專利名稱：化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吲哚、氮雜吲哚和吲唑衍生物、制備它們的方法、含有它們作為活性成分的藥用組合物、用于治療與血管發(fā)生和/或血管通透性增加有關(guān)的疾病的方法、它們作為藥物的用途以及它們?cè)谥苽湓跍匮獎(jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)產(chǎn)生抗血管發(fā)生和/或血管通透性降低作用的藥物中的用途。
正常的血管發(fā)生在許多過(guò)程(包括胚胎發(fā)育、傷口愈合以及女性生殖功能的某些部分)中起著重要的作用。不希望有的或病理性的血管發(fā)生與疾病(包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、銀屑病、癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、粉瘤、卡波西肉瘤和血管瘤)有關(guān)(Fan等，1995，Trends Pharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，Nature Medicine 127-31)。人們認(rèn)為血管通透性的改變?cè)谡：筒±砩磉^(guò)程中起著重要作用(Cullinan-Bove等，1993，Endocrinology 133829-837；Senger等，1993，Cancer andMetastasis Reviews，12303-324)。已證實(shí)了一些在體外具有內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)活性的多肽(包括酸性和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(aFGF &bFGF)以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF))。由于VEGF的受體的表達(dá)受到限制，因此與FGFs的生長(zhǎng)因子活性相比，VEGF的生長(zhǎng)因子活性相對(duì)對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞具有特異性。最新的證據(jù)表明，VEGF是正常和病理性血管發(fā)生(Jakeman等，1993，Endocrinology，133848-859；Kolch等，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36139-155)和血管通透性(Connolly等，1989，J.Biol.Chem.26420017-20024)的重要刺激物。通過(guò)VEGF與抗體螯合對(duì)VEGF活性產(chǎn)生拮抗作用可以抑制腫瘤生長(zhǎng)(Kim等，1993，Nature 362841-844)。堿性FGF(bFGF)是有效的血管發(fā)生刺激物(例如Hayek等，1987，Biochem.Biophys.Res.Commun.147876-880)并且在癌癥病人的血清(Fujimoto等，1991，Biochem.Biophys.Res.Commun.180386-392)和尿(Nguyen等，1993，J.Natl.Cancer.Inst.85241-242)中發(fā)現(xiàn)FGFs的水平升高。
受體酪氨酸激酶(RTKs)在跨越細(xì)胞質(zhì)膜的生化信號(hào)傳遞中是重要的。這些跨膜分子在特性上由通過(guò)質(zhì)膜內(nèi)的節(jié)段連接到細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的結(jié)合細(xì)胞外配體的結(jié)構(gòu)域組成。配體與受體的結(jié)合對(duì)與受體相關(guān)的酪氨酸激酶活性產(chǎn)生刺激作用，該刺激作用導(dǎo)致在所述受體和其它細(xì)胞內(nèi)分子上酪氨酸殘基的磷酸化。這些在酪氨酸磷酸化中的變化引發(fā)信號(hào)級(jí)聯(lián)放大導(dǎo)致多種細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)。到目前為止，已鑒定了至少19種通過(guò)氨基酸序列同源性定義的不同的RTK亞族。這些亞族之一目前由fms-樣酪氨酸激酶受體Flt或Flt1即含有激酶插入結(jié)構(gòu)域的受體KDR(也稱為Flk-1)和另一種fms-樣酪氨酸激酶受體Flt4所包含。人們發(fā)現(xiàn)，這些與RTK相關(guān)的中的兩個(gè)即Flt和KDR與VEGF具有高親和性(De Vries等，1992，Science 255989-991；Terman等，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，1871579-1586)。VEGF與這些在異種細(xì)胞中表達(dá)的受體的結(jié)合與細(xì)胞蛋白的酪氨酸磷酸化狀態(tài)的變化和鈣通量有關(guān)。
本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)了意想不到地抑制VEGF作用的化合物及其在治療以下與血管發(fā)生和/或增加的血管透性有關(guān)的疾病中的重要的性質(zhì)如癌癥、糖尿病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、動(dòng)脈粥樣化、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫疾病、急性炎癥、過(guò)度疤痕形成和粘連、淋巴瘤(lymphoedema)、子宮內(nèi)膜異位、功能障礙性子宮出血和具有視網(wǎng)膜血管增生的眼疾病。本發(fā)明的化合物通常具有抗VEGF受體酪氨酸激酶比抗表皮生長(zhǎng)因子(EGF)受體酪氨酸激酶更高的效力。已試驗(yàn)的本發(fā)明的化合物具有抗VEGF受體酪氨酸激酶的活性，因此可以使用其有效量抑制VEGF受體酪氨酸激酶，同時(shí)不顯示出明顯的抗EGF受體酪氨酸激酶的活性。本發(fā)明的化合物通常具有比抗FGF R1受體酪氨酸激酶更高的抗VEGF受體酪氨酸激酶的效力。已試驗(yàn)的本發(fā)明的化合物具有抗VEGF受體酪氨酸激酶的活性，因此可以使用其有效量抑制VEGF受體酪氨酸激酶，同時(shí)不顯示出明顯的抗FGF R1受體酪氨酸激酶的活性。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供式I的化合物、其鹽或其前體藥物(如酯或酰胺)在制備用于在溫血?jiǎng)游?如人)體內(nèi)產(chǎn)生抗血管發(fā)生和/或血管通透性降低效應(yīng)的藥物中的用途 其中環(huán)C是在環(huán)中含有至少1個(gè)氮原子并通過(guò)Z連接的9或10-元雙環(huán)雜芳基，任選還含有1-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的，條件是環(huán)C不是喹唑啉、喹啉或噌啉基團(tuán)；G1、G2、G3、G4和G5中的任何一個(gè)是氮原子以及另外四個(gè)是-CH-，或者G1、G2、G3、G4和G5都是-CH-；Z是-O-、-NH-、-S-、-CH2-或者直接是鍵；Z連接到是自由碳原子的G1、G2、G3和G4中的任何一個(gè)上；n是0-5的一個(gè)整數(shù)；取代基R1中的任何一個(gè)可以連接到吲哚、氮雜吲哚或吲唑基的任何自由碳原子上，這些自由碳原子可以是G1、G2、G3、G4或G5，或者可以在吲哚、氮雜吲哚或吲唑基的3-位上；m是0-2的一個(gè)整數(shù)；Rb代表氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、C2-5鏈烯基氨基C1-4烷基、C2-5炔基氨基C1-4烷基、C1-5烷基(環(huán)A)，其中環(huán)A選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基并且其中環(huán)A可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自下列的取代基C1-4烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、羥基、氧代基、鹵素、氰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；虲1-4鏈烷?；?；R1代表氫、氧代基、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(環(huán)B)，其中環(huán)B選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基；R2代表氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基(alkyl sulphanyl)、-NR3R4(其中R3和R4可以相同或不相同，每一個(gè)代表氫或者C1-3烷基)或R5X1-(其中X1直接代表鍵、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6C(O)-、-C(O)NR7、-SO2NR8、-NR9SO2-或-NR10-(其中R6、R7、R8、R9和R10每一個(gè)獨(dú)立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，以及R5選自以下22個(gè)基團(tuán)之一1)氫、環(huán)氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基(其可以是未取代的或可以被一個(gè)或更多個(gè)選自羥基、氟、氯、溴和氨基的基團(tuán)取代)；2)C1-5烷基X2C(O)R11(其中X2代表-O-或-NR12-(其中R12代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可以相同或不同，每一個(gè)代表氫、C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X3R16(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR17C(O)-、-C(O)NR18-、-SO2NR19-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R18、R19、R20和R21每一個(gè)獨(dú)立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R16代表氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基或具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)，其中C1-3烷基可以帶有1或2個(gè)選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基并且該環(huán)狀基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自C1-4烷基的取代基))；4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R22(其中X4和X5可以是相同或者不相同，每一個(gè)是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR23C(O)-、-C(O)NR24-、-SO2NR25-、-NR26SO2-或-NR27-(其中R23、R24、R25、R26和R27每一個(gè)獨(dú)立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R22代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；5)R28(其中R28是具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)(通過(guò)碳原子或氮原子連接)，該雜環(huán)基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4鏈烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自C1-4烷基的取代基))；6)C1-5烷基R28(其中R28如上所定義)；7)C2-5鏈烯基R28(其中R28如上所定義)；8)C2-5炔基R28(其中R28如上所定義)；9)R29(其中R29代表吡啶酮基團(tuán)、苯基、或者具有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5-6-元芳族雜環(huán)基團(tuán)(通過(guò)碳原子或氮原子連接)，該吡啶酮、苯基或芳族雜環(huán)基團(tuán)可以帶有最多可達(dá)5個(gè)選自下列的取代基羥基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31、-NR32C(O)R33(其中R30、R31、R32和R33可以相同或不相同，每一個(gè)代表氫、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自C1-4烷基的取代基))；10)C1-5烷基R29(其中R29如上所定義)；11)C2-5鏈烯基R29(其中R29如上所定義)；12)C2-5炔基R29(其中R29如上所定義)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、NR34C(O)-、-C(O)NR35-、-SO2NR36-、-NR37SO2-或-NR38-(其中R34、R35、R36、R37和R38每一個(gè)獨(dú)立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R29如上所定義)；14)C2-5鏈烯基X7R29(其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、NR39C(O)-、-C(O)NR40-、-SO2NR41、-NR42SO2-或-NR43-(其中R39、R40、R41、R42和R43每一個(gè)獨(dú)立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R29如上所定義)；15)C2-5炔基X8R29(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、NR44C(O)-、-C(O)NR45、-SO2NR46、-NR47SO2-或-NR48-(其中R44、R45、R46、R47和R48每一個(gè)獨(dú)立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R29如上所定義)；16)C1-4烷基X9C1-4烷基R29(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR49C(O)-、-C(O)NR50-、-SO2NR51-、-NR52SO2-或-NR53-(其中R49、R50、R51、R52和R53每一個(gè)獨(dú)立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2- 3烷基)，R29如上所定義)；17)C1-4烷基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；18)C2-5鏈烯基，其可以是未取代的或由一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；19)C2-5炔基，其可以是未取代的或由一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；20)C2-5鏈烯基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；21)C2-5炔基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；和22)C1-4烷基R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中X9如上所定義，q是0或1，r是0或1，R54和R55每一個(gè)獨(dú)立選自氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基和具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)，其中C1-3烷基可以帶有1或2個(gè)選自氧代基、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基并且該環(huán)狀基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自C1-4烷基的取代基)，條件是R54不是氫)；以及另外其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C2-5炔基可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自羥基、鹵素和氨基的取代基)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供式I1的化合物、其鹽或其前體藥物(如酯或酰胺)在制備在溫血?jiǎng)游?如人)體內(nèi)產(chǎn)生抗血管發(fā)生和/或血管通透性減低效應(yīng)的藥物中的用途 其中環(huán)C是在環(huán)中含有至少1個(gè)氮原子并通過(guò)Z連接的9或10-元雙環(huán)雜芳基，任選還含有1-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子，條件是環(huán)C不是喹唑啉、喹啉或噌啉基團(tuán)；Z是-O-、-NH-、-S-、-CH2-或者直接是鍵；Z在吲哚基團(tuán)的4-、5-、6-或7-位的任一位置上連接到吲哚的苯環(huán)上；n是0-5的一個(gè)整數(shù)；取代基R1中的任何一個(gè)可以連接到吲哚基的任何自由碳原子上，這些自由碳原子可以在吲哚基的2-、3-、4-、5-、6-或7-位上；m是0-2的一個(gè)整數(shù)；Rb代表氫、C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(環(huán)A)，其中環(huán)A選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基；R1代表氫、氧代基、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(環(huán)B)，其中環(huán)B選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基；R2代表氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、-NR3R4(其中R3和R4可以相同或不相同，每一個(gè)代表氫或者C1-3烷基)或R5X1-(其中X1直接代表鍵、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6C(O)-、-C(O)NR7-、-SO2NR8-、-NR9SO2-或-NR10-(其中R6、R7、R8、R9和R10每一個(gè)獨(dú)立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，以及R5選自以下22個(gè)基團(tuán)之一1)氫、環(huán)氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基(其可以是未取代或可以由一個(gè)或更多個(gè)選自羥基、氟、氯、溴和氨基的基團(tuán)取代)；2)C1-5烷基X2C(O)R11(其中X2代表-O-或-NR12-(其中R12代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可以相同或不相同，每一個(gè)代表氫、C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X3R16(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、NR17C(O)-、-C(O)NR18-、-SO2NR19-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R18、R19、R20和R21每一個(gè)獨(dú)立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2- 3烷基)，R16代表氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基或具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)，該C1-3烷基可以帶有1或2個(gè)選自氧代基、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基并且該環(huán)基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自C1-4烷基的取代基))；4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R22(其中X4和X5可以是相同或者不相同，每一個(gè)是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、NR23C(O)-、-C(O)NR24-、-SO2NR25-、-NR26SO2-或-NR27-(其中R23、R24、R25、R26和R27每一個(gè)獨(dú)立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R22代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；5)R28(其中R28是具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)(通過(guò)碳原子或氮原子連接)，該雜環(huán)基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自C1-4烷基的取代基))；6)C2-5烷基R28(其中R28如上所定義)；7)C2-5鏈烯基R28(其中R28如上所定義)；8)C2-5炔基R28(其中R28如上所定義)；9)R29(其中R29代表吡啶酮基團(tuán)、苯基、或者具有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的5-6-元芳族雜環(huán)基團(tuán)(通過(guò)碳原子或氮原子連接)，其中吡啶酮、苯基或芳族雜環(huán)基團(tuán)可以帶有多至5個(gè)選自下列的取代基羥基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氧基、C1-4羥基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31、-NR32C(O)R33(其中R30、R31、R32和R33可以相同或不相同，每一個(gè)代表氫、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自C1-4烷基的取代基))；10)C1-5烷基R29(其中R29如上所定義)；11)C2-5鏈烯基R29(其中R29如上所定義)；12)C2-5炔基R29(其中R29如上所定義)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、NR34C(O)-、-C(O)NR35-、-SO2NR36-、-NR37SO2-或-NR38-(其中R34、R35、R36、R37和R38每一個(gè)獨(dú)立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R29如上所定義)；14)C2-5鏈烯基X7R29(其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、NR39C(O)-、-C(O)NR40-、-SO2NR41-、-NR42SO2-或-NR43-(其中R39、R40、R41、R42和R43每一個(gè)獨(dú)立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R29如上所定義)；15)C2-5炔基X8R29(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、NR44C(O)-、-C(O)NR45-、-SO2NR46-、-NR47SO2-或-NR48-(其中R44、R45、R46、R47和R48每一個(gè)獨(dú)立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R29如上所定義)；16)C1-4烷基X9C1-4烷基R29(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、NR49C(O)-、-C(O)NR50-、-SO2NR51-、-NR52SO2-或-NR53-(其中R49、R50、R51、R52和R53每一個(gè)獨(dú)立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R29如上所定義)；17)C1-4烷基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；18)C2-5鏈烯基，其可以是未取代或由一個(gè)或更多個(gè)選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基基團(tuán)取代；19)C2-5炔基，其可以是未取代或由一個(gè)或更多個(gè)選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；幕鶊F(tuán)取代；20)C2-5鏈烯基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；21)C2-5炔基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；和22)C1-4烷基R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中X9如上所定義，q是0或1，r是0或1，R54和R55每一個(gè)獨(dú)立選自氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基和具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)，該C1-3烷基可以帶有1或2個(gè)選自氧代基、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基并且該環(huán)狀基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自C1-4烷基的取代基)，條件是R54不是氫)；以及另外R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C2-5炔基可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自羥基、鹵素和氨基的取代基)；優(yōu)選的C環(huán)選自以下7個(gè)部分之一 其中Z如上所定義但不是C環(huán)的一部分，給出其結(jié)構(gòu)式是為了清楚起見，其中在所述環(huán)某些位置上可能存在的基團(tuán)的改變通過(guò)由逗號(hào)分開的可能的基團(tuán)表明。
更優(yōu)選的C環(huán)是噻吩并嘧啶環(huán)或2，3-二氮雜萘環(huán)。
優(yōu)選的Z是-O-、-NH-、-S-或直接鍵。
更優(yōu)選的Z是-O-、-NH-或-S-。
特別優(yōu)選的Z是-O-或-NH-，尤其是-O-。
優(yōu)選Z在吲哚、氮雜吲哚或吲唑的5-或6-位上連接到吲哚、氮雜吲哚或吲唑基上。
更優(yōu)選Z在吲哚、氮雜吲哚或吲唑的5-位上連接到吲哚、氮雜吲哚或吲唑基上。
優(yōu)選Z在吲哚基的5-或6-位上連接到吲哚基上。
更優(yōu)選Z在吲哚的5-位上連接到吲哚基上。
優(yōu)選Rb代表氫、C1-2烷基、C2-3鏈烯基氨基C2-3烷基、C2-3炔基氨基C2-3烷基或-C2-4烷基(環(huán)A)，其中環(huán)A選自哌啶基和哌嗪基并且其中環(huán)A可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自以下的取代基C1-2烷基、C2-3鏈烯基、C2-3炔基、羥基、氰基、氰基C1-2烷基、C1-2烷基磺酰基和C1-2鏈烷?；?。
