專利名稱：用于治療病毒性疾病的咪唑啉酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的咪唑啉酮衍生物、其制備方法、藥物組合物及所述化合物在醫(yī)藥中的應(yīng)用。尤其是，所述化合物是涉及病毒復(fù)制的人免疫缺陷病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑。因此，本發(fā)明化合物可有利地用作治療由人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病的治療劑。
獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)疾病是由不同的逆轉(zhuǎn)錄病毒，即1-型(HIV-1)或2-型(HIV-2)人免疫缺陷病毒感染的最終結(jié)果。病毒生活周期的幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)已確定可能是治療介入的靶。抑制這些關(guān)鍵點(diǎn)中的一個(gè)，如抑制病毒RNA向病毒DNA轉(zhuǎn)錄(逆轉(zhuǎn)錄酶，RT)已提供了許多現(xiàn)有的治療AIDS的方法。用3′-疊氮-3′-脫氧胸苷(AZT)抑制逆轉(zhuǎn)錄酶提供第一種治療HIV感染的形式。從那時(shí)起，人們已進(jìn)行了幾種抑制劑的研究并廣義地分為兩大類核苷類似物和非核苷類化合物。作為后者的實(shí)例，人們已發(fā)現(xiàn)了某些苯并噁嗪酮，例如施多寧可用于抑制HIV RT。然而，耐現(xiàn)有RT抑制劑病毒株的產(chǎn)生是永恒的問題。因此，開發(fā)可有效地抗耐藥株的化合物是重要的目標(biāo)。
文獻(xiàn)中已經(jīng)描述了咪唑啉酮衍生物在人體的治療中具有各種不同的用途。
WO94/10168描述了咪唑啉酮衍生物及其作為速激肽受體拮抗劑的用途。
WO96/38421描述了咪唑啉酮衍生物及其作為抗凝血?jiǎng)┑挠猛尽?br> WO00/35907描述了咪唑啉酮衍生物及其在治療良性前列腺增生中的用途。
本發(fā)明的目的是提供新的化合物，這些化合物是人免疫缺陷病毒的病毒復(fù)制中所涉及的逆轉(zhuǎn)錄酶的有效抑制劑，因此它們可能是有效的抗病毒藥。
本發(fā)明目的可用式I化合物及其可水解酯或醚及其可藥用鹽來達(dá)到，
其中R1為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或由未取代的或取代的苯基取代的烷基；R2為氫、鏈烯基、烷基或由未取代的或取代的苯基取代的烷基；R3為烷基、環(huán)烷基、未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的芐基或雜環(huán)基；A為烷基、羥基-烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基-CH(OH)-、取代的烷基，或A為式Z-CH2-Y-CH2-基團(tuán)，其中Y為O或NR，其中R為氫或烷基并且Z為雜環(huán)基或未取代的或取代的芳基；X為S或O；前提條件是(i)、R1和R2中只有一個(gè)為氫；(ii)、當(dāng)X為O時(shí)，R1不能為芳基。
本文所使用的術(shù)語“烷基”表示未取代的或取代的包含1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、仲-丁基、異丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，包括其不同的異構(gòu)體。優(yōu)選地，術(shù)語“烷基”表示未取代的或取代的包含1-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。
烷基鏈的適宜取代基選自一個(gè)或多個(gè)芳基、雜環(huán)基、烷氧基、羥基或鹵素。
作為烷基的取代基的芳基或雜環(huán)基也可以由1、2、3、4、5個(gè)，或者如果可能由更多個(gè)甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、仲-丁基、異丁基、叔-丁基、甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、正-丁氧基、異-丁氧基、叔-丁氧基、羥基、氟、氯、溴或碘取代。
R1、R2和R3中的烷基優(yōu)選地為未取代的或取代的包含1-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。烷基的適宜取代基選自芳基、雜環(huán)基、羥基或鹵素。優(yōu)選的R1、R2和R3中的烷基為未取代的包含1-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，并且更優(yōu)選的R1、R2和R3中的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、仲-丁基、異丁基、叔丁基或戊基。最優(yōu)選的R1、R2和R3中的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、仲-丁基、異丁基、叔丁基。
R1的烷基優(yōu)選地為異丙基。
R2的烷基優(yōu)選地為甲基。
取代基A所涉及的烷基如上定義，優(yōu)選地為包含1-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。更優(yōu)選的取代基A的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、仲-丁基、異丁基、叔丁基或戊基。
本文所使用的術(shù)語“烷氧基”表示未取代的或取代的直鏈和支鏈烷基-氧基，其中“烷基”部分如上定義，如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、正-丁氧基、異-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基，包括其不同的異構(gòu)體。本發(fā)明更優(yōu)選的烷氧基為甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、正-丁氧基、異-丁氧基或叔丁氧基。
本文所使用的術(shù)語“由C1-4-烷氧基、C1-4-烷基-羰基-氧基-或雜環(huán)基-氧基取代的C1-4-烷基”表示如上定義的C1-4-烷基，優(yōu)選C1-2-烷基，它們可以由1-3、優(yōu)選1-2并且更優(yōu)選1個(gè)選自C1-4-烷氧基(優(yōu)選C1-2-烷氧基)、C1-4-烷基-羰基-氧基-(優(yōu)選C1-2-烷基-羰基-氧基-)和雜環(huán)基-氧基的取代基取代。優(yōu)選的實(shí)例為甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲基-羰基-氧基-、乙基-羰基-氧基-、4-吡啶基-氧基-甲基、3-吡啶基-氧基-甲基、2-吡啶基-氧基-甲基。
本文所使用的術(shù)語“由未取代的或取代的苯基取代的C1-4-烷基”表示如上定義的C1-4-烷基，優(yōu)選C1-2-烷基，它們可以由苯基或取代的苯基取代，其中取代的苯基可以由1、2、3、4或5個(gè)取代基，優(yōu)選1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯或溴，優(yōu)選甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氟、氯或溴。實(shí)例為苯基甲基(芐基)、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、甲苯基甲基、甲苯基乙基、甲苯基丙基、甲苯基丁基、2，3-二甲基苯基甲基、2，4-二甲基苯基甲基、2，5-二甲基苯基甲基、2，6-二甲基苯基甲基、3，4-二甲基苯基甲基、3，5-二甲基苯基甲基、3，6-二甲基苯基甲基、2-甲氧基-苯基甲基、3-甲氧基-苯基甲基、4-甲氧基-苯基甲基、甲氧基-苯基乙基、甲氧基-苯基丙基、甲氧基-苯基丁基、二甲氧基-苯基甲基、二甲氧基-苯基乙基、二甲氧基-苯基丙基、二甲氧基-苯基丁基、2-羥基苯基甲基、3-羥基苯基甲基、4-羥基苯基甲基、2，3-二羥基苯基甲基、2，4-二羥基苯基甲基、2，5-二羥基苯基甲基、2，6-二羥基苯基甲基、3，4-二羥基苯基甲基、3，5-二羥基苯基甲基、3，6-二羥基苯基甲基、2-羥基苯基乙基、3-羥基苯基乙基、4-羥基苯基乙基、2-羥基苯基丙基、3-羥基苯基丙基、4-羥基苯基丙基、2-羥基苯基丁基、3-羥基苯基丁基、4-羥基苯基丁基、2-氟苯基甲基、3-氟苯基甲基、4-氟苯基甲基、2，3-二氟苯基甲基、2，4-二氟苯基甲基、2，5-二氟苯基甲基、2，6-二氟苯基甲基、3，4-二氟苯基甲基、3，5-二氟苯基甲基、3，6-二氟苯基甲基、2-氟苯基乙基、3-氟苯基乙基或4-氟苯基乙基、2-氯苯基甲基、3-氯苯基甲基、4-氯苯基甲基、2，3-二氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，5-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、3，4-二氯苯基甲基、3，5-二氯苯基甲基、3，6-二氯苯基甲基、2-氯苯基乙基、3-氯苯基乙基、4-氯苯基乙基、2-溴苯基甲基、3-溴苯基甲基、4-溴苯基甲基、2，3-二溴苯基甲基、2，4-二溴苯基甲基、2，5-二溴苯基甲基、2，6-二溴苯基甲基、3，4-二溴苯基甲基、3，5-二溴苯基甲基、3，6-二溴苯基甲基、2-溴苯基乙基、3-溴苯基乙基或4-溴苯基乙基。如果一個(gè)以上取代基與苯基連接，那么這些取代基可以彼此相同或不同并且也包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。例如二甲氧基-苯基甲基是指兩個(gè)甲氧基取代基可以連接到苯環(huán)的2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位、3，5-位和3，6-位。
R1中由未取代的或取代的苯基取代的C1-4-烷基如上定義并且優(yōu)選苯基甲基(芐基)、苯基乙基、甲苯基甲基、甲苯基乙基、2，3-二甲基苯基甲基、2，4-二甲基苯基甲基、2，5-二甲基苯基甲基、2，6-二甲基苯基甲基、3，4-二甲基苯基甲基、3，5-二甲基苯基甲基、3，6-二甲基苯基甲基、2-甲氧基-苯基甲基、3-甲氧基-苯基甲基、4-甲氧基-苯基甲基、甲氧基-苯基乙基、二甲氧基-苯基甲基、二甲氧基-苯基乙基、2-羥基苯基甲基、3-羥基苯基甲基、4-羥基苯基甲基、2，3-二羥基苯基甲基、2，4-二羥基苯基甲基、2，5-二羥基苯基甲基、2，6-二羥基苯基甲基、3，4-二羥基苯基甲基、3，5-二羥基苯基甲基、3，6-二羥基苯基甲基、2-羥基苯基乙基、3-羥基苯基乙基、4-羥基苯基乙基、2-氟苯基甲基、3-氟苯基甲基、4-氟苯基甲基、2，3-二氟苯基甲基、2，4-二氟苯基甲基、2，5-二氟苯基甲基、2，6-二氟苯基甲基、3，4-二氟苯基甲基、3，5-二氟苯基甲基、3，6-二氟苯基甲基、2-氟苯基乙基、3-氟苯基乙基或4-氟苯基乙基、2-氯苯基甲基、3-氯苯基甲基、4-氯苯基甲基、2，3-二氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，5-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、3，4-二氯苯基甲基、3，5-二氯苯基甲基、3，6-二氯苯基甲基、2-氯苯基乙基、3-氯苯基乙基、4-氯苯基乙基、2-溴苯基甲基、3-溴苯基甲基、4-溴苯基甲基、2，3-二溴苯基甲基、2，4-二溴苯基甲基、2，5-二溴苯基甲基、2，6-二溴苯基甲基、3，4-二溴苯基甲基、3，5-二溴苯基甲基、3，6-二溴苯基甲基、2-溴苯基乙基、3-溴苯基乙基或4-溴苯基乙基。R1中最優(yōu)選的由未取代的或取代的苯基取代的C1-4-烷基為苯基甲基(芐基)、苯基乙基、甲苯基甲基、甲苯基乙基、2，3-二甲基苯基甲基、2，4-二甲基苯基甲基、2，5-二甲基苯基甲基、2，6-二甲基苯基甲基、3，4-二甲基苯基甲基、3，5-二甲基苯基甲基或3，6-二甲基苯基甲基。
R2中由未取代的或取代的苯基取代的C1-4-烷基如上定義并且優(yōu)選苯基甲基(芐基)、苯基乙基、甲苯基甲基、甲苯基乙基、2，3-二甲基苯基甲基、2，4-二甲基苯基甲基、2，5-二甲基苯基甲基、2，6-二甲基苯基甲基、3，4-二甲基苯基甲基、3，5-二甲基苯基甲基、3，6-二甲基苯基甲基、2-甲氧基-苯基甲基、3-甲氧基-苯基甲基、4-甲氧基-苯基甲基、甲氧基-苯基乙基、二甲氧基-苯基甲基、二甲氧基-苯基乙基、2-羥基苯基甲基、3-羥基苯基甲基、4-羥基苯基甲基、2，3-二羥基苯基甲基、2，4-二羥基苯基甲基、2，5-二羥基苯基甲基、2，6-二羥基苯基甲基、3，4-二羥基苯基甲基、3，5-二羥基苯基甲基、3，6-二羥基苯基甲基、2-羥基苯基乙基、3-羥基苯基乙基、4-羥基苯基乙基、2-氟苯基甲基、3-氟苯基甲基、4-氟苯基甲基、2，3-二氟苯基甲基、2，4-二氟苯基甲基、2，5-二氟苯基甲基、2，6-二氟苯基甲基、3，4-二氟苯基甲基、3，5-二氟苯基甲基、3，6-二氟苯基甲基、2-氟苯基乙基、3-氟苯基乙基或4-氟苯基乙基、2-氯苯基甲基、3-氯苯基甲基、4-氯苯基甲基、2，3-二氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，5-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、3，4-二氯苯基甲基、3，5-二氯苯基甲基、3，6-二氯苯基甲基、2-氯苯基乙基、3-氯苯基乙基、4-氯苯基乙基、2-溴苯基甲基、3-溴苯基甲基、4-溴苯基甲基、2，3-二溴苯基甲基、2，4-二溴苯基甲基、2，5-二溴苯基甲基、2，6-二溴苯基甲基、3，4-二溴苯基甲基、3，5-二溴苯基甲基、3，6-二溴苯基甲基、2-溴苯基乙基、3-溴苯基乙基或4-溴苯基乙基。R2中最優(yōu)選的由未取代的或取代的苯基取代的C1-4-烷基為苯基甲基(芐基)、苯基乙基、甲苯基甲基、甲苯基乙基、2，3-二甲基苯基甲基、2，4-二甲基苯基甲基、2，5-二甲基苯基甲基、2，6-二甲基苯基甲基、3，4-二甲基苯基甲基、3，5-二甲基苯基甲基、3，6-二甲基苯基甲基、甲氧基-苯基甲基、甲氧基-苯基乙基、二甲氧基-苯基甲基或二甲氧基-苯基乙基。
取代基A中由未取代的或取代的苯基取代的C1-4-烷基如上定義，優(yōu)選地為苯基甲基(芐基)、苯基乙基、甲苯基甲基、甲苯基乙基、2，3-二甲基苯基甲基、2，4-二甲基苯基甲基、2，5-二甲基苯基甲基、2，6-二甲基苯基甲基、3，4-二甲基苯基甲基、3，5-二甲基苯基甲基、3，6-二甲基苯基甲基、2-甲氧基-苯基甲基、3-甲氧基-苯基甲基、4-甲氧基-苯基甲基、甲氧基-苯基乙基、二甲氧基-苯基甲基、二甲氧基-苯基乙基、2-羥基苯基甲基、3-羥基苯基甲基、4-羥基苯基甲基、2，3-二羥基苯基甲基、2，4-二羥基苯基甲基、2，5-二羥基苯基甲基、2，6-二羥基苯基甲基、3，4-二羥基苯基甲基、3，5-二羥基苯基甲基、3，6-二羥基苯基甲基、2-羥基苯基乙基、3-羥基苯基乙基、4-羥基苯基乙基、2-氟苯基甲基、3-氟苯基甲基、4-氟苯基甲基、2，3-二氟苯基甲基、2，4-二氟苯基甲基、2，5-二氟苯基甲基、2，6-二氟苯基甲基、3，4-二氟苯基甲基、3，5-二氟苯基甲基、3，6-二氟苯基甲基、2-氟苯基乙基、3-氟苯基乙基或4-氟苯基乙基、2-氯苯基甲基、3-氯苯基甲基、4-氯苯基甲基、2，3-二氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，5-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、3，4-二氯苯基甲基、3，5-二氯苯基甲基、3，6-二氯苯基甲基、2-氯苯基乙基、3-氯苯基乙基、4-氯苯基乙基、2-溴苯基甲基、3-溴苯基甲基、4-溴苯基甲基、2，3-二溴苯基甲基、2，4-二溴苯基甲基、2，5-二溴苯基甲基、2，6-二溴苯基甲基、3，4-二溴苯基甲基、3，5-二溴苯基甲基、3，6-二溴苯基甲基、2-溴苯基乙基、3-溴苯基乙基或4-溴苯基乙基。取代基A中最優(yōu)選的由未取代的或取代的苯基取代的C1-4-烷基為苯基甲基(芐基)、苯基乙基、甲苯基甲基、甲苯基乙基、2，3-二甲基苯基甲基、2，4-二甲基苯基甲基、2，5-二甲基苯基甲基、2，6-二甲基苯基甲基、3，4-二甲基苯基甲基、3，5-二甲基苯基甲基、3，6-二甲基苯基甲基、2-羥基苯基甲基、3-羥基苯基甲基、4-羥基苯基甲基、2，3-二羥基苯基甲基、2，4-二羥基苯基甲基、2，5-二羥基苯基甲基、2，6-二羥基苯基甲基、3，4-二羥基苯基甲基、3，5-二羥基苯基甲基、3，6-二羥基苯基甲基、2-羥基苯基乙基、3-羥基苯基乙基或4-羥基苯基乙基。
