專利名稱：氧亞氨基鏈烷酸衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗糖尿病活性的氧亞氨基鏈烷酸衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
關(guān)于包括肟鏈烷酸的肟部分芳甲基化的氧亞氨基-鏈烷酸衍生物的制備方法，JP-A-10-168071和JP-A-8-176127公開了用作吐根酚堿抗生素側(cè)鏈的噻唑乙酸衍生物的制備方法。根據(jù)這些出版物的實(shí)例，利用碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸鋰作為堿，通過肟鏈烷酸衍生物與三苯甲基氯反應(yīng)將三苯甲基引入肟部分。
關(guān)于包括肟鏈烷酸酰胺肟部分芳甲基化的氧亞氨基-鏈烷酸酰胺衍生物的制備方法，Tetrahedron，vol.42，p.6511(1986)公開了α，β-環(huán)氧色氨酸衍生物的合成中間體的制備方法。根據(jù)該方法，使用1，2-二甲氧基乙烷作為肟鏈烷酸酰胺與芐基溴反應(yīng)的溶劑。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用前述出版物中公開的堿金屬碳酸鹽等弱堿來制備下面式(III)所示的化合物或其鹽時(shí) 其中R1為任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基；X為化學(xué)鍵，-CO-，-CH(OH)-或-NR6-(R6為氫原子或任選取代的烷基)；n為1～3的整數(shù)；Y為氧原子，硫原子，-SO-，-SO2-或-NR7-(R7為氫原子或任選取代的烷基)；環(huán)A為任選具有1～3個(gè)其它取代基的苯環(huán)；p為1～8的整數(shù)；R2為氫原子，任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基；q為0～6的整數(shù)；m為0或1；而R4和R5相同或相異且每個(gè)為氫原子或任選取代的烴基，或者R4可能與R2連接形成環(huán)，產(chǎn)生副產(chǎn)物導(dǎo)致目標(biāo)氧亞氨基-鏈烷酸衍生物產(chǎn)率降低，并作為相關(guān)物質(zhì)可能污染最終產(chǎn)物。還應(yīng)理解，其去除需要選一步純化，利用硅膠柱色譜等進(jìn)行分離，使操作復(fù)雜化，并且可能因?yàn)樘幹么罅康膹U棄硅膠等而給環(huán)境帶來不利的影響。
本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用前述文章中公開的如1，2-二甲氧基乙烷等低極性溶劑來制備式(V)所示的化合物或其鹽時(shí) 其中R8和R9相同或相異且每個(gè)為氫原子，任選取代的烴基，任選取代的雜環(huán)基或任選取代的?；?，或者R8和R9可能連接形成環(huán)，而其它符號的定義同上，肟鏈烷酸酰胺以金屬鹽的形式從反應(yīng)混合物中沉淀出來，這顯著地阻止了反應(yīng)的進(jìn)行，降低了反應(yīng)的產(chǎn)率并導(dǎo)致原料的殘留。還應(yīng)理解，為了除去殘留的原料，需要利用硅膠色譜法等進(jìn)行分離以進(jìn)一步純化，這同樣也使操作復(fù)雜化并可能因處置大量的廢棄硅膠等而給環(huán)境帶來不利的影響。
這種情況下，強(qiáng)烈需要開發(fā)一種工業(yè)上有利的環(huán)境上考慮周到的且可以用于實(shí)際生產(chǎn)的制備氧亞氨基-鏈烷酸衍生物的方法。
發(fā)明公開為了解決上述問題，本發(fā)明人對工業(yè)上有利的制備氧亞氨基-鏈烷酸衍生物的方法進(jìn)行了深入的研究并且發(fā)現(xiàn)，使用其為強(qiáng)堿的金屬醇鹽通過肟鏈烷酸的肟部分的芳甲基化來制備式(III)所示的化合物或其鹽可以抑制副產(chǎn)物的生成。他們還發(fā)現(xiàn)，使用酰胺(極性溶劑)作為反應(yīng)溶劑通過肟鏈烷酸酰胺的肟部分的芳甲基化來制備上述式(V)所示的氧亞氨基-鏈烷酸酰胺衍生物可以提高反應(yīng)速度和降低原料殘留。
結(jié)果本發(fā)明人在此發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上還進(jìn)行了研究，完成了涉及氧亞氨基-鏈烷酸衍生物制備方法的本發(fā)明，其在工業(yè)上是有利的在環(huán)境上是考慮周到的制備方法，其無須硅膠柱色譜純化就以高產(chǎn)率產(chǎn)生高質(zhì)量的衍生物。
因此，本發(fā)明提供(1)制備下面式(III)所示化合物及其鹽的方法 其中R1為任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基；X 為化學(xué)鍵，-CO-，-CH(OH)-或-NR6-(R6為氫原子或任選取代的烷基)；n 為1～3的整數(shù)；Y 為氧原子，硫原子，-SO-，-SO2-or-NR7-(R7為氫原子或任選取代的烷基)；環(huán)A 為任選具有1～3個(gè)其它取代基的苯環(huán)；p 為1～8的整數(shù)；R2為氫原子或任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基；q 為0～6的整數(shù)；m 為0或1；而R4和R5相同或相異且每個(gè)為氫原子或任選取代的烴基，或者R4可能與R2連接形成環(huán)，該方法包括使下面式(I)所示的化合物或其鹽 其中Z為鹵原子或OSO2R10(R10為具有1～4個(gè)碳原子的烷基或具有6～10個(gè)碳原子且任選被具有1～4個(gè)碳原子的烷基取代的芳基)，式中其它符號的定義同上，與下面式(II)所示的化合物或其鹽 其中各符號的定義同上，在金屬醇鹽的存在下于酰胺中進(jìn)行反應(yīng)。
(2)上述(1)的制備方法，其中該金屬醇鹽為堿金屬C1-4醇鹽。
(3)上述(2)的制備方法，其中該堿金屬C1-4醇鹽為叔丁醇鈉。
(4)上述(1)的制備方法，其中該酰胺為N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮或1，3-二甲基-2-咪唑烷酮。
(5)上述(4)的制備方法，其中該酰胺為N，N-二甲基乙酰胺。
(6)上述(1)的制備方法，其中該金屬醇鹽為叔丁醇鈉而該酰胺為N，N-二甲基乙酰胺。
(7)上述(1)的制備方法，其中式(III)所示的化合物為(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-4-苯基丁酸或其鹽。
(8)上述(1)的制備方法，其中式(III)所示的化合物為(E)-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-8-苯基辛酸或其鹽。
(9)制備下面式(V)所示化合物或其鹽的方法 其中R8和R9相同或相異且每個(gè)為氫原子，任選取代的烴基，任選取代的雜環(huán)基或任選取代的酰基，或者R8和R9可能連接形成環(huán)，而其它符號的定義同上，該方法包括使根據(jù)上述(1)的制備方法的制備的式(III)所示的化合物或其鹽酰胺化。
(10)上述(9)的制備方法，其中式(V)所示的化合物為(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-4-苯基丁酰胺或其鹽。
(11)制備下面式(V)所示化合物或其鹽的方法 其中R1為任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基；X為化學(xué)鍵，-CO-，-CH(OH)-或-NR6-(R6為氫原子或任選取代的烷基)；n為1～3的整數(shù)；Y為氧原子，硫原子，-SO-，-SO2-或-NR7-(R7為氫原子或任選取代的烷基)；環(huán)A為任選具有1～3個(gè)其它取代基的苯環(huán)；p為1～8的整數(shù)；R2為氫原子或任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基；q為0～6的整數(shù)；m為0或1；R8和R9相同或相異且每個(gè)為氫原子，任選取代的烴基，任選取代的雜環(huán)基或任選取代的酰基，或者R8和R9可能連接形成環(huán)；而R4和R5相同或相異且每個(gè)為氫原子或任選取代的烴基，或者R4可能與R2連接形成環(huán)，該方法包括使下面式(I)所示化合物或其鹽 其中Z為鹵原子或OSO2R10(R10為具有1～4個(gè)碳原子的烷基，具有6～10個(gè)碳原子且任選被具有1～4個(gè)碳原子的烷基所取代的芳基)；而其它符號的定義同上，與下面式(IV)所示的化合物或其鹽 其中各符號的定義同上，在金屬碳酸鹽的存在下于酰胺中進(jìn)行反應(yīng)。
(12)上述(11)的制備方法，其中該金屬碳酸鹽為堿金屬碳酸鹽。
(13)上述(11)的制備方法，其中該酰胺為N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮或1，3-二甲基-2-咪唑烷酮。
(14)上述(11)的制備方法，其中式(V)所示的化合物為(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-4-苯基丁酰胺或其鹽。
(1)R1的定義上式中，關(guān)于R1所示的“任選取代的烴基”的烴基，例如有脂肪族烴基，脂環(huán)族烴基，脂環(huán)族-脂肪族烴基，芳香族-脂肪族烴基和芳香族烴基。這些烴基優(yōu)選具有1～14個(gè)碳原子。
(1-1)關(guān)于R1的烴基的定義關(guān)于脂肪族烴基，優(yōu)選具有1～8個(gè)碳原子的脂肪族烴基。關(guān)于脂肪族烴基可以提及例如具有1～8個(gè)碳原子的飽和脂肪族烴基(例如，烷基等)，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，異己基，庚基，辛基等；及具有2～8個(gè)碳原子的不飽和脂肪族烴基(例如，具有2～8個(gè)碳原子的鏈烯基，具有4～8個(gè)碳原子的二烯基，具有2～8個(gè)碳原子的烯炔基，具有4～8個(gè)碳原子的二炔基等)，如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-己烯基，3-已烯基，2，4-己二烯基，5-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，3-己炔基，2，4-已二炔基，5-己炔基，1-庚炔基，1-辛炔基等。
關(guān)于脂環(huán)族烴基，優(yōu)選具有3～7個(gè)碳原子的脂環(huán)族烴基。關(guān)于脂環(huán)族烴基，可以提及例如具有3～7個(gè)碳原子的飽和脂環(huán)族烴基(例如，環(huán)烷基等)，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基等；及具有5～7個(gè)碳原子的不飽和脂環(huán)族烴基(例如，環(huán)烯基，環(huán)二烯基等)，如1-環(huán)戊烯基，2-環(huán)戊烯基，3-環(huán)戊烯基，1-環(huán)己烯基，2-環(huán)己烯基，3-環(huán)己烯基，1-環(huán)庚烯基，2-環(huán)庚烯基，3-環(huán)庚烯基，2，4-環(huán)庚二烯基等。