更優(yōu)選Rb代表氫、甲基、C2-3鏈烯基氨基C2-3烷基、C2-3炔基氨基C2-3烷基或-C2-3烷基(環(huán)A)，其中環(huán)A選自4-乙酰哌嗪-1-基、4-甲基磺?；哙?1-基、4-氰基哌嗪-1-基、4-氰基甲基哌嗪-1-基、4-(丙-2-烯-1-基)哌嗪-1-基、4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基和4-羥基哌啶子基。
Rb特別地是氫或甲基，尤其是氫。
R1特別地代表氫、氧代基、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(環(huán)B)，其中環(huán)B選自氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、N-甲基哌嗪-1-基、N-乙基哌嗪-1-基、嗎啉代和硫代嗎啉代。
R1特別地代表甲基、乙基、三氟甲基或鹵素。
R1尤其代表甲基、氟、氯或溴，更特別代表甲基或氟。
優(yōu)選的n是0-3的一個(gè)整數(shù)。
更優(yōu)選的n是0、1或2。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，G1是氮原子以及G2、G3、G4和G5是形成氮雜吲哚部分的-CH-，其可以帶有一個(gè)或更多個(gè)如上所定義的取代基R1。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，G5是氮原子以及G1、G2、G3和G4是形成吲唑部分的-CH-，其可以帶有一個(gè)或更多個(gè)如上所定義的取代基R1。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，G1、G2、G3、G4和G5均是形成吲哚部分的-CH-，其可以帶有一個(gè)或更多個(gè)如上所定義的取代基R1。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式II的任選取代的吲哚、氮雜吲哚或吲唑部分 其中R1、Rb、G1、G2、G3、G4和G5以及n如上所定義；選自以下吲哚部分4-氟代-2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-6-基、2，3-二甲基吲哚-5-基、1-甲基吲哚-5-基、1，2-二甲基吲哚-5-基、4-氟代吲哚-5-基、6-氟代吲哚-5-基、吲哚-5-基和3-甲基吲哚-5-基，氮雜吲哚部分 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基和2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基，以及吲唑部分 1H-吲唑-5-基。優(yōu)選所述吲哚部分優(yōu)先于氮雜吲哚和吲唑部分。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式II1的任選取代的吲哚部分 其中R1、Rb和n如上所定義；選自4-氟代-2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-6-基、2，3-二甲基吲哚-5-基、1-甲基吲哚-5-基、1，2-二甲基吲哚-5-基、4-氟代吲哚-5-基、6-氟代吲哚-5-基和吲哚-5-基。
式II的任選取代的吲哚部分特別選自4-氟代-2-甲基吲哚-5-基、4-氟代吲哚-5-基和6-氟代吲哚-5-基，更特別選自4-氟代-2-甲基吲哚-5-基。
優(yōu)選m是1或2。
X1特別直接代表鍵、-O-、-S-、-NR6C(O)-、-NR9SO2-或-NR10-(其中R6、R9和R10各自獨(dú)立代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
優(yōu)選X1直接代表鍵、-O-、-S-、-NR6C(O)-、-NRgSO2(其中R6和R9各自獨(dú)立代表氫或C1-2烷基)或NH。
更優(yōu)選X1代表-O-、-S-、-NR6C(O)-(其中R6代表氫或C1-2烷基)或NH。
特別地X1代表-O-或-NR6C(O)-(其中R6代表氫或C1-2烷基)，更特別代表-O-或-NHC(O)-，尤其是-O-。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，X1代表-O-或直接代表鍵。
最好X2代表-O-或NR12(其中R12代表氫、C1-3烷基或C1-2烷氧基乙基)。
最好X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR17C(O)-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R20和R21各自獨(dú)立代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
優(yōu)選X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR21-(其中R21代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
更優(yōu)選X3代表-O-或-NR21-(其中R21代表氫或C1-2烷基)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，X3代表-O-、-SO2-、NR20SO2-或-NR21-(其中R20和R21各自獨(dú)立代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
最好X4和X5可以相同或不同，每一個(gè)代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-NR27-(其中R27代表氫、C1-3烷基或C1-2烷氧基乙基)。
優(yōu)選X4和X5可以相同或不相同，每一個(gè)代表-O-、-S-或-NR27-(其中R27代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
更優(yōu)選X4和X5可以相同或不同，每一個(gè)代表-O-或-NH-。
尤其是X4和X5各自代表-O-。
最好X6代表-O-、-S-或-NR38-(其中R38代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
優(yōu)選X6代表-O-或-NR38-(其中R38代表氫或C1-2烷基)。
尤其是X6代表-O-。
最好X7代表-O-、-S-或-NR43-(其中R43代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
優(yōu)選X7代表-O-或-NR43-(其中R43代表氫或C1-2烷基)。
最好X8代表-O-、-S-或-NR48-(其中R48代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
優(yōu)選X8代表-O-或-NR48-(其中R48代表氫或C1-2烷基)。
最好X9代表-O-、-S-或-NR53-(其中R53代表氫、C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
優(yōu)選X9代表-O-或-NR53-(其中R53代表氫或C1-2烷基)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，X9代表-O-、-CONR50-或-NR53-(其中R50和R53每一個(gè)獨(dú)立代表氫或C1-2烷基)。
合適的R28是吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基，所述基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基和硫代嗎啉基的雜環(huán)基團(tuán)，所述環(huán)狀基團(tuán)可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自C1-3烷基的取代基)。
最好R28是吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基，所述基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基的雜環(huán)基團(tuán))。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R28是吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基，所述基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D的取代基(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基和硫代嗎啉基的雜環(huán)基團(tuán))。
R28具體是吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基，所述基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基和C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基。
根據(jù)本發(fā)明的另外一方面，R28具體是吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基，所述基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基和C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基。
當(dāng)R29是5-6-元芳族雜環(huán)基團(tuán)時(shí)，其優(yōu)選具有1或2個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，更優(yōu)選其中一個(gè)是N并且可以如上所定義被取代。
R29具體是吡啶酮、苯基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基或噠嗪基，所述基團(tuán)可以如上所定義被取代，更具體是吡啶酮、吡啶基、咪唑基、噻唑基或三唑基，尤其是吡啶酮、吡啶基、咪唑基或三唑基，所述基團(tuán)可以如上所定義被取代。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R29代表吡啶酮、苯基或具有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5-6-元芳族雜環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)可以優(yōu)選帶有最多可達(dá)2個(gè)、更優(yōu)選最多1個(gè)選自以上所定義的取代基。
在R29的定義中，合適的取代基選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基和硫代嗎啉基的雜環(huán)基團(tuán)，所述環(huán)狀基團(tuán)可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自C1-3烷基的取代基)。
在R29的定義中，更合適的取代基選自氯、氟、甲基、乙基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基的雜環(huán)基團(tuán))。
根據(jù)本發(fā)明的其它實(shí)施方案，在R29的定義中，合適的取代基選自鹵素、C1-4烷基和氰基，更合適的取代基選自氯、氟、甲基和乙基。
最好R54和R55各獨(dú)立是具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)，所述環(huán)狀基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基和C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是具有1-2個(gè)選自O(shè)、S和N雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)，所述環(huán)狀基團(tuán)可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自C1-3烷基的取代基)。
優(yōu)選R54和R55分別選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基和硫代嗎啉基，所述基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基的雜環(huán)基團(tuán)，所述環(huán)狀基團(tuán)可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自C1-3烷基的取代基)。
更優(yōu)選R54和R55每一個(gè)選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基，所述基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基的雜環(huán)基團(tuán))。
R54和R55具體每一個(gè)選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基，所述基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D的取代基(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基的雜環(huán)基團(tuán))。
更特別地R54和R55每一個(gè)選自被未取代的吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基。
合適的R2代表羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氨基或R5X1[其中X1如上所定義，R5選自以下22個(gè)基團(tuán)之一1)環(huán)氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，其可以是未取代或可以由一個(gè)或更多個(gè)選自氟、氯和溴取代，或C2-5烷基(其可以是未取代或可以由一個(gè)或更多個(gè)選自羥基和氨基取代)；2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如上所定義，R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可以相同或不同，每一個(gè)是C1-4烷基或C1-2烷氧基乙基))；3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上所定義，R16代表氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基或具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)，其中C1-3烷基可以帶有1或2個(gè)選自氧代基、羥基、鹵素和C1-3烷氧基的取代基并且所述環(huán)狀基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)，所述環(huán)狀基團(tuán)可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自C1-4烷基的取代基))；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上所定義，R22代表氫或C1-3烷基)；5)R28(其中R28如上所定義)；6)C1-5烷基R56(其中R56是具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)通過(guò)碳原子連接到C1-5烷基上并且所述雜環(huán)基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)，所述環(huán)狀基團(tuán)可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自C1-4烷基的取代基))或C2-5烷基R57(其中R57是具有1-2雜原子、其中一個(gè)是N而其它可以獨(dú)立選自O(shè)、S和N雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)通過(guò)氮原子連接到C2-5烷基上并且所述雜環(huán)基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)，所述環(huán)狀基團(tuán)可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自C1-4烷基的取代基)；7)C3-4鏈烯基R58(其中R58代表如上所定義的R56或R57)；8)C3-4炔基R58(其中R58代表如上所定義的R56或R57)；9)R29(其中R29如上所定義)；10)C1-5烷基R29(其中R29如上所定義)；11)C3-5鏈烯基R29(其中R29如上所定義)；12)C3-5炔基R29(其中R29如上所定義)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上所定義)；14)C4-5鏈烯基X7R29(其中X7和R29如上所定義)；15)C4-5炔基X8R29(其中X8和R29如上所定義)；16)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上所定義)；17)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；18)C2-5鏈烯基，其可以是未取代或由一個(gè)或更多個(gè)選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；幕鶊F(tuán)取代；19)C2-5炔基，其可以是未取代或由一個(gè)或更多個(gè)選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基團(tuán)取代；20)C2-5鏈烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；21)C2-5炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；和22)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上所定義)。以及另外其中在R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C2-5炔基可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自羥基、鹵素和氨基的取代基]。
最好R2代表羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定義，R5選自以下22個(gè)基團(tuán)之一1)C1-4烷基，其可以是未取代或可以由一個(gè)或更多個(gè)選自氟、氯和溴的基團(tuán)取代，或C2-5烷基，其可以是未取代或可以由一個(gè)或更多個(gè)選自羥基和氨基的基團(tuán)取代；2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如上所定義，R11代表-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可以相同或不同，每一個(gè)是C1-4烷基或C1-2烷氧基乙基))；3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上所定義，R16選自C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基和四氫吡喃基的基團(tuán)，所述C1-3烷基可以帶有1或2個(gè)選自氧代基、羥基、鹵素和C1-2烷氧基的取代基并且所述環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基和四氫吡喃基可以帶有1或2個(gè)選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1- 3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基和硫代嗎啉基的雜環(huán)基團(tuán)，所述環(huán)狀基團(tuán)可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自C1-3烷基的取代基))；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上所定義，R22代表氫或C1-3烷基)；5)R28(其中R28如上所定義)；6)C1-4烷基R59(其中R59選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基、1，3-二氧六環(huán)-2-基、1，3-二硫戊環(huán)-2-基和1，3-二噻烷-2-基，所述基團(tuán)通過(guò)碳原子連接到C1- 4烷基上并且所述基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷酰基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基和硫代嗎啉基的雜環(huán)基團(tuán)，所述環(huán)狀基團(tuán)可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自C1-3烷基的取代基))或C2-4烷基R60(其中R60選自嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶子基，所述基團(tuán)具有1或2個(gè)選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷?；?、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；?、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基和硫代嗎啉基的雜環(huán)基團(tuán)，所述環(huán)狀基團(tuán)可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自C1-3烷基的取代基)；7)C3-4鏈烯基R61(其中R61代表如上所定義的R59或R60)；8)C3-4炔基R61(其中R61代表如上所定義的R59或R60)；9)R29(其中R29如上所定義)；10)C1-4烷基R29(其中R29如上所定義)；11)1-R29丙-1-烯-3-基或1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如上所定義，條件是當(dāng)R5是1-R29丙-1-烯-3-基時(shí)，則R29通過(guò)碳原子連接到鏈烯基上)；12)1-R29丙-1-炔-3-基或1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上所定義，條件是當(dāng)R5是1-R29丙-1-炔-3-基時(shí)，則R29通過(guò)碳原子連接到炔基上)；13)C1-5炔基X6R29(其中X6和R29如上所定義)；14)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上所定義)；15)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上所定義)；16)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上所定義)；17)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；18)C2-5鏈烯基、其可以是未取代或由一個(gè)或更多個(gè)氟原子取代或由一個(gè)或兩個(gè)選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；幕鶊F(tuán)取代；19)C2-5炔基，其可以是未取代或由一個(gè)或更多個(gè)氟原子取代或由一個(gè)或兩個(gè)選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；幕鶊F(tuán)取代；20)C2-4鏈烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；21)C2-4炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；和22)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上所定義)。以及另外在R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C2-5炔基可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自羥基、鹵素和氨基的取代基]。
最好R2代表羥基、鹵素、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氰基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定義，R5選自以下20個(gè)基團(tuán)之一1)C1-3烷基，其可以是未取代或可以由一個(gè)或更多個(gè)選自氟、氯和溴的基團(tuán)取代，或C2-3烷基，其可以是未取代或可以由一個(gè)或更多個(gè)選自羥基和氨基的基團(tuán)取代；2)2-(3，3-二甲基脲基)乙基、3-(3，3-二甲基脲基)丙基、2-(3-甲基脲基)乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-脲基丙基、2-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?乙基、3-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?丙基、2-(N-甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-(N-甲基氨基甲?；趸?丙基、2-(氨基甲?；趸?乙基、3-(氨基甲?；趸?丙基或2-(N-甲基-N-(丁氧基羰基)氨基)乙基；3)C2-3烷基X3R16(其中X3如上所定義，R16是選自C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑烷基和四氫吡喃基的基團(tuán)，所述基團(tuán)通過(guò)碳原子連接到X3上，所述C1-3烷基可以帶有1或2個(gè)選自羥基、鹵素和C1-2烷氧基的取代基并且所述環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑烷基和四氫吡喃基可以帶有1個(gè)選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羥基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基和硫代嗎啉基的雜環(huán)基團(tuán)))；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上所定義，R22代表氫或C1-2烷基)；5)R28(其中R28如上所定義)；6)C1-3烷基R59(其中R59是選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基、1，3-二噁烷-2-基、1，3-二硫戊環(huán)-2-基和1，3-二噻烷-2-基，所述基團(tuán)通過(guò)碳原子連接到C1-3烷基上并且所述基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羥基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷?；?、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；?、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基和硫代嗎啉基的雜環(huán)基團(tuán)))或C2-3烷基R60(其中R60選自嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶子基，所述基團(tuán)具有1或2個(gè)選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羥基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷?；?、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基和硫代嗎啉基的雜環(huán)基團(tuán)))；7)R29(其中R29如上所定義)；8)C1-4烷基R29(其中R29如上所定義)；9)1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如上所定義)；10)1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上所定義)；11)C1-3烷基X6R29(其中X6和R29如上所定義)；12)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上所定義)；13)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上所定義)；14)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上所定義)；15)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；16)C2-5鏈烯基，其可以是未取代或由一個(gè)或更多個(gè)氟原予取代或由一個(gè)或兩個(gè)選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；〈?7)C2-5炔基，其可以是未取代或由一個(gè)或更多個(gè)氟原子取代或由一個(gè)或兩個(gè)選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；〈?；18)C2-3鏈烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；19)C2-3炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；和20)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上所定義)。以及另外在R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C2-5炔基可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自羥基、鹵素和氨基的取代基]。