本文所使用的術(shù)語“環(huán)烷基”表示未取代的或取代的包含3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
環(huán)烷基的適宜的取代基可選自那些在烷基中提及的基團(tuán)，另外可將氧代基團(tuán)(＝O)加入此選擇中。
R1中的環(huán)烷基如上定義并且優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，優(yōu)選環(huán)丙基或環(huán)丁基并且最優(yōu)選環(huán)丙基。
R3中的環(huán)烷基如上定義，優(yōu)選為環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基并且最優(yōu)選環(huán)己基。
如果不指定碳原子數(shù)，本文所使用的術(shù)語“鏈烯基”表示未取代的或取代的具有2-8個(gè)碳原子，優(yōu)選2-4個(gè)碳原子并且至少具有一個(gè)烯屬雙鍵的烴基，包括其不同的異構(gòu)體。實(shí)例為乙烯基或烯丙基。本發(fā)明的取代的鏈烯基可具有(E)或(Z)構(gòu)型。這些化合物的兩種異構(gòu)體都包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
鏈烯基的適宜取代基可選自1-2個(gè)(優(yōu)選1個(gè))選自氰基、氨基-羰基和C1-4-烷基-氧基-羰基的取代基。
R2中的鏈烯基如上定義，優(yōu)選烯丙基。
取代基A中的鏈烯基如上定義，優(yōu)選乙烯基或由1-2個(gè)(優(yōu)選1個(gè))選自氰基、氨基-羰基和C1-4-烷基-氧基-羰基的取代基取代的取代乙烯基。實(shí)例為乙烯基、丙烯酸乙酯、丙烯腈、丙烯酰胺。(E)或(Z)構(gòu)型都包含在本發(fā)明內(nèi)，然而(E)構(gòu)型是優(yōu)選的。
本文所使用的術(shù)語“羥基-C1-4-烷基”表示由羥基取代的如上定義的C1-4-烷基，優(yōu)選C1-2-烷基。實(shí)例為羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1-羥基丙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-羥基丁基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基。
取代基A中的術(shù)語“羥基-C1-4-烷基”如上定義，優(yōu)選羥基甲基、1-羥基乙基或2-羥基乙基。
本文所使用的式“Z-CH2-Y-CH2-”表示化學(xué)基團(tuán)，其中Y為O或NR，其中R為氫或如上定義的C1-4-烷基，優(yōu)選氫；并且Z為雜環(huán)基或未取代的或由1-3個(gè)芐氧基(優(yōu)選1-2個(gè)芐氧基，更優(yōu)選1個(gè)芐氧基)取代的芳基。更優(yōu)選的Z為如下定義的芳基或雜環(huán)基，優(yōu)選苯基或2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。式“-CH2-Y-CH2-Z”化學(xué)基團(tuán)的實(shí)例為芐基氨基甲基、芐氧基甲基、(吡啶-4-基甲基)氨基甲基、吡啶-4-基甲氧基甲基、吡啶-3-基甲氧基甲基、吡啶-4-基甲氧基甲基或4-芐氧基-芐氧基甲基。
本文所使用的術(shù)語“芳基”表示未取代的或取代的苯基和萘基、二者都可以是未稠合的或通過苯環(huán)與未取代的或取代的飽和、部分不飽和的或芳族的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或碳環(huán)如環(huán)己基或環(huán)戊基稠合的。
芳基的適宜取代基選自1，2，3，4或5個(gè)在烷基中提及的那些取代基和C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯或溴。它們彼此可以相同或不同。芳基的優(yōu)選取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯或溴。
在一個(gè)以上取代基與芳基連接的情況下，這些取代基可以彼此相同或不同，并且也包含在本發(fā)明的范圍之中。例如二甲氧基-苯基是指兩個(gè)甲氧基取代基與苯基環(huán)中的2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位、3，5-位和3，6-位連接。
芳基的實(shí)例是苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3，6-二甲基苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、2，6-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲氧基-苯基、3，6-二甲氧基-苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2，3-二羥基苯基、2，4-二羥基苯基、2，5-二羥基苯基、2，6-二羥基苯基、3，4-二羥基苯基、3，5-二羥基苯基、3，6-二羥基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3，6-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，6-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2，3-二溴苯基、2，4-二溴苯基、2，5-二溴苯基、2，6-二溴苯基、3，4-二溴苯基、3，5-二溴苯基或3，6-二溴苯基。
R1中的芳基如上定義并且優(yōu)選苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3，6-二甲基苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基并且最優(yōu)選苯基。
本文式“Z-CH2-Y-CH2-”中的芳基優(yōu)選表示下列一個(gè)基團(tuán)苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3，6-二甲基苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基并且最優(yōu)選苯基。
本文所使用的R3中的術(shù)語“未取代的或取代的苯基”表示可被1、2、3、4或5個(gè)取代基，優(yōu)選1、2或3個(gè)取代基，更優(yōu)選1或2個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴和氰基或選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯或溴，優(yōu)選甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氟、氯、溴；或優(yōu)選甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氟、氯、溴和氰基。R3中“未取代的或取代的苯基”的進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案是2-取代的苯基環(huán)并且更優(yōu)選3-取代的苯基環(huán)。R3中“未取代的或取代的苯基”的特別優(yōu)選的實(shí)施方案是3，5-二取代的苯基環(huán)。
優(yōu)選的實(shí)例為苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3，6-二甲基苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，6-二甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3，6-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，6-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2，3-二溴苯基、2，4-二溴苯基、2，5-二溴苯基、2，6-二溴苯基、3，4-二溴苯基、3，5-二溴苯基、3，6-二溴苯基、2-氰基-苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、2，3-二氰基苯基、2，4-二氰基苯基、2，5-二氰基苯基、2，6-二氰基苯基、3，4-二氰基苯基、3，5-二氰基苯基或3，6-二氰基苯基。R3中最優(yōu)選的未取代的或取代的苯基是苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3，6-二氯苯基。
本文R3中的術(shù)語“未取代的或取代的芐基”表示可以由1、2、3、4或5個(gè)取代基，優(yōu)選1，2或3個(gè)取代基取代的芐基，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴、和氰基或選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯或溴，優(yōu)選甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氟、氯或溴。優(yōu)選實(shí)例為芐基、2-甲基-芐基、3-甲基-芐基、4-甲基-芐基、2，3-二甲基芐基、2，4-二甲基芐基、2，5-二甲基芐基、2，6-二甲基芐基、3，4-二甲基芐基、3，5-二甲基芐基、3，6-二甲基芐基、2-甲氧基-芐基、3-甲氧基-芐基、4-甲氧基-芐基、2，3-二甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、2，5-二甲氧基芐基、2，6-二甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、3，5-二甲氧基芐基、3，6-二甲氧基芐基、2-羥基-芐基、3-羥基-芐基、4-羥基-芐基、2，3-二羥基芐基、2，4-二羥基芐基、2，5-二羥基芐基、2，6-二羥基芐基、3，4-二羥基芐基、3，5-二羥基芐基、3，6-二羥基芐基、2-氟芐基、3-氟芐基、4-氟芐基、2，3-二氟芐基、2，4-二氟芐基、2，5-二氟芐基、2，6-二氟芐基、3，4-二氟芐基、3，5-二氟芐基、3，6-二氟芐基、2-氯芐基、3-氯芐基、4-氯芐基、2，3-二氯芐基、2，4-二氯芐基、2，5-二氯芐基、2，6-二氯芐基、3，4-二氯芐基、3，5-二氯芐基、3，6-二氯芐基、2-溴芐基、3-溴芐基、4-溴芐基、2，3-二溴芐基、2，4-二溴芐基、2，5-二溴芐基、2，6-二溴芐基、3，4-二溴芐基、3，5-二溴芐基3，6-二溴芐基、2-氰基-芐基、3-氰基-芐基、4-氰基-芐基、2，3-二氰基芐基、2，4-二氰基芐基、2，5-二氰基芐基、2，6-二氰基芐基、3，4-二氰基芐基、3，5-二氰基芐基或3，6-二氰基芐基。R3中更優(yōu)選的未取代或取代的芐基為芐基、2-氯芐基、3-氯芐基、4-氯芐基、2，3-二氯芐基、2，4-二氯芐基、2，5-二氯芐基、2，6-二氯芐基、3，4-二氯芐基、3，5-二氯芐基、3，6-二氯芐基并且最優(yōu)選未取代的芐基。
在多個(gè)取代基與芐基連接的情況下，這些取代基可以彼此相同或不同并且也包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。例如二甲氧基-芐基是指兩個(gè)甲氧基取代基與苯環(huán)中的2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位、3，5-位和3，6-位連接。
本文所使用的術(shù)語“芳基-CH(OH)-”表示被上文所述的芳基取代的羥基甲基。優(yōu)選的芳基是苯基。
本文所使用的術(shù)語“雜環(huán)基”表示未取代的或取代的包含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的芳族或非芳族單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，如呋喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基，1-吲哚基、2-吲哚基或3-吲哚基。
雜環(huán)基的適宜取代基選自1、2、3、4或5個(gè)在烷基中提及的那些基團(tuán)和C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯或溴；它們可以是彼此相同的或不同的。雜環(huán)基的優(yōu)選取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯或溴。
在多個(gè)取代基與雜環(huán)基連接的情況下，這些取代基可以彼此相同或不同并且也包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。例如，二甲基吡啶基是指兩個(gè)甲基取代基可以在化學(xué)上可能的位置與吡啶基連接。例如，兩個(gè)甲基取代基可以在3，4-位、4，5-位、5，6-位、3，5-位、3，6-位和4，6-位與2-吡啶基連接。兩個(gè)甲基取代基可以在2，4-位、2，5-位、2，6-位、4，5-位、4，6-位和5，6-位與3-吡啶基連接。兩個(gè)甲基取代基可以在2，3-位、2，5-位、2，6-位和3，5-位與4-吡啶基連接。
“取代的雜環(huán)基”的實(shí)例為呋喃基、甲基呋喃基、二甲基呋喃基、乙基呋喃基、甲氧基呋喃基、二甲氧基呋喃基、羥基呋喃基、二羥基呋喃基、氟呋喃基、二氟呋喃基、氯呋喃基、二氯呋喃基、溴呋喃基、二溴呋喃基、吡咯基、甲基吡咯基、二甲基吡咯基、乙基吡咯基、甲氧基吡咯基、二甲氧基吡咯基、羥基吡咯基、二羥基吡咯基、氟吡咯基、二氟吡咯基、氯吡咯基、二氯吡咯基、溴吡咯基、二溴吡咯基、吡啶基、甲基吡啶基、二甲基吡啶基、乙基吡啶基、甲氧基吡啶基、二甲氧基吡啶基、羥基吡啶基、二羥基吡啶基、氟吡啶基、二氟吡啶基、氯吡啶基、二氯吡啶基、溴吡啶基、二溴吡啶基、吲哚基、甲基吲哚基、二甲基吲哚基、乙基吲哚基、甲氧基吲哚基、二甲氧基吲哚基、羥基吲哚基、二羥基吲哚基、氟吲哚基、二氟吲哚基、氯吲哚基、二氯吲哚基、溴吲哚基或二溴吲哚基。對(duì)于所有的所述“雜環(huán)基”實(shí)例來說，這些取代基可以在任何化學(xué)上可能的位置。例如，甲基吡啶基是指甲基取代基可以連接在2-吡啶基的3、4、5或6位或3-吡啶基的2、4、5或6位或4-吡啶基的2、3、5或6位。
本文式“Z-CH2-Y-CH2-”中的雜環(huán)基優(yōu)選表示如上定義的一個(gè)基團(tuán)，優(yōu)選未取代的呋喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-吲哚基、2-吲哚基或3-吲哚基并且最優(yōu)選2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
