專(zhuān)利名稱(chēng)：用于制備藥物的化合物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I化合物 在制備治療MS(多發(fā)性硬化癥)藥物中的用途。
MS是是一種起因于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的慢性疾病，其經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。MS可以是癥狀輕微的溫和型至嚴(yán)重的癱瘓和失明。其在20-40歲最常見(jiàn)，之后疾病隨年齡增長(zhǎng)不斷發(fā)展。有時(shí)MS發(fā)展迅速，而在另一些情況下，患者可以生存數(shù)十年，僅喪失一些能力而已。
MS在北緯度地區(qū)更為普遍。在西方，根據(jù)不同的地區(qū)，發(fā)病率在十萬(wàn)分之50-150。僅在美國(guó)，就有250,000-350,000的人被診斷患有MS。相比之下，女性發(fā)生為MS的危險(xiǎn)性雙倍于男性。
一般認(rèn)為，MS患者的免疫防御系統(tǒng)攻擊CNS，而確切的機(jī)制尚不知道。由于神經(jīng)隔離質(zhì)(髓鞘質(zhì)(myeline))發(fā)炎，引起神經(jīng)纖維的機(jī)能障礙和短路，從而影響通過(guò)這些神經(jīng)所控制的肌肉。
MS的治療重點(diǎn)在于減輕癥狀。采用目前的技術(shù)知識(shí)，治愈或終止MS疾病是不可能的，因此，還沒(méi)有任何能治愈或延緩該疾病發(fā)病的藥物。所采用的治療方法是#骨髓移植和細(xì)胞抑制劑治療以及免疫抑制劑的終生給藥。這一方法可以適用于某些患者，但是非常昂貴，并且對(duì)患者有一些風(fēng)險(xiǎn)。在MS的治療中，對(duì)細(xì)胞抑制劑的給藥仍有爭(zhēng)議的，因?yàn)槠湫Ч⒉淮_切，并且潛在的副作用是嚴(yán)重的。#有兩種使用的藥物，其目的在于治愈或延緩MS疾?。沪?干擾素(商標(biāo)AvonexR和BetaseronR)能夠減輕某些患者人群中的癥狀，因此，出于倫理的原因，給予大多數(shù)患者。對(duì)于MS患者人群而言，其效果并不確切，而且是一種非常昂貴的治療。
對(duì)某些患者而言，Glatiramer乙酸鹽(商標(biāo)CopaxoneR)可以減少發(fā)作頻率，但是副作用相當(dāng)大，并且MS疾病的癥狀和副作用的區(qū)分也存在問(wèn)題。
對(duì)于MS，至今沒(méi)有有效的治療方法。治療的重點(diǎn)在于減輕癥狀。采用移植和不同的藥物治療來(lái)治愈該疾病的試驗(yàn)迄今沒(méi)有給出任何解決辦法。盡管存在風(fēng)險(xiǎn)、副作用并涉及高昂的費(fèi)用，對(duì)某些患者還是適用的。MS是發(fā)生于生命早期的很常見(jiàn)的疾病，此外，它還是一種癥狀嚴(yán)重的終生疾病，因此，對(duì)能夠保護(hù)MS患者不向嚴(yán)重方向發(fā)展的藥物具有迫切需求。
根據(jù)本發(fā)明，出人意料地發(fā)現(xiàn)，具有下面通式I的取代的吲哚并喹喔啉可用于制備治療MS的藥物。
根據(jù)本發(fā)明，用于制備治療MS藥物的化合物是具有下面通式I的化合物 其中R1表示氫或者在1-4和/或7-10位上的一個(gè)或幾個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)相似或不同的取代基，選自鹵素(優(yōu)選溴)、不多于4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基/烷氧基、三氟甲基、三氯甲基；并且在7-10中的一個(gè)位置上，R1可以是羥基；X是基團(tuán)-(CH2)n-R2，其中R2表示包含諸如NH2、NHR4或NR5R6的堿性殘基的氮，其中R4、R5和R6各自獨(dú)立地是低級(jí)烷基或環(huán)烷基，n是1-4的整數(shù)，R3表示氫、不多于4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基/環(huán)烷基，以及該化合物與酸形成的生理上可接受的加成產(chǎn)物和鹵素加成產(chǎn)物，優(yōu)選與碘、一氯化碘或一溴化碘形成的加成產(chǎn)物。