更優(yōu)選R2代表羥基、C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定義，R5代表甲基、乙基、芐基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亞硫?；?乙基、2-(甲基磺?；?乙基、2-(乙基亞硫?；?乙基、2-(乙基磺?；?乙基、2-(N，N-二甲基氨磺?；?乙基、2-(N-甲基氨磺?；?乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(甲基氨基)乙基、3-(甲基氨基)丙基、2-(乙基氨基)乙基、3-(乙基氨基)丙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基)丙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、3-(N，N-二乙基氨基)丙基、2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺?；被?丙基、2-嗎啉基乙基、3-嗎啉基丙基、2-哌啶基乙基、3-哌啶基丙基、2-(甲基哌啶基)乙基、3-(甲基哌啶基)丙基、2-(乙基哌啶基)乙基、3-(乙基哌啶基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶基)丙基、2-((2-甲基磺?；?乙基哌啶基)乙基、3-((2-甲基磺?；?乙基哌啶基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、2-(4-羥基哌啶基)乙基、3-(4-羥基哌啶基)丙基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)甲基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)丙基、1-異丙基哌啶-2-基甲基、1-異丙基哌啶-3-基甲基、1-異丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代基-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代基-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(S)-(2-氧代基-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基、2-(2-羥基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基、3-(2-羥基乙基氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、3-吡啶基甲基、2-(3-吡啶基)乙基、3-(3-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代基-1，4-二氫-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代嗎啉基乙基、3-硫代嗎啉基丙基、2-(1，1-二氧代基硫代嗎啉基)乙基、3-(1，1-二氧代硫代嗎啉基)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-乙?；哙?1-基)乙基、3-(4-乙?；哙?1-基)丙基、2-(4-甲基磺?；哙?1-基)乙基、3-(4-甲基磺?；哙?1-基)丙基、3-(甲基亞硫?；?丙基、3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基亞硫酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、嗎啉基、2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺?；?-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-(3-嗎啉代丙基磺?；?-N-甲基)氨基)乙基、2-[(N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、3-(4-環(huán)氧(oxido)嗎啉基)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-嗎啉基乙氧基)乙基、3-(2-嗎啉基乙氧基)丙基、2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-嗎啉基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-嗎啉基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代嗎啉基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代嗎啉基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、2-(1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-嗎啉基甲基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-嗎啉基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-硫代嗎啉基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-硫代嗎啉基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-氮雜環(huán)丁烷乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-氮雜環(huán)丁烷丙基)哌啶-4-基)乙基、3-嗎啉基-2-羥基丙基、(2R)-3-嗎啉基-2-羥基丙基、(2S)-3-嗎啉基-2-羥基丙基、3-哌啶基-2-羥基丙基、(2R)-3-哌啶基-2-羥基丙基、(2S)-3-哌啶基-2-羥基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基或(2S)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基]。
特別地R2代表C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定義，R5代表乙基、芐基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亞硫?；?乙基、2-(甲基磺?；?乙基、2-(乙基亞硫酰基)乙基、2-(乙基磺?；?乙基、2-(N，N-二甲基氨磺?；?乙基、2-(N-甲基氨磺?；?乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(甲基氨基)乙基、3-(甲基氨基)丙基、2-(乙基氨基)乙基、3-(乙基氨基)丙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基)丙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、3-(N，N-二乙基氨基)丙基、(2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)丙基、2-嗎啉基乙基、3-嗎啉基丙基、2-哌啶基乙基、3-哌啶基丙基、2-(甲基哌啶基)乙基、3-(甲基哌啶基)丙基、2-(乙基哌啶基)乙基、3-(乙基哌啶基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶基)丙基、2-((2-甲基磺?；?乙基哌啶基)乙基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、2-(4-羥基哌啶基)乙基、3-(4-羥基哌啶基)丙基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)丙基、1-異丙基哌啶-2-基甲基、1-異丙基哌啶-3-基甲基、1-異丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)乙基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代基-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代基-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代基-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基、2-(2-羥基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基、3-(2-羥基乙基氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、3-吡啶基甲基、2-(3-吡啶基)乙基、3-(3-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代基-1，4-二氫-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代嗎啉基乙基、3-硫代嗎啉基丙基、2-(1，1-二氧代基硫代嗎啉基)乙基、3-(1，1-二氧代基硫代嗎啉基)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-乙?；哙?1-基)乙基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-甲基磺?；哙?1-基)乙基、3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亞硫酰基)丙基、3-(甲基磺?；?丙基、3-(乙基亞硫?；?丙基、3-(乙基磺酰基)丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、嗎啉基、2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺?；?-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-(3-嗎啉基丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-(N-甲基-N-4-吡啶基)氨基]乙基、3-(4-環(huán)氧(oxido)嗎啉基)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-嗎啉基乙氧基)乙基、3-(2-嗎啉基乙氧基)丙基、2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-嗎啉基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-嗎啉基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代嗎啉基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代嗎啉基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、2-(1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-嗎啉基甲基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-嗎啉基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-硫代嗎啉基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-硫代嗎啉基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-氮雜環(huán)丁烷乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-氮雜環(huán)丁烷丙基)哌啶-4-基)乙基、3-嗎啉基-2-羥基丙基、(2R)-3-嗎啉基-2-羥基丙基、(2S)-3-嗎啉基-2-羥基丙基、3-哌啶基-2-羥基丙基、(2R)-3-哌啶基-2-羥基丙基、(2S)-3-哌啶基-2-羥基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基或(2S)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基]。
更特別地R2代表C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定義，R5代表乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亞硫?；?乙基、2-(甲基磺?；?乙基、2-(乙基亞硫?；?乙基、2-(乙基磺?；?乙基、2-(N，N-二甲基氨磺?；?乙基、2-(N-甲基氨磺?；?乙基、2-氨磺?；一?-(甲基氨基)乙基、3-(甲基氨基)丙基、2-(乙基氨基)乙基、3-(乙基氨基)丙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基)丙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、3-(N，N-二乙基氨基)丙基、2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)丙基、2-嗎啉基乙基、3-嗎啉基丙基、2-哌啶基乙基、3-哌啶基丙基、2-(甲基哌啶基)乙基、3-(甲基哌啶基)丙基、2-(乙基哌啶基)乙基、3-(乙基哌啶基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶基)丙基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶基)乙基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、2-(4-羥基哌啶基)乙基、3-(4-羥基哌啶基)丙基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)丙基、1-異丙基哌啶-2-基甲基、1-異丙基哌啶-3-基甲基、1-異丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)乙基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代基-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代基-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(S)-(2-氧代基-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基、2-(2-羥基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基、3-(2-羥基乙基氨基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、3-吡啶基甲基、2-(3-吡啶基)乙基、3-(3-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代基-1，4-二氫-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代嗎啉基乙基、3-硫代嗎啉基丙基、2-(1，1-二氧代基硫代嗎啉基)乙基、3-(1，1-二氧代基硫代嗎啉基)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙基、2-(4-乙?；哙?1-基)乙基、3-(4-乙?；哙?1-基)丙基、2-(4-甲基磺?；哙?1-基)乙基、3-(4-甲基磺?；哙?1-基)丙基、3-(甲基亞硫?；?丙基、3-(甲基磺酰基)丙基、3-(乙基亞硫酰基)丙基、3-(乙基磺酰基)丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、嗎啉基、2-((N-(3-嗎啉基丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-(N-甲基-N-4-吡啶基)氨基]乙基、3-(4-環(huán)氧嗎啉基)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-嗎啉基乙氧基)乙基、3-(2-嗎啉基乙氧基)丙基、2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?丙-2-烯-1-基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-嗎啉基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-嗎啉基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代嗎啉基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代嗎啉基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、2-(1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-嗎啉基甲基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-嗎啉基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-硫代嗎啉基乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-硫代嗎啉基丙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(2-氮雜環(huán)丁烷乙基)哌啶-4-基)乙基、2-(1-(3-氮雜環(huán)丁烷丙基)哌啶-4-基)乙基、3-嗎啉基-2-羥基丙基、(2R)-3-嗎啉基-2-羥基丙基、(2S)-3-嗎啉基-2-羥基丙基、3-哌啶基-2-羥基丙基、(2R)-3-哌啶基-2-羥基丙基、(2S)-3-哌啶基-2-羥基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基或(2S)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基]。
在另一方面，R2代表乙氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-(甲基亞硫?；?乙氧基、2-(甲基磺?；?乙氧基、2-(乙基亞硫?；?乙氧基、2-(乙基磺?；?乙氧基、2-(N，N-二甲基氨磺?；?乙氧基、2-(N-甲基氨磺?；?乙氧基、2-氨磺?；已趸?、2-(甲基氨基)乙氧基、3-(甲基氨基)丙氧基、2-(乙基氨基)乙氧基、3-(乙基氨基)丙氧基、2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基、3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基、2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基、3-(N，N-二乙基氨基)丙氧基、2-(N-甲基-N-甲基磺?；被?乙氧基、3-(N-甲基-N-甲基磺?；被?丙氧基、2-嗎啉基乙氧基、3-嗎啉基丙氧基、2-哌啶基乙氧基、3-哌啶基丙氧基、2-(甲基哌啶基)乙氧基、3-(甲基哌啶基)丙氧基、2-(乙基哌啶基)乙氧基、3-(乙基哌啶基)丙氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶基)乙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶基)丙氧基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶基)乙氧基、3-((2-甲基磺?；?乙基哌啶基)丙氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-(哌啶-3-基)乙氧基、2-(哌啶-4-基)乙氧基、3-(哌啶-3-基)丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、2-(哌啶-2-基)乙氧基、3-(哌啶-2-基)丙氧基、(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基、(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基、2-(4-羥基哌啶基)乙氧基、3-(4-羥基哌啶基)丙氧基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲氧基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲氧基、2-(甲基哌啶-3-基)乙氧基、2-(甲基哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙氧基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-(甲基哌啶-3-基)丙氧基、3-(甲基哌啶-4-基)丙氧基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙氧基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(乙基哌啶-3-基)乙氧基、2-(乙基哌啶-4-基)乙氧基、3-(乙基哌啶-3-基)丙氧基、3-(乙基哌啶-4-基)丙氧基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲氧基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)甲氧基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)甲氧基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)乙氧基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙氧基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)丙氧基、1-異丙基哌啶-2-基甲氧基、1-異丙基哌啶-3-基甲氧基、1-異丙基哌啶-4-基甲氧基、2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙氧基、2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙氧基、2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙氧基、3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙氧基、3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙氧基、3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙氧基、2-(哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、(吡咯烷-2-基)甲氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、(2-氧代基-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、5(R)-(2-氧代基-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、5(S)-(2-氧代基-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲氧基、2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙氧基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙氧基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙氧基、2-(2-羥基乙基氨基)乙氧基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙氧基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙氧基、3-(2-羥基乙基氨基)丙氧基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙氧基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙氧基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、4-吡啶基甲氧基、2-(4-吡啶基)乙氧基、3-(4-吡啶基)丙氧基、3-吡啶基甲氧基、2-(3-吡啶基)乙氧基、3-(3-吡啶基)丙氧基、2-(4-吡啶基氧基)乙氧基、2-(4-吡啶基氨基)乙氧基、2-(4-氧代基-1，4-二氫-1-吡啶基)乙氧基、2-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)乙氧基、3-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)丙氧基、2-硫代嗎啉基乙氧基、3-硫代嗎啉基丙氧基、2-(1，1-二氧代基硫代嗎啉基)乙氧基、3-(1，1-二氧代基硫代嗎啉基)丙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-氰基甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-甲基磺?；哙?1-基)乙氧基、3-(4-甲基磺?；哙?1-基)丙氧基、3-(甲基亞硫?；?丙氧基、3-(甲基磺?；?丙氧基、3-(乙基亞硫?；?