R3中的雜環(huán)基定義如上并且優(yōu)選未取代的呋喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-吲哚基、2-吲哚基或3-吲哚基。R3中更優(yōu)選的雜環(huán)基為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基并且最優(yōu)選4-吡啶基。
本文所使用的術(shù)語“由未取代的或取代的雜環(huán)基取代的C1-4-烷基”表示如上定義的C1-4-烷基，優(yōu)選C1-2-烷基，所述烷基可以由如上定義的未取代的或取代的雜環(huán)基(優(yōu)選未取代或取代的吡啶基)取代，其中雜環(huán)基可具有1、2、3或4個(gè)取代基，優(yōu)選1或2個(gè)取代基，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯或溴，優(yōu)選甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氟、氯或溴。實(shí)例為呋喃基甲基、呋喃基乙基、呋喃基丙基、呋喃基丁基、甲基呋喃基甲基、甲基呋喃基乙基、二甲基呋喃基甲基、乙基呋喃基甲基、甲氧基呋喃基甲基、甲氧基呋喃基乙基、二甲氧基呋喃基甲基、羥基呋喃基甲基、羥基呋喃基乙基、二羥基呋喃基甲基、氟呋喃基甲基、二氟呋喃基甲基、氯呋喃基甲基、氯呋喃基乙基、二氯呋喃基甲基、二氯呋喃基甲基、溴呋喃基甲基、二溴呋喃基甲基、吡咯基甲基、吡咯基乙基、吡咯基丙基、吡咯基丁基、甲基吡咯基甲基、甲基吡咯基乙基、二甲基吡咯基甲基、乙基吡咯基甲基、甲氧基吡咯基甲基、甲氧基吡咯基乙基、二甲氧基吡咯基甲基、羥基吡咯基甲基、羥基吡咯基乙基、二羥基吡咯基甲基、氟吡咯基甲基、二氟吡咯基甲基、氯吡咯基甲基、氯吡咯基乙基、二氯吡咯基甲基、二氯吡咯基甲基、溴吡咯基甲基、二溴吡咯基甲基、吡啶基甲基(更具體的實(shí)例為2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基)、吡啶基乙基、吡啶基丙基、吡啶基丁基、甲基吡啶基甲基、甲基吡啶基乙基、二甲基吡啶基甲基、乙基吡啶基甲基、甲氧基吡啶基甲基、甲氧基吡啶基乙基、二甲氧基吡啶基甲基、羥基吡啶基甲基、羥基吡啶基乙基、二羥基吡啶基甲基、氟吡啶基甲基、二氟吡啶基甲基、氯吡啶基甲基、氯吡啶基乙基、二氯吡啶基甲基、二氯吡啶基甲基、溴吡啶基甲基、二溴吡啶基甲基、吲哚基甲基、吲哚基乙基、吲哚基丙基、吲哚基丁基、甲基吲哚基甲基、甲基吲哚基乙基、二甲基吲哚基甲基、乙基吲哚基甲基、甲氧基吲哚基甲基、甲氧基吲哚基乙基、二甲氧基吲哚基甲基、羥基吲哚基甲基、羥基吲哚基乙基、二羥基吲哚基甲基、氟吲哚基甲基、二氟吲哚基甲基、氯吲哚基甲基、氯吲哚基乙基、二氯吲哚基甲基、二氯吲哚基甲基、溴吲哚基甲基或二溴吲哚基甲基。
就所有引用的“雜環(huán)基”實(shí)例而言，這些取代基可以在任何化學(xué)可能的位置上。例如甲基吡啶基是指甲基取代基可以連接在2-吡啶基的3、4、5或6位上或連接在3-吡啶基的2、4、5或6位上或連接在4-吡啶基的2、3、5或6位上。
術(shù)語“X”表示S和O，優(yōu)選S。
術(shù)語鹵素表示氟、氯、溴和碘。
側(cè)鏈中的任何官能團(tuán)(即活性基團(tuán))都可以用已知的保護(hù)基保護(hù)，例如，所述保護(hù)基參見″Protective Groups in Organic Synthesis″，2nd Ed.，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，New York，N.Y.，1991。例如氨基可用叔-丁氧基羰基(BOC)或芐氧基羰基(Z)保護(hù)。
本發(fā)明的化合物可包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子并因此可以以外消旋體和外消旋體混合物、單一的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物和單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體的形式存在。而且，如果本發(fā)明化合物包含烯屬雙鍵，那么該化合物可具有(E)或(Z)構(gòu)型。各手性中心也可以具有R或S構(gòu)型。這些化合物的所有異構(gòu)體形式都包含在本發(fā)明內(nèi)。
酸性式I化合物可與堿，如堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈣、氫氧化鋇和氫氧化鎂等；與有機(jī)堿如N-乙基哌啶、二芐基胺等形成可藥用鹽。堿性式I化合物可與無機(jī)酸，例如與氫鹵酸如鹽酸和氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等和與有機(jī)酸如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、水楊酸、枸櫞酸、甲磺酸和對(duì)甲苯磺酸等形成可藥用鹽。所述鹽的形成和分離可按照本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案是式I化合物及其可水解酯或醚和可藥用鹽，其中R1為氫、C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、芳基或由苯基取代的C1-4-烷基，所述苯基是未取代的或是由1-5個(gè)取代基取代的，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴，優(yōu)選地，其中R1為C1-12-烷基、芳基或由苯基取代的C1-4-烷基，所述苯基是未取代的或是由1-5個(gè)取代基取代的，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴，更優(yōu)選地，其中R1為C1-7-烷基、苯基或由苯基取代的C1-4-烷基，最優(yōu)選地，其中R1為C1-7-烷基或由苯基取代的C1-4-烷基；R2為氫、C2-4-鏈烯基、C1-12-烷基或由苯基取代的C1-4-烷基，所述苯基是未取代的或是由1-5個(gè)取代基取代的，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴，優(yōu)選地，其中R2為C2-4-鏈烯基、C1-12-烷基或由苯基取代的C1-4-烷基，所述苯基是未取代的或是由1-5個(gè)取代基取代的，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴，更優(yōu)選地，其中R2為C2-4-鏈烯基、C1-7-烷基或由苯基取代的C1-4-烷基，所述苯基是未取代的或是由1-5個(gè)取代基取代的，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴，最優(yōu)選地，其中R2為C2-4-鏈烯基、C1-7-烷基或苯基取代的C1-4-烷基；R3為C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、苯基、芐基或雜環(huán)基，其中苯環(huán)可以被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴和氰基，優(yōu)選地，其中R3為C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、苯基、芐基或雜環(huán)基，其中苯環(huán)可以被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴和氰基，更優(yōu)選地，其中R3為C1-7-烷基、C3-6-環(huán)烷基、苯基、芐基或雜環(huán)基，其中苯環(huán)可以被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴和氰基，最優(yōu)選地，其中R3為C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基或者未取代或取代的苯基，其中苯環(huán)可以被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴和氰基；A是C1-2-烷基、羥基-C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基、取代的C2-4-鏈烯基、芳基-CH(OH)-、C1-4-烷氧基取代的C1-4-烷基、C1-4-烷基-羰基-氧基-、雜環(huán)基-氧基或A是由未取代或1-5個(gè)取代基取代的苯基、未取代或1-4個(gè)取代基取代的雜環(huán)基取代的C1-4-烷基，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴，其中取代的C2-4-鏈烯基是被1-2個(gè)選自氰基、氨基-羰基和C1-4-烷基-氧基-羰基的取代基取代的，或A為式Z-CH2-Y-CH2-基團(tuán)，其中Y為O或NR，其中R為氫或C1-4-烷基，并且Z為雜環(huán)基或?yàn)槲慈〈?-3個(gè)芐氧基取代的芳基，優(yōu)選地，其中
A為C1-7-烷基、羥基-C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基、取代的C2-4-鏈烯基、芳基-CH(OH)-、C1-4-烷氧基取代的C1-4-烷基、C1-4-烷基-羰基-氧基-、雜環(huán)基-氧基或A是由未取代或1-5個(gè)取代基取代的苯基、或未取代或1-4個(gè)取代基取代的雜環(huán)基取代的C1-4-烷基，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴，其中取代的C2-4-鏈烯基被1-2個(gè)選自氰基、氨基-羰基和C1-4-烷基-氧基-羰基的取代基取代，或A為式Z-CH2-Y-CH2-基團(tuán)，其中Y為O或NR，其中R為氫或C1-4-烷基，并且Z為雜環(huán)基或未取代的或1-3個(gè)芐氧基取代的芳基，更優(yōu)選地，其中A是C1-7-烷基、羥基-C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基、取代的C2-4-鏈烯基、苯基-CH(OH)-、C1-4-烷氧基取代的C1-4-烷基、C1-4-烷基-羰基-氧基-、雜環(huán)基-氧基或A是由未取代或1-5個(gè)取代基取代的苯基、或未取代或1-4個(gè)取代基取代的吡啶基取代的C1-4-烷基，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴，其中取代的C2-4-鏈烯基被1-2個(gè)選自氰基、氨基-羰基和C1-4-烷基-氧基-羰基的取代基取代，或A為式Z-CH2-Y-CH2-基團(tuán)，其中Y為O或NR，其中R為氫或C1-4-烷基，并且Z是吡啶基或未取代或1-3個(gè)芐氧基取代的苯基，最優(yōu)選地，其中A是C1-7-烷基、C2-4-鏈烯基、取代的C2-4-鏈烯基、由未取代或1-5個(gè)取代基取代的苯基或者未取代或1-4個(gè)取代基取代的吡啶基取代的C1-4-烷基，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴，其中取代的C2-4-鏈烯基是被1-2個(gè)選自氰基、氨基-羰基和C1-4-烷基-氧基-羰基取代的，或A為式Z-CH2-Y-CH2-基團(tuán)，其中Y為O或NR，其中R為氫或C1-4-烷基，
并且Z是吡啶基或未取代或1-3個(gè)芐氧基取代的苯基；X為S或O；前提條件是(i)R1和R2中只有一個(gè)為氫；(ii)當(dāng)X為O時(shí)，R1不能為芳基。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案是式I化合物及其可水解酯或醚和可藥用鹽，其中R1為C1-7-烷基，優(yōu)選地，其中R1為C1-4-烷基，更優(yōu)選地，其中R1為異丙基；R2為C1-7-烷基，優(yōu)選地，其中R2為C1-4-烷基，更優(yōu)選地，其中R2為甲基或乙基、最優(yōu)選地，其中R2為甲基；R3為未取代或取代的苯基，其中苯基可以被1-5個(gè)選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴和氰基的取代基取代，優(yōu)選地，其中R3為未取代的或取代的苯基，其中苯基可以被1-3個(gè)選自C1-2-烷基、C1-2-烷氧基、羥基、氟、氯、溴和氰基的取代基取代，更優(yōu)選地，其中R3為未取代的或取代的苯基，其中苯基可以由1-3個(gè)氯取代基取代；
最優(yōu)選地，其中R3為未取代的或取代的苯基，其中苯基可以由1-2個(gè)氯取代基取代；A是由未取代或1-3個(gè)取代基取代的苯基或者未取代或1-2個(gè)取代基取代的吡啶基取代的C1-4-烷基，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴，或A為式Z-CH2-Y-CH2-基團(tuán)，其中Y為O或NR，其中R為氫或C1-4-烷基，并且Z是吡啶基或苯基，優(yōu)選地，其中A是由未取代或1-3個(gè)取代基取代的苯基或者未取代或1-2個(gè)取代基取代的吡啶基取代的C1-2-烷基，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴，或A為式Z-CH2-Y-CH2-基團(tuán)，其中Y為O或NR，其中R為氫或C1-2-烷基，并且Z是吡啶基或苯基，更優(yōu)選地，其中A是苯基或吡啶基取代的C1-2-烷基，或A為式Z-CH2-Y-CH2-基團(tuán)，其中Y為O或NR，其中R為氫或C1-2-烷基，并且Z是吡啶基或苯基，最優(yōu)選地，其中A是吡啶基取代的C1-2-烷基，或A為式Z-CH2-Y-CH2-基團(tuán)，其中Y為O或NR，其中R為氫或C1-2-烷基并且Z是吡啶基；X為S或O。
本發(fā)明另一實(shí)施方案是式I化合物及其可水解酯或醚和可藥用鹽，其由R1為氫、C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、芳基或者由苯基取代基取代的C1-4-烷基，其中苯基是未取代的或是由1-5個(gè)選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴的取代基取代的R2為氫、C1-12-烷基或者由苯基取代的C1-4-烷基，所述苯基是未取代的或是由1-5個(gè)選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴的取代基取代的；R3為C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、苯基或芐基，其中苯環(huán)可以被1-5個(gè)選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴的取代基取代；A是羥基-C1-4-烷基或芳基-CH(OH)-；或A為式Z-CH2-Y-CH2-基團(tuán)，其中Y為O或NR，其中R為氫或C1-4-烷基并且Z是芳基或雜環(huán)基；或A是由未取代或1-5個(gè)取代基取代的苯基或者未取代或1-4個(gè)取代基取代的雜環(huán)基取代的C1-4-烷基，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴；X為S或O；前提條件是R1和R2中只有一個(gè)為氫。
本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案是X為S的式I化合物及其可水解酯或醚和可藥用鹽。
表1中列出了式I化合物及其可水解酯或醚和可藥用鹽的更優(yōu)選的實(shí)施方案。
表1








本發(fā)明提供的咪唑啉酮衍生物可用于治療人或動(dòng)物體的疾病。