關(guān)于脂環(huán)族-脂肪族烴基，可以提及如下的基團(tuán)(例如，環(huán)烷基-烷基，環(huán)烯基-烷基等)，其中上述的脂環(huán)族烴基與脂肪族烴基連接在一起。在脂環(huán)族-脂肪族烴基中，優(yōu)選具有4～9個(gè)碳原子的。脂環(huán)族-脂肪族烴基的實(shí)例可以提及環(huán)丙基甲基，環(huán)丙基乙基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基，2-環(huán)戊烯基甲基，3-環(huán)戊烯基甲基，環(huán)己基甲基，2-環(huán)己烯基甲基，3-環(huán)己烯基甲基，環(huán)己基乙基，環(huán)己基丙基，環(huán)庚基甲基，環(huán)庚基乙基等。
關(guān)于芳香族-脂肪族烴基，優(yōu)選具有7～13個(gè)碳原子的芳香族-脂肪族烴基(例如，具有7～13個(gè)碳原子的芳烷基，具有8～13個(gè)碳原子的芳基鏈烯基等)。芳香族-脂肪族烴基的實(shí)例可以提及具有7～9個(gè)碳原子的苯基烷基如芐基，苯乙基，1-苯基乙基，1-苯基丙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基等；具有11～13碳原子的萘基烷基如α-萘甲基，α-萘乙基，β-萘甲基，β-萘乙基等；具有8～10個(gè)碳原子的苯基鏈烯基如苯乙烯基等；以及具有12或13個(gè)碳原子的萘基鏈烯基如2-(2-萘乙烯基)等。
關(guān)于芳香族烴基，優(yōu)選具有6～14個(gè)碳原子的芳香族烴基(例如，芳基等)。芳香族烴基的實(shí)例可以提及苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基，聯(lián)苯基等。其中優(yōu)選苯基，1-萘基，2-萘基等。
(1-2)關(guān)于R1的雜環(huán)基的定義關(guān)于上式中R1所示的“任選取代的雜環(huán)基”的雜環(huán)基，可以提及5～7員單環(huán)雜環(huán)基或稠合的雜環(huán)基，作為成環(huán)原子，其除碳原子之外還包含1～4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子。作為稠環(huán)的實(shí)例，可以提及這些5～7員單環(huán)雜環(huán)與含有1～2個(gè)氮原子的6-員環(huán)、苯環(huán)或含有1個(gè)硫原子的5-員環(huán)的稠環(huán)。
雜環(huán)基的具體實(shí)例包括芳香雜環(huán)基，如2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，3-噠嗪基，4-噠嗪基，2-吡嗪基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，異噁唑基，異噻唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，3，4-噁二唑-2-基，1，3，4-噻二唑-2-基，1，2，4-三唑-1-基，1，2，4-三唑-3-基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，3-三唑-2-基，1，2，3-三唑-4-基，四唑-1-基，四唑-5-基，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，2-喹唑啉基，4-喹唑啉基，2-喹喔啉基，2-苯并噁唑基，2-苯并噻唑基，苯并咪唑基-1-基，苯并咪唑基-2-基，吲哚-1-基，吲哚-3-基，1H-吲唑-3-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基，1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基等；非芳香雜環(huán)基，如1-吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代，硫代嗎啉代，1-哌嗪基，六亞甲基亞胺-1-基，噁唑烷-3-基，噻唑烷-3-基，咪唑烷-3-基，2-氧咪唑烷-1-基，2，4-二氧咪唑烷-3-基，2，4-二氧噁唑烷-3-基，2，4-二氧噻唑烷-3-基等；以及其它類似的基團(tuán)。
優(yōu)選的雜環(huán)基為吡啶基，噁唑基，噻唑基，苯并噁唑基或苯并噻唑基。
(1-3)關(guān)于R1所代表的烴基和/或雜環(huán)基的取代基的定義上式中，R1所示的烴基和雜環(huán)基在可取代的位置任選具有1～5個(gè)，優(yōu)選1～3個(gè)取代基。作為取代基的實(shí)例，可以提及任選取代的脂肪族烴基，任選取代的脂環(huán)族烴基，任選取代的芳香族烴基，任選取代的芳香雜環(huán)基，任選取代的非芳香雜環(huán)基，鹵原子，硝基，任選取代的氨基，任選取代的?；?，任選取代的羥基，任選取代的硫羥基，及任選酯化或酰胺化的羧基。
對于“任選取代的脂肪族烴基”，“任選取代的脂環(huán)族烴基”，“任選取代的芳香族烴基”，“任選取代的芳香雜環(huán)基”及“任選取代的非芳香雜環(huán)基”，其取代基包括例如C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵原子(例如，氟，氯，溴，碘等)，硝基，C1-6鹵代烷基及C1-6鹵代烷氧基。取代基的數(shù)目為例如1～3個(gè)。
關(guān)于脂肪族烴基，可以提及具有1～15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂肪族烴基，如烷基，鏈烯基，炔基等。
優(yōu)選的烷基實(shí)例包括具有1～10個(gè)碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，異己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，庚基，辛基，壬基，癸基等。
優(yōu)選的鏈烯基實(shí)例包括具有2～10個(gè)碳原子的鏈烯基，如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，3-己烯基，5-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基等。
優(yōu)選的炔基實(shí)例包括具有2～10個(gè)碳原子的炔基，如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，1-庚炔基，1-辛炔基等。
關(guān)于脂環(huán)族烴基，可以提及飽和或不飽和的具有3～12個(gè)碳原子的脂環(huán)族烴基，如環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)二烯基等。
優(yōu)選的環(huán)烷基實(shí)例包括具有3～10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，雙環(huán)[2.2.1]庚基，雙環(huán)[2.2.2]辛基，雙環(huán)[3.2.1]辛基，雙環(huán)[3.2.2]壬基，雙環(huán)[3.3.1]壬基，雙環(huán)[4.2.1]壬基，雙環(huán)[4.3.1]癸基等。
優(yōu)選的環(huán)烯基實(shí)例包括具有3～10個(gè)碳原子的環(huán)烯基，如2-環(huán)戊烯-1-基，3-環(huán)戊烯-1-基，2-環(huán)己烯-1-基，3-環(huán)己烯-1-基等。
優(yōu)選的環(huán)二烯基實(shí)例包括具有4～10個(gè)碳原子的環(huán)二烯基，如2，4-環(huán)戊二烯-1-基，2，4-環(huán)已二烯-1-基，2，5-環(huán)己二烯-1-基等。
優(yōu)選的芳香族烴基的實(shí)例包括具有6～14個(gè)碳原子的芳香族烴基(例如，芳基等)，如苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基，聯(lián)苯基等。其中優(yōu)選苯基，1-萘基，2-萘基等。
優(yōu)選的芳香雜環(huán)基的實(shí)例包括5～7員的芳香單環(huán)雜環(huán)基，其除碳原子之外還包含1～4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子作為成環(huán)原子，如呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，三嗪基等；具有3～13個(gè)碳原子的雙環(huán)或三環(huán)的芳香性稠合雜環(huán)，其除碳原子之外還包含1～5個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子作為成環(huán)原子，如苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲哚基，異吲哚基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，1H-苯并三唑基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，2，3-二氮雜萘基，1，5-二氮雜萘基，嘌呤基，蝶啶基，咔唑基，α-carbonylyl，β-carbonylyl，γ-carbonylyl，吖啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基，phenoxathiinyl，噻蒽基，indolidinyl，吡咯并[1，2-b]噠嗪基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-b]噠嗪基，咪唑并[1，2-a]嘧啶基，1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基，1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基等；等等。
優(yōu)選的非芳香雜環(huán)基的實(shí)例包括具有2～10個(gè)碳原子的非芳香雜環(huán)基，其除碳原子之外還包含1～3個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子作為成環(huán)原子，如環(huán)氧乙烷基，氮雜環(huán)丁烷基，氧雜環(huán)丁烷基，硫雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代，硫代嗎啉代等。
鹵原子的實(shí)例包括氟，氯，溴和碘，優(yōu)選氟和氯。
關(guān)于任選取代的氨基，例如可以提及任選被具有1～10個(gè)碳原子的烷基、具有3～10個(gè)碳原子的環(huán)烷基、具有2～10個(gè)碳原子的鏈烯基、具有3～10個(gè)碳原子的環(huán)烯基、具有1～13個(gè)碳原子的?；?例如，具有2～10個(gè)碳原子的烷酰基，具有7～13個(gè)碳原子的芳基羰基等)或具有6～12個(gè)碳原子的芳基單取代或二取代的氨基。這里的?；c下面將要闡述的“任選取代的酰基”中的?；嗤?。
關(guān)于取代的氨基，例如可以提及甲基氨基，二甲基氨基，乙基氨基，二乙基氨基，丙基氨基，二丁基氨基，二烯丙基氨基，環(huán)己基氨基，乙?；被；被郊柞；被?，苯氨基，N-甲基-N-苯基氨基等。
任選取代的?；孽；鶎?shí)例包括具有1～13個(gè)碳原子的酰基，如甲?；?，以及其中的具有1～10個(gè)碳原子的烷基、具有3～10個(gè)碳原子的環(huán)烷基、具有2～10個(gè)碳原子的鏈烯基、具有3～10個(gè)碳原子的環(huán)烯基、具有6～12個(gè)碳原子的芳基或芳香雜環(huán)基(例如，噻吩基，呋喃基，吡啶基等)與羰基相連的基團(tuán)等。
