專利名稱：包含取代的丙烯酰偏端霉素衍生物和蛋白激酶(絲氨酸/蘇氨酸激酶)抑制劑的抗腫瘤聯(lián) ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及癌癥治療領(lǐng)域，并提供包含取代的丙烯酰偏端霉素衍生物、更確切地α-溴或α-氯丙烯酰偏端霉素衍生物和蛋白激酶(絲氨酸/蘇氨酸及酪氨酸激酶)抑制劑在內(nèi)的具有協(xié)同抗腫瘤效果的抗腫瘤組合物。
偏端霉素A及其類似物(以下被稱為偏端霉素及偏端霉素樣衍生物)是本領(lǐng)域已知的用于抗腫瘤治療的細(xì)胞毒藥物。
偏端霉素A是具有抗病毒和抗原蟲活性的抗生物物質(zhì)，它具有多吡咯結(jié)構(gòu)(Nature 2031064(1964)；J.Med.Chem.32774-778(1989))。國際專利申請WO 90/11277、WO 98/04524、WO 98/21202、WO 99/50265、WO 99/50266和WO 01/40181(都是以申請人自己的名義申請的，在此引入作為參考)公開了丙烯酰偏端霉素衍生物，其中，偏端霉素的脒基部分任選被含氮末端的基團(tuán)例如氰基脒基、N-甲基脒基、胍基、氨甲酰基、氨肟、氰基等取代，和/或其中，偏端霉素的多吡咯結(jié)構(gòu)(或多吡咯結(jié)構(gòu)的一部分)被各種碳環(huán)部分或雜環(huán)部分取代。
本發(fā)明的第一個方面提供了一種用于哺乳動物包括人類的抗腫瘤治療的藥物組合物，其包含藥物可接受的載體或賦形劑；-式(I)的丙烯酰偏端霉素衍生物 其中R1是溴原子或氯原子，R2是偏端霉素或偏端霉素樣結(jié)構(gòu)，或其藥物可接受的鹽；以及-蛋白激酶抑制劑。
本發(fā)明的范圍包括藥物組合物，其包含式(I)化合物涵蓋的任何可能的異構(gòu)體(分離的或混合物)，以及式(I)化合物的代謝產(chǎn)物和藥物可接受的生物前體(也稱為前藥)。
在本說明書中，除非特別說明，術(shù)語偏端霉素或偏端霉素樣結(jié)構(gòu)R2指的是任何結(jié)構(gòu)上與偏端霉素本身近似的部分，例如任選取代偏端霉素和/或其多吡咯結(jié)構(gòu)(或多吡咯結(jié)構(gòu)的一部分)的末端脒基部分，例如下面描述的。
蛋白激酶(以下簡稱為PKs)是一大族同源蛋白(參考J.Clin.Invest.1053(2000)；Cancer Chemotherapy and Biological ResponseModifiers，第19期第11章，236(2001))。
PKs作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的組分在不同的生物過程例如細(xì)胞生長、代謝、分化以及凋亡的控制中發(fā)揮著中心作用。發(fā)展可以阻斷或調(diào)節(jié)與這些信號途徑中的缺陷有關(guān)的疾病的選擇性PK抑制劑被看做是發(fā)展新的抗癌藥物的有希望的方法。這些藥物的選擇如表1中所示。
表1臨床發(fā)展中的低分子量ATP-競爭性蛋白激酶抑制劑
本發(fā)明的組合物可以由上述式(I)的丙烯酰偏端霉素衍生物和表1中所列的蛋白激酶抑制劑組成。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，PKs抑制劑選自STI571(Gleevec；Imatinib-Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制劑)、ZD-1839(Iressa-表皮生長因子受體1酪氨酸激酶抑制劑)、OSI-774(Tarceva-表皮生長因子受體1酪氨酸激酶抑制劑)和SU 5416(Semaxanib-抑制三種不同的生長因子受體靶的酪氨酸激酶抑制劑)。
根據(jù)本發(fā)明的其它優(yōu)選實(shí)施方案，附上上面的藥物組合物，其中，在式(I)的丙烯酰偏端霉素衍生物中，R1具有上面描述的含義，R2是下列式(II)的基團(tuán) 其中，m是0到2的整數(shù)；n是2到5的整數(shù)；r是0或1；X和Y相同或不同，彼此獨(dú)立地是雜環(huán)、氮原子或CH基團(tuán)；G是亞苯基，5元或6元飽和或不飽和的具有1到3個選自N、O或S的雜原子的雜環(huán)，或是下列式(III)的基團(tuán) 其中Q是氮原子或CH基團(tuán)，W是氧或硫原子或NR3基團(tuán)，其中R3是氫或C1-C4烷基；B選自下列基團(tuán)
-CN； -NR5R6； -CONR5R6； -NHCONR5R6其中，R4是氰基、氨基、羥基或C1-C4烷氧基；R5、R6和R7相同或不同，是氫或C1-C4烷基。
在本說明書中，除非特別說明，術(shù)語C1-C4烷基或烷氧基指的是選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基的直鏈或支鏈基團(tuán)。
優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物包含上述式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物，其中R1是溴或氯；R2是上述式(II)基團(tuán)，其中r是0，m是0或1，n是4，并且B具有上面描述的含義。
在這一范圍里更優(yōu)選的是包含式(I)化合物的藥物組合物，其中R1是溴或氯；R2是上述式(II)基團(tuán)，其中r是0，m是0或1，n是4，X和Y都是CH基團(tuán)，并且B選自 -CN；-CONR5R6；-NHCONR5R6其中R4是氰基或羥基，R5、R6和R7相同或不同，是氫或C1-C4烷基。
本發(fā)明更優(yōu)選的組合物是那些包含式(I)化合物的組合物，其中R1是溴，R2是上述式(II)基團(tuán)，其中r和m是0，n是4，X和Y是CH，B是下式基團(tuán)
