術(shù)語(yǔ)可包括如衰弱性血栓形成、動(dòng)脈血栓癥、心內(nèi)血栓形成、冠狀動(dòng)脈血栓形成、匐行性血栓形成、感染性血栓形成、腸系膜血栓形成、胎盤血栓形成、蔓延性血栓形成、外傷性血栓形成和靜脈血栓形成。
術(shù)語(yǔ)“過(guò)高血液凝固性”包括任何狀態(tài)，只要其中血液比往常更易于凝結(jié)。
術(shù)語(yǔ)“NVAF”應(yīng)被本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員理解為意指心房電活性總體很紊亂，其在速度和節(jié)律方面都不齊，導(dǎo)致過(guò)高的血液凝固狀態(tài)，而且由左心室，尤其是左心房引起血栓的危險(xiǎn)也增大。因此，該術(shù)語(yǔ)應(yīng)被理解為包括，無(wú)心臟瓣膜性痰病(主要指風(fēng)濕性心臟瓣膜性疾病，如二尖瓣狹窄)或假體情況下的AF(慢性、持久、永久和/或間歇性(突發(fā)性))，且排除患風(fēng)濕性二尖瓣狹窄的患者。
對(duì)于患有NVAF，或具有患上NVAF危險(xiǎn)性的患者來(lái)說(shuō)，可提及的特殊的疾病情況包括預(yù)防/治療缺血性心臟病、心肌梗死、全身栓子現(xiàn)象，如腎內(nèi)、脾內(nèi)等，且更尤其是預(yù)防/治療腦缺血，包括腦血栓形成、腦栓塞和/或與非腦血栓或栓塞相關(guān)的腦缺血(換句話說(shuō)，血栓性的或缺血性的中風(fēng)和暫時(shí)性缺血性發(fā)作(TIA)的治療/預(yù)防)。熟練技術(shù)人員應(yīng)理解，具有患中風(fēng)危險(xiǎn)的患有NVAF的患者通常包括老年患者(如，年齡在75歲以上的人)；具有并發(fā)致病因素的患者，如高血壓、左心室機(jī)能障礙(如，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)小于40％)、有癥狀的充血性心力衰竭、糖尿病(特別是那些65歲或年齡更大的患者)和/或冠心病或動(dòng)脈疾病(特別是那些65歲或年齡更大的患者)；和/或具有中風(fēng)病史、TIA患病史和/或全身栓塞患病史的患者，其中所有因素都可使這種患者易于中風(fēng)和/或血栓栓塞。
根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方面，其提供了一種治療心律失常的方法，該方法包括將本發(fā)明的組合物給藥于患有，或疑患有此病癥的人。
根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方面，其提供了一種治療心房纖維性顫動(dòng)的方法，該方法包括將本發(fā)明的組合物給藥于患有，或疑患有此病癥的人。
根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方面，其提供了一種治療心房撲動(dòng)的方法，該方法包括將本發(fā)明的組合物給藥于患有，或疑患有此病癥的人。
為避免疑惑，對(duì)于“治療”，我們意指包括該病癥在治療學(xué)上的治療，以及預(yù)防。
可預(yù)計(jì)，本發(fā)明的組合物可提供一種或多種下列優(yōu)點(diǎn)。組分之間的協(xié)同作用是就下列因素而言的-響應(yīng)速率-患者生存率-疾病進(jìn)展的時(shí)間-使劑量更低而療效相同的劑量/響應(yīng)效果，換句話說(shuō)，可預(yù)計(jì)，本發(fā)明的組合物可提供一種或多種下列優(yōu)點(diǎn)毒性更低/副作用減小，而具有相似/改進(jìn)的療效；改善的物理性質(zhì)，如貯存穩(wěn)定性，流動(dòng)性等；易于制劑，例如，藥物/藥物配伍禁忌問(wèn)題減少；給藥時(shí)，藥物/藥物相互作用問(wèn)題減少，例如一種藥物受另一種藥物影響可能產(chǎn)生的新陳代謝變化問(wèn)題減少；改善的患者順應(yīng)性；改善的生活質(zhì)量；方便的定量給藥療法；或不會(huì)由于另一種藥物的存在而導(dǎo)致一種藥物的效果降低。
可以預(yù)計(jì)，根據(jù)本發(fā)明的組合物通過(guò)對(duì)心房纖維性顫動(dòng)的治療和預(yù)防，會(huì)使易患有中風(fēng)的患者的中風(fēng)發(fā)生率降低。
通過(guò)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法可證實(shí)其具有改善的患者順應(yīng)性，例如通過(guò)向患者提供含有本發(fā)明組合物的發(fā)泡藥包裝，并記錄藥物由發(fā)泡藥包裝中除去的日期和時(shí)間。
又一方面，本發(fā)明提供了一種制備前述組合產(chǎn)品的方法，包括將(1)如前所述劑量的美拉加川或其藥學(xué)可接受的衍生物與藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體一起制劑；之后再將如前所述劑量的(1)WO01/28992的權(quán)利要求1所定義的化合物，或(2)WO01/28992的權(quán)利要求34的化合物，或(3)化合物A或B或C或D(或其藥學(xué)可接受的鹽)與藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體一起制劑；之后再將這些制劑結(jié)合起來(lái)以提供如前所述的組合產(chǎn)品。
本發(fā)明的組合產(chǎn)品既可用于將AF轉(zhuǎn)變?yōu)檎８]性節(jié)律，又可用于維持所述竇性節(jié)律。
本發(fā)明的組合產(chǎn)品可用于治療有癥狀和無(wú)癥狀的心房纖維性顫動(dòng)。
本發(fā)明的組合產(chǎn)品可用于治療突發(fā)性AF、持續(xù)性AF和永久性AF。
本發(fā)明的組合產(chǎn)品中，活性化合物的比例可為100∶1、50∶1、20∶1、10∶1、5∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶5、1∶10、1∶50或1∶100。