優(yōu)選的?；鶎?shí)例包括乙酰基，丙?；?，丁?；?，異丁?；?，戊?；?，異戊?；?，新戊酰基，己?；?，庚?；刘；?，環(huán)丁烷羰基，環(huán)戊烷羰基，環(huán)己烷羰基，環(huán)庚烷羰基，巴豆?；?，2-環(huán)己烯羰基，苯甲?；?，煙酰基，異煙酰基等。
該酰基在可取代的位置上可以具有1～3個(gè)取代基。取代基的實(shí)例包括具有1～3個(gè)碳原子的烷基，具有1～3個(gè)碳原子的烷氧基，鹵素(例如，氟，氯，碘等)，硝基，羥基，氨基等。
不同形式的?；上旅娴幕瘜W(xué)式來表示-COR11，-SO2R14，-SOR15或-PO3R16R17式中R11，R14，R15，R16和R17相同或相異且每個(gè)為任選取代的烴基。
由R11，R14，R15，R16和R17所示的“任選取代的烴基”中的烴基的實(shí)例包括具有1～10個(gè)碳原子的烷基，具有3～10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，具有2～10個(gè)碳原子的鏈烯基，具有3～10個(gè)碳原子的環(huán)烯基和具有6～12個(gè)碳原子的芳基?！叭芜x取代的烴基”的取代基的實(shí)例包括C1-6烷基(該烴基為烷基的除外)，C1-6烷氧基，鹵原子(例如，氟，氯，溴，碘等)，硝基，C1-6鹵代烷基和C1-6鹵代烷氧基。取代基的數(shù)目為例如1～3個(gè)。
在任選取代的羥基中，該取代的羥基的實(shí)例為任選取代的烷氧基，任選取代的鏈烯氧基，任選取代的芳烷氧基，任選取代的酰氧基，任選取代的芳氧基等。
優(yōu)選的烷氧基的實(shí)例包括具有1～10個(gè)碳原子的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，己氧基，庚氧基，壬氧基，環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基等。
優(yōu)選的鏈烯氧基的實(shí)例包括具有2～10個(gè)碳原子的鏈烯氧基，如烯丙氧基，丁烯氧基，2-戊烯氧基，3-己烯氧基，2-環(huán)戊烯基甲氧基，2-環(huán)己烯基甲氧基等。
優(yōu)選的芳烷氧基的實(shí)例包括具有7～10個(gè)碳原子的芳烷氧基，如苯基-C1-4烷氧基(例如，苯甲氧基，苯乙氧基等)等。
優(yōu)選的酰氧基的實(shí)例包括具有2～13個(gè)碳原子的酰氧基，更優(yōu)選具有2～4個(gè)碳原子的烷酰氧基(例如，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，異丁酰氧基等)等。
優(yōu)選的芳氧基的實(shí)例包括具有6～14個(gè)碳原子的芳氧基，如苯氧基，萘氧基等。
上述的烷氧基，鏈烯氧基，芳烷氧基，酰氧基和芳氧基在可取代的位置上可以具有1或2個(gè)取代基。這種取代基的實(shí)例包括鹵素(例如，氟，氯，溴等)，具有1～3個(gè)碳原子的烷氧基等。關(guān)于取代的芳氧基，例如可以提及4-氯苯氧基，2-甲氧基苯氧基等。
在任選取代的硫羥基中，該取代的硫羥基包括，例如烷基硫基，環(huán)烷基硫基，芳烷基硫基，?；蚧?，芳基硫基，雜芳基硫基等。
優(yōu)選的烷基硫基的實(shí)例包括具有1～10個(gè)碳原子的烷基硫基，如甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，異丙基硫基，丁基硫基，異丁基硫基，仲丁基硫基，叔丁基硫基，戊基硫基，異戊基硫基，新戊基硫基，己基硫基，庚基硫基，壬基硫基等。
優(yōu)選的環(huán)烷基硫基的實(shí)例包括具有3～10個(gè)碳原子的環(huán)烷基硫基，如環(huán)丁基硫基，環(huán)戊基硫基，環(huán)己基硫基等。
優(yōu)選的芳烷基硫基的實(shí)例包括具有7～10個(gè)碳原子的芳烷基硫基，如苯基-C1-4烷基硫基(例如，苯甲基硫基，苯乙基硫基等)等。
優(yōu)選的酰基硫基的實(shí)例包括具有2～13個(gè)碳原子的?；蚧鼉?yōu)選具有2～4個(gè)碳原子的烷?；蚧?例如，乙?；蚧；蚧□；蚧?，異丁?；蚧?等。
優(yōu)選的芳基硫基的實(shí)例包括具有6～14個(gè)碳原子的芳基硫基，如苯基硫基，萘基硫基等。
優(yōu)選的雜芳基硫基的實(shí)例，除2-吡啶基硫基，3-吡啶基硫基等之外，還包括2-咪唑基硫基，1，2，4-三唑-5-基硫基等。
在任選酯化的羧基中，該酯化的羧基為例如具有2～5個(gè)碳原子的烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基等)，具有8～10個(gè)碳原子的芳烷氧基羰基(例如，苯甲氧基羰基等)，具有7～15個(gè)碳原子的芳氧基羰基(例如，苯氧基羰基，對甲苯氧基羰基等)，其任選被1或2個(gè)具有1～3個(gè)碳原子的烷基所取代，等等。
在任選酰胺化的羧基中，該酰胺化的羧基為，例如式-CON(R12)(R13)所示的基團(tuán)，式中R12和R13相同或相異，且每個(gè)為氫原子，任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基。
如本文所使用的，由R12和R13所代表的“任選取代的烴基”中的烴基和由R12和R13所代表的“任選取代的雜環(huán)基”中的雜環(huán)基的示例性實(shí)例分別為脂肪族烴基，脂環(huán)族烴基，芳香族烴基和雜環(huán)基，二者已經(jīng)在上述的“R1所示的‘任選取代的烴基’中的烴基”和“R1所示的‘任選取代的雜環(huán)基’中的雜環(huán)基”中舉例說明。該烴基和雜環(huán)基在可取代的位置上可以具有1～3個(gè)取代基。這種取代基的實(shí)例包括鹵素(例如，氟，氯，溴，碘等)，具有1～4個(gè)碳原子的烷基，具有1～4個(gè)碳原子的烷氧基等。
式中，R1所示的烴基和雜環(huán)基的取代基優(yōu)選為具有1～10個(gè)碳原子的烷基，芳香雜環(huán)基和具有6～14個(gè)碳原子的芳基。更優(yōu)選其為具有1～3個(gè)碳原子的烷基，呋喃基，噻吩基，苯基或萘基。
當(dāng)R1所示的烴基和雜環(huán)基的取代基為脂環(huán)族烴基，芳香族烴基，芳香雜環(huán)基或非芳香雜環(huán)基時(shí)，其可另外具有一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選1～3個(gè)取代基。這種取代基的實(shí)例包括例如具有1～6個(gè)碳原子的烷基，具有2～6個(gè)碳原子的鏈烯基，具有3～10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，具有6～14個(gè)碳原子的芳基(例如，苯基，萘基等)，芳香雜環(huán)基(例如，噻吩基，呋喃基，吡啶基，噁唑基，噻唑基等)，非芳香雜環(huán)基(例如，四氫呋喃基，嗎啉代，硫代嗎啉代，哌啶子基，吡咯烷基，哌嗪基等)，具有7～9個(gè)碳原子的芳烷基，氨基，被具有1～4個(gè)碳原子的烷基或具有2～8個(gè)碳原子的?；?例如烷?；?單取代或二取代的氨基，脒基，具有2～8個(gè)碳原子的?；?例如烷酰基等)，氨甲?；?，被具有1～4個(gè)碳原子的烷基單取代或二取代的氨甲?；?，氨磺酰基，被具有1～4個(gè)碳原子的烷基單取代或二取代的氨磺?；?，羧基，具有2～8個(gè)碳原子的烷氧基羰基，羥基，具有1～6個(gè)碳原子的烷氧基，具有2～5個(gè)碳原子的鏈烯氧基，具有3～7個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基，具有7～9個(gè)碳原子的芳烷氧基，具有6～14個(gè)碳原子的芳氧基(例如苯氧基，萘氧基等)，硫羥基，具有1～6個(gè)碳原子的烷基硫基，具有7～9個(gè)碳原子的芳烷基硫基，具有6～14個(gè)碳原子的芳基硫基(例如苯基硫基，萘基硫基等)，磺基，氰基，疊氮基，硝基，亞硝基，鹵原子(例如，氟，氯，溴，碘)等。
(1-4)R1的優(yōu)選實(shí)例在上式中，R1優(yōu)選為任選取代的雜環(huán)基，更優(yōu)選為任選取代的吡啶基，任選取代的噁唑基，任選取代的噻唑基或任選取代的三唑基。特別優(yōu)選R1為吡啶基，噁唑基，噻唑基或三唑基，其中每個(gè)任選具有1或2個(gè)取代基，該取代基選自具有1～3個(gè)碳原子的烷基，具有3～7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，呋喃基，噻吩基，苯基和萘基。如本文中所使用的，呋喃基，噻吩基，苯基和萘基可以具有1或2個(gè)取代基，所述取代基選自具有1～3個(gè)碳原子的烷基，具有1～3個(gè)碳原子的烷氧基，鹵素(例如，氟，氯，溴，碘等)和具有1～3個(gè)碳原子的鹵代烷基。
R1的優(yōu)選實(shí)例包括由下面的式子來表示的任選取代的雜環(huán)基和任選取代的環(huán)烴基 這些基團(tuán)可以具有1或2個(gè)選自苯基，呋喃基，噻吩基及具有1～4個(gè)碳原子的烷基的取代基。所述苯基，呋喃基和噻吩基可以具有1或2個(gè)取代基，該取代基選自具有1～6個(gè)碳原子的烷基，具有1～6個(gè)碳原子的烷氧基，鹵素(例如，氟，氯，溴，碘等)，硝基，具有1～6個(gè)碳原子的鹵代烷基和具有1～6個(gè)碳原子的鹵代烷氧基。具有1～4個(gè)碳原子的烷基可以具有1或2個(gè)取代基，該取代基選自具有1～6個(gè)碳原子的烷氧基，鹵素(例如，氟，氯，溴，碘等)，硝基，具有1～6個(gè)碳原子的鹵代烷基和具有1～6個(gè)碳原子的鹵代烷氧基。
R1更優(yōu)選為下式所代表的基團(tuán) 其中Ph為任選取代的苯基而R”為氫原子或任選取代的具有1～6個(gè)碳原子的烷基。
由Ph所代表的苯基和由R”所代表的具有1～6個(gè)碳原子的烷基的取代基為，例如，具有1～6個(gè)碳原子的烷氧基，鹵素(例如，氟，氯，溴，碘等)，硝基，具有1～6個(gè)碳原子的鹵代烷基或具有1～6個(gè)碳原子的鹵代烷氧基。取代基的數(shù)目為例如1～3個(gè)。
(2)X的定義在上式中，X為化學(xué)鍵或由-CO-，-CH(OH)-或-NR6-(R6氫原子或任選取代的烷基)所示的基團(tuán)，其中優(yōu)選化學(xué)鍵，-CH(OH)-和-NR6-，更優(yōu)選為化學(xué)鍵和-NR6-。
如本文中所使用的，由R6所示的“任選取代的烷基”的烷基為具有1～4個(gè)碳原子的烷基，例如可以提及甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等。該烷基在可取代的位置上可以具有1～3個(gè)取代基，這種取代基的實(shí)例包括鹵素(例如，氟，氯，溴，碘)，具有1～4個(gè)碳原子的烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等)，羥基，硝基和具有1～4個(gè)碳原子的?；?例如具有1～4個(gè)碳原子的烷?；?，如甲?；?，乙酰基，丙?；?。
(3)n和Y的定義在上式中，n為1～3的整數(shù)，優(yōu)選為1或2。
在上式中，Y為-O-，-S-，-SO-，-SO2-或-NR7-(R7為氫原子或任選取代的烷基)，其中優(yōu)選-O-，-S-和-NR7-。如本文中所使用的，由R7所示的“任選取代的烷基”的示例性實(shí)例見上述的由R6所示的“任選取代的烷基”。
(4)環(huán)A的定義在上式中，環(huán)A為苯環(huán)，而該苯環(huán)在可取代的位置上任選具有1～3個(gè)取代基。這種取代基的實(shí)例包括烷基，任選取代的羥基，鹵原子，任選取代的?；?，硝基和任選取代的氨基，其所有的實(shí)例為前述的R1所示的烴基和雜環(huán)基的取代基。