優(yōu)選R1優(yōu)先選自氫和低級(jí)烷基，尤其是甲基；更優(yōu)選R1在2位和3位是甲基，并且在其它位置是氫。
合適的化合物是其中R1在7-10中的一個(gè)位置上、尤其是在9位上是羥基的化合物。
本發(fā)明所使用的化合物及其制備描述于EP專(zhuān)利0238459和US專(zhuān)利4,990,510，它們?cè)诖艘秊閰⒖肌?br> 已經(jīng)證明特別有效的化合物為具有下式II化合物 在附圖中附

圖1表示在EAE模型試驗(yàn)中所得到的結(jié)果。
附圖2表示本發(fā)明所用化合物在不同劑量下在EAE大鼠模型試驗(yàn)中所得到的結(jié)果。
附圖3表示采用本發(fā)明所用化合物進(jìn)行發(fā)病前治療(pre-trentment)的效果。
附圖4表示采用本發(fā)明所用化合物進(jìn)行發(fā)病后治療(after-trentment)的效果。
EAE(實(shí)驗(yàn)自身免疫腦脊髓炎)模型是通常認(rèn)可的用于急性MS癥狀的動(dòng)物模型[(1)Ruuls等人，J.Immunology，1996，157，5721-5731；(2)van der Medide等人，J.Neuroimmunology，1998，84，14-23；(3)Smith等人，Nature Medicine，2000，6，1，62-66]。該模型的基礎(chǔ)是，在第0天，用20μg髓鞘肽(MBP68-86)och 2mg的結(jié)核分枝桿菌誘導(dǎo)Lewis大鼠。一周后出現(xiàn)嚴(yán)重的CNS癥狀，通過(guò)雙盲測(cè)試給出一個(gè)值—臨床評(píng)分，值越高，結(jié)果越嚴(yán)重，其等級(jí)是0-5。約14天后，有一個(gè)癥狀高峰，隨后衰減至正常。
陰性對(duì)照除了免疫接種(第0天)誘導(dǎo)急性MS應(yīng)答之外，不進(jìn)行任何治療。附圖1所示的結(jié)果來(lái)自陰性對(duì)照、β-干擾素和本發(fā)明使用的化合物2，3-二甲基(二甲基氨基乙基)-5H-吲哚并-(2，3-b)喹喔啉(B-220)。從附圖可以看出，β-干擾素對(duì)CNS癥狀沒(méi)有減輕效果，較低的曲線表示本發(fā)明所使用的測(cè)試物質(zhì)，該物質(zhì)令人驚訝和出人意料地將CNS癥狀降低了2/3。
在試驗(yàn)中，以每只動(dòng)物3×105U的中等劑量(2)每天予β-干擾素藥。以每只動(dòng)物6mg的劑量每天給予測(cè)試物質(zhì)(B-220)；因?yàn)榫嚯x毒性反應(yīng)的界限尚寬，這一劑量還可以增加，極可能進(jìn)一步減輕癥狀。值得注意的是，本發(fā)明所使用的測(cè)試物質(zhì)的急性毒性低，例證如下LD50，口服，大鼠；＞800mg/kg體重LD50，靜脈給藥，大鼠；＞100mg/kg體重NOEL，靜脈給藥，大鼠；＞12.5mg/kg體重NOEL，經(jīng)皮給藥，兔；＞200mg/kg體重(NOEL＝?jīng)]有可觀察效果的水平)用小鼠對(duì)慢性毒性進(jìn)行多達(dá)270天的測(cè)試，該物質(zhì)沒(méi)有誘發(fā)毒性反應(yīng)，相反，該物質(zhì)對(duì)保護(hù)動(dòng)物，產(chǎn)生了不同的健康效果。