丙氧基、3-(乙基磺酰基)丙氧基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、2-((N-(3-嗎啉基丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙氧基、2-(N-甲基-N-4-吡啶基)氨基]乙氧基、3-(4-環(huán)氧嗎啉基)丙氧基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙氧基、2-(2-嗎啉基乙氧基)乙氧基、3-(2-嗎啉基乙氧基)丙氧基、2-(四氫吡喃4-基氧基)乙氧基、3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙氧基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?丙-2-烯-1-基氧基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-嗎啉基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-嗎啉基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-硫代嗎啉基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-硫代嗎啉基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基甲氧基、2-(1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(2-嗎啉基甲基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(3-嗎啉基丙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(2-硫代嗎啉基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(3-硫代嗎啉基丙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(2-氮雜環(huán)丁烷乙基)哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-(3-氮雜環(huán)丁烷丙基)哌啶-4-基)乙氧基、3-嗎啉基-2-羥基丙氧基、(2R)-3-嗎啉基-2-羥基丙氧基、(2S)-3-嗎啉基-2-羥基丙氧基、3-哌啶基-2-羥基丙氧基、(2R)-3-哌啶基-2-羥基丙氧基、(2S)-3-哌啶基-2-羥基丙氧基、3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙氧基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙氧基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙氧基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙氧基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙氧基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙氧基、3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙氧基、(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙氧基、(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙氧基、3-(異丙基氨基)-2-羥基丙氧基、(2R)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙氧基、(2S)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙氧基、3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙氧基、(2R)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙氧基或(2S)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙氧基]。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，合適的R2代表羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氨基或R5X1[其中X1如上所定義，R5選自以下22個(gè)基團(tuán)之一1)環(huán)氧乙烷C1-4烷基或C1-5烷基，其可以是未取代或可以由一個(gè)或更多個(gè)選自氟、氯和溴的基團(tuán)取代，或C2-5烷基(其可以是未取代或可以由一個(gè)或更多個(gè)選自羥基和氨基的基團(tuán)取代)；2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中)X2如上所定義并且R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可以相同或不同，每一個(gè)是C1-4烷基或C1-2烷氧基乙基)；3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上所定義，R16代表氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基或4-、5-或6-元具有1-2個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和雜環(huán)基，所述C1-3烷基可以帶有1或2個(gè)選自氧代基、羥基、鹵素和C1-3烷氧基的取代基并且所述環(huán)狀基團(tuán)可以帶有1個(gè)或2個(gè)選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是4-、5-或6-元具有1-2個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和雜環(huán)基團(tuán)，所述環(huán)狀基團(tuán)可以帶有一個(gè)更多個(gè)選自C1-4烷基的取代基))；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上所定義，R22代表氫或C1-3烷基)；5)R28(其中R28如上所定義)；6)C1-5烷基R56(其中R56是4-、5-或6-元具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)通過(guò)碳原子連接到C1-5烷基上并且所述雜環(huán)基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是4-、5-或6-元具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和雜環(huán)基團(tuán)，所述環(huán)狀基團(tuán)具有1個(gè)或更多個(gè)選自C1-4烷基的取代基))或C2-5烷基R57(其中R57是4-、5-或6-元具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子(其中一個(gè)是N)的飽和雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)通過(guò)氮原子連接到C2-5烷基上并且所述雜環(huán)基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是4-、5-或6-元具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的飽和雜環(huán)基團(tuán)，所述環(huán)狀基團(tuán)具有1個(gè)或更多個(gè)選自C1-4烷基的取代基))；7)C3-4鏈烯基R58(其中R58代表如上所定義的R56或R57)；8)C3-4炔基R58(其中R58代表如上所定義的R56或R57)；9)R29(其中R29如上所定義)；10)C1-5烷基R29(其中R29如上所定義)；11)C3-5鏈烯基R29(其中R29如上所定義)；12)C3-5炔基R29(其中R29如上所定義)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上所定義)；14)C4-5鏈烯基X7R29(其中X7和R29如上所定義)；15)C4-5炔基R29(其中X8和R29如上所定義)；16)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上所定義)；17)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；18)C2-5鏈烯基，其可以是未取代或由一個(gè)或更多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；19)C2-5炔基，其可以是未取代或由一個(gè)或更多選自以下的基團(tuán)取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?0)C2-5鏈烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；21)C2-5炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；和22)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上所定義)；以及另外其中在R5X1-中任何C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C2-5炔基可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自羥基、鹵素和氨基的取代基]。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，最好R2代表羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氨基或R5X1[其中X1如上所定義，R5選自以下22個(gè)基團(tuán)之一1)C1-4烷基，其可以是未取代或可以由一個(gè)或更多個(gè)選自氟、氯和溴的基團(tuán)取代，或C2-5烷基，其可以是未取代或可以由一個(gè)或更多個(gè)選自羥基和氨基的基團(tuán)取代；2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如上所定義并且R11代表-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可以相同或不同，每一個(gè)是C1-4烷基或C1-2烷氧基乙基)；3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上所定義，R16選自C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基和四氫吡喃基，所述C1-3烷基可以帶有1或2個(gè)選自氧代基、羥基、鹵素和C1-2烷氧基的取代基并且所述環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基或四氫吡喃基基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1- 3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基和硫代嗎啉基的雜環(huán)基團(tuán)，所述環(huán)狀基團(tuán)可以帶有一個(gè)更多個(gè)選自C1-3烷基的取代基))；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上所定義，R22代表氫或C1-3烷基)；5)R28(其中R28如上所定義)；6)C1-4烷基R59(其中R59選自咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基、1，3-二噁烷-2-基、1，3-二硫戊環(huán)-2-基和1，3-二噻烷-2-基，所述基團(tuán)通過(guò)碳原子連接到C1-4烷基上并且所述基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基和硫代嗎啉基的雜環(huán)基團(tuán)，所述環(huán)狀基團(tuán)具有1個(gè)或更多個(gè)選自C1-3烷基的取代基))或C2-4烷基R60(其中R60是選自嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶基，所述基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基和硫代嗎啉基的雜環(huán)基團(tuán)，所述環(huán)狀基團(tuán)具有1個(gè)或更多個(gè)選自C1-3烷基的取代基))；7)C3-4鏈烯基R61(其中R61代表如上所定義的R59或R60)；8)C3-4炔基R61(其中R61代表如上所定義的R59或R60)；9)R29(其中R29如上所定義)；10)C1-4烷基R29(其中R29如上所定義)；11)1-R29丙-1-烯-3-基或1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如上所定義，條件是當(dāng)R5是1-R29丙-1-烯-3-基時(shí)，則R29通過(guò)碳原子連接到鏈烯基上)；12)1-R29丙-1-炔-3-基或1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上所定義，條件是當(dāng)R5是1-R29丙-1-炔-3-基時(shí)，則R29通過(guò)碳原子連接到炔基上)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上所定義)；14)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上所定義)；15)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上所定義)；16)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上所定義)；17)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；18)C2-5鏈烯基，其可以是未取代或由一個(gè)或更多個(gè)氟原子取代或由一個(gè)或兩個(gè)選自以下的基團(tuán)取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；19)C2-5炔基，其可以是未取代或由一個(gè)或更多個(gè)氟原子取代或由一個(gè)或兩個(gè)選自以下的基團(tuán)取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；20)C2-4鏈烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；21)C2-4炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；和22)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上所定義)；以及另外其中在R5X1-中任何C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C2-5炔基可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自羥基、鹵素和氨基的取代基]。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選R2代表羥基、鹵素、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氰基、氨基或R5X1[其中X1如上所定義和R5選自以下20個(gè)基團(tuán)之一1)C1-3烷基，其可以是未取代或可以由一個(gè)或更多個(gè)選自氟、氯和溴的基團(tuán)取代，或C2-5烷基，其可以是未取代或可以由一個(gè)或更多個(gè)選自羥基和氨基的基團(tuán)取代；2)2-(3，3-二甲基脲基)乙基、3-(3，3-二甲基脲基)丙基、2-(3-甲基脲基)乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-脲基丙基、2-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?乙基、3-(N，N-二甲基氨基甲?；趸?丙基、2-(N-甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-(N-甲基氨基甲?；趸?丙基、2-(氨基甲?；趸?乙基、3-(氨基甲?；趸?丙基或2-(N-甲基-N-(丁氧基羰基)氨基)乙基；3)C2-3烷基X3R16(其中X3如上所定義，R16選自C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑烷基和四氫吡喃基，所述基團(tuán)通過(guò)碳原子連接到X3上并且C1-3烷基可以帶有1或2個(gè)選自羥基、鹵素和C1-2烷氧基的取代基并且所述環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑烷基或四氫吡喃基基團(tuán)可以帶有1個(gè)選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羥基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基和硫代嗎啉基的雜環(huán)基團(tuán)))；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如上所定義，R22代表氫或C1-2烷基)；5)R28(其中R28如上所定義)；6)C1-3烷基R59(其中R59選自咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基、1，3-二噁烷-2-基、1，3-二硫戊環(huán)-2-基和1，3-二噻烷-2-基，所述基團(tuán)通過(guò)碳原子連接到C1-3烷基上并且所述基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羥基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基和硫代嗎啉基的雜環(huán)基團(tuán)))或C2-3烷基R60(其中R60是選自嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶基的基團(tuán)，所述基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羥基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基和硫代嗎啉基的雜環(huán)基團(tuán)))；7)R29(其中R29如上所定義)；8)C1-4烷基R29(其中R29如上所定義)；9)1-R29丁-1-烯-4-基(其中R29如上所定義)；10)1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上所定義)；11)C1-3烷基X6R29(其中X6和R29如上所定義)；12)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上所定義)；13)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上所定義)；14)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上所定義)；15)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；16)C2-5鏈烯基，其可以是未取代或由一個(gè)或更多個(gè)氟原子取代或由一個(gè)或兩個(gè)選自以下的基團(tuán)取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；17)C2-5炔基，其可以是未取代或由一個(gè)或更多個(gè)氟原子取代或由一個(gè)或兩個(gè)選自以下的基團(tuán)取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?；18)C2-3鏈烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；19)C2-3炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；20)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如上所定義)；以及另外其中在R5X1-中任何C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C2-5炔基可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自羥基、鹵素和氨基的取代基]。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，更優(yōu)選R2代表羥基、C1-3烷基、氨基或R5X1[其中X1如上所定義，R5代表甲基、乙基、芐基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亞硫?；?乙基、2-(甲基磺?；?乙基、2-(乙基亞硫?；?乙基、2-(乙基磺?；?乙基、2-(N，N-二甲基氨磺?；?乙基、2-(N-甲基氨磺?；?乙基、2-氨磺?；一?、2-(甲基氨基)乙基、3-(甲基氨基)丙基、2-(乙基氨基)乙基、3-(乙基氨基)丙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基)丙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、3-(N，N-二乙基氨基)丙基、2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)丙基、2-嗎啉基乙基、3-嗎啉基丙基、2-哌啶基乙基、3-哌啶基丙基、2-(甲基哌啶基)乙基、3-(甲基哌啶基)丙基、2-(乙基哌啶基)乙基、3-(乙基哌啶基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶基)丙基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶基)乙基、3-((2-甲基磺?；?乙基哌啶基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基、1-異丙基哌啶-2-基甲基、1-異丙基哌啶-3-基甲基、1-異丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)乙基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代基-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代基-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(S)-(2-氧代基-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基、2-(2-羥基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基、3-(2-羥基乙基氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代基-1，4-二氫-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代嗎啉基乙基、3-硫代嗎啉基丙基、2-(1，1-二氧代基硫代嗎啉基)乙基、3-(1，1-二氧代基硫代嗎啉基)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亞硫?；?丙基、3-(甲基磺?；?丙基、3-(乙基亞硫酰基)丙基、3-(乙基磺?；?丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、嗎啉基、2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-(3-嗎啉基丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基、3-(4-環(huán)氧嗎啉基)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-嗎啉基乙氧基)乙基、3-(2-嗎啉基乙氧基)丙基、2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?丙-2-烯-1-基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-嗎啉基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-嗎啉基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代嗎啉基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代嗎啉基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基或1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、3-嗎啉基-2-羥基丙基、(2R)-3-嗎啉基-2-羥基丙基、(2S)-3-嗎啉基-2-羥基丙基、3-哌啶基-2-羥基丙基、(2R)-3-哌啶基-2-羥基丙基、(2S)-3-哌啶基-2-羥基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基或(2S)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基]。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，特別地R2代表C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定義，R5代表乙基、芐基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亞硫?；?乙基、2-(甲基磺?；?乙基、2-(乙基亞硫?；?乙基、2-(乙基磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺?；?乙基、2-(N-甲基氨磺?；?乙基、2-氨磺?；一?-(甲基氨基)乙基、3-(甲基氨基)丙基、2-(乙基氨基)乙基、3-(乙基氨基)丙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基)丙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、3-(N，N-二乙基氨基)丙基、2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)丙基、2-嗎啉基乙基、3-嗎啉基丙基、2-哌啶基乙基、3-哌啶基丙基、2-(甲基哌啶基)乙基、3-(甲基哌啶基)丙基、2-(乙基哌啶基)乙基、3-(乙基哌啶基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶基)丙基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶基)乙基、3-((2-甲基磺?；?乙基哌啶基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)丙基、1-異丙基哌啶-2-基甲基、1-異丙基哌啶-3-基甲基、1-異丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代基-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代基-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(S)-(2-氧代基-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基、2-(2-羥基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基、3-(2-羥基乙基氨基)丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基、3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代基-1，4-二氫-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代嗎啉基乙基、3-硫代嗎啉基丙基、2-(1，1-二氧代基硫代嗎啉基)乙基、3-(1，1-二氧代基硫代嗎啉基)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亞硫?