所述取代基優(yōu)選為具有1～4個(gè)碳原子的烷基，具有1～4個(gè)碳原子的烷氧基或鹵原子。
在上式中，部分結(jié)構(gòu)式 優(yōu)選為 或 (5)p的定義在上式中，p為1～8的整數(shù)，優(yōu)選為1～3的整數(shù)。
(6)R2的定義在上式中，由R2所示的“任選取代的烴基”的實(shí)例為前述R1所示的“任選取代的烴基”的那些實(shí)例。
R2所示的“任選取代的雜環(huán)基”的實(shí)例為前述R1所示的“任選取代的雜環(huán)基”的那些實(shí)例。
在上式中，R2優(yōu)選為任選取代的烴基。R2更優(yōu)選為任選取代的脂肪族烴基，任選取代的脂環(huán)族烴基，任選取代的芳香族脂環(huán)族烴基或任選取代的芳香族烴基，特別優(yōu)選為任選取代的具有1～4個(gè)碳原子的烷基，任選取代的具有8～10個(gè)碳原子的苯基鏈烯基或任選取代的具有6～14個(gè)碳原子的芳基。
這些烴基可能具有的取代基優(yōu)選為鹵原子，具有1～4個(gè)碳原子的烷氧基，具有6～14個(gè)碳原子的芳氧基和芳香雜環(huán)基(例如，呋喃基，噻吩基)。取代基的數(shù)目為例如1～3個(gè)。
(7)q和m的定義在上式中，q為0～6的整數(shù)，優(yōu)選為0～4。m為0或1。
(8)R8和R9的定義在上式中，R8和R9相同或相異，且每個(gè)為氫原子，任選取代的烴基，任選取代的雜環(huán)基或任選取代的?；?，或者R8和R9可能連接成環(huán)。
分別由R8和R9所示的“任選取代的烴基”和“任選取代的雜環(huán)基”的實(shí)例與前述R1所示的“任選取代的烴基”和“任選取代的雜環(huán)基”的實(shí)例相同。
由R8和R9所示的“任選取代的酰基”的實(shí)例是與前述作為R1所示的“任選取代的烴基”可能具有的取代基所述的“任選取代的?；毕嗤哪切?br> R8和R9可以連接形成5～7員的環(huán)氨基。環(huán)氨基的具體實(shí)例包括1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-六亞甲基亞氨基，4-嗎啉代，4-硫代嗎啉代等。
(9)R4和R5的定義在上式中，R4和R5相同或相異，且每個(gè)為氫原子或任選取代的烴基，或者R4可能與R2連接形成環(huán)。
R4和R5所示的“任選取代的烴基”的實(shí)例與前述R1的“任選取代的烴基”相同，并優(yōu)選與前述R6所示“任選取代的烷基”相同的那些實(shí)例等。
R4可以與R2連接形成環(huán)。由R4與R2連接所形成的環(huán)的實(shí)例為具有5～11個(gè)碳原子的環(huán)烷烴，具有5～11個(gè)碳原子的環(huán)烯烴等，具體的實(shí)例為環(huán)戊烷，環(huán)戊烯，環(huán)己烷，環(huán)己烯，環(huán)庚烷，環(huán)庚烯，環(huán)辛烷，環(huán)辛烯，環(huán)壬烷，環(huán)壬烯，環(huán)癸烷，環(huán)癸烯，環(huán)十一烷和環(huán)十一烯等。
(10)Z的定義在上式中，Z為鹵原子或OSO2R10(R10為具有1～4個(gè)碳原子的烷基，任選被具有1～4個(gè)碳原子的烷基所取代的具有6～10個(gè)碳原子的芳基)。
關(guān)于鹵原子可以提及氟、氯、溴等，優(yōu)選氯。
至于R10所示的“具有1～4個(gè)碳原子的烷基”和“任選被具有1～4個(gè)碳原子的烷基所取代的具有6～10個(gè)碳原子的芳基”，該“具有1～4個(gè)碳原子的烷基”的實(shí)例是上述以R6提及的那些。該“任選被具有1～4個(gè)碳原子的烷基所取代的具有6～10個(gè)碳原子的芳基”的實(shí)例為苯基、萘基等，并優(yōu)選苯基。
優(yōu)選的Z的實(shí)例包括氯，甲磺?；?，甲苯磺?；?，并且更優(yōu)選氯。
(11)(E)式和/或(Z)式化合物式(II)和式(III)所代表的化合物在亞氨鍵處存在(E)式和(Z)式。該化合物包括單獨(dú)的這種(E)式及(Z)式化合物，及其混合物。
(12)優(yōu)選的實(shí)例根據(jù)本發(fā)明的制備方法所制備的由式(III)和式(V)所代表的優(yōu)選化合物包括如下化合物(1)(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-4-苯基丁酸或其鹽，(2)(E)-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-8-苯基辛酸或其鹽，(3)(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-4-苯基丁酰胺或其鹽。
式(I)，(II)，(III)，(IV)或(V)所示的化合物的鹽(下文中有時(shí)簡稱為化合物(I)，(II)，(III)，(IV)或(V))優(yōu)選為藥理上可接受的鹽。該鹽的實(shí)例包括與無機(jī)堿形成的鹽、與有機(jī)堿形成的鹽、與無機(jī)酸形成的鹽、與有機(jī)酸形成的鹽、與堿性或酸性氨基酸形成的鹽等。
與無機(jī)堿形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括堿金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽等；堿土金屬鹽如鈣鹽、鎂鹽等；以及鋁鹽和銨鹽等。
與有機(jī)堿形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環(huán)己基胺，N，N-芐基乙二胺等形成的鹽。
與無機(jī)酸形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的鹽。
與有機(jī)酸形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等形成的鹽。
與堿性氨基酸形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等形成的鹽，與酸性氨基酸形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與天冬氨酸、谷氨酸等形成的鹽。
在上述的鹽中，優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽、鹽酸鹽等。
化合物(I)與化合物(II)之間的反應(yīng)(下文中有時(shí)簡稱為反應(yīng)A)是在酰胺中在金屬醇鹽的存在下進(jìn)行的。
本文中所使用的金屬醇鹽是例如堿金屬C1-6醇鹽。其實(shí)例包括鈉、鉀和鋰的叔丁醇鹽、甲醇鹽、乙醇鹽等。該金屬醇鹽優(yōu)選為堿金屬C1-6醇鹽，更優(yōu)選為叔丁醇鈉。
盡管要使用的金屬醇鹽的量依據(jù)要使用的酰胺和反應(yīng)溫度而變化，但通常為0.5～20當(dāng)量，優(yōu)選為2～20當(dāng)量，更優(yōu)選為2～5當(dāng)量，相對于化合物(II)。也就是說，按化合物(II)計(jì)，金屬醇鹽的用量為50～2000mol％，優(yōu)選為200～2000mol％，更優(yōu)選為200～500mol％。
使用的酰胺的實(shí)例為N，N-二甲基甲酰胺，乙酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等。該酰胺優(yōu)選包括N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮和1，3-二甲基-2-咪唑烷酮，特別優(yōu)選N，N-二甲基乙酰胺。可以只使用這些酰胺中的一種或以適當(dāng)?shù)幕旌媳仁褂闷渲械膬煞N或多種。
在化合物(I)與化合物(II)的反應(yīng)中，化合物(I)化合物(II)的當(dāng)量比為約5∶1～約1∶5，優(yōu)選約1∶1～2。即，相對于化合物(I)，化合物(II)的用量為約20～約500mol％，優(yōu)選為約100～約200mol％。
化合物(I)與化合物(IV)的反應(yīng)(下文中有時(shí)簡稱為反應(yīng)B)是在酰胺中在金屬碳酸鹽的存在下進(jìn)行的。
本文中所使用的金屬碳酸鹽的實(shí)例包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽、銫鹽、銣鹽等。優(yōu)選該金屬碳酸鹽為堿金屬碳酸鹽，更優(yōu)選為碳酸鉀。
相對于化合物(IV)，該金屬碳酸鹽的用量通常為20～500mol％，優(yōu)選為50～200mol％。
該酰胺的實(shí)例如在前述反應(yīng)A中所提及的那些酰胺。其中，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺等。
在化合物(I)與化合物(IV)的反應(yīng)中，化合物(I)化合物(IV)的當(dāng)量比為約5∶1～約1∶5，優(yōu)選為約1∶1～2。即，相對于化合物(I)，化合物(IV)的用量為約20～約500mol％，優(yōu)選為約100～約200mol％。
對反應(yīng)A和反應(yīng)B的加料順序沒有特別的限制，只要不影響反應(yīng)就行。
舉例來說，(a)可以分別將金屬醇鹽或金屬碳酸鹽加到化合物(I)與化合物(II)的混合物或化合物(I)與化合物(IV)的混合物中，或者(b)將化合物(I)與化合物(II)的混合物或化合物(I)與化合物(IV)的混合物，或其中的每一種分別順序加到事先溶解或懸浮于酰胺中的金屬醇鹽或金屬碳酸鹽中，或者(c)分別將化合物(II)或化合物(IV)加到金屬醇鹽或金屬碳酸鹽中，該金屬醇鹽或金屬碳酸鹽事先溶解或懸浮在酰胺中以制成溶液或懸浮液，且可以向其中加入溶解或懸浮于酰胺中的化合物(I)。
反應(yīng)A和反應(yīng)B的反應(yīng)溫度隨所使用的醇鹽、金屬碳酸鹽及酰胺的種類而變化。該溫度可以從-78℃至酰胺的沸點(diǎn)，優(yōu)選從-5℃至酰胺的沸點(diǎn)(例如，200℃)。更優(yōu)選反應(yīng)溫度為-5℃至80℃。
反應(yīng)A和反應(yīng)B的反應(yīng)時(shí)間為例如0.5～20小時(shí)。
在反應(yīng)A和反應(yīng)B中，反應(yīng)可以在存在季銨鹽如四丁基溴化銨等；堿金屬或堿金屬鹽如碘化鉀、碘化鈉、溴化鉀、溴化鈉等；冠醚等的存在下進(jìn)行，以促進(jìn)反應(yīng)。
在反應(yīng)A中得到的化合物(III)可以按下面所述的方法進(jìn)行酰胺化，以制備化合物(V) 酰胺化反應(yīng)是根據(jù)本身已知的方法來進(jìn)行的。即，使用其中的化合物(III)與下式所代表的化合物HNR8R9(VI)該式中的符號的定義同上，或其鹽(該鹽的實(shí)例如所述的化合物(I)的鹽等)利用縮合劑(例如，二環(huán)己基碳二酰亞胺等)直接進(jìn)行縮合的方法，其中化合物(III)的活性衍生物與化合物(VI)適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行反應(yīng)的方法，Organic FunctionalGroup Preparations，Second Edition，pp.316-355，ACADEMIC PRESS INC.中描述的方法，或者其它方法。