其中R5、R6和R7是氫原子，任選是其藥物可接受的鹽的形式。
式(I)化合物的藥物可接受的鹽是那些含有藥物可接受的無機(jī)或有機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、丙二酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸和對甲苯磺酸等的鹽。
在本發(fā)明的組合物例如以藥物可接受的鹽形式、優(yōu)選鹽酸鹽中，優(yōu)選的式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物的例子是1.N-[5-[[[5-[[[2-[(氨基亞氨基甲基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]-4-[[[4-[(2-溴-1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基[羰基]氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽(Brostallicin)；2.N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽；3.N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亞氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽；4.N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亞氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺鹽酸鹽；5.N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亞氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺鹽酸鹽；6.N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；7.N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-氯丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽；8.N-(5-{[(5-{[(3-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽；9.N-(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亞氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽；以及10.N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-[(氨基羰基)氨基]丙基}氨基)羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺。
上面的式(I)化合物，無論是象這樣特別注明的還是用通式表示的，是已知的或都能根據(jù)例如上述國際專利申請WO 90/11277、WO98/04524、WO 98/21202、WO 99/50265和WO 99/50266以及WO 01/40181中報(bào)道過的已知方法很容易地制備。
本發(fā)明還提供了一種產(chǎn)品(也稱為藥盒)，其包含如上述定義的式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物以及PK抑制劑，作為同時、分別或順序用于抗腫瘤治療的聯(lián)合制劑。
本發(fā)明的另一方面是提供一種治療遭受腫瘤疾病的哺乳動物包括人類的方法，該方法包括以能產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效果的有效量給所述哺乳動物服用上述式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物和PK抑制劑。本發(fā)明也提供了一種降低由抗腫瘤劑在有這種需求的哺乳動物包括人類中進(jìn)行抗腫瘤治療所引起的副作用的方法，該方法包括以能產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效果的有效量給所述哺乳動物服用包含PK抑制劑和如上定義的式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物。
此處所用的術(shù)語“協(xié)同抗腫瘤效果”指的是通過給哺乳動物包括人類服用有效量的包含式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物和PK抑制劑在內(nèi)的聯(lián)合制劑來抑制腫瘤生長，優(yōu)選腫瘤完全消退。
此處所用的術(shù)語“服用過”或“服用”指的是胃腸外和/或口服給藥；術(shù)語“胃腸外”指的是靜脈內(nèi)、皮下和肌內(nèi)給藥。
在本發(fā)明的方法中，丙烯酰偏端霉素衍生物可以和PK抑制劑同時服用，或擇一地，這兩種化合物可以按任何次序順序服用。
從這個方面看來，可以預(yù)期實(shí)際優(yōu)選的方法和給藥次序?qū)鶕?jù)(除其它因素以外)所用的式(I)丙烯酰偏端霉素的特定配方、所用的PK抑制劑的特定配方、待治療的特定腫瘤模型以及待治療的特定給藥對象而變化。