；?丙基、3-(甲基磺?；?丙基、3-(乙基亞硫?；?丙基、3-(乙基磺?；?丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、嗎啉基、2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺?；?-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-(3-嗎啉基丙基磺?；?-N-甲基)氨基)乙基、2-(N-甲基-N-4-吡啶基)氨基]乙基、3-(4-環(huán)氧嗎啉基)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-嗎啉基乙氧基)乙基、3-(2-嗎啉基乙氧基)丙基、2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?丙-2-烯-1-基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-嗎啉基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-嗎啉基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代嗎啉基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代嗎啉基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基或1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、3-嗎啉基-2-羥基丙基、(2R)-3-嗎啉基-2-羥基丙基、(2S)-3-嗎啉基-2-羥基丙基、3-哌啶基-2-羥基丙基、(2R)-3-哌啶基-2-羥基丙基、(2S)-3-哌啶基-2-羥基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基或(2S)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基]。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，更特別地R2代表C1-3烷基、氨基或R5X1-[其中X1如上所定義，R5代表乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亞硫酰基)乙基、2-(甲基磺?；?乙基、2-(乙基亞硫?；?乙基、2-(乙基磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺?；?乙基、2-(N-甲基氨磺?；?乙基、2-氨磺?；一?-(甲基氨基)乙基、3-(甲基氨基)丙基、2-(乙基氨基)乙基、3-(乙基氨基)丙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基)丙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、3-(N，N-二乙基氨基)丙基、2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)乙基、3-(N-甲基-N-甲基磺?；被?丙基、2-嗎啉基乙基、3-嗎啉基丙基、2-哌啶基乙基、3-哌啶基丙基、2-(甲基哌啶基)乙基、3-(甲基哌啶基)丙基、2-(乙基哌啶基)乙基、3-(乙基哌啶基)丙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶基)丙基、2-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶基)乙基、3-((2-甲基磺酰基)乙基哌啶基)丙基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-3-基)乙基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-3-基)丙基、3-(哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-2-基)乙基、3-(哌啶-2-基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基、2-(甲基哌啶-3-基)乙基、2-(甲基哌啶-4-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基、3-(甲基哌啶-3-基)丙基、3-(甲基哌啶-4-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基、2-(乙基哌啶-3-基)乙基、2-(乙基哌啶-4-基)乙基、3-(乙基哌啶-3-基)丙基、3-(乙基哌啶-4-基)丙基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)甲基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)丙基、3-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基、1-異丙基哌啶-2-基甲基、1-異丙基哌啶-3-基甲基、1-異丙基哌啶-4-基甲基、2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙基、2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基、3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙基、3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙基、2-(哌啶-4-基氧基)乙基、3-(哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、(吡咯烷-2-基)甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(2-氧代基-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(R)-(2-氧代基-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、5(S)-(2-氧代基-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基、(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基、2-(2-羥基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基、3-(2-羥基乙基氨基)丙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基、2-(4-氧代基-1，4-二氫-1-吡啶基)乙基、2-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)乙基、3-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)丙基、2-硫代嗎啉基乙基、3-硫代嗎啉基丙基、2-(1，1-二氧代基硫代嗎啉基)乙基、3-(1，1-二氧代基硫代嗎啉基)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亞硫酰基)丙基、3-(甲基磺?；?丙基、3-(乙基亞硫?；?丙基、3-(乙基磺?；?丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、嗎啉基、2-((N-(3-嗎啉基丙基磺?；?-N-甲基)氨基)乙基、2-(N-甲基-N-4-吡啶基)氨基]乙基、3-(4-環(huán)氧嗎啉基)丙基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基、2-(2-嗎啉基乙氧基)乙基、3-(2-嗎啉基乙氧基)丙基、2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙基、3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?丙-2-烯-1-基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-嗎啉基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-嗎啉基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-硫代嗎啉基乙基)哌啶-4-基甲基、1-(3-硫代嗎啉基丙基)哌啶-4-基甲基、1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基甲基或1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基甲基、3-嗎啉基-2-羥基丙基、(2R)-3-嗎啉基-2-羥基丙基、(2S)-3-嗎啉基-2-羥基丙基、3-哌啶基-2-羥基丙基、(2R)-3-哌啶基-2-羥基丙基、(2S)-3-哌啶基-2-羥基丙基、3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基、3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2S)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基、3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基、(2R)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基或(2S)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基]。
另一方面，R2代表乙氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-(甲基亞硫酰基)乙氧基、2-(甲基磺酰基)乙氧基、2-(乙基亞硫?；?乙氧基、2-(乙基磺?；?乙氧基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙氧基、2-(N-甲基氨磺?；?乙氧基、2-氨磺?；已趸?、2-(甲基氨基)乙氧基、3-(甲基氨基)丙氧基、2-(乙基氨基)乙氧基、3-(乙基氨基)丙氧基、2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基、3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基、2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基、3-(N，N-二乙基氨基)丙氧基、2-(N-甲基-N-甲基磺?；被?乙氧基、3-(N-甲基-N-甲基磺?；被?丙氧基、2-嗎啉基乙氧基、3-嗎啉基丙氧基、2-哌啶基乙氧基、3-哌啶基丙氧基、2-(甲基哌啶基)乙氧基、3-(甲基哌啶基)丙氧基、2-(乙基哌啶基)乙氧基、3-(乙基哌啶基)丙氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶基)乙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶基)丙氧基、2-((2-甲基磺?；?乙基哌啶基)乙氧基、3-((2-甲基磺?；?乙基哌啶基)丙氧基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-(哌啶-3-基)乙氧基、2-(哌啶-4-基)乙氧基、3-(哌啶-3-基)丙氧基、3-(哌啶-4-基)丙氧基、2-(哌啶-2-基)乙氧基、3-(哌啶-2-基)丙氧基、(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基、(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基、(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲氧基、(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲氧基、2-(甲基哌啶-3-基)乙氧基、2-(甲基哌啶-4-基)乙氧基、2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙氧基、2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙氧基、3-(甲基哌啶-3-基)丙氧基、3-(甲基哌啶-4-基)丙氧基、3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙氧基、3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙氧基、2-(乙基哌啶-3-基)乙氧基、2-(乙基哌啶-4-基)乙氧基、3-(乙基哌啶-3-基)丙氧基、3-(乙基哌啶-4-基)丙氧基、((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲氧基、((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙氧基、2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙氧基、3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基、(1-(2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)甲氧基、(1-(2-甲基磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲氧基、2-((2-甲基磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙氧基、2-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)乙氧基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-3-基)丙氧基、3-((2-甲基磺?；一?哌啶-4-基)丙氧基、1-異丙基哌啶-2-基甲氧基、1-異丙基哌啶-3-基甲氧基、1-異丙基哌啶-4-基甲氧基、2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙氧基、2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙氧基、2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙氧基、3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙氧基、3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙氧基、3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙氧基、2-(哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙氧基、3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、3-(哌嗪-1-基)丙氧基、(吡咯烷-2-基)甲氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、(2-氧代基-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、5(R)-(2-氧代基-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、5(S)-(2-氧代基-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基、(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲氧基、2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙氧基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙氧基、2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙氧基、2-(2-羥基乙基氨基)乙氧基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙氧基、3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙氧基、3-(2-羥基乙基氨基)丙氧基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基、2-(1，2，3-三唑-2-基)乙氧基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙氧基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、4-吡啶基甲氧基、2-(4-吡啶基)乙氧基、3-(4-吡啶基)丙氧基、2-(4-吡啶基氧基)乙氧基、2-(4-吡啶基氨基)乙氧基、2-(4-氧代基-1，4-二氫-1-吡啶基)乙氧基、2-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)乙氧基、3-(2-氧代基-咪唑烷-1-基)丙氧基、2-硫代嗎啉基乙氧基、3-硫代嗎啉基丙氧基、2-(1，1-二氧代基硫代嗎啉基)乙氧基、3-(1，1-二氧代基硫代嗎啉基)丙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(甲基亞硫?；?丙氧基、3-(甲基磺酰基)丙氧基、3-(乙基亞硫?；?丙氧基、3-(乙基磺?；?丙氧基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、2-((N-(3-嗎啉基丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙氧基、2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙氧基、3-(4-環(huán)氧嗎啉基)丙氧基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙氧基、2-(2-嗎啉基乙氧基)乙氧基、3-(2-嗎啉基乙氧基)丙氧基、2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙氧基、3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙氧基、2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?乙烯基、3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?丙-2-烯-1-基氧基、1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-嗎啉基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-嗎啉基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-硫代嗎啉基乙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(3-硫代嗎啉基丙基)哌啶-4-基甲氧基、1-(2-氮雜環(huán)丁烷基乙基)哌啶-4-基甲氧基或1-(3-氮雜環(huán)丁烷基丙基)哌啶-4-基甲氧基、3-嗎啉基-2-羥基丙氧基、(2R)-3-嗎啉基-2-羥基丙氧基、(2S)-3-嗎啉基-2-羥基丙氧基、3-哌啶基-2-羥基丙氧基、(2R)-3-哌啶基-2-羥基丙氧基、(2S)-3-哌啶基-2-羥基丙氧基、3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙氧基、(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙氧基、(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙氧基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙氧基、(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙氧基、(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙氧基、3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙氧基、(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙氧基、(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙氧基、3-(異丙基氨基)-2-羥基丙氧基、(2R)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙氧基、(2S)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙氧基、3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙氧基、(2R)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基或(2S)-3-(N，N-二異丙氧基氨基)-2-羥基丙基]。
R2取代基的之一是R5X1-，所述取代基R5X1-優(yōu)選在C環(huán)，相應(yīng)于10元雙環(huán)部分的6-或7-位，所述雙環(huán)部分在4-位上連接到Z上。
在本發(fā)明的另一方面是提供式I的化合物(如上所定義，條件是Z是-O-)或其鹽或其前體藥物例如酯或酰胺在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)具有抗血管發(fā)生和/或血管通透性降低效應(yīng)的藥物中的用途。
在本發(fā)明的另一方面是提供式Ia的化合物或其鹽或其前體藥物如酯或酰胺，在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)具有抗血管發(fā)生和/或血管通透性降低效應(yīng)的藥物中的用途 其中C環(huán)、Rb、R1、R2、m和n如上所定義，Za代表-O-、-CH2-、-NH-或-S-。
在本發(fā)明的另一方面是提供式Ib的化合物或其鹽或其前體藥物如酯或酰胺，在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)具有抗血管發(fā)生和/或血管通透性降低效應(yīng)的藥物中的用途 其中C環(huán)、Rb、R1、R2、m和n如上所定義，Zb代表-O-、-NH-或-S-。
在本發(fā)明的另一方面是提供式Ic的化合物或其鹽或其前體藥物如酯或酰胺，在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)具有抗血管發(fā)生和/或血管通透性降低效應(yīng)的藥物中的用途 其中C環(huán)、Rb、R1、R2、m和n如上所定義，Zc代表-O-。
在本發(fā)明的另一方面是提供如上所定義的式Ib的化合物或者其鹽或其前體藥物如酯或酰胺，在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)具有抗血管發(fā)生和/或血管通透性降低效應(yīng)的藥物中的用途，條件是當(dāng)C環(huán)是 時(shí)，其中Zb如上所定義，(但是Zb不是C環(huán)的部分，示出該基團(tuán)是為了清楚起見)，至少一個(gè)R2不選自氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和NRcRd(其中每一個(gè)Rc和Rd獨(dú)立代表氫、C1-4烷基或苯基，所述苯基可以帶有1-3個(gè)選自鹵素、三氟甲基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面是提供如上所定義的式I的化合物和其鹽和其前體藥物如酯和酰胺。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面是提供如上所定義的式I的化合物和其鹽和其前體藥物如酯和酰胺，條件是Z是-O-。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面是提供如上所定義的式I1的化合物和其鹽和其前體藥物如酯、酰胺和硫化物，優(yōu)選酯和酰胺。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面是提供如上所定義的式Ia的化合物和其鹽和其前體藥物如酯和酰胺。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面是提供如上所定義的式Ib的化合物和其鹽和其前體藥物如酯和酰胺。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面是提供如上所定義的式Ic的化合物和其鹽和其前體藥物如酯和酰胺。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面是提供如上所定義的式Ib的化合物和其鹽和其前體藥物如酯和酰胺，條件是如果Z是-NH-，則至少一個(gè)R2不是選自氫、氯代、溴代、甲基、苯基(羥基甲基)、二甲基氨基、甲硫基、甲基亞硫?；?、甲基磺?；土u基環(huán)己基氨基；X1不選自-CH2-、直接鍵和-C(O)NR7-；和其中R2是基團(tuán)R5-X1，X1是-NR6C(O)-或-NR9SO2-、R5不含有鏈烯基或炔基部分。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面是提供如上所定義的式Ib的化合物和其鹽和其前體藥物如酯和酰胺，條件是如果Z是-NH-，則至少一個(gè)R2不是選自氫、氯代、溴代、甲基、苯基(羥基甲基)、二甲基氨基、甲硫基、甲基亞硫?；⒓谆酋；土u基環(huán)己基氨基；X1不選自-CH2-、直接鍵和-C(O)NR7-；和其中R2是基團(tuán)R5-X1，X1是-NR6C(O)-或-NR9SO2-、R5不含有鏈烯基或炔基部分；以及另一個(gè)條件是當(dāng)C環(huán)是 其中Zb如上所定義，(但是Zb不是C環(huán)的部分，示出該基團(tuán)是為了清楚起見)，至少一個(gè)R2不選自氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和NRcRd(其中每一個(gè)Rc和Rd獨(dú)立代表氫、C1-4烷基或苯基，所述苯基可以帶有1-3個(gè)選自鹵素、三氟甲基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基)。
根據(jù)本發(fā)明的一方面，優(yōu)選的實(shí)例是1-(4-氟代吲哚-5-基氧基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮雜萘1-(吲哚-6-基氧基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮雜萘1-(2-甲基吲哚-6-基氧基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮雜萘4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶和1-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮雜萘和其鹽。
另一方面，本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)例是4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶和1-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮雜萘和其鹽。