如本文中所使用的，化合物(III)的活性衍生物的實(shí)例有酸酐，酰鹵(酰氯，酰溴)，imidazolide，混合酸酐(例如，與碳酸甲酯、碳酸乙酯或碳酸異丁酯等的酸酐)等。例如，使用酰鹵時(shí)，反應(yīng)在堿的存在下于不對反應(yīng)產(chǎn)生影響的溶劑中進(jìn)行。作為堿的實(shí)例，可以提及三乙胺，N-甲基嗎啉，N，N-二甲基苯胺，碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀等。作為不對反應(yīng)產(chǎn)生影響的溶劑的實(shí)例，可以提及鹵代烴如氯仿，二氯甲烷等；芳烴如苯，甲苯等；醚如四氫呋喃，二氧己環(huán)等；乙酸乙酯，水等。這些溶劑可以適當(dāng)?shù)幕旌媳然旌鲜褂?。相對于化合?III)，化合物(VI)的用量為1～10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1～3摩爾當(dāng)量。反應(yīng)溫度一般從-30℃至100℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5～20小時(shí)。當(dāng)使用混合酸酐時(shí)，化合物(III)與氯碳酸酯(例如，氯碳酸甲酯，氯碳酸乙酯，氯碳酸異丁酯等)在堿(例如，三乙胺，N-甲基嗎啉，N，N-二甲基苯胺，碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀等)的存在下進(jìn)行反應(yīng)，然后使反應(yīng)混合物與化合物(VI)反應(yīng)。相對于化合物(III)，化合物(VI)的用量為1～10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1-3摩爾當(dāng)量。反應(yīng)溫度一般為-30℃至100℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5～20小時(shí)。
化合物(III)和如此得到的化合物(V)可以通過已知的分離與純化方法，如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、相轉(zhuǎn)移、活性炭處理等，進(jìn)行分離和純化。即在反應(yīng)之后可以通過本身已知的方法進(jìn)行萃取，如用不溶或微溶于水的有機(jī)溶劑與水的混合溶劑萃取。不溶或微溶于水的有機(jī)溶劑可以是任何有機(jī)溶劑，只要它能夠溶解目標(biāo)化合物，并優(yōu)選芳烴，如甲苯；酯如乙酸乙酯等；醚如二異丙醚，叔丁基甲基醚，四氫呋喃等。
如果需要，可以采用洗滌方法，其中包括在反應(yīng)完成之后保持反應(yīng)混合物為堿性，以便使目標(biāo)化合物以鹽的形式溶解于水中，用不溶或微溶于水的有機(jī)溶劑洗滌所得到的溶液，及酸化該溶液，以便使該鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x形式的目標(biāo)化合物。可以進(jìn)一步采用洗滌方法，其中包括用任選濃度的鹽水或水洗滌含有游離狀態(tài)的目標(biāo)化合物的不溶或微溶于水的有機(jī)溶劑。
另外，目標(biāo)化合物可以通過本身已知的方法如重結(jié)晶等進(jìn)行純化。這種重結(jié)晶可以這樣來進(jìn)行，即利用加熱條件下的溶解度差異，于目標(biāo)化合物在特定溫度下不溶或微溶于其中的溶劑(例如，二異丙醚，叔丁基甲基醚，正己烷等)中進(jìn)行；或者利用混合溶劑的溶解度差異，通過將目標(biāo)化合物溶解于可溶或易溶解該化合物的溶劑(例如，四氫呋喃，丙酮等)，并加入其中不溶或微溶目標(biāo)化合物的溶劑(例如，二異丙醚，叔丁基甲基醚，正己烷，水等)進(jìn)行，等等。
用于每一前述反應(yīng)的原料化合物可以通過例如下列方法來合成。
化合物(I)可以這樣合成(1)根據(jù)Chemical and Pharmaceutical Bulletin，vol.19，p.2050(1970)中所描述的方法，使丁二酮肟在酸的存在下與苯甲醛反應(yīng)，以將該化合物轉(zhuǎn)化成N-氧化物，使該化合物與草酰氯、三氯氧磷等反應(yīng)，得到氯甲基化合物，(2)根據(jù)Journal of Chemical Society，ChemicalCommunications，vol.9，p.582(1988)所描述的方法，通過使該氯甲基化合物在堿的存在下與對羥基苯甲醇反應(yīng)而將其轉(zhuǎn)化成苯甲醛化合物，或者根據(jù)Journal of Organic Chemistry，vol.57，p.589(1992)中所描述的方法，使該氯甲基化合物在堿的存在下與對羥基苯甲醛反應(yīng)，同時(shí)根據(jù)TetrahedronLetters，vol.28，p.2473(1987)中所描述的方法，利用還原劑如硼氫化鈉還原該化合物，以合成羥甲基化合物，及(3)根據(jù)Joumal of MedicinalChemistry，vol.29，p.1589(1986)中所描述的方法，使該化合物與亞硫酰氯等反應(yīng)。化合物(I)還可以根據(jù)與這些方法類似的方法來合成。
化合物(II)和化合物(IV)可以根據(jù)Pharmazie，vol.38，p.313(1983)或ActaCrystallographica，vol.C50，p.78(1994)中所描述的方法來合成，即根據(jù)其中包括使酮與羥胺在堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)的方法或與之類似的方法來合成。
如此制備的化合物(I)，化合物(II)和化合物(IV)在通過已知方法分離與純化之后可以分別用于本發(fā)明的制備方法，或者用作本發(fā)明制備方法的反應(yīng)混合物。
本發(fā)明實(shí)施方案的最佳方式下面參照參考例和實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行解釋，不能認(rèn)為所述參考例和實(shí)施例是限制性的。
實(shí)施例參考例14-(羥基亞氨基)-4-苯基丁酸的制備室溫下，將苯甲?；?10g)懸浮于甲醇(300ml)中，并加入鹽酸羥胺(46.8g)和乙酸鈉(138g)。在22-27℃的室溫下攪拌該混合物4.5小時(shí)之后，于24-26℃的冷卻下加入純水(500ml)。在25℃下加入晶種，并在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)，然后在約30分鐘內(nèi)冷卻至10℃，并在5-10℃下攪拌約2小時(shí)。通過過濾收集所沉淀的固體，用純水(100ml×2)洗滌并減壓干燥(40℃)，得到4-(羥基亞氨基)-4-苯基丁酸(94.4g)，其為白色的固體，產(chǎn)率為87.1％。1H-NMR(DMSO-d6-300MHz)δppm 2.40(2H，t，7.6Hz)，2.71(2H，t，7.6Hz)，7.37-7.42(3H，m)，7.62-7.65(2H，m)，11.31(1H，s)，12.15(1H，s)參考例2步驟14-(氯甲基)-5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑的制備將苯甲醛(342g)和乙酸(800ml)加到2，3-丁二酮肟(300g)中，并在室溫下攪拌該混合物以進(jìn)行溶解，然后冷卻。發(fā)生鹽酸氣，以便在5℃下吹入該混合物中，并且在10-25℃連續(xù)吹入鹽酸氣5小時(shí)。在10-15℃下，于約1小時(shí)內(nèi)加入二異丙醚(1200ml)，并將該混合物在5-10℃下老化1小時(shí)。通過過濾收集所沉淀的固體并用二異丙醚(400ml)洗滌兩次，得到微黃的白色固體(未干燥，527g)。將其中的120g懸浮于四氫呋喃(360ml)中，冷卻，并在3-6℃下于40分鐘內(nèi)加入亞硫酰氯(117ml，191g)的四氫呋喃(240ml)溶液。在約1小時(shí)內(nèi)將該混合物加熱至25℃，攪拌并加熱回流(66℃)該混合物6小時(shí)。在約1小時(shí)內(nèi)將混合物冷卻至27℃，并在5-10℃的冰冷卻下攪拌1小時(shí)。通過過濾收集所沉淀的固體并用四氫呋喃(24ml×2)洗滌，得到4-(氯甲基)-5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑(未干燥，119g)，其為微黃的白色固體。向其中的23.7g中加入(懸浮)乙腈(57.9ml)，并在21℃下加入純水(9.7ml)以進(jìn)行溶解。在21-24℃下于約1小時(shí)內(nèi)加入純水(96.5ml)，將該混合物冷卻并于5-10℃下攪拌3小時(shí)。通過過濾收集所沉淀的固體，用純水(20ml×2)洗滌并減壓干燥(40℃)，得到4-(氯甲基)-5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑(15.9g)，其為微黃的白色固體，產(chǎn)率為56.7％。1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm 4.73(3H，s)，4.46(2H，s)，7.41-7.46(3H，m)，7.99-8.02(2H，m)步驟2{4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}甲醇的制備將4-(氯甲基)-5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑(50.0g)溶解于二甲基乙酰胺(200ml)中，并在室溫下加入對羥基苯甲醛(30.9g)和碳酸鉀(49.9g)。加熱該混合物并在50-65℃下攪拌4小時(shí)。冷卻該混合物，并在5-13℃下加入硼氫化鈉(9.11g)。攪拌約5分鐘之后，將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。在冰冷卻下，于20-21℃時(shí)加入甲醇(50ml)，并在冰冷卻下，于21-24℃時(shí)加入水(50ml)。在冰冷卻下，于18-25℃時(shí)加入濃鹽酸(50ml)，并在冰冷卻下，于23℃時(shí)加入水(50ml)。停止攪拌并使反應(yīng)混合物在室溫下靜置過夜。通過過濾收集所沉淀的固體并用水(150ml)洗滌兩次。將固體減壓(40℃)干燥，得到{4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}甲醇(68.3g)，其為微黃的棕色固體，產(chǎn)率為96.0％。1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm 2.44(3H，s)，4.62(2H，s)，5.00(2H，s)，5.16(2H，s)，7.01(2H，d，J＝7Hz)，7.31(2H，d，J＝7Hz)，7.42-7.46(3H，m)，8.00-8.03(2H，m)步驟2′{4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}甲醇的制備將4-(氯甲基)-5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑(5.00g)，對羥基苯甲醇(3.29g)和碳酸鉀(6.66g)懸浮于二甲基甲酰胺(25ml)中，并在50℃下攪拌該懸浮液3.5小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物并在不高于15℃下加水(25ml)。攪拌該混合物約5分鐘，并在約5℃的冰冷卻下攪拌約1小時(shí)。通過過濾收集結(jié)晶，并用水(15ml)洗滌兩次且在50℃下減壓干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物(6.85g)，產(chǎn)率為96％。