根據(jù)本發(fā)明的方法，通常采用的治療過程包括以大約0.05到大約100mg/m2體表面積的劑量服用式(I)的丙烯酰偏端霉素衍生物，優(yōu)選以大約0.1到大約50mg/m2體表面積的劑量。
根據(jù)本發(fā)明的方法，通常采用的治療過程可以如下服用PK抑制劑。
服用STI571(Imatinib)的劑量大約是5mg/天到大約5000mg/天，優(yōu)選大約30到大約1000mg/天。
服用ZD1839(Iressa)的劑量大約是5mg/天到大約10000mg/天，優(yōu)選大約50到大約1000mg/天。
服用OSI-774(Tarceva)的劑量大約是5mg/天到大約10000mg/天，優(yōu)選大約50到大約1000mg/天。
服用SU5416(Semaxanib)的劑量大約是1mg/m2到大約1000mg/m2體表面積，優(yōu)選大約10到大約500mg/m2體表面積。
本發(fā)明的抗腫瘤治療尤其適合于治療哺乳動物包括人類的乳房、卵巢、肺、結(jié)腸、腎、胃、胰腺、肝、黑素瘤、白血病以及腦瘤。
另一個方面，本發(fā)明涉及包含有效量的如上面定義的式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物和PK抑制劑的藥物組合物在制備用于通過抑制血管生成來預(yù)防或治療轉(zhuǎn)移或治療腫瘤的藥物中的用途。
由于式(I)的丙烯酰偏端霉素衍生物和PK抑制劑的效果被顯著的增強(qiáng)，而毒性卻不相應(yīng)的增加，本發(fā)明的聯(lián)合療法提高了丙烯酰偏端霉素衍生物和PK抑制劑的抗腫瘤效果，因此提供了最有效和最低毒性的腫瘤治療。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其包含藥物可接受的載體或賦形劑以及作為活性成分的-式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物 其中R1是溴原子或氯原子，R2是偏端霉素或偏端霉素樣結(jié)構(gòu)，或其藥物可接受的鹽；以及-蛋白激酶抑制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中，蛋白激酶抑制劑選自STI571、ZD-1839、OSI-774、PKI166、EKB-569、GW572016、CBP2563、UCN-01、GCP 41251(STI 412)、Safingol、Perifosine、SU 5416、CGP79787、CP-564959、ZD 6474、ZD 2171、SU-11248、Flavopiridol和CI-202。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中，蛋白激酶抑制劑選自STI571、ZD-1839、OSI-774和SU 5416。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其包含式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物 其中R1是溴原子或氯原子，R2是式(II)的基團(tuán) 其中，m是0到2的整數(shù)；n是2到5的整數(shù)；r是0或1；X和Y相同或不同，彼此獨(dú)立地是雜環(huán)、氮原子或CH基團(tuán)；G是亞苯基，5元或6元飽和或不飽和的具有1到3個選自N、O或S的雜原子的雜環(huán)，或是下列式(III)的基團(tuán) 其中Q是氮原子或CH基團(tuán)，W是氧或硫原子或是NR3基團(tuán)，其中R3是氫或C1-C4烷基；B選自下列基團(tuán) -CN； -NR5R6；-CONR5R6； -NHCONR5R6其中，R4是氰基、氨基、羥基或C1-C4烷氧基；R5、R6和R7相同或不同，是氫或C1-C4烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其包含式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物，其中，R1和R2如權(quán)利要求4中所定義，r是0，m是0或1，n是4，X和Y都是CH基團(tuán)，B選自 -CN； -CONR5R6；-NHCONR5R6其中，R4是氰基或羥基，R5、R6和R7相同或不同，是氫或C1-C4烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其包含式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物，其中，R1是溴，R2是式(II)的基團(tuán)，其中，r和m是0，n是4，X和Y是CH，B是下式基團(tuán) 其中，R5、R6和R7是氫原子，任選是藥物可接受的鹽的形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其包含丙烯酰偏端霉素衍生物，任選以藥物可接受的鹽的形式，選自1)N-[5-[[[5-[[[2-[(氨基亞氨基甲基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]氨基]羰基]-1-甲基-1 