本發(fā)明提供的咪唑啉酮衍生物是人免疫缺陷病毒逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。因此，本發(fā)明的咪唑啉酮衍生物是治療人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病的治療活性物質(zhì)并且可用作治療所述疾病的藥物。
它們可用作藥物，特別是用于治療病毒性疾病、免疫性病癥或疾病、細(xì)菌性疾病、寄生蟲性疾病、炎性疾病、過度增生的血管性疾病、腫瘤和癌癥的藥物。
尤其是，本發(fā)明化合物和含有它們的藥物組合物可用作化療劑、病毒復(fù)制抑制劑和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑，并且可用于治療人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病和其他病毒性疾病如逆轉(zhuǎn)錄病毒感染(單獨(dú)或與其他抗病毒劑如干擾素或其衍生物，如與聚乙二醇的綴合物聯(lián)合使用)。
它們可單獨(dú)或與其他治療活性藥物，例如免疫抑制劑、化療劑、抗病毒劑、抗生素、抗寄生物藥、抗炎藥、抗真菌藥和/或抗血管增生藥聯(lián)合使用。
任何通過本發(fā)明方法制備的化合物也是本發(fā)明的一個(gè)目的。
本發(fā)明化合物可通過下列反應(yīng)方案中所示的方法來制備反應(yīng)方案1 其中R1、R2、R3、X和Z如式I化合物中的定義。
本發(fā)明中，下式化合物的制備
其中R1、R2、R3和X如式I化合物中的定義；包括使式VII的氯代化合物 其中R1和R2如式I中的定義，與親核試劑R3XH進(jìn)行反應(yīng)，其中R3和X如式I中的定義。
在反應(yīng)方案1(第5反應(yīng)步驟)中更詳細(xì)地描述本反應(yīng)。
在反應(yīng)方案1中進(jìn)行第一步反應(yīng)，其中，將式II甘氨酸衍生物(通過商業(yè)渠道獲得或按照本領(lǐng)域已知的方法，例如使甘氨酸中氮官能團(tuán)進(jìn)行烷基化反應(yīng)制備)與式III異氰酸酯衍生物(通過商業(yè)渠道獲得或按照有機(jī)化學(xué)教科書，例如J.March(1992)，″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″，4thed.John Wiley & Sons中已知的方法合成)在適宜的溶劑中，在0.5-1.5當(dāng)量，優(yōu)選0.7-1.3當(dāng)量，最優(yōu)選0.9當(dāng)量堿如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鎂、碳酸鈣、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣、N(CH3)3、N(C2H5)3、N(n-C3H7)3、N(異-C3H7)3，優(yōu)選氫氧化鈉存在下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可方便地在-5℃至反應(yīng)混合物沸騰溫度的反應(yīng)溫度下，優(yōu)選在0℃-大約80℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。反應(yīng)可選擇性地在惰性氣氛如氮或氬氣氛下進(jìn)行。適宜的溶劑可以是水或有機(jī)溶劑如醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇或環(huán)己醇)，醚(例如四氫呋喃、乙醚、丁醚或二氧雜環(huán)己烷)，鹵代烴(例如二氯甲烷或三氯甲烷)，烴(例如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、萘烷、苯、甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯或?qū)?二甲苯)或上述溶劑的混合物，優(yōu)選水。反應(yīng)后，該系統(tǒng)用酸，優(yōu)選質(zhì)子酸如HBr、HI、AcOH或檸檬酸，最優(yōu)選HCl中和得到式IV脲。
在第二步反應(yīng)中，通過在水和酸，優(yōu)選質(zhì)子酸(protic acid)如HCl、HBr、HI、AcOH或枸櫞酸等，最優(yōu)選HCl中溶解式IV化合物，式IV的脲在閉環(huán)反應(yīng)中轉(zhuǎn)化為式V的咪唑烷二酮(imidazoldione)衍生物。反應(yīng)可方便地在室溫到反應(yīng)混合物的沸騰溫度下，優(yōu)選在60℃到反應(yīng)混合物的沸騰溫度下進(jìn)行。反應(yīng)可以選擇性地在惰性有機(jī)溶劑如醚(例如四氫呋喃、乙醚、丁醚或二氧雜環(huán)己烷)、極性非質(zhì)子溶劑如二甲基亞砜(DMSO)或二甲基乙酰胺、鹵代烴如二氯甲烷或三氯甲烷、烴如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、萘烷、苯、甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯或?qū)?二甲苯或者所述溶劑的混合物中進(jìn)行。
在第三步中，通過式V咪唑烷二酮衍生物與二甲基甲酰胺縮二-C1-4-烷基醇，優(yōu)選二甲基甲酰胺縮二甲醇(dimethylformamide dimethylacetal)(可商購(gòu)或按有機(jī)化學(xué)教科書中所述的方法來合成，例如參見J.March(1992)，″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，andStructure″，4thed.John Wiley & Sons)反應(yīng)來使二甲基氨基亞甲基與咪唑烷二酮環(huán)連接以獲得相應(yīng)的式VI化合物。反應(yīng)通常在室溫到反應(yīng)混合物的沸騰溫度下，優(yōu)選在60℃到反應(yīng)混合物的沸騰溫度下，最優(yōu)選在80℃到反應(yīng)混合物的沸騰溫度下進(jìn)行。反應(yīng)可以選擇性地在惰性有機(jī)溶劑如醚(例如四氫呋喃、乙醚、丁醚或二氧雜環(huán)己烷)、極性非質(zhì)子溶劑如二甲基亞砜(DMSO)、鹵代烴如二氯甲烷或三氯甲烷、烴如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、萘烷、苯、甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯或?qū)?二甲苯或者所述溶劑的混合物中進(jìn)行。
在第四步反應(yīng)中，式VI的二甲基氨基亞甲基咪唑烷二酮衍生物按美國(guó)專利4,345,936或有機(jī)化學(xué)教科書中所述的方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式VII甲醛基氯代咪唑啉酮化合物。包括二甲基氨基亞甲基/甲醛和氧/氯交換的本反應(yīng)可以在二取代的甲酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-甲基苯基甲酰胺或N，N-二苯基甲酰胺，優(yōu)選二甲基甲酰胺存在下和在Vilsmeier反應(yīng)的POCl3存在下或在其他氯化試劑如PCl5、SOCl2或(COCl)2存在下進(jìn)行。反應(yīng)可以選擇性地在惰性氣氛如氮或氬氣氣氛中、在室溫到反應(yīng)混合物的沸騰溫度，優(yōu)選在約50℃-約150℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。反應(yīng)可以選擇性地在惰性有機(jī)溶劑如醚(例如四氫呋喃、乙醚、丁醚或二氧雜環(huán)己烷)、極性非質(zhì)子溶劑如二甲基亞砜(DMSO)或N，N-二甲基乙酰胺、鹵代烴如二氯甲烷或三氯甲烷、烴如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、萘烷、苯、甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯或?qū)?二甲苯或者所述溶劑的混合物中進(jìn)行。
在第五步反應(yīng)中，式VII的氯代化合物與親核的硫醇RSH或親核的醇ROH(兩種試劑都是可商購(gòu)的或可按有機(jī)化學(xué)教科書中所述的方法來合成，例如參見J.March(1992)，″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure″，4thed.John Wiley & Sons)反應(yīng)獲得相應(yīng)的式VIII化合物。反應(yīng)在合適的溶劑中在適宜的堿如n-BuLi、氫化鈉、三烷基胺(例如三甲胺或三乙胺)、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鎂、碳酸鈣，優(yōu)選三乙胺、N-甲基嗎啉或碳酸鉀存在下進(jìn)行。反應(yīng)可以方便地在惰性環(huán)境如氮或氬氣環(huán)境中在0℃到反應(yīng)混合物的沸騰溫度，優(yōu)選在約10℃-約60℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。反應(yīng)合適的溶劑為醚(例如四氫呋喃、乙醚、丁醚或二氧雜環(huán)己烷)、極性非質(zhì)子溶劑如二甲基亞砜(DMSO)或N，N-二甲基乙酰胺、鹵代烴如二氯甲烷或三氯甲烷、烴如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、萘烷、苯、甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯或?qū)?二甲苯或者所述溶劑的混合物，優(yōu)選二氯甲烷或三氯甲烷。
新的式VIII-a化合物也是本發(fā)明的一部分 其中R1、R2和X同式I中的定義，并且R3’是C7-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、未取代或取代的苯基或未取代或取代的芐基，其中苯基或芐基可以是被1-5個(gè)選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯或溴的取代基取代的。
在第六步反應(yīng)中，式VIII的醛在還原劑存在下還原獲得相應(yīng)的式Ia醇衍生物。該反應(yīng)中適宜使用的還原劑優(yōu)選為硼氫化鈉或其他還原劑如硼氫化鋰、三乙酰氧基硼氫化鈉、氫和催化劑及在有機(jī)化學(xué)教科書描述的已知方法中使用的本領(lǐng)域已知的還原劑，例如參見J.March(1992)，″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″，4thed.John Wiley & Sons。該還原反應(yīng)適宜在有機(jī)溶劑例如醇溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇或環(huán)己醇，優(yōu)選甲醇或乙醇或者醚如四氫呋喃、乙醚、丁醚、二氧雜環(huán)己烷或二甘醇二甲醚，優(yōu)選四氫呋喃或者所述溶劑的混合物如甲醇和四氫呋喃或乙醇和四氫呋喃中進(jìn)行。該反應(yīng)在約-10℃至約60℃，優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。還原反應(yīng)也可以按有機(jī)化學(xué)教科書中描述的方法來進(jìn)行，例如參見J.March(1992)，″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure″，4thed.John Wiley & Sons。
在第七步反應(yīng)中，將式Ia的醇衍生物衍生為相應(yīng)的式Ib的醚衍生物。衍生反應(yīng)可方便地使用親電子試劑L-CH2-Z(其中Z的定義同式I化合物中的定義，并且L是離去基團(tuán)如溴基、氯基、碘基、甲苯磺酸基、三氟甲磺酸基)或有機(jī)化學(xué)教科書中所述的任何其他試劑例如參見J.March(1992)，″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″，4thed.John Wiley & Sons來進(jìn)行。反應(yīng)按文獻(xiàn)中所述的方法進(jìn)行，例如在堿如氫化鈉、氫化鋰、碳酸鉀或三乙胺存在下，在合適的有機(jī)溶劑如四氫呋喃(THF)或極性非質(zhì)子溶劑如二甲基亞砜(DMSO)、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，優(yōu)選DMF或THF中，于約-10℃到約60℃的反應(yīng)溫度，優(yōu)選室溫下。
為了合成式Ia或Ib化合物，其中R1、R3、X和Z同式I化合物中的定義并且R2為氫，將相應(yīng)的式VI化合物用合適的保護(hù)基例如4-甲氧基芐基、芐基或3，4-二甲氧基芐基進(jìn)行N-保護(hù)并且按反應(yīng)步驟4-6(和任選的步驟7)進(jìn)一步反應(yīng)，最后按保護(hù)化學(xué)教科書中描述的方法(′ProtectingGroups in Organic Synthesis′，second edition，Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1991)脫保護(hù)，例如在氫和合適的催化劑如Pd/C或Pt/C存在下進(jìn)行。獲得式Ia或Ib化合物，其中R1、R3、X和Z同式I化合物中的定義并且R2為氫。該保護(hù)反應(yīng)可以例如在極性非質(zhì)子溶劑如二甲基亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，優(yōu)選DMF中，在堿如氫化鋰或氫化鈉，優(yōu)選氫化鈉存在下，于約-10℃到約60℃的反應(yīng)溫度，優(yōu)選室溫下進(jìn)行。然后，用合適的保護(hù)試劑如4-甲氧基芐基氯、4-甲氧基芐基溴、芐基氯、芐基溴、3，4-二甲氧基芐基氯或3，4-二甲氧基芐基溴在約-10℃到約60℃，優(yōu)選室溫的反應(yīng)溫度下處理反應(yīng)系統(tǒng)獲得N-保護(hù)的式VI化合物。脫保護(hù)反應(yīng)按上文所述方法進(jìn)行。
為了合成其中R2、R3、X和Z同式I化合物中的定義并且R1為氫的式Ia或Ib化合物，其中R1是文獻(xiàn)中已知的N-保護(hù)基例如4-甲氧基芐基、芐基或3，4-二甲氧基芐基的式III化合物(可商購(gòu)或按文獻(xiàn)中已知的方法合成)按反應(yīng)步驟1-6(和任選的步驟7)進(jìn)行反應(yīng)，最后在文獻(xiàn)中已知的條件下脫保護(hù)。保護(hù)反應(yīng)可以例如在極性非質(zhì)子溶劑如二甲基亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，優(yōu)選DMF中，在堿如氫化鋰或氫化鈉，優(yōu)選氫化鈉存在下，于約-10℃到約60℃的反應(yīng)溫度，優(yōu)選室溫下進(jìn)行。然后，用合適的保護(hù)試劑如4-甲氧基芐基氯、4-甲氧基芐基溴、芐基氯、芐基溴、3，4-二甲氧基芐基氯或3，4-二甲氧基芐基溴在約-10℃到約60℃，優(yōu)選室溫的反應(yīng)溫度下處理反應(yīng)系統(tǒng)獲得N-保護(hù)的式VI化合物。
脫保護(hù)反應(yīng)可以例如在氫和催化劑如披鈀炭或披鉑碳存在下進(jìn)行(如上文所述)。獲得相應(yīng)的式Ia或Ib化合物，其中R2、R3、X和Z同式I化合物中的定義并且R1為氫。