1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm 2.44(3H，s)，4.62(2H，s)，5.00(2H，s)，5.16(2H，s)，7.01(2H，d，J＝7Hz)，7.31(2H，d，J＝7Hz)，7.42-7.46(3H，m)，8.00-8.03(2H，m)步驟34-{[4-(氯甲基)苯氧基]甲基}-5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑的制備加入{4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}甲醇(300g)，四氫呋喃(750ml)和甲苯(750ml)，并將該混合物冷卻至5℃。在不高于15℃下于10分鐘內(nèi)滴加亞硫酰氯(88ml)，并使該混合物于10-15℃下反應(yīng)1小時(shí)。在相同的溫度下于約10分鐘內(nèi)滴加10％的鹽水(900ml)，并將混合物靜置30分鐘，分層并向有機(jī)層加入活性炭(15g)。攪拌該混合物約1小時(shí)，濾出活性炭并用甲苯(300ml)洗滌該混合物。將有機(jī)層濃縮至約805g，然后加熱至約60℃以溶解結(jié)晶，緊接著靜置冷卻?；旌衔镌?0分鐘內(nèi)冷卻至約25℃，然后在約30分鐘內(nèi)滴加正己烷(1800ml)。將混合物冷卻至5℃左右并老化1小時(shí)。通過過濾收集結(jié)晶并用冷的甲苯-正己烷(1∶3)(600ml)洗滌。結(jié)晶在40℃下減壓干燥，得到微黃色的4-{[4-(氯甲基)苯氧基]甲基}-5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑(280.0g)，產(chǎn)率為87.9％。1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm 2.43(3H，s)，4.57(2H，s)，5.00(2H，s)，7.01(2H，d，J＝7Hz)，7.32(2H，d，J＝7Hz)，7.41-7.46(3H，m)，8.00-8.03(2H，m)參考例38-(羥基亞氨基)-8-苯基辛酸的制備將苯甲?；宜嵋阴?2.50g)，6-溴己酸乙酯(3.67g)，碳酸鉀(2.25g)和碘化鈉(2.50g)懸浮于1-甲基-2-哌啶酮(12.5ml)中，并在60℃下攪拌該懸浮液6小時(shí)。向反應(yīng)混合物加入水(25ml)和甲苯(7.5ml)，并萃取該混合物。甲苯層用水(7.5ml)洗滌并減壓濃縮，得到黃色的油狀物。將濃縮物溶解于甲醇(7.5ml)并再次濃縮。將黃色的油狀物溶解于甲醇(12.5ml)改性的乙醇，并在室溫下加入4N的氫氧化鈉溶液(12.5ml)。將混合物回流1小時(shí)并冷卻至不高于室溫(25℃)。加入鹽酸羥胺(1.08g)并將混合物回流9小時(shí)。使混合物冷卻至室溫(不高于25℃)并滴加3N的鹽酸(9ml)，然后進(jìn)行結(jié)晶。結(jié)晶在冰冷卻下老化1小時(shí)，用過濾收集并用水(10ml)洗滌。40℃下真空干燥結(jié)晶3小時(shí)，得到淡黃色的結(jié)晶。將所得到的結(jié)晶懸浮于丙酮(12.5ml)和蒸餾水(12.5ml)中，并且回流溶解。使混合物冷卻至室溫，結(jié)晶并在冰冷卻下老化1小時(shí)。過濾收集所得到的結(jié)晶，用蒸餾水(12.5ml)洗滌并40℃下真空干燥4小時(shí)，得到目標(biāo)產(chǎn)物，其為淡黃色的結(jié)晶(1.96g，產(chǎn)率60.4％)。1H-NMR(DMSO-d6-300MHz)δppm；1.28-1.50(8H，m)，2.17(2H，t，J＝7)，2.71(2H，t，J＝7Hz)，7.37-7.45(3H，m)，7.61-7.67(2H，m)，11.10(1H，s)，12.01(1H，br)參考例44-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1-3-噁唑-4-基)甲氧基]芐基}氧基)亞氨基]-4-苯基丁酰胺的制備將(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1-3-噁唑-4-基)甲氧基]芐基}氧基)亞氨基]-4-苯基丁酸(0.5g)溶解于乙酸乙酯(5ml)并用冰進(jìn)行冷卻。在相同溫度下攪拌三乙胺(0.18ml)10分鐘并在連續(xù)的冰冷卻下滴加氯甲酸乙酯(0.14g)。冰冷卻下，攪拌該混合物30分鐘。冰冷卻下，滴加濃氨水(0.5ml)并在相同的溫度下攪拌混合物30分鐘。使反應(yīng)混合物升至室溫，并在攪拌1小時(shí)之后加入二異丙基醇(5ml)。將混合物在冰冷卻下攪拌1小時(shí)并過濾。所得結(jié)晶用冷的二異丙基醇(3ml)洗滌并在50℃下真空干燥3小時(shí)，得到目標(biāo)產(chǎn)物，其為白色的結(jié)晶(0.43g，0.92mmol，產(chǎn)率86.4％)。1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm；2.41-2.49(5H，m)，3.04-3.10(2H，t，J＝7Hz)，5.05(3H，s)，5.18(2H，s)，5.18(1H，br)，5.45(1H，br)，7.00(2H，d，J＝7Hz)，7.35-7.38(5H，m)，7.42-7.45(3H，m)，7.63-7.66(2H，m)，8.00-8.03(2H，m)參考例54-(羥基亞氨基)-4-苯基丁酰胺的制備將4-氧-4-苯基丁酰胺(60.0g)懸浮于甲醇(216ml)中并在室溫下加入鹽酸羥胺(25.8g)和乙酸鈉(30.6g)。25℃下攪拌該混合物2小時(shí)。在25-26℃時(shí)加入純水(360ml)并在22℃時(shí)加入晶種(0.5mg)。室溫?cái)嚢?0分鐘之后，將混合物在1小時(shí)內(nèi)冷卻至10℃，并在5-10℃下攪拌1小時(shí)。通過過濾收集所沉淀的固體，用純水(50ml)洗滌并減壓(40℃)干燥，得到4-(羥基亞氨基)-4-苯基丁酰胺(34.5g)，其為淡紫的白色固體，產(chǎn)率為53.0％。1H-NMR(DMSO-d6-300MHz)δppm；2.19-2.27(2H，m)，2.86-2.92(2H，m)，6.80(1H，brs)，7.31(1H，brs)，7.35-7.42(3H，m)，7.63-7.66(2H，m)，11.25(1H，s)。
參考例6{4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}甲醇的制備(1)將2，3-丁二酮肟(300g)和苯甲醛(342g)加到乙酸(900ml)中并攪拌該混合物。在10-25℃下，將鹽酸氣(311g)吹到所得溶液中，并在冷卻下加入二異丙醚(1200ml)。將反應(yīng)混合物在0-10℃下攪拌1小時(shí)。通過過濾收集所沉淀的固體，用二異丙醚(400ml)洗滌兩次，并在25℃下真空干燥，得到微黃的白色固體(524.5g)。將該固體(21.72g)懸浮在甲苯(130ml)與N，N-二甲基甲酰胺(2.4ml)的混合溶劑中。將所得懸浮液加熱至70-75℃，加入亞硫酰氯(8.84ml)，并攪拌該混合物1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至25-30℃并加水(132ml)。攪拌該混合物并靜置。分出有機(jī)層并用7％的碳酸氫鈉水溶液(132ml)洗滌。加入N，N-二甲基乙酰胺(40ml)并減壓濃縮該混合物。
(2)單獨(dú)地在氮?dú)饬飨聦αu基苯甲醇(11.92g)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(40ml)中并在不高于15℃下滴加28％的甲醇鈉(20.4g)。將所得到的混合物加熱至25℃并攪拌該混合物1小時(shí)。25℃下，將所得的溶液在0.5小時(shí)內(nèi)滴加到前述(1)中得到的濃縮物中，并將該混合物在50℃下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加水(20ml)，并在25℃下滴加2N的鹽酸(6ml)以將混合物的pH調(diào)整到7。將甲醇(18ml)和甲苯(120ml)加到所得的混合物中并滴加水(200ml)。攪拌混合物0.5小時(shí)，并將所得混合物冷卻至0-10℃且攪拌1小時(shí)。通過過濾收集所沉淀的結(jié)晶并用水(100ml)洗滌兩次。通過加熱于30-40℃下將所得的濕結(jié)晶溶解于四氫呋喃(112ml)，攪拌15分鐘之后，將混合物逐步冷卻至25℃。在相同溫度下，向所得溶液中滴加水(170ml)，攪拌1小時(shí)之后，冷卻混合物并攪拌1小時(shí)。通過過濾收集所沉淀的結(jié)晶，用水(40ml)洗滌并減壓干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物(19.4g，產(chǎn)率53.4％)。1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm 2.44(3H，s)，4.62(2H，s)，5.00(2H，s)，5.16(2H，s)，7.01(2H，d，J＝7Hz)，7.31(2H，d，J＝7Hz)，7.42-7.46(3H，m)，8.00-8.03(2H，m)實(shí)施例1(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1-3-噁唑-4-基)甲氧基]芐基}氧基)亞氨基]-4-苯基丁酸的制備加入叔丁醇鈉(3.22g)和二甲基乙酰胺(35ml)并攪拌溶解。將混合物冷卻至15℃左右，并在14-17℃下于10分鐘內(nèi)滴加4-(羥基亞氨基)-4-苯基丁酸(3.30g)的二甲基乙酰胺(5ml)溶液，且在約15℃左右和攪拌下老化該混合物1小時(shí)。將4-{[4-(氯甲基)苯氧基]甲基}-5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑(5.0g)分成四份，并于15-16℃下每10分鐘向其中加入一份。然后使該混合物在室溫下反應(yīng)約5.5小時(shí)。按此順序向反應(yīng)混合物中加入水(25ml)和1N的NaOH(1ml)，并在20℃左右攪拌該混合物1小時(shí)。加入甲苯(10ml)并攪拌該混合物。分層之后，濃縮水層(77.3g)，直到內(nèi)容物的重量變成59.4g。在25℃左右，向該水層滴加2N的HCl以調(diào)整混合物的pH為7.0。加入晶種并攪拌混合物1小時(shí)使結(jié)晶沉淀。在15分鐘內(nèi)進(jìn)一步滴加2N的HCl，以調(diào)整混合物的pH為4.0。攪拌混合物1小時(shí)以老化結(jié)晶。過濾結(jié)晶，用水洗滌并在40℃下減壓干燥，得到4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1-3-噁唑-4-基)甲氧基]芐基}氧基)亞氨基]-4-苯基丁酸(6.56g)，其為白色的結(jié)晶，產(chǎn)率為87.5％。通過回流加熱將該結(jié)晶溶解于丙酮(38ml)并加入活性炭(0.33g)的丙酮懸浮液(2ml)?；亓骷訜嵯聰嚢?0分鐘之后，濾出活性炭并用加熱的丙酮(16ml)洗滌。合并母液和洗滌液并通過攪拌逐步冷卻。將混合物在35-40℃下攪拌3小時(shí)并在30分鐘內(nèi)冷卻至25℃左右，且在相同的溫度下攪拌3小時(shí)。將混合物在室溫下靜置過夜并在30分鐘內(nèi)冷卻至5℃。在相同的溫度下攪拌混合物3小時(shí)。在5℃于30分鐘內(nèi)加入純水(40ml)并在相同的溫度下攪拌混合物3小時(shí)。過濾收集沉淀的結(jié)晶并用純水(30ml)洗滌兩次。在50℃下減壓干燥該結(jié)晶，得到(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]芐基}氧基)亞氨基]-4-苯基丁酸(5.8g)，其為白色的結(jié)晶，產(chǎn)率為89％。