為了避免疑問(wèn)，應(yīng)該理解在本說(shuō)明書中用‘以上所定義’或‘如上所定義’對(duì)基團(tuán)進(jìn)行限定時(shí)，那么所述基團(tuán)包括第一次出現(xiàn)的最寬的定義以及每一次和全部對(duì)該基團(tuán)的優(yōu)選定義。
在說(shuō)明中除了另外說(shuō)明外，術(shù)語(yǔ)“烷基”包括直鏈和支鏈烷基，但是當(dāng)提及個(gè)別烷基如“丙基”時(shí)，則僅專指直鏈形式。類似的約定適用于其它通用術(shù)語(yǔ)。除了另外說(shuō)明外，術(shù)語(yǔ)“烷基”適合指具有1-6個(gè)碳原子、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的鏈。本文中所使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”，除另外說(shuō)明外，包括“烷基”-O-基團(tuán)，其中“烷基”如上所定義。本文中所使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”，除另外說(shuō)明外，指C6-10芳基，如果需要，可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自鹵素、烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基和氰基的取代基，(其中烷基和烷氧基如上所定義)。本文中所使用的術(shù)語(yǔ)“芳氧基”，除另外說(shuō)明外，包括“芳基”-O-基團(tuán)，其中“芳基”如上所定義。本文中所使用的術(shù)語(yǔ)“磺?；趸敝竿榛酋；趸头蓟酋；趸?，其中“烷基”和“芳基”如上所定義。本文中所使用的術(shù)語(yǔ)“烷?；?，除另外說(shuō)明外，包括甲?；屯榛鵆＝O基團(tuán)，其中“烷基”如上所定義，例如C2烷酰基是乙酰基并指CH3C＝O，C1烷酰基是甲?；⒅窩HO。在說(shuō)明書中，除另外說(shuō)明外，術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”包括直鏈和支鏈鏈烯基，但是當(dāng)提及個(gè)別鏈烯基如2-丁烯基時(shí)，則僅專指直鏈形式。除另外說(shuō)明外，術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”適合指具有2-5個(gè)碳原子、優(yōu)選具有3-4個(gè)碳原子的鏈。在說(shuō)明書中，除另外說(shuō)明外，術(shù)語(yǔ)“炔基”包括直鏈和支鏈炔基，但是當(dāng)提及個(gè)別炔基如2-丁炔基時(shí)，則僅專指直鏈形式。除另外說(shuō)明外，術(shù)語(yǔ)“炔基”適合指具有2-5個(gè)碳原子、優(yōu)選具有3-4個(gè)碳原子的鏈。除另外說(shuō)明外，術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”指如上所定義的烷基，其具有一個(gè)或更多個(gè)鹵代基團(tuán)如三氟甲基。
為了避免任何疑問(wèn)，當(dāng)所述R2具有取代或未取代的C1-5烷基的意義時(shí)，R2選自C1-3烷基或選自基團(tuán)R5X1，其中X1直接是鍵或-CH2-，R5是C1-5烷基，其可以是未取代或其可以是由一個(gè)或更多個(gè)選自羥基、氟、氯、溴代和氨基的基團(tuán)取代。
在本發(fā)明中應(yīng)該理解，式I的化合物或其鹽可以存在互變異構(gòu)現(xiàn)象，本說(shuō)明書的分子式插圖可以僅代表所述互變異構(gòu)形式的一種。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括任何可以抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性的任何互變異構(gòu)形式并且不限于任何一種在分子式插圖中所示的互變異構(gòu)形式。在本說(shuō)明書中的分子插圖中可以僅代表可能的互變異構(gòu)形式之一并且可以理解所述說(shuō)明包括所畫化合物的所有可能的互變異構(gòu)形式，而不僅是本文所圖示的那些形式。
可以理解所述式I的化合物或其鹽可以帶有不對(duì)稱碳原子。這樣的不對(duì)稱的碳原子也可以包括在以上所述的互變異構(gòu)形式中，可以理解本發(fā)明包括任何手性形式(包括純對(duì)映異構(gòu)體、scalemic和外消旋混合物)以及任何具有抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性的互變異構(gòu)形式，而不僅限于任何一種分子插圖中所示的互變異構(gòu)形式或手性形式?？梢岳斫獗景l(fā)明包括所有具有抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性的旋光和非對(duì)映異構(gòu)體。還應(yīng)該理解手性化合物(R，S)的命名指任何scalemic和外消旋混合物，其中(R)和(S)指對(duì)映異構(gòu)體。在命名中不存在(R，S)、(R)或(S)時(shí)，可以理解所述命名指任何scalemic和外消旋混合物，其中scalemic混合物包括任何相對(duì)比例的R和S對(duì)映體并且外消旋混合物包括比例為50∶50的R和S對(duì)映體。
可以理解某些式I的化合物和其鹽可以以溶劑合物以及非溶劑合物的形式如水合式存在?？梢岳斫獗景l(fā)明包括所有這些具有抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性溶劑合物形式。為了避免任何疑問(wèn)，可以理解當(dāng)X1是例如式-NR6C(O)-基團(tuán)時(shí)，具有R6基團(tuán)的氮原子連接到C環(huán)上并且羰基(C(O))基團(tuán)連接到R5上，而當(dāng)X1是例如式-C(O)NR7-基團(tuán)時(shí)，所述羰基連接到C環(huán)上并且其上具有R7基團(tuán)的氮原子連接到R5上。類似的約定適用于其它兩個(gè)原子X1連接基團(tuán)如-NR9SO2-和-SO2NR8。當(dāng)X1是-NR10-時(shí)，是其上具有R10基團(tuán)的氮原子連接到C環(huán)和R5上。類似的約定適用于其它基團(tuán)。還應(yīng)該理解，當(dāng)X1代表-NR10-和R10是C1-3烷氧基C2-3烷基時(shí)，是C2-3烷基部分連接到X1的氮原子上，類似的約定適用于其它基團(tuán)。
為了避免疑問(wèn)，可以理解在式I的化合物中，當(dāng)R5是例如式C1-3烷基X9C1-3烷基R29基團(tuán)時(shí)，末端C1-3烷基部分連接到X1上，類似地當(dāng)R5是例如式C2-5鏈烯基R28基團(tuán)時(shí)，是所述C2-5鏈烯基部分連接到X1上，類似的約定適用于其它基團(tuán)。當(dāng)R5是基團(tuán)1-R29丙-1-烯-3-基時(shí)，是第一個(gè)碳原子連接到所述基團(tuán)R29，是第三個(gè)碳原子連接于X1上，類似的約定適用于其它基團(tuán)。
為了避免疑問(wèn)，可以理解在式I的化合物中，當(dāng)R5是例如R28而R28是具有基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)gD環(huán)的吡咯烷基環(huán)時(shí)，是所述-O-或C1-4烷基連接到吡咯烷基環(huán)上，除非是f和g都是0時(shí)則是D環(huán)連接到吡咯烷基環(huán)上，類似的約定適用于其它基團(tuán)。
為了避免疑問(wèn)，可以理解當(dāng)R29帶有C1-4氨基烷基取代基時(shí)，則是所述C1-4烷基部分連接到R29上，而當(dāng)R29帶有C1-4烷基氨基取代基時(shí)，則是所述氨基部分連接到R29上，類似的約定適用于其它基團(tuán)。
為了避免疑問(wèn)，可以理解當(dāng)R28帶有C1-4烷氧基C1-4烷基取代基時(shí)，是所述C1-4烷基部分連接到R28上，類似的約定適用于其它基團(tuán)。
為了避免疑問(wèn)，可以理解當(dāng)R1是-C1-5烷基(環(huán)B)時(shí)，是所述烷基鏈連接到吲哚基團(tuán)上并且B環(huán)連接到烷基鏈上，類似的約定適用于其它基團(tuán)。
為了避免疑問(wèn)，可以理解當(dāng)Rb是C2-5鏈烯基氨基C1-4烷基時(shí)，是所述C1-4烷基接到5-元環(huán)的氮原子上，類似的約定適用于其它基團(tuán)。
本發(fā)明涉及以上所定義的式I的化合物以及其鹽。用于藥用組合物中的鹽應(yīng)該是藥學(xué)上可接受的鹽，但是其它鹽可以用于生產(chǎn)式I的化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽例如包括如上所定義的式I化合物的酸加成鹽，所述化合物具有足夠的堿性以形成此類鹽。這些酸加成鹽包括例如與提供藥學(xué)上可接受的陰離子的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸例如與鹵化氫(特別是鹽酸或氫溴酸，特別優(yōu)選鹽酸)或與硫酸或磷酸或與三氟乙酸、檸檬酸或馬來(lái)酸形成的鹽。另外，當(dāng)式I的化合物具有足夠的酸性時(shí)，藥學(xué)上可接受的鹽可以與提供藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成。與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成的鹽包括例如堿金屬鹽如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣或鎂鹽，銨鹽或例如與甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺形成的鹽。
根據(jù)任何已知的、用于制備有關(guān)化學(xué)化合物的方法，可以制備所述式I的化合物或其鹽以及本發(fā)明其它的化合物(如上所定義)。所述方法包括例如那些在國(guó)際專利申請(qǐng)公布號(hào)WO 00/47212(申請(qǐng)?zhí)朠CT/GB00/00373)中所述的方法。所述方法也包括例如固相合成。所述方法是本發(fā)明所提供的另一方面并在以下敘述。必需的原料可以通過(guò)有機(jī)化學(xué)的常規(guī)方法得到。這些原料的制備在附帶的非限制實(shí)施例中敘述。另一方面可以通過(guò)與那些有機(jī)化學(xué)家常規(guī)知識(shí)范圍內(nèi)所說(shuō)明的類似方法得到必需的原料。
因此，以下方法(a)到(f)以及(i)到(vi)組成本發(fā)明的另一方面。式I化合物的合成(a)通過(guò)式III的化合物 (其中C環(huán)、R2和m如上所定義，L1是可置換部分)，與式IV的化合物 (其中Rb、R1、G1、G2、G3、G4、G5、Z和n如上所定義)反應(yīng)可以制備所述式I的化合物和其鹽，得到所述式I的化合物和其鹽。合適的可置換部分L1是例如鹵素、烷氧基(優(yōu)選C1-4烷氧基)、芳氧基、烷硫基(alkylsulphanyl)?；⒎剂蚧?arylsulphanyl)、烷氧基烷硫基或磺?；趸?，如氯代、溴代、甲氧基、苯氧基、甲硫基、2-甲氧基乙硫基、甲磺?；趸蚣妆?4-磺?；趸?。
所述反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行。當(dāng)Z是-O-時(shí)，所述堿是例如有機(jī)胺堿如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基胍或例如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀)。另外所述堿可以是例如堿金屬氫化物(如氫化鈉)或堿金屬或堿土金屬氨化物，如氨化鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉、氨化鉀或雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀。所述反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑或稀釋液例如醚(如四氫呋喃或1，4-二噁烷)，芳烴溶劑(如甲苯)或偶極非質(zhì)子溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜存在下進(jìn)行)。所述反應(yīng)適合在例如10-150℃、優(yōu)選20-110℃范圍的溫度下進(jìn)行。
當(dāng)Z是-NH-時(shí)，所述反應(yīng)既適合在酸也適合在堿存在下進(jìn)行。所述酸是如無(wú)水無(wú)機(jī)酸如鹽酸，在惰性溶劑或稀釋劑如醇或酯(如甲醇、乙醇、2-丙醇、2-戊醇)存在下進(jìn)行。
當(dāng)需要得到酸性鹽時(shí)，可以使用常規(guī)方法經(jīng)酸如鹵化氫(例如氯化氫)、硫酸、磺酸(如甲磺酸)或羧酸(如乙酸或檸檬酸)處理游離堿。(b)通過(guò)，方便在堿(如在方法(a)中所定義)存在下，式V的化合物 (其中C環(huán)、Rb、Z、G1、G2、G3、G4、G5、R1、R2和n如上所定義，X1如在本節(jié)中所定義，s是0或1)，與式VI的化合物反應(yīng)R5-L1(VI)(其中R5和L1如以上所定義)，L1是可置換部分如鹵素或磺?；趸玟宕?、甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺?；趸?，或L1可以在標(biāo)準(zhǔn)Mitsunobu條件下原地由醇形成(“Organic Reactions”，John Wiley &Sons Inc，1992，第42卷，第2章，David L Hughes)，產(chǎn)生那些其中至少一個(gè)R2是R5X1，其中R5如上所定義以及X1是-O-、-S-、-OC(O)-或-NR10-(其中R10獨(dú)立選自氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式I化合物和其鹽。所述反應(yīng)優(yōu)選在堿(如在方法(a)中所定義)存在下、并最好在惰性溶劑或稀釋劑(如在方法(a)中所定義)存在下、利于在如10-150℃范圍內(nèi)、適合在大約50℃下進(jìn)行。(c)通過(guò)，式VII的化合物 與式VIII的化合物R5-X1-H(VIII)(其中C、L1、Rb、R1、R2、R5、Z、G1、G2、G3、G4、G5和n都如以上所定義以及X1如在本節(jié)中所定義)反應(yīng)，制備式I化合物和其鹽，其中至少一個(gè)R2為R5X1，R5與上述定義相同，X1為-O-、-S-、-OC(O)-或-NR10-(其中R10代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)。所述反應(yīng)可以方便地在堿(如在方法(a)中所定義)存在下，最好在惰性溶劑或稀釋液(如在方法(a)中所定義)存在下，并利于在如10-150℃范圍內(nèi)、適合在大約100℃下進(jìn)行。(d)所述式I的化合物和其鹽，其中至少一個(gè)R2是R5X1，其中X1如上所定義，R5是C1-5烷基R62，其中R62選自以下9個(gè)基團(tuán)之一1)X10C1-3(其中X10代表-O-、-S-、-SO2-、-NR63C(O)-或-NR64SO2-(其中R63和R64可以相同也可不相同，每一個(gè)是氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；2)NR65R66(其中R65和R66可以相同也可不相同，每一個(gè)是氫、C1- 3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；3)X11C1-5烷基X5R22(其中X11代表-O-、-S-、-SO2-、-NR67C(O)-、-NR68SO2-或NR69-(其中R67、R68和R69可以相同也可不相同，每一個(gè)是氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，X5和R22如上所定義)；4)R28(其中R28如上所定義)；5)X12R29(其中X12代表-O-、-S-、-SO2-、-NR70C(O)-、NR71SO2-或-NR72-(其中R70、R71和R72可以相同也可不相同，每一個(gè)是氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R29如上所定義)；和6)X13C1-3烷基R29(其中X13代表-O-、-S-、-SO2-、-NR73C(O)-、NR74SO2-或-NR75-(其中R73、R74和R75每一個(gè)獨(dú)立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R29如上所定義)；7)R29(其中R29如上所定義)；8)X13C1-4烷基R28(其中X13和R28如上所定義)；和9)R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中q、r、X9、R54和R55如上所定義)可以通過(guò)式IX的化合物 (其中C環(huán)、L1、X1、Rb、R1、R2、G1、G2、G3、G4、G5、Z、n和s如上所定義)，與式X的化合物R62-H (X)(其中R62如上所定義)反應(yīng)，得到式I的化合物或其鹽。所述反應(yīng)可以方便地在堿(如在方法(a)中所定義)存在下，優(yōu)選在惰性溶劑或稀釋液(如在方法(a)中所定義)存在下，優(yōu)選在如0-150℃范圍內(nèi)、適合在大約50℃下進(jìn)行。
方法(a)和(b)優(yōu)于方法(c)和(d)。
方法(a)優(yōu)于方法(b)、(c)和(d)。(e)通過(guò)其中取代基(R2)m是氨基的式I的化合物和烷化劑反應(yīng)，優(yōu)選在如上所定義的堿存在下，可以制備式I的化合物和其鹽，其中一個(gè)或更多個(gè)取代基(R2)m為-NR76R77，R76和77的一個(gè)(另一個(gè)是氫)或兩個(gè)是C1-3烷基。所述烷化劑是帶有如上所定義可置換部分的C1-3烷基部分例如C1-3烷基鹵如C1-3烷基氯、溴或碘。所述反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑或稀釋劑(如在方法(a)中所定義)存在下以及在如10-100℃范圍內(nèi)、適合在大約室溫下進(jìn)行。通過(guò)還原其中在C環(huán)的相應(yīng)部位的取代基是硝基的式I相應(yīng)的化合物，來(lái)制備其中一個(gè)或更多個(gè)取代基R2是氨基的式I的化合物和其鹽?？梢酝ㄟ^(guò)任何已知的此類轉(zhuǎn)換方法方便地進(jìn)行所述硝基的還原?？梢岳缭谌缟纤x的惰性溶劑或稀釋劑存在下，在有效催化氫化反應(yīng)如鈀或鉑的金屬存在下，通過(guò)硝基化合物溶液的氫化進(jìn)行所述還原反應(yīng)。其它還原劑是例如活化金屬如活化鐵(例如通過(guò)用酸如鹽酸稀溶液洗滌鐵粉的產(chǎn)物)。因此，例如可以通過(guò)在溶劑或稀釋劑如水和醇(如甲醇或乙醇)混合物存在下，在例如50-150℃溫度范圍內(nèi)，適合在大約70℃下加熱硝基化合物和活化金屬進(jìn)行所述還原反應(yīng)。
當(dāng)所述還原反應(yīng)在活化鐵存在下進(jìn)行時(shí)，適合使用鐵、通常是鐵粉在乙酸/水存在下并優(yōu)選在大約100℃下，方便地在原處制備。通過(guò)以上所述方法以及在方法(a-d)和(i-v)中所述的方法，使用選自其中在C環(huán)上的取代基是硝基的式(I-XVII)的化合物，制備其中在C環(huán)上相應(yīng)部位的取代基是硝基的式I的化合物和其鹽。(f)通過(guò)氧化其中X1是-S-或-SO-(其中需要在終產(chǎn)物中X1是-SO2-)的相應(yīng)的化合物，制備其中X1是-SO-或-SO2的式I的化合物和其鹽。
適合所述反應(yīng)的常規(guī)氧化條件和試劑是有技術(shù)的化學(xué)人員公知的。中間體的合成(i) 可以例如通過(guò)鹵化式XI的化合物 其中C環(huán)、R2和m如上所定義，制備其中L1是鹵代的式III的化合物和其鹽。
合適的鹵化劑包括無(wú)機(jī)酸鹵化物例如亞硫酰氯、氯化磷(III)、磷(V)酰氯和氯化磷(V)?？梢栽诙栊匀軇┗蛳♂寗?如鹵化溶劑，如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳或在芳烴溶劑如二甲苯或甲苯)存在下，進(jìn)行所述鹵化反應(yīng)，或在不存在溶劑下進(jìn)行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)適合在例如10-150℃、優(yōu)選在40-100℃范圍內(nèi)進(jìn)行。
優(yōu)選例如通過(guò)式XII的化合物 (其中C環(huán)、R2、s和L1如上所定義)與如上所定義的式VIII的化合物反應(yīng)制備式XI的化合物和其鹽。所述反應(yīng)適合在堿(如在以上方法(a)中所定義)存在下并優(yōu)選在惰性溶劑或稀釋劑(如在以上方法(a)中所定義)存在下，優(yōu)選在例如10-150℃、適合在約110℃下進(jìn)行。
可以通過(guò)在雜環(huán)有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域已知的任何方法制備式XI和XII的化合物或其鹽。
也可以例如通過(guò)式XIII的化合物 (其中C環(huán)、R2和s如上所定義，X1如本節(jié)中所定義以及L2代表可置換的保護(hù)部分)與如上所定義的式VI的化合物反應(yīng)，制備式III的化合物和其鹽，其中至少一個(gè)R2是R5X1并且其中X1是-O-、-S-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)NR7、-SO2NR8-或NR10-(其中R7、R8和R10每一個(gè)獨(dú)立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，由此得到其中L1由L2代表的式III的化合物。
在式XIII的化合物中，最好L2代表氯代或苯氧基，如果需要通常帶有多至5個(gè)以上、優(yōu)選多至2個(gè)選自鹵素、硝基和氰基的取代基。所述反應(yīng)適合在如以上方法(b)中所述條件下進(jìn)行。
可以例如通過(guò)式XIV的化合物 (其中C環(huán)、R2、s和L2如上所定義，P1是保護(hù)基團(tuán)和X1如上在本節(jié)中敘述式XIII化合物時(shí)所定義)脫保護(hù)，制備式XIII的化合物和其鹽。所述保護(hù)基團(tuán)P1的選擇在有機(jī)化學(xué)人員標(biāo)準(zhǔn)知識(shí)范圍內(nèi)，例如包括標(biāo)準(zhǔn)的教科書如“Protective Groups in Organic Synthesis”T.W.Greeneand R.G.M.Wuts，第二版Wiley 1991，包括N-磺酰基衍生物(例如，p-甲苯磺?；?、氨基甲酸酯(如叔丁基羰基)、N-烷基衍生物(例如2-氯代乙基、芐基)和氨基縮醛衍生物(例如芐氧基甲基)?？梢酝ㄟ^(guò)任何已知的轉(zhuǎn)換方法、包括那些在以上標(biāo)準(zhǔn)科課書中所述的反應(yīng)條件或通過(guò)相關(guān)的方法除去這些保護(hù)基團(tuán)?？梢酝ㄟ^(guò)文獻(xiàn)中公知的技術(shù)進(jìn)行脫保護(hù)，例如當(dāng)P1代表芐基時(shí)，可以通過(guò)氫解或通過(guò)用三氟乙酸處理進(jìn)行脫保護(hù)。
如果需要，可以將式III的一個(gè)化合物轉(zhuǎn)化為其中L1部分不同的式III的其它化合物。因此，例如其中L1不是鹵代的式III的化合物，例如任選取代的苯氧基，通過(guò)氫解式III的化合物(其中L1不是鹵代)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲蠰1是鹵代的式III的化合物，得到如上所定義的式XI的化合物，隨后通過(guò)將鹵化物引入到式XI的化合物中，由此得到如上所定義的式XI的化合物，得到其中L1代表鹵素的式III的化合物。(ii)可以通過(guò)任何本領(lǐng)域已知的例如那些在W.J.Houlihan編輯的“吲哚類部分I”、“吲哚類部分II”，1972 John Wiley & SonsLtd和“吲哚類部分III”，1979 John Wiley & Sons Ltd中所述的方法制備式IV的化合物。可以通過(guò)任何在以下實(shí)施例中所述的方法制備式IV的化合物。
可以通過(guò)任何在國(guó)際專刊申請(qǐng)公布號(hào)WO 00/47212中所述的方法制備式IV的化合物，其全部?jī)?nèi)容包括在本文中作為參考，對(duì)于所述方法的特別參考在WO 00/47212的實(shí)施例48、182、237、242、250和291中敘述。
例如根據(jù)在以下參考實(shí)施例1中所述的方法可以制備氮雜吲哚-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-醇。(iii) 通過(guò)例如在以上(i)中所述的方法，由式XV化合物的脫保護(hù) (其中C環(huán)、Rb、Z、G1、G2、G3、G4、G5、R1、R2、P1、n和s如上所定義，X1如在本節(jié)描述式V化合物中所定義)，可以制備如上所定義的式V的化合物和其鹽。
通過(guò)如上所定義的式XIV和IV的化合物在(a)中所述條件下反應(yīng)，可以制備式XV的化合物和其鹽，得到式XV的化合物或其鹽。(iv) 通過(guò)式XVI的化合物 (其中C環(huán)、R2、s和每一個(gè)L1如上所定義以及所述L1在4-位上，其它L1在C環(huán)的另一位置上，L1可以相同也可以不相同)，與如上所定義的式IV的化合物反應(yīng)，可以制備式VII的化合物和其鹽，所述反應(yīng)例如通過(guò)在以上(a)中所述方法進(jìn)行。(v) 通過(guò)如上所定義的式V的化合物與式XVII的化合物L(fēng)1-C1-5烷基-L1(XVII)(其中L1如上所定義)反應(yīng)，可以制備如上所定義的式IX的化合物和其鹽，得到式IX的化合物或其鹽。所述反應(yīng)可以例如通過(guò)在以上(b)中所述方法進(jìn)行。(vi) 通過(guò)氧化其中X1是-S-或-SO-(其中在終產(chǎn)物中要求X1是-SO2-)的相應(yīng)的化合物，可以制備其中X1是-SO-或-SO2-的中間體化合物。對(duì)于此反應(yīng)合適的氧化條件和試劑是有技術(shù)的化學(xué)工作者公知的。
當(dāng)需要式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)，可以例如使用常規(guī)方法，通過(guò)所述化合物與例如酸反應(yīng)得到，所述酸具有藥學(xué)上可接受的陰離子。
本文所定義的許多中間體例如式IV、V、VII、IX和XV是新的并且是本發(fā)明所提供的另一方面。如本文中所述制備這些化合物和/或通過(guò)有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法制備。
需要對(duì)具有與VEGF受體(如Flt和/或KDR)有關(guān)的可能抑制酪氨酸激酶活性以及抑制血管發(fā)生和/或降低血管通透性的化合物進(jìn)行鑒定并且此為本發(fā)明的主題。這些性能可以用例如一種或更多種以下敘述的方法評(píng)定(a)體外受體酪氨酸激酶抑制作用測(cè)試本測(cè)試確定試驗(yàn)化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。通過(guò)全基因分析(Edwards M，International Biotechnology Lab 5(3)，19-25，1987)或通過(guò)克隆，可以得到編碼VEGF、FGF或EGF受體的DNA胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域。然后將它們?cè)诤线m的表達(dá)系統(tǒng)中表達(dá)，以得到具有酪氨酸激酶活性的多肽。例如，通過(guò)在昆蟲細(xì)胞內(nèi)重組蛋白質(zhì)的表達(dá)，得到VEGF、FGF和EGF受體胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，發(fā)現(xiàn)其顯示內(nèi)在酪氨酸激酶活性。就VEGF受體Flt(Genbank登記入冊(cè)號(hào)X51602)來(lái)說(shuō)，從cDNA中分離出由甲硫氨酸783開始并包括終止密碼、由Shibuya等敘述(Oncogene，1990，5519-524)的1.7kb DNA片段，該片段編碼的大部分胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，并將其克隆到桿狀病毒置換型載體中(例如pAcYM1(參考The Baculovirus Expression SystemA Laboratory Guide，L.A.King and R.D.Possee，Chapman and Hall，1992)或pAc360或pBlueBacHis(由Invitrogen Corporation提供))。將所述重組體構(gòu)建物共轉(zhuǎn)染到帶有病毒DNA(例如Pharmingen BaculoGold)的昆蟲細(xì)胞(例如Spodoptera frugiperda 21(Sf21))中制備重組體桿狀病毒。(在標(biāo)準(zhǔn)教科書如Sambrook等，1989，Molecular cloning-A Laboratory Manual，第二版，Cold Spring Harbour Laboratory Press and O’Reilly等，1992，Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Manual，W.H.Freeman andCo，New York中可以找到關(guān)于重組體DNA分子的裝配和制備以及重組體桿狀病毒用途的詳細(xì)說(shuō)明)。對(duì)于在測(cè)試中所使用的其它酪氨酸激酶，可以由甲硫氨酸806開始的胞質(zhì)片斷(KDR，Genbank登記入冊(cè)號(hào)L04947)、甲硫氨酸668(EGF受體，Genbank登記入冊(cè)號(hào)X00588)和甲硫氨酸399(FGF R1受體，Genbank登記入冊(cè)號(hào)X51803)克隆并以相同的方式表達(dá)。