任選地，式Ia或Ib化合物，其中R3、X和Z同式I化合物中的定義，R1或R2為氫并且R1或R2中的另一個(gè)的定義與式I化合物中的相同，也可被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式Ia或Ib化合物，其中R1、R2、R3、X和Z的定義同式I化合物中的定義。反應(yīng)可方便地使用親電子試劑R1-L或R2-L，其中R1和R2的定義同式I化合物中的定義但不是氫并且L是離去基團(tuán)如溴基、氯基、碘基、甲苯磺酸基、三氟甲磺酸基或有機(jī)化學(xué)教科書中所述的任何其他試劑例如參見J.March(1992)，″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″，4thed.John Wiley & Sons來進(jìn)行。反應(yīng)按文獻(xiàn)中所述的方法進(jìn)行，例如在堿如氫化鈉、氫化鋰、碳酸鉀或三乙胺存在下，在合適的有機(jī)溶劑如四氫呋喃(THF)或極性非質(zhì)子溶劑如二甲基亞砜(DMSO)、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，優(yōu)選DMF或THF中，于約-10℃到約60℃的反應(yīng)溫度，優(yōu)選室溫下。
反應(yīng)方案2 其中R1、R2、R3和X的定義同式I化合物中的定義并且R4為式I化合物中定義的烷基、芳基、未取代或取代的苯基或未取代或取代的雜環(huán)基或者C1-4-烷氧基、C1-4-烷基-羰基-氧基-或雜環(huán)基-氧基取代的C0-3-烷基或者R4與甲基一起形成式I化合物中定義的未取代或取代的C2-4-鏈烯基。
在反應(yīng)方案2中，反應(yīng)第一步是用式R4MgHal格利雅試劑，其中R4為式I化合物中定義的烷基、芳基、未取代或取代的苯基或未取代或取代的雜環(huán)基或者C1-4-烷氧基、C1-4-烷基-羰基-氧基-或雜環(huán)基-氧基取代的C0-3-烷基或者R4與甲基一起形成式I化合物中定義的未取代或取代的C2-4-鏈烯基，并且Hal表示氯、溴或碘，優(yōu)選氯(可商購(gòu)或按有機(jī)化學(xué)教科書中所述的方法合成，如參見J.March(1992)，″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″，4thed.John Wiley & Sons)，使式VIII醛衍生為相應(yīng)的式Ic醇衍生物。該衍生反應(yīng)可方便地在惰性溶劑例如醚如四氫呋喃、乙醚、丁醚、二氧雜環(huán)己烷、二甘醇二甲醚或者所述溶劑的混合物，優(yōu)選四氫呋喃中，在約-10℃到約60℃，優(yōu)選室溫下進(jìn)行。一般來說，衍生反應(yīng)也可以按有機(jī)化學(xué)教科書中所述的方法例如參見J.March(1992)，″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure″，4thed.John Wiley & Sons來進(jìn)行。
在第二步反應(yīng)中，將式Ic醇衍生物的甲基羥基通過脫氧反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的亞甲基以獲得式Id化合物。反應(yīng)可方便地在溶于無機(jī)酸如三氟乙酸(TFA)或路易斯酸如SnCl4(D.L.Comins等人，Tet.Lett.，1986，27，1869中所述)，優(yōu)選三氟乙酸的三烷基硅烷如三甲基硅烷、三乙基硅烷或三丙基硅烷，優(yōu)選三乙基硅烷存在下于0℃-80℃，優(yōu)選約5℃到約50℃反應(yīng)溫度下進(jìn)行。另外，還原反應(yīng)也可以在EP 0627423所述的P2I4存在下進(jìn)行。
為了合成其中取代基定義同上并且R2為氫的式Ic或Id化合物，將相應(yīng)的式VI化合物按反應(yīng)方案1進(jìn)行N-保護(hù)，再按反應(yīng)方案1中的反應(yīng)步驟4-5反應(yīng)，然后按反應(yīng)方案2進(jìn)行反應(yīng)并最后按反應(yīng)方案1脫保護(hù)。
為了合成其中取代基如上定義并且R1為氫的式Ic或Id化合物，使式VIII化合物，其中R1是N-保護(hù)的基團(tuán)如4-甲氧基芐基(按反應(yīng)方案1制備)按反應(yīng)方案2進(jìn)行反應(yīng)并且最終按反應(yīng)方案1所述方法脫保護(hù)。
選擇性地，其中取代基如上定義、R1或R2為氫并且R1或R2中的另一個(gè)定義如上的式Ic或Id化合物也可以被轉(zhuǎn)化為R1、R2、R3、X和Z如上定義的相應(yīng)的式Ic或Id化合物。該反應(yīng)按反應(yīng)方案1進(jìn)行。
反應(yīng)方案3 其中R、R1、R2、R3、X和Z的定義同式I化合物中的定義。
在反應(yīng)方案3中，反應(yīng)第一步是將式VIII醛通過還原性胺化反應(yīng)用式RN(H)CH2-Z的伯或仲胺，其中R和Z定義同式I化合物中的定義，衍生為相應(yīng)的式Ie胺化合物。式RN(H)CH2-Z的胺是可商購(gòu)的或者可以按有機(jī)化學(xué)教科書中所述的方法來合成，例如參見J.March(1992)，″AdvancedOrganic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure″，4thed.JohnWiley & Sons。還原性胺化反應(yīng)在有機(jī)化學(xué)教科書中是已知的，例如參見J.March(1992)，″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure″4thed.John Wiley & Sons。該反應(yīng)可以在惰性溶劑例如烴如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、萘烷、苯、甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯或?qū)?二甲苯，優(yōu)選甲苯中，于約60℃到有機(jī)溶劑的沸騰溫度下進(jìn)行。反應(yīng)系統(tǒng)被冷卻后，蒸發(fā)有機(jī)溶劑并將殘?jiān)苡诖碱惾軇┗蛎牙缂状?、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇或環(huán)己醇、四氫呋喃、乙醚、丁醚、二氧雜環(huán)己烷或二甘醇二甲醚，優(yōu)選甲醇、乙醇或四氫呋喃或者所述溶劑的混合物。將pH用無機(jī)酸例如用氫鹵酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等或用有機(jī)酸如乙酸、甲酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、水楊酸、枸櫞酸、甲磺酸和對(duì)甲苯磺酸等調(diào)節(jié)到4.0-6.0，優(yōu)選4.5-5.5。然后，該系統(tǒng)與適宜的還原劑如氰基硼氫化物、硼氫化鈉、NaBH4、BH3-THF、BH3-SMe2、兒茶酚硼烷或本領(lǐng)域已知的其他還原劑，優(yōu)選氰基硼氫化鈉或NaBH(OAc)3在約-10℃至約60℃，優(yōu)選在室溫的反應(yīng)溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
為了合成其中取代基定義同上并且R2為氫的式Ie化合物，將相應(yīng)的式VI化合物按反應(yīng)方案1所述方法用合適的保護(hù)基進(jìn)行N-保護(hù)，再按反應(yīng)方案1中的反應(yīng)步驟4-5反應(yīng)，然后按反應(yīng)方案3進(jìn)行反應(yīng)并最后按反應(yīng)方案1所述方法脫保護(hù)。
為了合成其中取代基如上定義、R1為氫的式Ie化合物，式VIII化合物，其中R1是N-保護(hù)基團(tuán)如4-甲氧基芐基(按反應(yīng)方案1制備的)，按反應(yīng)方案3進(jìn)行反應(yīng)并且最終按反應(yīng)方案1所述方法脫保護(hù)。
選擇性地，其中取代基如式I中的定義并且R1或R2為氫且R1或R2中的另一個(gè)的定義如式I中的定義的式Ie化合物也可以被轉(zhuǎn)化為R1、R2、R3、X和Z如式I中的定義的相應(yīng)的式Ie化合物。該反應(yīng)按反應(yīng)方案1所述方法進(jìn)行。
反應(yīng)方案4 其中R1、R2、R3和X的定義同式I化合物中的定義并且R5為氫、烷基、由式I化合物中定義的未取代或取代的苯基或者未取代或取代的雜環(huán)基取代的保護(hù)的羥基-C0-2-烷基或C0-2-烷基或者由C1-4-烷氧基、C1-4-烷基-羰基-氧基-或雜環(huán)基-氧基取代的C0-2-烷基。
在反應(yīng)方案4中，反應(yīng)第一步是將式VIII化合物的醛官能團(tuán)通過Wittig-Horner反應(yīng)與式(EtO)2P(＝O)(CH2)R5的磷酸二烷基酯，其中R5定義同上(可商購(gòu)或可按有機(jī)化學(xué)教科書中所述的方法合成，例如參見J.March(1992)，″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms andStructure″，4thed.John Wiley & Sons)反應(yīng)獲得式If的烯屬化合物。反應(yīng)按類似于文獻(xiàn)中所述的方法來進(jìn)行，例如在有機(jī)溶劑例如無水醚如乙醚、丁醚、二氧雜環(huán)己烷，優(yōu)選無水四氫呋喃中在強(qiáng)堿如n-BuLi或優(yōu)選氫化鈉存在下，在惰性氣氛如氮?dú)饣驓鍤鈿夥罩校?℃-80℃，優(yōu)選約5℃-50℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。任選地，式If的烯屬化合物可通過其他偶合反應(yīng)例如Wittig反應(yīng)來獲得。
在第二步反應(yīng)中，將式If化合物的烯屬基團(tuán)氫化為相應(yīng)的式Ig化合物。反應(yīng)按類似于文獻(xiàn)中所述的方法來進(jìn)行，例如在氫環(huán)境和合適的溶劑中，在氫化催化劑存在下，于0℃-80℃，優(yōu)選約5℃-50℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。氫壓可為約0-100大氣壓，優(yōu)選約0-50大氣壓，最優(yōu)選約0-20大氣壓。該反應(yīng)中使用的氫化催化劑可以是一種公知的催化劑如載于材料如活性炭或Al2O3上的貴金屬(例如Pt、Pd或Rh)，或者一般參見有機(jī)化學(xué)教科書中的描述，例如參見J.March(1992)，″Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure″，4ed.John Wiley & Sons.。優(yōu)選氫化催化劑是在活性炭上的Pd或者阮內(nèi)鎳。氫化反應(yīng)中合適的溶劑是有機(jī)溶劑如醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、辛醇或環(huán)己醇)、醚(例如四氫呋喃、乙醚、丁醚或二氧雜環(huán)己烷)、極性非質(zhì)子溶劑如二甲基亞砜(DMSO)或N，N-二甲基乙酰胺、酯(例如乙酸乙酯)、鹵代烴(例如二氯甲烷或三氯甲烷)、烴(例如環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、萘烷、苯、甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯或?qū)?二甲苯)或者所述溶劑的混合物。優(yōu)選的溶劑是酯，最優(yōu)選的溶劑是乙酸乙酯。
為了合成其中R5是未保護(hù)的羥基-C0-2-烷基的式Ig化合物，按本領(lǐng)域已知的方法將式Ig化合物的保護(hù)的羥基脫保護(hù)，例如按′ProtectingGroups in Organic Synthesis′，第2版，Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1991中所述的方法。
為了合成其中取代基定義同上并且R2為氫的式Ig化合物，將相應(yīng)的式VI化合物按反應(yīng)方案1所述方法用合適的保護(hù)基進(jìn)行N-保護(hù)，再按反應(yīng)方案1中的反應(yīng)步驟4-5反應(yīng)，然后按反應(yīng)方案4進(jìn)行反應(yīng)并最后按反應(yīng)方案1所述方法脫保護(hù)。
為了合成其中取代基如上定義并且R1為氫的式Ig化合物，使式VIII化合物，其中R1是N-保護(hù)基團(tuán)如4-甲氧基芐基(按反應(yīng)方案1制備的)，按反應(yīng)方案4進(jìn)行反應(yīng)并且最終在文獻(xiàn)中所述的條件下如在氫氣環(huán)境中在催化劑如披鈀炭或披鉑碳存在下脫保護(hù)。
選擇性地，其中取代基如上定義、R1或R2為氫且R1或R2中的另一個(gè)定義如上的式Ig化合物也可以被轉(zhuǎn)化為取代基如上定義的相應(yīng)的式Ig化合物。該反應(yīng)按反應(yīng)方案1進(jìn)行。
測(cè)定方法HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的測(cè)定抑制劑IC50的測(cè)定HIV-1 RT測(cè)定在96-孔Millipore過濾墊NOB50板中使用總體積為50μL的純化重組酶和多聚(rA)/寡(dT)16模板-引物進(jìn)行。測(cè)定成分是50mMTris/HCl、50mM NaCl、1mM EDTA、6mM MgCl2、5μM dTTP、0.1μCi[3H]dTTP、5μg/ml預(yù)先用2.5μg/ml寡(dT)16退火的多聚(rA)和在最終濃度為10％DMSO中的一定濃度范圍的抑制劑。通過加入5nM HIV-1 RT來啟動(dòng)反應(yīng)并且在37℃溫度下培養(yǎng)30分鐘后，通過加入50μl冰冷的20％TCA來終止反應(yīng)，在4℃溫度下沉淀30分鐘。真空下收集沉淀物于板上，隨后用2×200μl的10％TCA和2×200μl 70％乙醇進(jìn)行洗滌。最后將板干燥并在每孔加入15μl閃爍液后在Wallac Microbeta 1450上計(jì)數(shù)放射活性。通過繪制抑制百分?jǐn)?shù)與log10抑制劑濃度圖來計(jì)算IC50。
抗病毒測(cè)定方法抗-HIV病毒活性通過改進(jìn)Pauwels等人的方法{Pauwels等人，1988，J Virol Methods 20309-321}來評(píng)價(jià)。該方法基于化合物保護(hù)HIV-感染的T類淋巴母細(xì)胞(MT4細(xì)胞)不發(fā)生感染所介導(dǎo)的細(xì)胞死亡的能力。測(cè)定的終點(diǎn)按化合物的濃度來計(jì)算，此時(shí)培養(yǎng)基中細(xì)胞的生存力被保留50％(′50％抑制濃度′，IC50)。培養(yǎng)基中細(xì)胞的生存力通過攝取溶解的黃色3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四氮唑溴化物(MTT)及其還原為紫色不能溶解的甲鹽來確定。溶解后，采用分光光度分析法測(cè)量甲產(chǎn)物的量。
制備的MT4細(xì)胞處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期并且用HIV的HXB2-株以每孔0.0001病毒感染單位的感染復(fù)數(shù)進(jìn)行感染，總體積為200-500微升，總數(shù)為2×106個(gè)細(xì)胞。將細(xì)胞與病毒在37℃溫度下培養(yǎng)1小時(shí)，然后除去病毒。在0.01M pH 7.2的磷酸鹽緩沖鹽水中洗滌細(xì)胞，再重新懸浮在培養(yǎng)介質(zhì)中并在培養(yǎng)基中與系列稀釋的試驗(yàn)化合物一起培養(yǎng)。使用的培養(yǎng)介質(zhì)是不含酚紅但補(bǔ)充有青霉素、鏈霉素、L-谷氨酰胺和10％胎牛血清(GM10)的RPMI 1640。