H-吡咯-3-基]-4-[[[4-[(2-溴-1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基[羰基]氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽(Brostallicin)；2)N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽；3)N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亞氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽；4)N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亞氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺鹽酸鹽；5)N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亞氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺鹽酸鹽；6)N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-氨基-3-氧代丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；7)N-(5-{[(5-{[(2-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}乙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-氯丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽；8)N-(5-{[(5-{[(3-{[氨基(亞氨基)甲基]氨基}丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽；9)N-(5-{[(5-{[(3-氨基-3-亞氨基丙基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽；以及10)N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-[(氨基羰基)氨基]丙基}氨基)羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]羰基}-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-[(2-溴丙烯酰)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺。
8.一種藥物組合物，其包含藥物可接受的載體或賦形劑以及作為活性成分的-N-[5-[[[5-[[[2-[(氨基亞氨基甲基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]-4-[[[4-[(2-溴-1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基[羰基]氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽(Brostallicin)；以及-選自STI571、ZD-1839、OSI-774和SU 5416的蛋白激酶抑制劑。
9.包含式(I)的丙烯酰偏端霉素衍生物 其中R1是溴原子或氯原子，R2是偏端霉素或偏端霉素樣結(jié)構(gòu)；或其藥物可接受的鹽；以及蛋白激酶抑制劑的產(chǎn)品，作為同時、分別或順序用于腫瘤治療的聯(lián)合制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的產(chǎn)品，其中，蛋白激酶抑制劑選自STI571、ZD-1839、OSI-774、PKI 166、EKB-569、GW572016、CEP 2563、UCN-01、GCP 41251(STI 412)、Safingol、Perifosine、SU 5416、CGP 79787、CP-564959、ZD 6474、ZD 2171、SU-11248、Flavopiridol和CI-202。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的產(chǎn)品，其中，蛋白激酶抑制劑選自STI571、ZD-1839、OSI-774和SU 5416。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的產(chǎn)品，其包含式(I)的丙烯酰偏端霉素衍生物 其中R1是溴原子或氯原子，R2是式(II)的基團(tuán) 其中，m是0到2的整數(shù)；n是2到5的整數(shù)；r是0或1；X和Y相同或不同，彼此獨(dú)立地是雜環(huán)、氮原子或CH基團(tuán)；G是亞苯基，5元或6元飽和或不飽和的具有1到3個選自N、O或S的雜原子的雜環(huán)，或是下列式(III)的基團(tuán) 其中Q是氮原子或CH基團(tuán)，W是氧或硫原子或是NR3基團(tuán)，其中R3是氫或C1-C4烷基；B選自下列基團(tuán) -CN； -NR5R6；-CONR5R6； -NHCONR5R6其中，R4是氰基、氨基、羥基或C1-C4烷氧基；R5、R6和R7相同或不同，是氫或C1-C4烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求9的產(chǎn)品，其包含式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物，其中，R1是溴，R2是式(II)的基團(tuán)，其中，r和m是0，n是4，X和Y是CH，B是下式基團(tuán) 其中，R5、R6和R7是氫原子，任選是藥物可接受的鹽的形式。
14.根據(jù)權(quán)利要求9的產(chǎn)品，其中丙烯酰偏端霉素衍生物選自如權(quán)利要求7中定義的基團(tuán)。