對(duì)于cFlt酪氨酸激酶活性的表達(dá)，可以用噬斑純cFlt重組體病毒以3倍的感染復(fù)數(shù)對(duì)Sf21細(xì)胞進(jìn)行感染并在48小時(shí)后收獲。將收獲的細(xì)胞用冰冷的磷酸鹽緩沖溶液(PBS)(10mM磷酸鈉pH7.4，138mM氯化鈉，2.7mM氯化鉀)洗滌，然后以每一千萬(wàn)個(gè)細(xì)胞1mlHNTG/PMSF的濃度重懸浮在冰冷的HNTG/PMSF(20mM Hepes pH7.5，150mM氯化鈉，10％v/v甘油，1％v/v Triton X100，1.5mM氯化鎂，1mM乙二醇雙(β氨基乙醚)N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)，1mMPMSF(苯甲基磺酰氟)中；所述PMSF在使用前從新鮮配制的100mM的甲醇溶液加入)。將該懸浮液在4℃下以13,000rpm離心10分鐘，將上清液(酶貯備液)棄去并在以等分試樣在-70℃下貯存。在測(cè)定中用酶稀釋液(100mM Hepes pH7.4，0.2mM原釩酸鈉，0.1％v/v TritonX100，0.2mM二硫蘇糖醇)稀釋滴定每一批新的酶貯備液。對(duì)于常規(guī)一批而言，是用酶稀釋液以1∶2000稀釋酶貯備液并且每一個(gè)測(cè)定孔使用50μl稀釋酶液。
由含有酪氨酸的無(wú)規(guī)共聚物如Poly(Glu，Ala，Tyr)6∶3∶1(SigmaP3899)制備底物溶液的貯備液，在-20℃下，將貯備液以1mg/ml貯存在PBS中并用PBS以1∶500稀釋用作板涂布(plate coating)。
在測(cè)定前一天，將100μl稀釋底物溶液分配到測(cè)定板(Nuncmaxisonrp 96-孔免疫板)所有孔中，將其密封并放置在4℃下過(guò)夜。
在測(cè)試日，將底物溶液棄去并將測(cè)試板孔用PBST(含有0.05％v/vTween 20的PBS)洗滌一次并用50mM Hepes pH7.4洗滌一次。
將試驗(yàn)化合物用10％二甲基亞砜(DMSO)稀釋并將25μl稀釋的化合物轉(zhuǎn)移到洗滌的測(cè)試板孔中?！巴耆睂?duì)照孔含有10％DMSO，而不含化合物。將25微升含有8μM 5’-三磷酸腺苷(ATP)的40mM氯化錳(II)加入到所有試驗(yàn)孔中，除了“空白”對(duì)照孔外，該孔中含有氯化錳(II)而不含有ATP。將50μl新鮮稀釋的酶加入到每一個(gè)孔中使反應(yīng)啟動(dòng)并將所述板在室溫下溫育20分鐘。然后棄去液體并將孔用PBST洗滌兩次。將100微升小鼠IgG抗-磷酸酪氨酸抗體(UpstateBiotechnology Inc.product 05-321)用含有0.5％w/v牛血清清蛋白(BSA)的PBST以1∶6000稀釋，加入到每一個(gè)孔中并將測(cè)定板在室溫下溫育1小時(shí)，然后棄去液體并用PBST洗滌各孔兩次。加入含有0.5％w/vBSA的以1∶500用PBST稀釋的100微升辣根過(guò)氧化物酶(HRP)-連接的綿羊抗小鼠Ig抗體(Amersham product NXA 931)并將所述板在室溫下溫育1小時(shí)，然后棄去液體并用PBST洗滌兩次。將使用50mg ABTS片劑(Boehringer 1204521)的50ml新鮮配制的50 mM磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖液pH5.0+0.03％高硼酸鈉(用1份磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖液與高硼酸鈉(PCSB)膠囊(Sigma P4922)/每100ml蒸鎦水)新鮮配制的100微升2，2’-連氮-雙(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)溶液加入到每一個(gè)孔中。然后將該板在室溫下溫育20-60分鐘直至使用讀板分光光度儀在405nm處測(cè)定“完全”對(duì)照孔的光密度值，為近似于1.0。使用“空白”(沒(méi)有ATP)和“完全”(沒(méi)有化合物)對(duì)照值確定試驗(yàn)化合物的稀釋范圍，使其具有50％酶抑制活性。(b)體外HUVEC增殖測(cè)試該測(cè)試確定試驗(yàn)化合物抑制生長(zhǎng)因子刺激人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)增殖的能力。
在MCDB 131(Gibco BRL)+7.5％v/v胎牛血清(FCS)中分離HUVEC細(xì)胞并以在96孔板中1000細(xì)胞/孔的濃度接種(在第2-8代)在MCDB 131+2％v/v FCS+3μg/ml肝素+1μg/ml氫化可的松中。最少4小時(shí)后，給予一定量的合適的生長(zhǎng)因子(即VEGF 3ng/ml、EGF3ng/ml或b-FGF 0.3ng/ml)和化合物。然后將培養(yǎng)物在37℃、7.5％CO2環(huán)境下溫育4天。在第4天，用1μCi/孔的氚標(biāo)記胸苷(Amershamproduct TRA 61)脈沖培養(yǎng)物并溫育4小時(shí)。用96-孔板收獲器(Tomtek)收獲細(xì)胞，然后用β-平板計(jì)數(shù)器測(cè)定氚的摻入量。使用以cpm表示的摻入細(xì)胞內(nèi)的放射性量測(cè)定化合物對(duì)生長(zhǎng)因子刺激細(xì)胞增殖的抑制性。(c)體內(nèi)實(shí)體瘤疾病模型該試驗(yàn)測(cè)定化合物抑制實(shí)體瘤生長(zhǎng)的能力。
通過(guò)以1×106個(gè)CaLu-6細(xì)胞/小鼠皮下注射50％(v/v)Matrigel的無(wú)血清培養(yǎng)基溶液100μl進(jìn)行CaLu-6腫瘤異種移植。細(xì)胞移植10天后，將小鼠分成8-10只的小組，以此得到具有可比性的平均體積。使用游標(biāo)卡尺測(cè)定腫瘤并且計(jì)算體積(1×w)×√(1×w×(π/6)，其中1是最長(zhǎng)的直徑，w是垂直于所述最長(zhǎng)長(zhǎng)度的直徑。對(duì)照組動(dòng)物接受化合物稀釋劑，每天一次經(jīng)口給予試驗(yàn)化合物最少21天。每周測(cè)量腫瘤兩次。用Student T檢驗(yàn)和/或Mann-Whitney Rank Sum檢驗(yàn)，通過(guò)對(duì)比對(duì)照組與治療組平均腫瘤體積的比值，計(jì)算生長(zhǎng)抑制水平。當(dāng)p＜0.05時(shí)，認(rèn)為化合物治療的抑制效應(yīng)有顯著性意義。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面是提供藥用組合物，該組合物含有與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體結(jié)合的如上所定義的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
所述組合物可以是適合口服給藥的形式(例如為片劑或膠囊)，用于腸胃外注射(包括靜脈、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸注，如無(wú)菌溶液、懸浮液或乳劑)，用于局部給藥(如軟膏或乳膏)或用于直腸給藥(如栓劑)形式。通常以上所述組合物可以以常規(guī)方法使用常規(guī)賦形劑制備。
本發(fā)明組合物最好為單位劑量形式。所述化合物通常以單位劑量給予溫血?jiǎng)游镌?-5000mg/所述動(dòng)物體表面積每平方米范圍內(nèi)，即大約為0.1-100mg/kg。預(yù)計(jì)劑量單位在例如1-100mg/kg、優(yōu)選1-50mg/kg范圍內(nèi)，并且該劑量一般可以提供治療有效劑量。單位劑量形式如片劑或膠囊通常含有如1-250mg有效成分。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面是提供如上所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療人或動(dòng)物的治療方法中的用途。
申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可以抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性并因此具有抗血管發(fā)生作用和/或引起血管通透性降低的能力。
本發(fā)明的再一方面是作為藥物的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，合適的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以在溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)作為產(chǎn)生抗血管發(fā)生和/或血管通透性降低作用的藥物。
因此，根據(jù)本發(fā)明的其它方面是提供式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備在溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)產(chǎn)生抗血管發(fā)生和/或血管通透性降低作用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的其它方面是提供在需要此類治療的溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)產(chǎn)生抗血管發(fā)生和/或血管通透性降低作用的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的如上所定義的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
如以上所述，具體疾病狀態(tài)所需治療或預(yù)防治療的劑量應(yīng)根據(jù)所治療的宿主、給藥途徑和所治療疾病的嚴(yán)重程度而變化。優(yōu)選使用的日劑量在1-50mg/kg。但是所述日劑量應(yīng)根據(jù)所治療的宿主、給藥的具體途徑和所治療疾病的嚴(yán)重程度而變化。據(jù)此，最佳的劑量應(yīng)由治療任何特殊病人的開業(yè)醫(yī)生決定。
如上所定義的抗血管發(fā)生和/或血管通透性降低的治療可以作為唯一的治療方法使用或者可以包括(除了本發(fā)明的化合物外)一種或更多種其它藥物和/或治療方法。通過(guò)同時(shí)、連續(xù)或分別給予所述治療的單獨(dú)的化合物，可以完成所述聯(lián)合治療。在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)方面，使用治療的不同形式進(jìn)行聯(lián)合治療每一個(gè)癌癥病人是常用的醫(yī)療實(shí)踐。在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中，除了如上所定義的抗血管發(fā)生和/或血管通透性降低治療外，所述聯(lián)合治療的其它組成部分可以是外科、放療或化療。所述化療可以包括三種主要的治療藥物類型(i)其它的抗血管發(fā)生藥物，該類藥通過(guò)與以上所定義的藥物的不同機(jī)制起作用(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白αvβ3功能的抑制劑、血管生長(zhǎng)抑素、丙亞胺、沙利度胺)并包括血管靶向藥物(例如考布他汀磷酸酯和在國(guó)際專利申請(qǐng)公布號(hào)WO 99/02166中所述的血管破壞藥，所述公開文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容結(jié)合在本文中作為參考)，(例如N-acetycolchinol-O-phosphate)以及在國(guó)際專利申請(qǐng)公布號(hào)WO 00/40529中所述的血管破壞藥，所述公開文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容結(jié)合在本文中作為參考)；(ii)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑如抗雌激素劑(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)，芳化酶抑制劑(例如阿那曲唑、來(lái)曲唑、vorazole、依西美坦)，抗孕激素藥、抗雄激素藥(例如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、環(huán)丙孕酮)，LHRH激動(dòng)劑和拮抗劑(例如醋酸戈舍瑞林、luprolide)，睪酮5α-二氫還原酶抑制劑(例如非那甾胺)，抗-侵入劑(例如金屬蛋白抑制劑如馬立馬司他和尿激酶纖溶酶原激活因子受體功能的抑制劑)以及生長(zhǎng)因子功能的抑制劑(這些生長(zhǎng)因子包括例如血小板衍生生長(zhǎng)因子和肝細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑，所述抑制劑包括生長(zhǎng)因子抗體、生長(zhǎng)因子受體抗體、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑)；以及(iii)用于醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中的抗增殖/抗腫瘤藥和其組合，例如抗代謝藥(例如抗葉酸劑如甲氨蝶呤、氟嘧啶如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷類似物、阿糖胞苷)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)霉素如多柔比星、道諾霉素、表柔比星和伊達(dá)比星、絲裂霉素C、放線菌素、光輝霉素)；鉑衍生物(例如順鉑、卡鉑)；烷化劑(例如氮芥、異芳芥、苯丁酸氮芥、白消安、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝脲、塞替派)；抗有絲分裂藥(例如長(zhǎng)春花屬生物堿如長(zhǎng)春新堿和taxoids如紫杉醇、泰索帝)；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康以及伊立替康)；以及酶(例如天冬酰胺酶)；和胸苷酸合成酶抑制劑(例如雷替曲塞)；以及其它類型的化療藥包括(iv)生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(例如干擾素)；和(vi)抗體(例如依決可單抗)。
例如所述聯(lián)合治療可以通過(guò)同時(shí)、順序或分別給予如上所定義的式I的化合物和在WO 99/02166中所述的血管靶向藥物如N-acetylcochinol-O-phosphate(WO 99/02166的實(shí)施例1)的方法進(jìn)行。
如上所述，使人感興趣的是在本發(fā)明中所定義化合物的抗血管發(fā)生和/或血管通透性降低作用。認(rèn)為所述本發(fā)明的化合物在包括以下疾病的大范圍內(nèi)有效癌癥、糖尿病、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、動(dòng)脈粥樣化、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫疾病、急性炎癥、過(guò)度疤痕形成和粘連、淋巴瘤(lymphoedema)、子宮內(nèi)膜異位、功能障礙性子宮出血和具有視網(wǎng)膜血管增生的眼疾病。尤其是，認(rèn)為本發(fā)明的化合物明顯地減緩原發(fā)和繼發(fā)性例如結(jié)腸、乳腺、前列腺、肺和皮膚之類的實(shí)體瘤的生長(zhǎng)。更特別的是認(rèn)為本發(fā)明的化合物可以抑制原發(fā)或繼發(fā)性、與VEGF有關(guān)的實(shí)體瘤的生長(zhǎng)，特別是抑制那些其生長(zhǎng)和擴(kuò)散特別依賴VEGF的例如包括一些結(jié)腸、乳腺、前列腺、肺、子宮和皮膚之類的實(shí)體瘤的生長(zhǎng)。
除了用作治療的藥物外，本發(fā)明的式I的化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽也用作在用于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠體內(nèi)，評(píng)估VEGF受體酪氨酸激酶活性的抑制劑效果的體外和體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)的開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化的藥理學(xué)工具，作為對(duì)新的治療藥物的研究部分。
可以理解在本說(shuō)明書中任何地方所使用的術(shù)語(yǔ)“醚”意指乙醚。
現(xiàn)在以以下非限制性實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，除了另外說(shuō)明外(i)通過(guò)在真空中旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)進(jìn)行蒸發(fā)并在除去殘余固體(如以過(guò)濾除去干燥劑)后進(jìn)行處理操作；(ii)在室溫下(該溫度在18-25℃范圍內(nèi))并在惰性氣體如氬氣氛中進(jìn)行操作。
(iii)在從E.Merck，Darmstadt，Germany處得到的Merck Kieselgel硅膠(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相硅膠上進(jìn)行柱層析(閃蒸步驟)和中壓相體層析(MPLC)。
(iv)給出收率僅作為說(shuō)明并不是可達(dá)到的最大值。
(v)熔點(diǎn)未經(jīng)校正并使用Mettler SP62自動(dòng)熔點(diǎn)儀、油浴儀或Koffer熱板儀測(cè)定。
(vi)通過(guò)核(一般是質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)驗(yàn)證式I終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)；以δ表示測(cè)定質(zhì)子磁共振化學(xué)位移值并如下顯示峰裂數(shù)s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬峰；q，四重峰；quin，五重峰；(vii)通常不對(duì)中間體進(jìn)行完全鑒定并且通過(guò)薄層析(TLC)、高效液相色譜法(HPLC)、紅外光譜(IR)或NMR分析確定純度；(viii)在兩種不同的條件下進(jìn)行HPLC1)在TSK Gel super ODS 2μM 4.6mm×5cm柱上，用20-100％梯度的甲醇水溶液(含有1％乙酸)洗脫5分鐘。流速為1.4ml/分。檢測(cè)儀U.V.在254nm處和光散射檢測(cè)。2)在TSK Gel super ODS 2μM 4.6mm×5cm柱上，用0-100％梯度的甲醇水溶液(含有1％乙酸)洗脫7分鐘。流速為1.4ml/分。檢測(cè)儀U.V.在254nm處和光散射檢測(cè)。
(ix)石油醚指熔點(diǎn)在40-60℃的餾分。
(x)使用以下縮寫
實(shí)施例1
在氮?dú)夥障?，?-氯代-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮雜萘(150mg，0.58mmol)(J.Med.Chem.2000，43，2310-2323)、4-氟代-5-羥基吲哚(106mg，0.7mmol)和碳酸銫(306mg，0.938mmol)的DMF(5.5ml)懸浮液在95℃下加熱2小時(shí)。在真空下除去揮發(fā)物并經(jīng)柱層析純化殘余物，用二氯甲烷、隨后用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(45/50/5隨后為40/50/10)洗脫。合并含有所需產(chǎn)物的部分并蒸發(fā)得到1-(4-氟代吲哚-5-基氧基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮雜萘(57mg，22％)。1H NMR光譜(DMSOd6)4.66(s，2H)；6.57(s，1H)；7.15(dd，1H)；7.35(m，3H)；7.5(m，1H)；8.12(m，2H)；8.3(m，1H)；8.48(d，2H)；8.5(m，1H)MS-ESI371.6 [MH]+如下制備原料將2-氟代-4-硝基苯酚(15g，95.5mmol)和芐基溴(18g，105mmol)的含有碳酸鉀(26.5g，190mmol)的丙酮(125ml)混合物在回流下加熱2小時(shí)。除去揮發(fā)物并將殘余物分配在2N鹽酸和乙酸乙酯之間。分離有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并在真空下除去揮發(fā)物。將固體用石油醚研磨得到2-氟代-4-硝基-芐氧基苯(23g，97％)。1H NMR光譜(CDCl3)5.3(s，2H)；7.1(t，1H)；7.35-7.55(m，5H)；8.0(m，2H)向在-30℃冷卻的叔-丁醇鉀(1.72g，15.4mmol)的DMF(15ml)溶液中滴加入2-氟代-4-硝基-芐氧基苯(1.73g，7mmol)和4-氯代苯氧基乙腈(1.29g，7.7mmol)溶液，同時(shí)保持溫度低于-25℃。加入完成后，將該混合物在-20℃下攪拌30分鐘，然后倒在冷的1N鹽酸和乙醚的混合物上。分離有機(jī)層，用1N氫氧化鈉洗滌，隨后用水、鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。在真空下除去揮發(fā)物并將殘余物經(jīng)柱層析純化，用二氯甲烷/石油醚(3/1)洗脫，得到3-氰基甲基-2-氟代-4-硝基芐氧基苯和5-氰基甲基-2-氟代-4-硝基芐氧基苯的混合物(1.2g，60％)。1H NMR光譜(DMSOd6)4.22(s，2H，3-氰基甲基異構(gòu)體)；4.3(s，2H，5-氰基甲基異構(gòu)體)；5.32(s，2H，5-氰基甲基異構(gòu)體)；5.36(s，2H，3-氰基甲基異構(gòu)體)；7.3-7.7(m，6H)；8.1(d，1H，3-氰基甲基異構(gòu)體)；8.2(d，1H，5-氰基甲基異構(gòu)體)將3-氰基甲基-2-氟代-4-硝基芐氧基苯和5-氰基甲基-2-氟代-4-硝基芐氧基苯混合物(23g，80.4mmol)的含有10％披鈀炭(600mg)的乙醇(220ml)和乙酸(30ml)溶液在3個(gè)大氣壓下氫化直至氫氣停止吸收。將該混合物過(guò)濾并在真空下蒸發(fā)濾液。將殘余物經(jīng)Prochrom設(shè)備柱層析純化，用二氯甲烷/石油醚(20/80)洗脫，得到4-氟代-5-羥基吲哚(2.48g)和6-氟代-5-羥基吲哚(3.5g)。4-氟代-5-羥基吲哚1H NMR光譜(DMSOd6)6.32(s，1H)；6.75(dd，1H)；7.0(d，1H)；7.28(dd，1H)；8.8(br s，1H)；11.05(br s，1H)6-氟代-5-羥基吲哚1H NMR光譜(DMSOd6)6.25(s，1H)；7.0(d，1H)；7.12(d，1H)；7.2(dd，1H)；9.0(br s，1H)