制備2mM的試驗(yàn)化合物的二甲基亞砜(DMSO)溶液。制備四份系列2-倍稀釋物的GM10溶液并將50微升放置在96-孔板中使其最終毫微摩爾濃度范圍為625-1.22。然后將50微升GM10和3.5×104個(gè)感染細(xì)胞加到各孔中。也制備不含細(xì)胞(空白)、含未感染細(xì)胞(100％生存力；4份)和含感染細(xì)胞但不含化合物(病毒介導(dǎo)細(xì)胞死亡的總數(shù)；4份)的對(duì)照培養(yǎng)物。然后將培養(yǎng)物在37℃溫度、5％CO2潮濕的空氣中培養(yǎng)5s。
制備5mg/ml MTT在0.01M pH7.2的磷酸鹽緩沖鹽水中的新鮮溶液并向各個(gè)培養(yǎng)物加入20微升。將培養(yǎng)物如上進(jìn)一步培養(yǎng)2小時(shí)。通過上下吸液進(jìn)行混合并加入170微升Triton X-100的酸性異丙醇溶液(10％v/v于1∶250濃HCl/異丙醇混合物中的Triton X-100)。當(dāng)通過進(jìn)一步混合使甲沉淀充分溶解時(shí)，在540nm和690nm波長(zhǎng)處(690nm處的讀數(shù)被用作校正各孔的空白值)測(cè)量培養(yǎng)物的吸收度(OD)。由下列方程式計(jì)算各個(gè)處理培養(yǎng)物的保護(hù)百分?jǐn)?shù)保護(hù)百分?jǐn)?shù)＝[(OD藥物處理的培養(yǎng)物)-(OD未處理的病毒對(duì)照培養(yǎng)物)]×100％/[(OD未感染的培養(yǎng)物)-(OD未處理的病毒對(duì)照培養(yǎng)物)]IC50可通過保護(hù)百分?jǐn)?shù)-log10藥物濃度繪圖獲得。
在測(cè)定中，式I化合物的活性范圍HIV IC50為大約0.5到大約5000nM，優(yōu)選化合物的活性范圍為大約0.5到大約750nM，更優(yōu)選大約0.5到300nM，并且最優(yōu)選約0.5到50nM。


ND未測(cè)定本發(fā)明提供的咪唑啉酮衍生物可以與治療惰性載體一起以藥物制劑的形式作為藥物使用。藥物制劑可經(jīng)腸如經(jīng)口以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或混懸液形式，或經(jīng)鼻腔例如以鼻腔噴霧的形式給藥。它們也可以經(jīng)直腸例如栓劑的形式或者通過非胃腸道(例如肌內(nèi)、靜脈或皮下)例如以注射液的形式給藥。
為了制備藥物制劑，咪唑啉酮衍生物可以用治療惰性的、無機(jī)的或有機(jī)的載體來配制。
例如，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為載體來制備片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊。
軟明膠膠囊的適宜載體如為植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。
制備注射劑溶液適宜的載體為如水、鹽水、醇、多元醇、甘油、植物油等。天然或硬化的油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等是制備栓劑的適宜的載體。本發(fā)明藥物制劑也可以作為緩釋制劑或其他合適的制劑來提供。
藥物制劑也可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、芳香劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。
藥物制劑也可以含有其他如上文所述的治療活性劑。
本發(fā)明的咪唑啉酮衍生物可用于治療免疫介導(dǎo)的疾病或病癥、病毒疾病、細(xì)菌疾病、寄生蟲疾病、炎性疾病、過度增殖性血管疾病、腫瘤或癌癥。
劑量可在寬的范圍內(nèi)變化并且當(dāng)然按照每個(gè)特定病例的個(gè)體需要來調(diào)節(jié)。
在單一治療和/或聯(lián)合治療中，每天約0.01-100mg/kg體重的劑量水平通常可按每天約1-5次來給藥。典型的制劑可含有約5％-95％(w/w)的活性化合物。每日劑量可以作為一次劑量或多次劑量來給藥。
本發(fā)明提供的咪唑啉酮衍生物或其藥物可以用于單獨(dú)治療和/或聯(lián)合治療，即可以與一種或多種其他治療活性物質(zhì)聯(lián)合給藥來進(jìn)行治療。聯(lián)合治療時(shí)，給藥可以是與本發(fā)明的咪唑啉酮衍生物同時(shí)進(jìn)行或順序進(jìn)行。因此，本文所使用的同時(shí)給藥包括一起或分先后給予聯(lián)合使用的活性劑。
可以理解本文的治療延伸到對(duì)所存在的疾病的預(yù)防和治療。本文所使用的疾病或病癥的治療包括預(yù)防、抑制、消退、逆轉(zhuǎn)、減輕或緩解該疾病或病癥或其臨床癥狀。本文所使用的術(shù)語“受試者”指動(dòng)物，包括人和其他哺乳動(dòng)物。
下列實(shí)施例中，所使用的縮寫具有下列含意MS 質(zhì)譜
ES 電噴霧EI 電子碰撞NMR 核磁共振譜DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜rt 室溫min 分鐘h 小時(shí)d 天所有溫度都以攝氏度(℃)表示。
在具有探針并且溫度設(shè)定在300K的Bruker DRX 400MHz光度計(jì)上記錄所描述的NMR譜。
在電子碰撞(EI)條件下，在離子源溫度為200℃的THERMOQUESTMAT95 S上記錄用“(M+；EI)”表示的質(zhì)譜。在電噴霧離子化譜(ESI)條件下，在下列一種儀器上記錄其他質(zhì)譜a)、THERMOQUEST SSQ 7000[溶劑0.085％TFA的90％乙腈/水溶液；流速100微升/分鐘；毛細(xì)管250℃；噴霧電壓5KV；護(hù)套氣體80psi]，或b)、LC-MS系統(tǒng)(與質(zhì)譜偶聯(lián)的液相色譜)THERMOQUEST TSQ 7000ELECTROSPRAY或MICROMASS PLATFORM ELECTROSPRAY[溶劑0.1％TFA的水溶液或0.085％TFA的90％乙腈/水溶液或0.085％TFA的乙腈溶液]。
某些是已知化合物的起始物可購(gòu)自供應(yīng)商。其他已知的起始物及其類似物可通過本領(lǐng)域公知的方法制備。下面提供得自供應(yīng)商的化合物的實(shí)例，合成其他化合物及其類似物的引文通過本發(fā)明方法制備的化合物也是本發(fā)明目的。
下列實(shí)施例用于說明本發(fā)明
實(shí)施例14-(3，5-二氯苯硫基)-5-(羥基甲基)-3-異丙基-1-甲基-1，3-二氫-2-咪唑酮于室溫下，將117mg 5-(3，5-二氯苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1，3-二氫-2-咪唑酮-4-甲醛和33mg硼氫化鈉在4ml四氫呋喃和1ml乙醇中的混合物攪拌3h。減小反應(yīng)混合物的體積并將殘?jiān)ㄟ^快速色譜層析在硅膠上使用乙酸乙酯/己烷(1∶1到2∶1到100％乙酸乙酯)作為洗脫劑純化，得到113mg的白色結(jié)晶。質(zhì)譜(ES)m/z 347[M+H]+。
如下制備起始材料中間體1A5-(3，5-二氯苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1，3-二氫-2-咪唑酮-4-甲醛向4.16g 5-氯-1-異丙基-3-甲基-1，3-二氫-2-咪唑酮-4-甲醛的50ml二氯甲烷溶液中加入4.4g 3，5-二氯苯硫酚和6.8ml三乙胺。將混合物在室溫下和氮?dú)庵袛嚢?8h。濃縮反應(yīng)混合物并在乙酸乙酯和2N鹽酸之間分配。有機(jī)層用另外等量的2N鹽酸和鹽水洗滌，然后干燥、過濾并蒸發(fā)至干。靜置后，殘?jiān)Y(jié)晶產(chǎn)生固體，用乙酸乙酯研制獲得5g白色固體。質(zhì)譜(ES)m/z 344[M+H]+。
中間體1B5-氯-1-異丙基-3-甲基-1，3--二氫-2-咪唑酮-4-甲醛將6.5g 5-二甲基氨基亞甲基-3-異丙基-1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮的30ml磷酰氯和5ml二甲基甲酰胺溶液在100℃溫度下加熱2h。此后，反應(yīng)混合物冷卻到室溫、傾入冰水中并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取物干燥、過濾并蒸發(fā)獲得4.16g黃色針狀物。質(zhì)譜(EI)m/z 202 M+。
中間體IC5-二甲基氨基亞甲基-3-異丙基-1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮將13.4g 3-異丙基-1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮和13.6ml二甲基甲酰胺縮二甲醇(dimethylformamide dimethylacetal)的混合物在100℃下加熱過周末。反應(yīng)混合物冷卻到室溫并經(jīng)快速色譜層析純化，獲得9.9g金色油狀物。質(zhì)譜(EI)m/z 211 M+。
中間體ID3-異丙基-1-甲基咪唑烷-2，4-二酮將14.9g(3-異丙基-1-甲基脲基)乙酸的50ml水和50ml濃鹽酸混合物回流2h。冷卻后，混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取，獲得13.4g無色油狀物。質(zhì)譜(EI)m/z 156M+。
中間體1E(3-異丙基-1-甲基脲基)乙酸向4g氫氧化鈉的75ml水溶液中分批加入10g肌氨酸。溶液冷卻并用11.5ml異氰酸異丙基酯處理。2h后，反應(yīng)混合物用乙醚洗滌，水相用濃HCl酸化到pH＜2。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取兩次，獲得10.45g用于下一步反應(yīng)中的白色固體。
靜置后，進(jìn)一步萃取水相，獲得5.5g無色油狀的下一產(chǎn)物。
實(shí)施例25-(芐氧基甲基)-4-(3，5-二氯苯硫基)-3-異丙基-1-甲基-1，3-二氫-2-咪唑酮向溶于1ml二甲基甲酰胺的50mg 4-(3，5-二氯苯硫基)-5-(羥基甲基)-3-異丙基-1-甲基-1，3-二氫-2-咪唑酮中加入7mg氫化鈉(以60％的濃度分散在油中)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30min直到氫氣排出停止。然后用20μL芐基溴處理溶液并繼續(xù)攪拌1h。使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。分出有機(jī)層、干燥并蒸發(fā)至干獲得190mg油狀殘?jiān)堅(jiān)ㄟ^快速色譜層析在硅膠上使用乙酸乙酯/己烷(1∶1)為洗脫劑來純化，獲得55mg無色油狀物。質(zhì)譜(ESI)m/z 437[M+H]+。
實(shí)施例35-(芐氧基甲基)-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-異丙基-1-甲基-1，3-二氫-2-咪唑酮向溶于5ml二甲基甲酰胺的115mg 4-(3，5-二氯苯氧基)-5-羥基甲基-3-異丙基-1-甲基-1，3-二氫-2-咪唑酮中加入15mg氫化鈉(以60％的濃度分散在油中)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30min直到氫氣排出停止。然后用45μL芐基溴處理溶液并繼續(xù)攪拌1h。使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。分出有機(jī)層、干燥并蒸發(fā)至干獲得190mg油狀殘?jiān)?。殘?jiān)ㄟ^快速色譜層析在硅膠上使用乙酸乙酯/己烷(1∶1)為洗脫劑來純化，獲得41mg無色油狀物。質(zhì)譜(ESI)m/z 421[M+H]。
如下制備起始材料實(shí)施例3A4-(3，5-二氯苯氧基)-5-羥基甲基-3-異丙基-1-甲基-1，3-二氫-2-咪唑酮將100mg 5-(3，5-二氯苯氧基)-1-異丙基-3-甲基-1，3-二氫-2-咪唑酮-4-甲醛和13mg硼氫化鈉的5ml甲醇混合物于室溫下攪拌2h。減小反應(yīng)混合物的體積然后溶于乙酸乙酯。溶液用水洗滌、干燥并蒸發(fā)至干，獲得115mg無色針狀物。質(zhì)譜(ESI)m/z 331[M+H]+。
實(shí)施例3B5-(3，5-二氯苯氧基)-1-異丙基-3-甲基-2，3-二氫-2-咪唑酮-4-甲醛向163mg 3，5-二氯苯酚的3ml二甲基甲酰胺溶液中分批加入26mg氫化鈉(以60％的濃度分散在礦物油中)。攪拌反應(yīng)混合物直到停止排出氫氣，然后用200mg 5-氯-1-異丙基-3-甲基-1，3-二氫-2-咪唑酮-4-甲醛處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用稀氫氧化鈉溶液洗滌。干燥有機(jī)相、過濾并蒸發(fā)，獲得341mg米色固體。質(zhì)譜(ESI)m/z437，438[M+H]+。
實(shí)施例44-(3，5-二氯苯硫基)-5-(羥基甲基)-3-異丙基-1-(4-甲氧基芐基)-1，3-二氫-2-咪唑酮將50mg 5-(3，5-二氯苯硫基)-1-異丙基-3-(4-甲氧基芐基)-1，3-二氫-2-咪唑酮-4-甲醛和5mg硼氫化鈉的5ml甲醇混合物在室溫下攪拌2h。減小反應(yīng)混合物的體積并溶于乙酸乙酯、用水洗滌、干燥并蒸發(fā)，獲得50mg白色固體。質(zhì)譜(ESI)m/z 453[M+H]+。
如下制備起始材料中間體4A5-(3，5-二氯苯硫基)-1-異丙基-3-(4-甲氧基芐基)-1，3-二氫-2-咪唑酮-4-甲醛向1.99g 5-氯-1-異丙基-3-(4-甲氧基芐基)-1，3-二氫-2-咪唑酮-4-甲醛的25ml二氯甲烷溶液中加入1.2g 3，5-二氯苯硫酚和2ml三乙胺?；旌衔镌谑覝叵碌?dú)庵袛嚢?8h。濃縮反應(yīng)混合物并在乙酸乙酯和2N鹽酸之間分配。有機(jī)層用另外等量的2N鹽酸和鹽水洗滌，然后干燥、過濾并蒸發(fā)至干。靜置后，殘?jiān)Y(jié)晶產(chǎn)生固體，用乙醚研制產(chǎn)生1.4g白色固體。質(zhì)譜(ESI)m/z451[M+H]+。
中間體4B5-氯-1-異丙基-3-(4-甲氧基芐基)-1，3-二氫-2-咪唑酮-4-甲醛將1.99g 5-二甲基氨基亞甲基-3-異丙基-1-(4-甲氧基芐基)咪唑烷-2，4-二酮、10ml磷酰氯和2ml二甲基甲酰胺混合物在100℃溫度下加熱2h。反應(yīng)混合物冷卻到室溫、傾入冰水中并用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)后，粗產(chǎn)物通過快速色譜層析純化獲得2.2 g油狀物。質(zhì)譜(ESI)m/z 309[M+H]+。
中間體4C5-甲基氨基亞甲基-3-異丙基-1-(4-甲氧基芐基)-咪唑烷-2，4-二酮向100mg 5-二甲基氨基亞甲基-3-異丙基咪唑烷-2，4-二酮的2ml二甲基甲酰胺溶液中加入425mg氫化鈉(以60％的濃度分散在礦物油中)。攪拌混合物直到停止排出氫氣。然后用1.5ml 4-甲氧基芐基氯處理溶液并在室溫下繼續(xù)攪拌過夜?；旌衔镌谝宜嵋阴ズ退g分配，并將有機(jī)層干燥、過濾并濃縮。殘?jiān)ㄟ^快速色譜層析用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫純化，獲得85mg無色油狀物。1H NMR(400MHz，氘化氯仿)δ＝1.40(6H，d，J＝7Hz)，3.02(6H，s)，3.72(3H，s)，4.38(1H，septet，J＝7Hz)，4.60(2H，s)，5.96(1H，s)，6.80(2H，d，J＝8Hz)，7.05(2H，d，J＝8Hz)。