15.包含丙烯酰偏端霉素衍生物N-[5-[[[5-[[[2-[(氨基亞氨基甲基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]-4-[[[4-[(2-溴-1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基[羰基]氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽(Brostallicin)，和一種選自STI571、ZD-1839、OSI-774和SU 5416的蛋白激酶抑制劑的產(chǎn)品，作為同時、分別或順序用于腫瘤治療的聯(lián)合制劑。
16.如權(quán)利要求1中定義的式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物在制備與蛋白激酶抑制劑一起用于聯(lián)合療法治療腫瘤的藥物中的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其中，藥物還包含所述的蛋白激酶抑制劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17的用途，其中，蛋白激酶抑制劑如權(quán)利要求2中所定義。
19.根據(jù)權(quán)利要求16或17的用途，其中，丙烯酰偏端霉素衍生物選自如權(quán)利要求7中所定義的組。
20.丙烯酰偏端霉素衍生物N-[5-[[[5-[[[2-[(氨基亞氨基甲基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]-4-[[[4-[(2-溴-1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基[羰基]氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽(Brostallicin)在制備與選自STI571、ZD-1839、OSI-774和SU 5416的蛋白激酶抑制劑一起用于聯(lián)合療法治療腫瘤的藥物中的用途。
21.根據(jù)權(quán)利要求16到20任一項(xiàng)的用途，其中，腫瘤選自乳房、卵巢、肺、結(jié)腸、腎、胃、胰腺、肝、黑素瘤、白血病以及腦瘤。
22.如權(quán)利要求1中定義的式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物在制備與蛋白激酶抑制劑一起用于聯(lián)合療法、通過抑制血管生成來預(yù)防或治療轉(zhuǎn)移或治療腫瘤的藥物中的用途。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的用途，其中，藥物還包含所述的蛋白激酶抑制劑。
24.一種治療患有腫瘤疾病的哺乳動物包括人類的方法，該方法包括以能產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效果的有效量給所述哺乳動物服用如權(quán)利要求1中定義的式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物和蛋白激酶抑制劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中，丙烯酰偏端霉素衍生物是N-[5-[[[5-[[[2-[(氨基亞氨基甲基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]-4-[[[4-[(2-溴-1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基[羰基]氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽(Brostallicin)，蛋白激酶抑制劑選自STI571、ZD-1839、OSI-774和SU 5416。
26.一種降低由使用抗腫瘤劑在有這種需求的哺乳動物包括人類中進(jìn)行抗腫瘤治療所引起的副作用的方法，該方法包括以能產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效果的有效量給所述哺乳動物服用包含蛋白激酶抑制劑和如權(quán)利要求1中定義的式(I)丙烯酰偏端霉素衍生物的聯(lián)合制劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中，丙烯酰偏端霉素衍生物是N-[5-[[[5-[[[2-[(氨基亞氨基甲基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]-4-[[[4-[(2-溴-1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基[羰基]氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽(Brostallicin)，蛋白激酶抑制劑選自STI571、ZD-1839、OSI-774和SU 5416。
全文摘要
本發(fā)明提供了丙烯酰偏端霉素衍生物，尤其是式(I)的α－溴和α－氯丙烯酰偏端霉素衍生物(如說明書中所描述)和蛋白激酶(絲氨酸/蘇氨酸及酪氨酸激酶)抑制劑在腫瘤治療中的聯(lián)合應(yīng)用。也提供了所述聯(lián)合通過抑制血管生成來治療或預(yù)防轉(zhuǎn)移或治療腫瘤的用途。
文檔編號A61K31/415GK1617744SQ02827674
公開日2005年5月18日 申請日期2002年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月2日
發(fā)明者M·C·吉羅尼, C·福斯特, P·科茲 申請人:法瑪西雅意大利公司