將所述粗制產(chǎn)物溶于二氯甲烷(100ml)中并加入TFA(25ml)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，在真空下除去揮發(fā)物。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用1N氫氧化鈉、隨后用水、鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)柱層析純化，用乙酸乙酯/石油醚(3/7)洗脫，得到6-氟代-5-甲氧基-2-甲基吲哚(1.6g)和4-氟代-5-甲氧基-2-甲基吲哚(0.8g，48％)。6-氟代-5-甲氧基-2-甲基吲哚MS-ESI180[MH]+1H NMR光譜(DMSOd6)2.35(s，3H)；3.8(s，3H)；6.05(s，1H)；7.1(s，1H)；7.12(s，1H)；10.8(s，1H)4-氟代-5-甲氧基-2-甲基吲哚MS-ESI180[MH]+1H NMR光譜(DMSOd6)2.35(s，3H)；3.8(s，3H)；6.15(s，1H)；6.9(t，1H)；7.05(d，1H)；11.0(s，1H)向在-30℃冷卻的4-氟代-5-甲氧基-2-甲基吲哚(709mg，3.95mmol)的二氯甲烷(9ml)溶液中加入三溴化硼(2.18g，8.7mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將該混合物倒在水上并用二氯甲烷稀釋。將含水層的pH調(diào)至6。分離有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)柱層析純化，用乙酸乙酯/石油醚(3/7)洗脫，得到4-氟代-5-羥基-2-甲基吲哚(461mg，70％)。MS-ESI166[MH]+1H NMR光譜(DMSOd6)2.35(s，3H)；6.05(s，1H)，6.65(dd，1H)；6.9(d，1H)；8.75(s，1H)；10.9(s，1H)13C MNR光譜(DMSOd6)13.5；94.0；106.0；112；118.5(d)；132(d)；136(d)；136.5；142.5(d)另一方面，可以如下制備4-氟代-5-羥基-2-甲基吲哚將甲醇鈉溶液(由鈉(1.71g)和甲醇(35ml)新鮮制備)加入到在5℃冷卻的1，2-二氟代-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯(16.2g，62mmol)(如上所述制備)的甲醇(200ml)溶液中。將該混合物放置使溫度達(dá)到室溫并攪拌3天。在真空下除去揮發(fā)物并將殘余物分配在乙酸乙酯和2N鹽酸(1ml)之間。濃縮有機(jī)層使總體積為100ml并加入THF(100ml)和6N鹽酸(25ml)。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在真空下除去揮發(fā)物并將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離有機(jī)層并用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)柱層析純化，用乙酸乙酯/石油醚(3/7)洗脫，得到3-乙?；谆?2-氟代-1-甲氧基-4-硝基苯(12.7g，90％)。MS-ESI250[MNa]+1H NMR光譜(CDCl3)2.38(s，3H)；4.0(s，3H)；4.25(s，2H)；7.0(dd，1H)；8.05(d，1H)向3-乙?；谆?2-氟代-1-甲氧基-4-硝基苯(11.36g，50mmol)的丙酮(200ml)溶液中滴加4M乙酸銨(700ml)，隨后滴加三氯化鈦溶液(15％水溶液，340ml)。將該混合物在室溫下攪拌10分鐘并將該混合物用乙醚萃取。用0.5N氫氧化鈉水溶液、隨后用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并在真空下除去揮發(fā)物。將殘余物經(jīng)柱層析純化，用二氯甲烷洗脫，得到4-氟代-5-甲氧基-2-甲基吲哚(8.15g，90％)。1H NMR光譜(DMSO)2.35(s，3H)；3.8(s，3H)；6.1(s，1H)；6.85(dd，1H)；7.02(d，1H)用三溴化硼裂解4-氟代-5-甲氧基-2-甲基吲哚，得到如上所述的4-氟代-5-羥基-2-甲基吲哚。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其鹽在制備在溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)產(chǎn)生抗血管發(fā)生和/或血管通透性減低作用的藥物中的用途 其中環(huán)C是在連接到Z的在環(huán)中含有至少1個(gè)氮原子和任選還含有1-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的9或10-元雙環(huán)雜芳族環(huán)，條件是環(huán)C不是喹唑啉、喹啉或噌啉基團(tuán)；G1、G2、G3、G4和G5中的任何一個(gè)是氮原子以及另外四個(gè)是-CH-，或者G1、G2、G3、G4和G5都是-CH-；Z是-O-、-NH-或-S-；Z連接到是自由碳原子的G1、G2、G3和G4中的任何一個(gè)上；n是0-5的一個(gè)整數(shù)；取代基R1中的任何一個(gè)可以連接到吲哚、氮雜吲哚或吲唑基的任何自由碳原子上，這些自由碳原子可以是G1、G2、G3、G4或G5，或者可以在吲哚、氮雜吲哚或吲唑基的3-位上；m是0-2的一個(gè)整數(shù)；Rb代表氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、C2-5鏈烯基氨基C1-4烷基、C2-5炔基氨基C1-4烷基、C1-5烷基(環(huán)A)，其中環(huán)A選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基并且其中環(huán)A可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自下列的取代基C1-4烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、羥基、氧代基、鹵素、氰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基和C1-4鏈烷?；籖1代表氫、氧代基、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(環(huán)B)，其中環(huán)B選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基；R2代表氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基(alkyl sulphanyl)、-NR3R4(其中R3和R4可以相同或不相同，每一個(gè)代表氫或者C1-3烷基)或R5X1-(其中X1直接代表鍵、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6C(O)-、-C(O)NR7-、-SO2NR8、-NR9SO2-或-NR10-(其中R6、R7、R8、R9和R10每一個(gè)獨(dú)立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，以及R5選自以下22個(gè)基團(tuán)之一1)氫、環(huán)氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基(其可以是未取代或可以被一個(gè)或更多個(gè)選自羥基、氟、氯、溴和氨基的基團(tuán)取代)；2)C1-5烷基X2C(O)R11(其中X2代表-O-或-NR12-(其中R12代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可以相同或不同，每一個(gè)代表氫、C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X3R16(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR17C(O)-、-C(O)NR18-、-SO2NR49-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R18、R19、R20和R21每一個(gè)獨(dú)立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R16代表氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基或具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)，其中C1-3烷基可以帶有1或2個(gè)選自氧代基、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基并且該環(huán)狀基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自C1-4烷基的取代基))；4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R22(其中X4和X5可以相同或者不相同，每一個(gè)是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR23C(O)-、-C(O)NR24-、-SO2NR25-、-NR26SO2-或-NR27-(其中R23、R24、R25、R26和R27每一個(gè)獨(dú)立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R22代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；5)R28(其中R28是具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)(通過(guò)碳原子或氮原子連接)，該雜環(huán)基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4鏈烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自C1-4烷基的取代基))；6)C1-5烷基R28(其中R28如上所定義)；7)C2-5鏈烯基R28(其中R28如上所定義)；8)C2-5炔基R28(其中R28如上所定義)；9)R29(其中R29代表吡啶酮基團(tuán)、苯基、或者具有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5-6-元芳族雜環(huán)基團(tuán)(通過(guò)碳原子或氮原子連接)，該吡啶酮、苯基或芳族雜環(huán)基團(tuán)可以帶有最多可達(dá)5個(gè)選自下列的取代基羥基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31、-NR32C(O)R33(其中R30、R31、R32和R33可以相同或不相同，每一個(gè)代表氫、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自C1-4烷基的取代基))；10)C1-5烷基R29(其中R29如上所定義)；11)C2-5鏈烯基R29(其中R29如上所定義)；12)C2-5炔基R29(其中R29如上所定義)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、NR34C(O)-、-C(O)NR35-、-SO2NR36-、-NR37SO2-或-NR38-(其中R34、R35、R36、R37和R38每一個(gè)獨(dú)立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R29如上所定義)；14)C2-5鏈烯基X7R29(其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、NR39C(O)-、-C(O)NR40-、-SO2NR41-、-NR42SO2-或-NR43-(其中R39、R40、R41、R42和R43每一個(gè)獨(dú)立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R29如上所定義)；15)C2-5炔基X8R29(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、NR44C(O)-、-C(O)NR45-、-SO2NR46、-NR47SO2-或-NR48-(其中R44、R45、R46、R47和R48每一個(gè)獨(dú)立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R29如上所定義)；16)C1-4烷基X9C1-4烷基R29(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR49C(O)-、-C(O)NR50-、-SO2NR51-、-NR52SO2-或-NR53-(其中R49、R50、R51、R52和R53每一個(gè)獨(dú)立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R29如上所定義)；17)C1-4烷基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；18)C2-5鏈烯基，其可以是未取代或由一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?；19)C2-5炔基，其可以是未取代或由一個(gè)或更多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?；20)C2-5鏈烯基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；21)C2-5炔基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上所定義)；和22)C1-4烷基R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中X9如上所定義，q是0或1，r是0或1，R54和R55每一個(gè)獨(dú)立選自氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基和具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)，其中C1-3烷基可以帶有1或2個(gè)選自氧代基、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基并且該環(huán)狀基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N雜原子的4-、5-或6-元飽和雜環(huán)基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自C1-4烷基的取代基)，條件是R54不是氫)；以及另外其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C2-5炔基可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自羥基、鹵素和氨基的取代基)；條件是當(dāng)環(huán)C是 其中Z如本文所定義(但Z不是環(huán)C的部分，示出該基團(tuán)是為了清楚起見)時(shí)，至少一個(gè)R2不是選自氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和NRcRb(其中每一個(gè)Rc和Rb獨(dú)立代表氫、C1-4烷基或苯基，所述苯基可以具有1-3個(gè)選自鹵素、三氟甲基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的用途，其中式II的任選取代的吲哚部分 其中R1、Rb、G1、G2、G3、G4和G5以及n如在權(quán)利要求1中所定義；選自以下吲哚部分4-氟代-2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-5-基、2-甲基吲哚-6-基、2，3-二甲基吲哚-5-基、1-甲基吲哚-5-基、1，2-二甲基吲哚-5-基、4-氟代吲哚-5-基、6-氟代吲哚-5-基、吲哚-5-基和3-甲基吲哚-5-基。
3.一種式Ib的化合物或其鹽 其中環(huán)C、Rb、R1、R2、m和n如在權(quán)利要求1中所定義，Zb代表-O-、-NH-或-S-；條件是如果Zb是-NH-，則至少一個(gè)R2不是選自氫、氯代、溴代、甲基、苯基(羥基甲基)、二甲基氨基、甲硫基、甲基亞硫?；⒓谆酋；土u基環(huán)己基氨基；X1不選自-CH2-、直接鍵和-C(O)NR7-，其中R7和X1如在權(quán)利要求1中所定義；和其中R2是基團(tuán)R5-X1以及X1是-NR6C(O)-或-NR9SO2-、R5不含有鏈烯基或炔基部分，其中R5、R6、R9和X1如在權(quán)利要求1中所定義；以及另外的條件是當(dāng)環(huán)C是 其中Zb如上所定義(但Zb不是環(huán)C的一部分，示出該基團(tuán)是為了清楚起見)時(shí)，至少一個(gè)R2不是選自氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和NRcRb(其中每一個(gè)Rc和Rb獨(dú)立代表氫、C1-4烷基或苯基，所述苯基可以具有1-3個(gè)選自鹵素、三氟甲基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基)。
4.一種根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中環(huán)C選自以下7個(gè)部分之一 其中Z是如在權(quán)利要求3中所定義的Zb，但不是環(huán)C的一部分。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的化合物，其中環(huán)C是噻吩并嘧啶環(huán)或2，3-二氮雜萘環(huán)。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)的化合物，其中Zb是-O-或-NH-。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求3-6中任一項(xiàng)的化合物，其中Rb是氫。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求3-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R1代表甲基、乙基、三氟甲基或鹵素。
9.一種根據(jù)權(quán)利要求3-8中任一項(xiàng)的化合物，其中R2代表羥基、鹵素、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、氰基、氨基或R5X1-[其中X1如在權(quán)利要求1中所定義，R5選自以下20個(gè)基團(tuán)之一1)C1-3烷基，其可以是未取代或可以由一個(gè)或更多個(gè)選自氟、氯和溴的基團(tuán)取代，或C2-3烷基，其可以是未取代或可以由一個(gè)或更多個(gè)選自羥基和氨基的基團(tuán)取代；2)2-(3，3-二甲基脲基)乙基、3-(3，3-二甲基脲基)丙基、2-(3-甲基脲基)乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-脲基丙基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)丙基、2-(N-甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-(N-甲基氨基甲?；趸?丙基、2-(氨基甲?；趸?乙基、3-(氨基甲?；趸?丙基或2-(N-甲基-N-(丁氧基羰基)氨基)乙基；3)C2-3烷基X3R16(其中X3如在權(quán)利要求1中所定義，R16選自C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑烷基和四氫吡喃基，所述基團(tuán)通過(guò)碳原子連接到X3上，所述C1-3烷基可以帶有1或2個(gè)選自羥基、鹵素和C1-2烷氧基的取代基并且所述環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑烷基和四氫吡喃基可以帶有1個(gè)選自下列的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羥基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1- 3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基和硫代嗎啉基的雜環(huán)基團(tuán)))；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如在權(quán)利要求1中所定義，R22代表氫或C1-2烷基)；5)R28(其中R28如在權(quán)利要求1中所定義)；6)C1-3烷基R59(其中R59選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、咪唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)-2-基、1，3-二噁烷-2-基、1，3-二硫戊環(huán)-2-基和1，3-二噻烷-2-基，所述基團(tuán)通過(guò)碳原子連接到C1-3烷基上并且所述基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羥基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷?；?、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；?、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基和硫代嗎啉基的雜環(huán)基團(tuán)))或C2-3烷基R60(其中R60選自嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶基，所述基團(tuán)可以具有1或2個(gè)選自以下的取代基氧代基、羥基、鹵素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羥基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷?；?、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f是0或1，g是0或1，環(huán)D是選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基和硫代嗎啉基的雜環(huán)基團(tuán)))；7)R29(其中R29如在權(quán)利要求1中所定義)；8)C1-4烷基R29(其中R29如在權(quán)利要求1中所定義)；9)1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如在權(quán)利要求1中所定義)；10)1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如在權(quán)利要求1中所定義)；11)C1-3烷基X6R29(其中X6和R29如在權(quán)利要求1中所定義)；12)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如在權(quán)利要求1中所定義)；13)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如在權(quán)利要求1中所定義)；14)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如在權(quán)利要求1中所定義)；15)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如在權(quán)利要求1中所定義)；16)C2-5鏈烯基、其可以是未取代或由一個(gè)或更多個(gè)氟原子取代或由一個(gè)或兩個(gè)選自下列的基團(tuán)取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?7)C2-5炔基，其可以是未取代或由一個(gè)或更多個(gè)氟原子取代或由一個(gè)或兩個(gè)選自下列的基團(tuán)取代羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基取代；18)C2-3鏈烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如在權(quán)利要求1中所定義)；19)C2-3炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如在權(quán)利要求1中所定義)；和20)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9、q、r、R54和R55如在權(quán)利要求1中所定義)；以及另外其中在R5X1-中任何C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C2-5炔基可以帶有一個(gè)或更多個(gè)選自羥基、鹵素和氨基的取代基]。
10.化合物，它選自下列化合物或其鹽1-(4-氟代吲哚-5-基氧基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮雜萘，1-(吲哚-6-基氧基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮雜萘，1-(2-甲基吲哚-6-基氧基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮雜萘，4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶和1-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮雜萘。
11.根據(jù)權(quán)利要求3-10中任一項(xiàng)的化合物，它們?yōu)樗帉W(xué)上可接受的鹽的形式。
12.一種制備式Ib的化合物或其鹽的方法，該方法包括a)使式III的化合物 其中C環(huán)、R2和m如在權(quán)利要求1中所定義，L1是可置換部分，與式IV的化合物反應(yīng) 其中Rb、R1和n如在權(quán)利要求1中所定義，G1、G2、G3、G4和G5都是-CH-，Zb如在權(quán)利要求3中所定義；b)通過(guò)式V的化合物 其中C環(huán)、Rb、R1、R2和n如在權(quán)利要求1中所定義，G1、G2、G3、G4和G5都是-CH-，Zb如在權(quán)利要求3中所定義，X1如在本節(jié)中所定義以及s是0或1，與式VI的化合物R5-L1(VI)其中R5如在權(quán)利要求1中所定義，L1如在本文中所定義；反應(yīng)，可以制備式Ib的化合物或其鹽，其中至少一個(gè)R2是R5X1，其中R5如在權(quán)利要求1中所定義，X1是-O-、-S-、-OC(O)-或-NR10-，其中R10獨(dú)立選自氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；c)通過(guò)式VII的化合物 與式VIII的化合物R5-X1-H (VIII)其中C、Rb、R1、R2、R5和n都如在權(quán)利要求1中所定義，G1、G2、G3、G4和G5都是-CH-，Zb如在權(quán)利要求3中所定義，L1和S如在本文中所定義以及X1如在本節(jié)中所定義；反應(yīng)，可以制備式Ib的化合物或其鹽，其中至少一個(gè)R2是R5X1，其中R5如在權(quán)利要求1中所定義，X1是-O-、-S-、-OC(O)-或-NR10-，其中R10代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；d)式Ib的化合物或其鹽，其中至少一個(gè)R2是R5X1，其中X1如在權(quán)利要求1中所定義，R5是C1-5烷基R62，其中R62選自以下9個(gè)基團(tuán)之一1)X10C1-3烷基，其中X10代表-O-、-S-、-SO2-、-NR63C(O)-或-NR64SO2-，其中R63和R64可以相同也可不相同，每一個(gè)是氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；2)NR65R66，其中R65和R66可以相同也可不相同，每一個(gè)是氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；3)X11C1-5烷基X5R22，其中X11代表-O-、-S-、-SO2-、-NR67C(O)-、-NR68SO2-或NR69-，其中R67、R68和R69可以相同也可不相同，每一個(gè)是氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，X5和R22如在權(quán)利要求1中所定義；4)R28，其中R28如在權(quán)利要求1中所定義；5)X12R29，其中X12代表-O-、-S-、-SO2-、-NR70C(O)-、NR71SO2-或-NR72-，其中R70、R71和R72可以相同也可不相同，每一個(gè)是氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R29如在權(quán)利要求1中所定義；和6)X13C1-3烷基R29，其中X13代表-O-、-S-、-SO2-、-NR73C(O)-、NR74SO2-或-NR75-，其中R73、R74和R75每一個(gè)獨(dú)立代表氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R29如在權(quán)利要求1中所定義；7)R29，其中R29如在權(quán)利要求1中所定義；8)X13C1-4烷基R28，其中X13和R28如在權(quán)利要求1中所定義；和9)R54(C1-4烷基)q(X9)rR55，其中q、r、X9、R54和R55如在權(quán)利要求1中所定義；可以通過(guò)式IX的化合物 其中環(huán)C、X1、Rb、R1、R2和n如在權(quán)利要求1中所定義，G1、G2、G3、G4和G5都是-CH-，Zb如在權(quán)利要求3中所定義，L1如在本文中所定義，與式X的化合物反應(yīng)制備R62-H (X)其中R62如本文中所定義；(e)通過(guò)其中取代基(R2)m是氨基的式I的化合物和烷化劑反應(yīng)，得到式Ib的化合物或其鹽，其中一個(gè)或更多個(gè)取代基(R2)m由-NR76R77代表，其中一個(gè)(另一個(gè)是氫)或兩個(gè)R76和R77是C1-3烷基；(f)通過(guò)氧化其中X1是-S-或-SO-(其中需要在終產(chǎn)物中X1是-SO2-)的相應(yīng)的化合物，制備其中X1是-SO-或-SO2的式Ib的化合物或其鹽；并且當(dāng)需要式Ib化合物的鹽時(shí)，使所得到的化合物與酸或堿反應(yīng)得到所需的鹽。
13.一種藥用組合物，該組合物包含如在權(quán)利要求3中所定義的式Ib的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。
14.一種在需要此治療的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗血管發(fā)生和/或血管通透性降低作用的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的如在權(quán)利要求1中所定義的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其鹽，制備這些化合物的方法，含有它們作為活性成分的藥用組合物以及它們?cè)谥苽溆糜谠跍匮獎(jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗血管發(fā)生作用和/或血管通透性降低作用的藥物中的用途。在式(I)中，環(huán)C是在環(huán)中含有至少1個(gè)氮原子且連接于Z的9或10－元雙環(huán)雜芳基，該雙環(huán)基團(tuán)任選還含有1－3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子，條件是所述環(huán)C不是喹唑啉、喹啉或噌啉基團(tuán)；G
文檔編號(hào)A61P9/10GK1468230SQ0181669
公開日2004年1月14日 申請(qǐng)日期2001年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月9日
發(fā)明者L·F·A·亨尼奎恩, L F A 亨尼奎恩 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司