中間體4D5-二甲基氨基亞甲基-3-異丙基咪唑啉-2，4-二酮將5g 3-異丙基咪唑烷-2，4-二酮和5ml二甲基甲酰胺縮二甲醇的混合物在100℃溫度下加熱3s。反應(yīng)混合物冷卻到室溫并通過快速色譜層析純化獲得2g橙色固體。1H NMR(400MHz，氘化氯仿)δ＝1.42(6H，d，J＝7Hz)，3.11(6H，s)，4.40(1H，septet，J＝7Hz)，6.64(1H，s)，9.55(1H，br s)。
中間體4E3-異丙基咪唑烷-2，4-二酮在3.6g氫氧化鈉的75ml水溶液中加入7.5g甘氨酸。溶液冷卻到5℃，用9.8ml異氰酸異丙基酯處理。5h后，反應(yīng)混合物通過在淤漿中滴加50ml濃鹽酸來中和。該混合物回流2h，然后冷卻到室溫。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取獲得10.9g無色油狀物。1H NMR(400MHz，氘化氯仿)δ＝1.45(6H，d，J＝7Hz)，3.92(2H，s)，4.35(1H，septet，J＝7Hz)，6.39(1H，br s)。
實(shí)施例54-(3，5-二氯苯硫基)-5-(2-羥基芐基)-3-異丙基-1-甲基-1，3-二氫-2-咪唑酮于0℃下，用20min向100mg 4-(3，5-二氯苯硫基)-5-(羥基甲基)-3-異丙基-1-甲基-1，3-二氫-2-咪唑酮、30mg苯酚和100mg三苯基膦的5mL四氫呋喃溶液中加入70μL偶氮二甲酸二異丙基酯的5mL四氫呋喃溶液。反應(yīng)物攪拌過夜，同時(shí)溫?zé)岬绞覝?。然后用乙酸乙酯稀釋混合物并依次?.5N鹽酸溶液和0.5N氫氧化鈉溶液洗滌、干燥、濃縮，通過快速色譜層析用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫進(jìn)行純化，獲得16mg無色油狀物。質(zhì)譜(ES)m/z 423[M+H]+。
實(shí)施例6-9和33-39采用類似于實(shí)施例1-5所述的方法制備表2中所示的化合物
表2

實(shí)施例104-(3，5-二氯苯硫基)-5-(α(RS)-羥基芐基)-3-異丙基-1-甲基-1，3-二氫-2-咪唑酮在氮?dú)猸h(huán)境中，將345mg 5-(3，5-二氯苯氧基)-1-異丙基-3-甲基-1，3-二氫-2-咪唑酮-4-甲醛和5ml四氫呋喃的混合物加到0.4ml 3M溴化苯基鎂的5ml四氫呋喃溶液中。反應(yīng)物在室溫下攪拌2h，然后用飽和氯化銨溶液使其驟冷并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥并蒸發(fā)，獲得490mg固體泡沫。質(zhì)譜(ESI)m/z 423[M+H]+。
實(shí)施例114-(3，5-二氯苯硫基)-3-異丙基-1-甲基-5-芐基-1，3-二氫-2-咪唑酮在250mg 4-(3，5-二氯苯氧基)-5-(α(RS)-羥基芐基)-3-異丙基-1-甲基-1，3-二氫-2-咪唑酮和3ml三氟乙酸的混合物中加入90μL三乙基硅烷并在氮?dú)庀聰嚢?.5h。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，然后通過快速色譜層析純化殘?jiān)@得245mg琥珀油。質(zhì)譜(ES)m/z 407[M+H]+。
實(shí)施例12和40-48采用類似于實(shí)施例10-11中所述方法制備表3中所示的化合物
表3
實(shí)施例134-(3，5-二氯苯硫基)-3-異丙基-1-甲基-5-[[(4-吡啶基)甲基氨基]甲基]-1，3-二氫-2-咪唑酮將100mg 4-(3，5-二氯苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1，3-二氫-2-咪唑酮-4-甲醛和34μL 4-吡啶基甲胺的10ml甲苯混合物在迪安斯達(dá)克裝置中共沸2h。反應(yīng)物冷卻到室溫、蒸發(fā)并再次溶于10ml甲醇。加入溴甲酚綠并用4N鹽酸/二氧雜環(huán)己烷將pH調(diào)節(jié)到約5。用30mg氰基硼氫化鈉分批處理溶液，再將pH用4N鹽酸/二氧雜環(huán)己烷調(diào)回到5。反復(fù)進(jìn)行直到加完為止。蒸發(fā)反應(yīng)物并通過快速色譜層析在硅膠上依次用乙酸乙酯/己烷(2∶1)和甲醇/二氯甲烷(1∶19)為洗脫劑純化殘?jiān)?，獲得72mg無色油狀物。質(zhì)譜(ES)m/z 437，438[M+H]+。
實(shí)施例144-(3，5-二氯苯硫基)-3-異丙基-1-(4-甲氧基芐基)-5-[[(4-吡啶基)甲基氨基]甲基]-1，3-二氫-2-咪唑酮將1g 5-(3，5-二氯苯硫基)-1-異丙基-3-(4-甲氧基芐基)-二氫-2-咪唑酮-4-甲醛和0.25ml 4-吡啶基甲胺的20ml甲苯混合物在迪安斯達(dá)克裝置中回流2h。反應(yīng)物冷卻到室溫、蒸發(fā)并再次溶于10ml甲醇中。加入溴甲酚綠并用4N鹽酸/二氧雜環(huán)己烷將pH調(diào)節(jié)到約5。用155mg氰基硼氫化鈉分批處理溶液，再將pH用4N鹽酸/二氧雜環(huán)己烷調(diào)回到5。反復(fù)進(jìn)行直到加完為止。蒸發(fā)反應(yīng)物并通過快速色譜層析在硅膠上依次用乙酸乙酯/己烷(2∶1)和甲醇/二氯甲烷(1∶19)為洗脫劑純化殘?jiān)?，獲得1.07g金色固體。質(zhì)譜(ES)m/z 543[M+H]+。
實(shí)施例15-31采用類似于實(shí)施例13-14中所述方法制備表4中所示的化合物表4



實(shí)施例324-(3，5-二氯苯硫基)-3-異丙基-1-甲基-5-(2-苯基乙基)-1，3-二氫-2-咪唑酮將50mg 4-(3，5-二氯苯硫基)-5-苯乙烯基-3-異丙基-1-甲基-1，3-二氫-2-咪唑酮溶液在催化量的5％披鈀炭存在下氫化4h。過濾反應(yīng)混合物并蒸發(fā)，通過快速色譜層析用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脫來進(jìn)行純化，獲得5mg的無色油狀物。質(zhì)譜(ES)m/z 421[M+H]+。
如下制備起始材料中間體32A4-(3，5-二氯苯硫基)-5-苯乙烯基-3-異丙基-1-甲基-1，3-二氫-2-咪唑酮將聚合物支持的三苯基膦(1g，3mmol)和713μL芐基溴在20ml甲苯中回流3h。使混合物冷卻到室溫并潷去甲苯。于0℃下，在10ml四氫呋喃中攪拌所得鹽并用叔丁醇鉀處理。將混合物在0℃下攪拌30min，然后加入345mg 5-(3，5-二氯苯硫基)-2，3-二氫-1-異丙基-3-甲基-2-氧代-1H-咪唑-4-甲醛?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?s，然后過濾并蒸發(fā)。殘?jiān)ㄟ^快速色譜層析用3∶2己烷/乙酸乙酯洗脫來進(jìn)行純化，獲得140mg的無色油狀物。質(zhì)譜(ES)m/z 419[M+H]+。
實(shí)施例49-52采用類似于實(shí)施例13-14中所述方法制備表5中所示的化合物表5
實(shí)施例534-(3，5-二氯-苯硫基)-3-異丙基-1-甲基-5-吡啶-4-基甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮將160mg四碘化磷的15mL甲苯溶液在暗處于80℃溫度下加熱20min。在該溶液中滴加150mg 4-(3，5-二氯-苯硫基)-3-異丙基-1-甲基-5-[1-羥基-1-吡啶-4-基甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-酮的5mL甲苯溶液。然后將混合物加熱到80℃。1h后，使其冷卻到室溫。然后加入8mL 10％亞硫酸氫鈉水溶液并將兩相混合物攪拌1h。用30mL乙酸乙酯萃取水相三次并用鹽水洗滌合并的萃取液、干燥、過濾并蒸發(fā)獲得黃色殘?jiān)?，通過快速色譜層析在硅膠上用乙酸乙酯/甲醇(19∶1)作為洗脫劑進(jìn)行純化，獲得50mg淺黃色油狀物。質(zhì)譜(ES)m/z 408[M+H]+。
如下制備起始物4-(3，5-二氯-苯硫基)-3-異丙基-1-甲基-5-[1-羥基-1-吡啶-4-基甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-酮用15mL5％碳酸氫鈉水溶液處理560mg 4-溴吡啶氫溴酸鹽并用20mL乙醚萃取三次，用鹽水洗滌合并的萃取液、干燥、過濾并蒸發(fā)獲得無色油狀物，再溶于3mL四氫呋喃。于氮?dú)夂褪覝叵拢谠撊芤褐屑尤?.45mL3.0M氯化異丙基鎂的乙醚溶液。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌1.5h，然后加入1.0g 5-(3，5-二氯苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1，3-二氫-2-咪唑酮-4-甲醛的10mL四氫呋喃溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜并加入20mL水。水相用10mL二氯甲烷萃取三次并用鹽水洗滌合并的萃取液、干燥、過濾并蒸發(fā)獲得黃色油狀物，通過快速色譜層析在硅膠上用乙酸乙酯/己烷(2∶1然后是4∶1)作為洗脫劑純化，獲得250mg淺黃色固體。質(zhì)譜(ES)m/z 424[M+H]+。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其可水解酯或醚和可藥用鹽 其中R1為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或由未取代或取代的苯基取代的烷基；R2為氫、鏈烯基、烷基或由未取代或取代的苯基取代的烷基；R3為烷基、環(huán)烷基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的芐基或雜環(huán)基；A為烷基、羥基-烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基-CH(OH)-、取代的烷基，或A為式Z-CH2-Y-CH2-基團(tuán)，其中Y為O或NR，其中R為氫或烷基并且Z為雜環(huán)基或未取代或取代的芳基；X為S或O；前提條件是(i)、R1和R2中只有一個(gè)為氫；(ii)、當(dāng)X為O時(shí)，R1不能為芳基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫、C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、芳基或由苯基取代的C1-4-烷基，所述苯基是未取代的或是由1-5個(gè)取代基取代的，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴；R2為氫、C2-4-鏈烯基、C1-12-烷基或由苯基取代的C1-4-烷基，所述苯基是未取代的或是由1-5個(gè)取代基取代的，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴；R3為C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、苯基、芐基或雜環(huán)基，其中苯環(huán)可以被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴和氰基；A是C1-2-烷基、羥基-C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基、取代的C2-4-鏈烯基、芳基-CH(OH)-、C1-4-烷氧基取代的C1-4-烷基、C1-4-烷基-羰基-氧基-、雜環(huán)基-氧基或A是由未取代或1-5個(gè)取代基取代的苯基、未取代或1-4個(gè)取代基取代的雜環(huán)基取代的C1-4-烷基，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴，其中取代的C2-4-鏈烯基是被1-2個(gè)選自氰基、氨基-羰基和C1-4-烷基-氧基-羰基的取代基取代的，或A為式Z-CH2-Y-CH2-基團(tuán)，其中Y為O或NR，其中R為氫或C1-4-烷基，并且Z為雜環(huán)基或?yàn)槲慈〈?-3個(gè)芐氧基取代的芳基；X為S或O；前提條件是R1和R2中只有一個(gè)為氫。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1為C1-12-烷基、芳基或由苯基取代的C1-4-烷基，所述苯基是未取代的或是由1-5個(gè)取代基取代的，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴；R2為C2-4-鏈烯基、C1-12-烷基或由苯基取代的C1-4-烷基，所述苯基是未取代的或是由1-5個(gè)取代基取代的，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴；R3為C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、苯基、芐基或雜環(huán)基、其中苯環(huán)可以被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴和氰基；A為C1-7-烷基、羥基-C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基、取代的C2-4-鏈烯基、芳基-CH(OH)-、C1-4-烷氧基取代的C1-4-烷基、C1-4-烷基-羰基-氧基-、雜環(huán)基-氧基或A是由未取代或1-5個(gè)取代基取代的苯基、未取代或1-4個(gè)取代基取代的雜環(huán)基取代的C1-4-烷基，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴，其中取代的C2-4-鏈烯基是被1-2個(gè)選自氰基、氨基-羰基和C1-4-烷基-氧基-羰基的取代基取代的，或A為式Z-CH2-Y-CH2-基團(tuán)，其中Y為O或NR，其中R為氫或C1-4-烷基，并且Z為雜環(huán)基或未取代的或1-3個(gè)芐氧基取代的芳基；X為S或O。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為C1-7-烷基、苯基或由苯基取代的C1-4-烷基；R2為C2-4-鏈烯基、C1-7-烷基或由苯基取代的C1-4-烷基，所述苯基是未取代的或是由1-5個(gè)取代基取代的，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴；R3為C1-7-烷基、C3-6-環(huán)烷基、苯基、芐基或雜環(huán)基，其中苯環(huán)可以被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴和氰基；A是C1-7-烷基、羥基-C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基、取代的C2-4-鏈烯基、苯基-CH(OH)-、C1-4-烷氧基取代的C1-4-烷基、C1-4-烷基-羰基-氧基-、雜環(huán)基-氧基或A是由未取代或1-5個(gè)取代基取代的苯基、未取代或1-4個(gè)取代基取代的吡啶基取代的C1-4-烷基，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴，其中取代的C2-4-鏈烯基是被1-2個(gè)選自氰基、氨基-羰基和C1-4-烷基-氧基-羰基的取代基取代的，或A為式Z-CH2-Y-CH2-基團(tuán)，其中Y為O或NR，其中R為氫或C1-4-烷基，并且Z是吡啶基或未取代或1-3個(gè)芐氧基取代的苯基；X為S或O。