熔點(diǎn)137-138℃1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm 2.43(2H，s)，2.58(2H，t，7Hz)，3.05(2H，t，7Hz)，5.00(2H，s)，5.16(2H，s)，7.01(2H，m)，7.33-7.36(5H，m)，7.42-7.44(3H，m)，7.60-7.64(2H，m)，7.99-8.02(2H，m)實(shí)施例2(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]芐基}氧基)亞氨基]-4-苯基丁酸的制備(實(shí)施例2的步驟3～4中，不進(jìn)行分離的4-{[4-(氯甲基)苯氧基]甲基}-5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑的方法)加入{4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}甲醇(5.0g)，四氫呋喃(12.5ml)和甲苯(12.5ml)并冷卻至2.5℃。在2.5-15℃下滴加亞硫酰氯(1.5ml)并使混合物在12-15℃下反應(yīng)1小時(shí)。在12-15℃下滴加10％的鹽水(15ml)，攪拌之后，混合物分層。有機(jī)層濃縮至約15g，將N，N’-二甲基乙酰胺(10ml)加到濃縮物中以溶解結(jié)晶。將該混合物進(jìn)一步減壓濃縮并蒸餾甲苯，得到反應(yīng)混合物(約15g)。向該反應(yīng)混合物中加入4-(羥基亞氨基)-4-苯基丁酸(3.50g)和N，N’-二甲基乙酰胺(15ml)并使其溶解于其中，其后將氮?dú)庖敕磻?yīng)器。冷卻至5℃之后，在3-8℃下于10分鐘內(nèi)滴加叔丁醇鈉(3.41g)的N，N’-二甲基乙酰胺(10ml)溶液。在5℃左右攪拌30分鐘之后，于15分鐘內(nèi)將混合物加熱至25℃，并在25℃左右和攪拌下反應(yīng)約5小時(shí)。加入1N的NaOH(1ml)并在30℃左右攪拌該混合物1小時(shí)。加入甲苯(10ml)和水(19ml)，攪拌混合物5分鐘之后，分出水層(65.0g)并濃縮至49g。向該保持約25℃的水層中滴加2N的HCl以將混合物的pH調(diào)整至7.0。加入晶種并攪拌混合物1小時(shí)以使結(jié)晶沉淀。在15分鐘內(nèi)進(jìn)一步滴加2N的HCl以將混合物的pH調(diào)整至4.0。攪拌該混合物1小時(shí)以老化結(jié)晶。過濾收集結(jié)晶，用水洗滌并在50℃下減壓干燥，得到目標(biāo)化合物，其為黃白色的結(jié)晶(6.11g，產(chǎn)率77％)。熔點(diǎn)137-138℃1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm 2.43(2H，s)，2.58(2H，t，7Hz)，3.05(2H，t，7Hz)，5.00(2H，s)，5.16(2H，s)，7.01(2H，m)，7.33-7.36(5H，m)，7.42-7.44(3H，m)，7.60-7.64(2H，m)，7.99-8.02(2H，m)實(shí)施例3(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]芐基}氧基)亞氨基]-4-苯基丁酸的純化(利用四氫呋喃和叔丁基甲基醚)將(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]芐基}氧基)亞氨基]-4-苯基丁酸(4.00g)溶解于四氫呋喃(12ml)(27℃)。室溫(25-27℃)下，加入叔丁基甲基醚(16ml)并攪拌混合物1小時(shí)。在相同的溫度下，進(jìn)一步加入叔丁基甲基醚(12ml)并攪拌混合物1.5小時(shí)。冰冷卻該混合物，并于約5℃下攪拌3小時(shí)之后，通過過濾收集所沉淀的固體，用叔丁基甲基醚(4ml)洗滌兩次并減壓干燥(50℃)，得到(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]芐基}氧基)亞氨基]-4-苯基丁酸(3.27g)，其為白色的固體，產(chǎn)率為81.8％。熔點(diǎn)137-138℃1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm 2.43(2H，s)，2.58(2H，t，7Hz)，3.05(2H，t，7Hz)，5.00(2H，s)，5.16(2H，s)，7.01(2H，m)，7.33-7.36(5H，m)，7.42-7.44(3H，m)，7.60-7.64(2H，m)，7.99-8.02(2H，m)實(shí)施例4(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]芐基}氧基)亞氨基]-4-苯基丁酸的純化(利用四氫呋喃和正己烷)將(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]芐基}氧基)亞氨基]-4-苯基丁酸(1.38g)溶解于四氫呋喃(4.2ml)(接近25℃)。室溫(25℃)下加入正己烷(4.2ml)并攪拌該混合物約10分鐘。冰冷卻該混合物，并于約5℃下攪拌30分鐘之后，通過過濾收集所沉淀的固體并減壓(40℃)干燥，得到(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]芐基}氧基)亞氨基]-4-苯基丁酸(0.93g)，其為白色的固體，產(chǎn)率為67.4％。熔點(diǎn)137-138℃1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm 2.43(2H，s)，2.58(2H，t，7Hz)，3.05(2H，t，7Hz)，5.00(2H，s)，5.16(2H，s)，7.01(2H，m)，7.33-7.36(5H，m)，7.42-7.44(3H，m)，7.60-7.64(2H，m)，7.99-8.02(2H，m)
實(shí)施例5(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]芐基}氧基)亞氨基]-4-苯基丁酸的純化(利用四氫呋喃和二異丙醚)將(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]芐基}氧基)亞氨基]-4-苯基丁酸(5.00g)溶解于四氫呋喃(15ml)(26℃)。室溫(25-27℃)下加入二異丙醚(20ml)并攪拌該混合物1小時(shí)。冰冷卻該混合物，并于約5℃下攪拌2小時(shí)之后，通過過濾收集所沉淀的固體，用二異丙醚(5ml)洗滌兩次，并減壓(50℃)干燥，得到(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]芐基}氧基)亞氨基]-4-苯基丁酸(4.02g)，其為白色的固體，產(chǎn)率為80.4％。熔點(diǎn)137-138℃1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm 2.43(2H，s)，2.58(2H，t，7Hz)，3.05(2H，t，7Hz)，5.00(2H，s)，5.16(2H，s)，7.01(2H，m)，7.33-7.36(5H，m)，7.42-7.44(3H，m)，7.60-7.64(2H，m)，7.99-8.02(2H，m)實(shí)施例6(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]芐基}氧基)亞氨基]-4-苯基丁酸的純化(利用丙酮、四氫呋喃和水)將(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]芐基}氧基)亞氨基]-4-苯基丁酸(4.00g)懸浮于丙酮(16ml)(25℃)中。室溫下(25℃)加入四氫呋喃(12ml)以進(jìn)行溶解。冰冷卻該混合物，并于約5℃下攪拌8.5小時(shí)之后，使反應(yīng)混合物在冰箱中靜置過夜。冰冷卻該反應(yīng)混合物，并在5℃左右加入H2O(12ml)，在5℃左右的相同溫度下攪拌混合物8.5小時(shí)。通過過濾收集所沉淀的固體，用水(4ml)洗滌兩次，并減壓(40℃)干燥，得到(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]芐基}氧基)亞氨基]-4-苯基丁酸(3.22g)，其為白色的固體，產(chǎn)率為80.5％。熔點(diǎn)137-138℃1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm 2.43(2H，s)，2.58(2H，t，7Hz)，3.05(2H，t，7Hz)，5.00(2H，s)，5.16(2H，s)，7.01(2H，m)，7.33-7.36(5H，m)，7.42-7.44(3H，m)，7.60-7.64(2H，m)，7.99-8.02(2H，m)實(shí)施例7(E)-8-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]芐基}氧基)亞氨基]-8-苯基辛酸的制備將(E)-8-(羥基亞氨基)-8-苯基辛酸(1.0g)和4-{[4-(氯甲基)苯氧基]甲基}-5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑(1.26g)溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)，并冰冷卻該溶液。在不高于-5℃的溫度下，向反應(yīng)混合物中加入叔丁醇鈉(0.85g)，并將混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入1N的鹽酸，并用乙酸乙酯(20ml)萃取該混合物。有機(jī)層用10％的鹽水(20ml)洗滌并用無水硫酸鈉干燥。濃縮有機(jī)層并向所得殘余物(棕色油狀物)中加入丙酮/水(1/1)(20ml)?；亓飨氯芙庠摶旌衔锊⑹怪鋮s結(jié)晶。通過過濾收集結(jié)晶，用H2O(5ml)洗滌并在50℃真空干燥4小時(shí)。將丙酮/水(2/1)(30ml)加到所得的結(jié)晶中，回流下溶解該混合物，并使之冷卻結(jié)晶。通過過濾收集結(jié)晶并用水(5ml)洗滌。將結(jié)晶在0℃下真空干燥4小時(shí)，得到目標(biāo)產(chǎn)物，其為白色的結(jié)晶(1.55g，產(chǎn)率86％)。1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm 1.14-1.17(4H，br)，1.30-1.46(4H，br)，2.09(2H，t，J＝7Hz)，2.46(3H，s)，2.74(2H，t，J＝7Hz)，5.00(2H，s)，5.16(2H，s)，6.99(2H，d，J＝7Hz)，7.35-7.46(8H，m)，7.62-7.65(2H，m)，8.00-8.03(2H，m)實(shí)施例8(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]芐基}氧基)亞氨基]-4-苯基丁酰胺的制備將4-{[4-(氯甲基)苯氧基]甲基}-5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑(1.00g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)，并在室溫下加入4-(羥基亞氨基)-4-苯基丁酰胺(613mg)和無水碳酸鉀(970mg)。將混合物在50℃下攪拌4小時(shí)。在相同的溫度下加入丙酮(4.0ml)并在相同的溫度下于約20分鐘內(nèi)加入純水(5.0ml)。在約20分鐘內(nèi)將混合物冷卻至30℃，并在25℃左右攪拌約1小時(shí)。通過過濾收集所沉淀的固體，用純水(2ml)洗滌兩次并減壓(40℃)干燥，得到(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]芐基}氧基)亞氨基]-4-苯基丁酰胺(1.20g)，其為淡綠的白色固體，產(chǎn)率為80.2％。1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm；2.41-2.49(5H，m)，3.04-3.10(2H，t，J＝7Hz)，5.05(3H，s)，5.18(2H，s)，5.18(1H，br)，5.45(1H，br)，7.00(2H，d，J＝7Hz)，7.35-38(5H，m)，7.42-7.45(3H，m)，7.63-7.66(2H，m)，8.00-8.03(2H，m)實(shí)施例9(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]芐基}氧基)亞氨基]-4-苯基丁酸的制備