因此，本發(fā)明還提供了該附加優(yōu)點(diǎn)其對(duì)治療進(jìn)行了修整，使該治療滿足了特定患者群體的需要。這種特定患者群體的例子為1)老人，尤其是年齡大于60的老人，優(yōu)選年齡大于70，更優(yōu)選年齡大于80；2)女性患者；3)患有下列任一種病癥的患者高血壓、心衰和糖尿病。
本發(fā)明的組合產(chǎn)品對(duì)治療AF具有額外或協(xié)同效果，尤其是對(duì)特定患者群體的突發(fā)性AF、持續(xù)性AF和永久性AF。這種特定患者群體的例子為1)老人，尤其是年齡大于60的老人，優(yōu)選年齡大于70，更優(yōu)選年齡大于80；2)女性患者；3)患有下列任一種病癥的患者高血壓、心衰和糖尿病。
權(quán)利要求
1.一種組合產(chǎn)品，包括(a)美拉加川或其藥學(xué)可接受的衍生物；和(b)(1)WO01/28992的權(quán)利要求1所定義的化合物，或(2)WO01/28992中權(quán)利要求34的化合物，或(3)化合物A或B或C或D(或其藥學(xué)可接受的鹽)其中，各組分(a)和(b)與藥學(xué)可接受的輔劑、稀釋劑或載體混合制成制劑。
2.權(quán)利要求1中所述的組合產(chǎn)品，其包括含美拉加川或其藥學(xué)可接受的衍生物，和(1)WO01/28992的權(quán)利要求1所定義的化合物或(2)WO01/28992中權(quán)利要求34的化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其藥學(xué)可接受的鹽)或其藥學(xué)可接受的衍生物，以及混合的藥學(xué)可接受的輔劑、稀釋劑或載體的藥物制劑。
3.權(quán)利要求1中所述的組合產(chǎn)品，其包括多組分試劑盒，該試劑盒包括組分(a)藥物制劑，包括美拉加川或其藥學(xué)可接受的衍生物，以及與之相混合的藥學(xué)可接受的輔劑、稀釋劑或載體；和(b)藥物制劑，包括(1)WO01/28992的權(quán)利要求1所定義的化合物，或(2)WO01/28992的權(quán)利要求34的化合物，或(3)化合物A或B或C或D(或其藥學(xué)可接受的鹽)，以及與之相混合的藥學(xué)可接受的輔劑、稀釋劑或載體，該組分(a)和(b)各自提供為適合與另一種組分結(jié)合給藥的形式。
4.權(quán)利要求3中所述的多組分試劑盒，其中組分(a)和(b)適合順序、單獨(dú)和/或同時(shí)用于指明需要抗凝血?jiǎng)┲委煹牟“Y的治療。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的組合產(chǎn)品，其中美拉加川衍生物為美拉加川前體藥物。
6.權(quán)利要求5中所述的組合產(chǎn)品，其中前體藥物為下式的物質(zhì)，R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH，其中R1表示直鏈或支鏈C1-6烷基，且OH基團(tuán)取代Pab中的一個(gè)脒基氫原子。
7.權(quán)利要求6中所述的組合產(chǎn)品，其中R1表示甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基。
8.權(quán)利要求6中所述的組合產(chǎn)品，其中前體藥物為甘氨酸，N-[1-環(huán)己基-2-[2-[[[[4-[(肟基)氨基甲基]-苯基]甲基]氨基]羰基]-1-氮雜環(huán)丁基]-2-氧代乙基]-，乙基酯，[S-(R*，S*)]-。
9.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的組合產(chǎn)品，其包括化合物A或B或C或D(或其藥學(xué)可接受的鹽)。
10.一種制造權(quán)利要求3-9中任一項(xiàng)所定義的多組分試劑盒的方法，該方法包括使權(quán)利要求3-9中任一項(xiàng)所定義的組分(a)與權(quán)利要求3-9中任一項(xiàng)所定義的組分(b)結(jié)合，從而使兩種組分適于彼此結(jié)合給藥。
11.一種多組分試劑盒，包括(I)權(quán)利要求3-9中任一項(xiàng)所定義的組分(a)和(b)中的一種；并結(jié)合(II)將該組分與兩種組分中的另一種結(jié)合使用的說(shuō)明。
12.一種治療心律失常的方法，該方法包括將權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所定義的組合產(chǎn)品或權(quán)利要求11中所定義的多組分試劑盒給藥于患有，或易患有此病癥的人。
13.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所定義的組合產(chǎn)品或權(quán)利要求11中所定義的多組分試劑盒的用途，用于制備治療或預(yù)防指明需要抗凝血?jiǎng)┲委煹牟“Y的藥物。
14.美拉加川或其藥學(xué)可接受的衍生物，和(1)WO01/28992的權(quán)利要求1所定義的化合物或(2)WO01/28992的權(quán)利要求34的化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其藥學(xué)可接受的鹽)的用途，用于制備治療或預(yù)防指明需要抗凝血?jiǎng)┲委煹牟“Y的藥物。
全文摘要
提供了一種組合產(chǎn)品，包括(1)美拉加川或其藥學(xué)可接受的衍生物；和(1)WO01/28992的權(quán)利要求1所定義的化合物或(2)WO01/28992中權(quán)利要求34的化合物或(3)化合物A或B或C或D(或其藥學(xué)可接受的鹽)，用于治療心律失常或其由血液凝固控制的并發(fā)癥。
文檔編號(hào)A61P7/02GK1652811SQ03810212
公開日2005年8月10日 申請(qǐng)日期2003年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月6日
發(fā)明者E·斯韋恩哈格 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司