在確立的用于多發(fā)性硬化癥(MS)的EAE大鼠模型中，本發(fā)明所使用的化合物B-220顯示出劑量依賴(lài)方式的下調(diào)臨床癥狀(臨床評(píng)分)，結(jié)果如附圖2所示。在每只動(dòng)物12mg的最高劑量下，(較低的曲線)疾病的發(fā)作被延遲了約4天，而開(kāi)始恢復(fù)提早了約3天，并且整體反應(yīng)被大大降低。這一組的大部分動(dòng)物根本沒(méi)有表現(xiàn)出任何癥狀。因而，1級(jí)癥狀是很弱的并且是溫和的，而3級(jí)是嚴(yán)重的癱瘓。中間的曲線表示每只動(dòng)物6mg的劑量，疾病的發(fā)作被延遲了約2天，而開(kāi)始恢復(fù)提早了約2天，并且與對(duì)照組相比，整體反應(yīng)有實(shí)質(zhì)性降低；對(duì)照組為最高的曲線，其中沒(méi)有加B-220。
附圖3所示是在疾病發(fā)作前用B-220進(jìn)行發(fā)病前治療，最高的曲線表示沒(méi)有加B-220的對(duì)照組，而較低的曲線是每只動(dòng)物給予6mgB-220給藥后的情況。正如從圖中看到的那樣，發(fā)病前治療能產(chǎn)生明確的降低和延遲的MS效應(yīng)。相對(duì)于疾病的發(fā)作第0天，B-220的給藥是從-7-+7天。
在附圖4中顯示的是，從距發(fā)病開(kāi)始(第0天)第7天的時(shí)間點(diǎn)開(kāi)始，貫穿整個(gè)試驗(yàn)，用B-220進(jìn)行發(fā)病后治療，其中，最高的曲線是沒(méi)有加B-220的對(duì)照組，而較低的曲線表示每只動(dòng)物給予6mgB-220的劑量。正如從圖中看到的那樣，用B-220進(jìn)行發(fā)病后治療降低了大鼠的MS效應(yīng)。
在附圖3和附圖4中，垂直方向表示平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差。
對(duì)于人，適當(dāng)?shù)膭┝糠秶?-50mg/kg體重。
權(quán)利要求
1.一種具有通式I的取代的吲哚并喹喔啉化合物以及該化合物與酸形成的生理上可接受的加成產(chǎn)物和鹵素加成產(chǎn)物、優(yōu)選與碘、一氯化碘或一溴化碘形成的加成產(chǎn)物用于制備治療多發(fā)性硬化癥的藥物的用途 其中R1表示氫或者在1-4和/或7-10位上的一個(gè)或幾個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)相似或不同的取代基，選自鹵素、優(yōu)選溴、不多于4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基/烷氧基、三氟甲基、三氯甲基；并且在7-10中的一個(gè)位置上，R1可以是羥基；X是基團(tuán)-(CH2)n-R2，其中R2表示包含諸如NH2、NHR4或NR5R6的堿性殘基的氮，其中R4、R5和R6各自獨(dú)立地是低級(jí)烷基或環(huán)烷基，n是1-4的整數(shù)，R3表示氫、不多于4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基/環(huán)烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于所述化合物中R1在2位和3位是甲基并且在其它位置是氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其特征在于所述化合物中R1在7-10中的一個(gè)位置上、優(yōu)選在9位上是羥基。
4.根據(jù)前面任一權(quán)利要求的用途，其特征在于所述化合物中X是CH2N(CH3)2，并且R3是氫。
全文摘要
通式I化合物以及該化合物與酸形成的生理上可接受的加成產(chǎn)物和鹵素加成產(chǎn)物、優(yōu)選與碘、一氯化碘或一溴化碘形成的加成產(chǎn)物用于制備治療多發(fā)性硬化癥的藥物的用途，其中R
文檔編號(hào)A61P25/28GK1404393SQ0180520
公開(kāi)日2003年3月19日 申請(qǐng)日期2001年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月18日
發(fā)明者L·莫勒, J·比爾格曼 申請(qǐng)人:萊爾夫·J·I·倫德布拉得