(1)將{4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}甲醇(5.0g)，四氫呋喃(12.5ml)和甲苯(12.5ml)的混合物冷卻至不高于10℃。在不高于15℃的情況下，滴加亞硫酰氯(1.44ml)，并將混合物在20-30℃下攪拌1小時(shí)。在20-30℃下，滴加10％的鹽水(25ml)至反應(yīng)混合物中并使之靜置，分出有機(jī)層。向有機(jī)層中加入10％的鹽水(25ml)并使混合物靜置，且分出有機(jī)層。向有機(jī)層中加入N，N-二甲基乙酰胺(20ml)，并在50-55℃的外部溫度和減壓下蒸發(fā)出溶劑(20-30ml)。向剩余物中加入甲苯(13ml)，并在50-55℃的外部溫度和減壓下蒸發(fā)出溶劑(8-18ml)。向剩余物中加入甲苯(13ml)，并在50-55℃的外部溫度和減壓下蒸發(fā)出溶劑(8-18ml)。
(2)在20-30℃下，單獨(dú)地將叔丁醇鈉(2.92g)加到N，N-二甲基乙酰胺(25ml)中。將所得混合物冷卻至15-20℃，滴加4-(羥基亞氨基)-4-苯基丁酸(3.11g)的二甲基乙酰胺(5ml)溶液，并將混合物在20-30℃下攪拌1小時(shí)。
在20-30℃下，向所得溶液中滴加在前述(1)中得到的濃縮物，并在相同的溫度下攪拌該混合物2小時(shí)。在20-30℃下，向所得溶液中加入叔丁醇鈉(0.33g)，并在相同的溫度下攪拌該混合物2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至不高于10℃，滴加水(25ml)，然后加入1N的氫氧化鈉水溶液(1ml)，并將混合物在20-30℃下攪拌1小時(shí)。向混合物中加入甲苯(20ml)并攪拌該混合物，使之靜置并分出水層。向水層中加入甲苯(10ml)并攪拌該混合物，使之靜置。分出水層并減壓濃縮之。在20-30℃下，向其中滴加2N的鹽酸以將混合物的pH調(diào)節(jié)至7.0。將所得混合物在20-30℃下攪拌1小時(shí)，并滴加2N的鹽酸，以將混合物的pH調(diào)整至4。在20-30℃下，將所得混合物攪拌1小時(shí)，并通過過濾收集結(jié)晶。所得結(jié)晶用水(20ml)洗滌并真空干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物(6.19g，產(chǎn)率77.7％)，其為淡黃色的結(jié)晶。1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm 2.43(2H，s)，2.58(2H，t，7Hz)，3.05(2H，t，7Hz)，5.00(2H，s)，5.16(2H，s)，7.01(2H，m)，7.33-7.36(5H，m)，7.42-7.44(3H，m)，7.60-7.64(2H，m)，7.99-8.02(2H，m)實(shí)施例10(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]芐基}氧基)亞氨基]-4-苯基丁酸的純化32-34℃下，將(E)-4-[({4-[(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲氧基]芐基}氧基)亞氨基]-4-苯基丁酸(5.0g)溶解于丙酮(15ml)與四氫呋喃(12.5ml)的混合溶劑中。向所得溶液中加入活性炭(0.25g)并在相同的溫度下攪拌該混合物0.5小時(shí)，然后過濾之。濾出活性炭并用四氫呋喃(2.5ml)和丙酮(2.5ml)洗滌，并將洗滌液與濾液合并。在20-30℃下，向所得混合物中加水(17.5ml)，并在相同的溫度下攪拌該混合物1小時(shí)，然后在35-40℃下再攪拌1小時(shí)。將所得混合物逐步冷卻至20-30℃，并在0-10℃下攪拌1小時(shí)，然后通過過濾收集沉淀的結(jié)晶。所得結(jié)晶用冷卻至0-10℃的丙酮/水＝3/7(10ml)洗滌并真空干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物(4.10g，產(chǎn)率82.0％)，其為白色固體。熔點(diǎn)137-138℃1H-NMR(CDCl3-300MHz)δppm 2.43(2H，s)，2.58(2H，t，7Hz)，3.05(2H，t，7Hz)，5.00(2H，s)，5.16(2H，s)，7.01(2H，m)，7.33-7.36(5H，m)，7.42-7.44(3H，m)，7.60-7.64(2H，m)，7.99-8.02(2H，m)工業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明的制備方法，可以高產(chǎn)率和高質(zhì)量得到具有抗糖尿病活性的氧亞氨基-鏈烷酸衍生物(III)和(V)，無須使用硅膠柱色譜的純化步驟。另外，本發(fā)明的制備方法在可操作性方面也是優(yōu)越的。因此，本發(fā)明的制備方法是一種有效的工業(yè)生產(chǎn)方法。
權(quán)利要求
1.一種制備下面式(III)所示化合物或其鹽的方法 其中R1為任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基；X 為化學(xué)鍵，-CO-，-CH(OH)-或-NR6-(R6為氫原子或任選取代的烷基)；n 為1～3的整數(shù)；Y 為氧原子，硫原子，-SO-，-SO2-或-NR7-(R7為氫原子或任選取代的烷基)；環(huán)A 為任選具有1～3個(gè)其它取代基的苯環(huán)；p 為1～8的整數(shù)；R2為氫原子或任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基；q 為0～6的整數(shù)；m 為0或1；而R4和R5相同或相異且每個(gè)為氫原子或任選取代的烴基或者R4可能與R2連接形成環(huán)，該方法包括使下面式(I)所示的化合物或其鹽 其中Z為鹵原子或OSO2R10(R10為具有1～4個(gè)碳原子的烷基或具有6～10個(gè)碳原子且任選被具有1～4個(gè)碳原子的烷基取代的芳基)，式中其它符號的定義同上，與下面式(II)所示的化合物或其鹽 其中各符號的定義同上，在金屬醇鹽的存在下于酰胺中進(jìn)行反應(yīng)。
2.權(quán)利要求1的制備方法，其中該金屬醇鹽為堿金屬C1-4醇鹽。
3.權(quán)利要求2的制備方法，其中該堿金屬C1-4醇鹽為叔丁醇鈉。
4.權(quán)利要求1的制備方法，其中該酰胺為N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮或1，3-二甲基-2-咪唑烷酮。
5.權(quán)利要求4的制備方法，其中該酰胺為N，N-二甲基乙酰胺。
6.權(quán)利要求1的制備方法，其中該金屬醇鹽為叔丁醇鈉而該酰胺為N，N-二甲基乙酰胺。
7.權(quán)利要求1的制備方法，其中式(III)所示的化合物為(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-4-苯基丁酸或其鹽。
8.權(quán)利要求1的制備方法，其中式(III)所示的化合物為(E)-8-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-8-苯基辛酸或其鹽。
9.一種制備下面式(V)所示化合物或其鹽的方法 其中R8和R9相同或相異且每個(gè)為氫原子，任選取代的烴基，任選取代的雜環(huán)基或任選取代的?；?，或者R8和R9可能連接形成環(huán)，其它符號的定義同權(quán)利要求1的定義，該方法包括使式(III)所示的化合物或其鹽酰胺化，該化合物或其鹽是根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法制備的。
10.權(quán)利要求9的制備方法，其中式(V)所示的化合物為(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-4-苯基丁酰胺或其鹽。
11.一種制備下面式(V)所示化合物或其鹽的方法 其中R1為任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基；X 為化學(xué)鍵，-CO-，-CH(OH)-或-NR6-(R6為氫原子或任選取代的烷基)；n 為1～3的整數(shù)；Y 為氧原子，硫原子，-SO-，-SO2-或-NR7-(R7為氫原子或任選取代的烷基)；環(huán)A 為任選具有1～3個(gè)其它取代基的苯環(huán)；p 為1～8的整數(shù)；R2為氫原子或任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基；q 為0～6的整數(shù)；m 為0或1；R8和R9相同或相異且每個(gè)為氫原子，任選取代的烴基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的酰基，或者R8和R9可能連接形成環(huán)；和R4和R5相同或相異且每個(gè)為氫原子或任選取代的烴基，或者R4可能與R2連接形成環(huán)，該方法包括使式(I)所示的化合物或其鹽 其中Z為鹵原子或OSO2R10(R10為具有1～4個(gè)碳原子的烷基，具有6～10個(gè)碳原子且任選被具有1～4個(gè)碳原子的烷基取代的芳基)；式中其它符號的定義同上，與下面式(IV)所示的化合物或其鹽 其中各符號的定義同上，在金屬碳酸鹽的存在下于酰胺中進(jìn)行反應(yīng)。
12.權(quán)利要求11的制備方法，其中該金屬碳酸鹽為堿金屬碳酸鹽。
13.權(quán)利要求11的制備方法，其中該酰胺為N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮或1，3-二甲基-2-咪唑烷酮。
14.權(quán)利要求11的制備方法，其中式(V)所示的化合物為(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基]-4-苯基丁酰胺或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備右面式(III)所示化合物或其鹽的方法，其中R
文檔編號A61K31/421GK1407969SQ00816737
公開日2003年4月2日 申請日期2000年10月26日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月29日
發(fā)明者山根太平, 稻垣敦士, 矢部治 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社