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為C1-7-烷基或由苯基取代的C1-4-烷基；R2為C2-4-鏈烯基、C1-7-烷基或苯基取代的C1-4-烷基；R3為C1-4-烷基、C3-6-環(huán)烷基或者未取代或取代的苯基，其中苯環(huán)可以被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴和氰基；A是C1-7-烷基、C2-4-鏈烯基、取代的C2-4-鏈烯基、由未取代或1-5個(gè)取代基取代的苯基或者未取代或1-4個(gè)取代基取代的吡啶基取代的C1-4-烷基，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴，其中取代的C2-4-鏈烯基是被1-2個(gè)選自氰基、氨基-羰基和C1-4-烷基-氧基-羰基取代的，或A為式Z-CH2-Y-CH2-基團(tuán)，其中Y為O或NR，其中R為氫或C1-4-烷基，并且Z是吡啶基或未取代或1-3個(gè)芐氧基取代的苯基；X為S或O。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為C1-7-烷基；R2為C1-7-烷基；R3為未取代或取代的苯基，其中苯基可以被1-5個(gè)選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯、溴和氰基的取代基取代；A是由未取代或1-3個(gè)取代基取代的苯基或者未取代或1-2個(gè)取代基取代的吡啶基取代的C1-4-烷基，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴，或A為式Z-CH2-Y-CH2-基團(tuán)，其中Y為O或NR，其中R為氫或C1-4-烷基，并且Z是吡啶基或苯基；X為S或O。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為C1-4-烷基；R2為C1-4-烷基；R3為未取代或取代的苯基，其中苯基可以被1-3個(gè)選自C1-2-烷基、C1-2-烷氧基、羥基、氟、氯、溴和氰基的取代基取代；A是由未取代或1-3個(gè)取代基取代的苯基或者未取代或1-2個(gè)取代基取代的吡啶基取代的C1-2-烷基，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴，或A為式Z-CH2-Y-CH2-基團(tuán)，其中Y為O或NR，其中R為氫或C1-2-烷基，并且Z是吡啶基或苯基；X為S或O。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為異丙基；R2為甲基或乙基；R3為未取代或取代的苯基，其中苯基可以由1-3個(gè)氯取代基取代；A是苯基或吡啶基取代的C1-2-烷基，或A為式Z-CH2-Y-CH2-基團(tuán)，其中Y為O或NR，其中R為氫或C1-2-烷基，并且Z是吡啶基或苯基；X為S或O。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為異丙基；R2為甲基；R3為未取代的或取代的苯基，其中苯基可以由1-2個(gè)氯取代基取代；A是吡啶基取代的C1-2-烷基，或A為式Z-CH2-Y-CH2-基團(tuán)，其中Y為O或NR，其中R為氫或C1-2-烷基，并且Z是吡啶基；X為S或O。
10.式I化合物及其可水解酯或醚和可藥用鹽， 其中R1為氫、C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、芳基或者由苯基取代基取代的C1-4-烷基，所述苯基是未取代的或是由1-5個(gè)選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴的取代基取代的，R2為氫、C1-12-烷基或者由苯基取代的C1-4-烷基，所述苯基是未取代的或是由1-5個(gè)選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴的取代基取代的；R3為C1-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、苯基或芐基，其中苯環(huán)可以被1-5個(gè)選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴的取代基取代；A是羥基-C1-4-烷基或芳基-CH(OH)-；或A為式Z-CH2-Y-CH2-基團(tuán)，其中Y為O或NR，其中R為氫或C1-4-烷基并且Z是芳基或雜環(huán)基；或A是由未取代或1-5個(gè)取代基取代的苯基或者未取代或1-4個(gè)取代基取代的雜環(huán)基取代的C1-4-烷基，所述取代基選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯和溴；X為S或O；前提條件是R1和R2中只有一個(gè)為氫。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中X表示S。
12.權(quán)利要求1或10的化合物，所述化合物選自4-(3，5-二氯苯硫基)-5-羥基甲基-3-異丙基-1-甲基-1，3-二氫-2-咪唑酮，5-(芐基氨基甲基)-4-(3，5-二氯苯硫基)-3-異丙基-1-甲基-1，3-二氫-2-咪唑酮，4-(3，5-二氯苯硫基)-5-(α(RS)-羥基芐基)-3-異丙基-1-甲基-1，3-二氫-2-咪唑酮，4-(3，5-二氯苯硫基)-5-羥基甲基-1-甲基-3-苯基-1，3-二氫-2-咪唑酮，5-芐氧基甲基-4-(3，5-二氯苯硫基)-3-異丙基-1-甲基-1，3-二氫-2-咪唑酮，4-(3，5-二氯苯硫基)-3-異丙基-1-甲基-5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，3-二氫-2-咪唑酮，5-(芐基氨基-甲基)-3-異丙基-1-甲基-4-苯硫基-1，3-二氫-2-咪唑酮，3-異丙基-1-甲基-4-苯硫基-5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，3-二氫-2-咪唑酮，5-芐氧基甲基-4-(3，5-二氯苯氧基)-3-異丙基-1-甲基-1，3-二氫-2-咪唑酮，5-芐氧基甲基-4-(3，5-二氯苯硫基)-1-甲基-3-苯基-1，3-二氫-2-咪唑酮，4-(3，5-二氯硫基)-3-異丙基-1-甲基-5-(吡啶-4-基甲氧基甲基)-1，3-二氫-2-咪唑酮，5-(芐基氨基甲基)-4-(3，5-二甲基苯硫基)-3-異丙基-1-甲基-1，3-二氫-2-咪唑酮，4-環(huán)己基硫基-3-異丙基-1-甲基-5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，3-二氫-2-咪唑酮，4-(3，5-二甲基苯硫基)-3-異丙基-1-甲基-5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，3-二氫-2-咪唑酮，4-芐硫基-3-異丙基-1-甲基-5-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-1，3-二氫-2-咪唑酮，4-(3-氯苯硫基)-3-異丙基-1-甲基-5-{(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，3-二氫-2-咪唑酮，3-異丙基-4-異丙基硫基-1-甲基-5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，3-二氫-2-咪唑酮，4-異丁基硫基-3-異丙基-1-甲基-5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，3-二氫-2-咪唑酮，4-(3，5-二氯苯硫基)-3-異丙基-1-(4-甲氧基芐基)-5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，3-二氫-2-咪唑酮，4-(3，5-二氯苯硫基)-5-羥基甲基-3-異丙基-1-(4-甲氧基芐基)-1，3-二氫-2-咪唑酮，4-(3，5-二氯苯硫基)-3-異丙基-1-甲基-5-苯乙基-1，3-二氫-2-咪唑酮，4-(3，5-二氯苯硫基)-5-(2-羥基芐基)-3-異丙基-1-甲基-1，3-二氫-2-咪唑酮，3-芐基-4-(3，5-二氯苯硫基)-1-甲基-5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，3-二氫-2-咪唑酮，1，3-二芐基-4-(3，5-二氯苯硫基)-5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，3-二氫-2-咪唑酮，1-芐基-4-(3，5-二氯苯硫基)-3-異丙基-5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，3-二氫-2-咪唑酮，1-芐基-4-(3，5-二氯苯硫基)-3-丙基-5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，3-二氫-2-咪唑酮，5-芐基-4-(3，5-二氯苯硫基)-3-異丙基-1-甲基-1，3-二氫-2-咪唑酮，3-芐基-4-(3，5-二氯苯硫基)-5-羥基甲基-1-甲基-1，3-二氫-2-咪唑酮，4-(3，5-二氯苯氧基)-3-異丙基-1-甲基-5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，3-二氫-2-咪唑酮，4-仲丁基硫基-3-異丙基-1-甲基-5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，3-二氫-2-咪唑酮，3-異丙基-4-(3-甲氧基苯硫基)-1-甲基-5-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}-1，3-二氫-2-咪唑酮，和3-芐基-4-(3，5-二氯苯硫基)-5-(1-羥基乙基)-1-甲基-1，3-二氫-2-咪唑酮。
13.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自4-(3，5-二氯-苯硫基)-3-異丙基-5-甲氧基甲基-1-甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮，4-羥基甲基-3-甲基-1-苯基-5-(吡啶-4-基硫基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮，1-芐基-4-羥基甲基-3-甲基-5-(吡啶-4-基硫基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮；鹽酸，4-(3，5-二氯-苯硫基)-3-異丙基-1-甲基-5-(吡啶-3-基甲氧基甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮，4-(4-芐氧基-芐氧基甲基)-5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮，乙酸5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-4-基甲基酯，4-(3，5-二氯-苯硫基)-3-異丙基-1-甲基-5-(吡啶-4-基氧基甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮，3-(5-芐基-3-異丙基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-4-基硫基)-芐腈，4-芐基-5-異丁基硫基-1-異丙基-3-甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮，4-芐基-1-異丙基-5-異丙基硫基-3-甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮，4-芐基-1-異丙基-3-甲基-5-甲硫基-1，3-二氫-咪唑-2-酮，4-(3，5-二氯-苯硫基)-5-異丁基-3-異丙基-1-甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮，4-芐基-5-(3，5-二氯-苯硫基)-3-乙基-1-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮，1-烯丙基-5-芐基-4-(3，5-二氯-苯硫基)-3-異丙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮，4-(3，5-二氯-苯硫基)-1-乙基-3-異丙基-5-吡啶-4-基甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮，1-烯丙基-4-(3，5-二氯-苯硫基)-3-異丙基-5-吡啶-4-基甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮，[E]-3-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-4-基]-丙烯酸乙酯3-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-4-基]-丙烯腈，3-[5-(3，5-二氯-苯硫基)-1-異丙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-4-基]-丙烯酰胺，1-芐基-5-(3，5-二氯-苯硫基)-3-甲基-4-乙烯基-1，3-二氫-咪唑-2-酮，或4-(3，5-二氯-苯硫基)-3-異丙基-1-甲基-5-吡啶-4-基甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮。
14.式VIII化合物的制備方法 其中R1、R2、R3和X如式I中的定義；包括使式VII的氯代化合物 其中R1和R2如式I中的定義，與親核試劑R3XH進(jìn)行反應(yīng)，其中R3和X如式I中的定義。
15.式VIII-a化合物 其中R1、R2和X的定義與式I中的相同，并且R3’是C7-12-烷基、C3-8-環(huán)烷基、未取代或取代的苯基或未取代或取代的芐基，其中苯基或芐基可以被1-5個(gè)選自C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羥基、氟、氯或溴的取代基取代。
16.用作藥物的權(quán)利要求1-13之任一項(xiàng)的式I化合物或其可水解酯、醚或可藥用鹽或者含有式I化合物的組合物。
17.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的式I化合物或其可水解酯、醚或可藥用鹽或者含有式I化合物的組合物在制備治療人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
18.用于治療人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的式I化合物或其可水解酯、醚或可藥用鹽或者含有式I化合物的組合物。
19.一種藥物組合物，其含有藥用有效量的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的式I化合物或其可水解酯、醚或可藥用鹽和，如果需要的話，藥用惰性載體。
20.用于治療人免疫缺陷病毒(HIV)介導(dǎo)的疾病的權(quán)利要求19的藥物組合物。
21.上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式I咪唑啉酮衍生物及其可水解酯或醚和可藥用鹽、其制備方法、藥物組合物及所述化合物(式I)在醫(yī)藥中的應(yīng)用，其中R
文檔編號(hào)A61K31/4439GK1633417SQ01819352
公開日2005年6月29日 申請(qǐng)日期2001年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月22日
發(fā)明者B·W·迪莫克, P·S·瓊斯, J·H·梅里特, K·E·B·帕克斯, M·J·帕拉特, D·S·沃爾特 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司