專利名稱：改進的釋放劑型的制作方法
發(fā)明
背景技術：
領域本發(fā)明涉及改進的釋放劑型，如改進的釋放藥物組合物。更特別的是，本發(fā)明涉及改進的釋放劑型包括模片心，和存在于至少一部分片心中的殼。
背景信息改進的釋放藥物劑型一直被用來優(yōu)化藥物釋放和增加患者的依從性，特別是通過減少患者每日必須使用的藥劑數(shù)量。為此目的，經(jīng)常需要改進藥物(活性成分的一種特別優(yōu)選的形式)從劑型中釋放到患者胃腸道(g.i.)液中的速度，尤其是減慢釋放以在體內(nèi)延長藥物的反應。
口服藥物活性成分到達體內(nèi)反應部位的速度取決于許多因素，包括通過胃腸道(g.i.)黏膜吸收藥物的速度和程度。為了被吸收入循環(huán)系統(tǒng)(血液)，藥物必須首先溶解在胃腸道(g.i.)液中。對于許多藥物，與溶出度相比，通過胃腸道(g.i.)膜擴散相對迅速。在這種情況下，活性成分的溶出度是藥物吸收速度的限速步驟，通過控制溶出速度，配方人員可以控制藥物吸收進入患者循環(huán)系統(tǒng)的速度。
改進的釋放劑型的一個重要目標是提供藥物所需的與時間相對的血液濃度(藥物代謝動力學，或PK)分布圖?；旧?，藥物的藥物代謝動力學分布圖受藥物吸收入血液和藥物從血液中清除的速度控制。在其他因素中，所需的藥物代謝動力學分布圖類型取決于特定的活性成分和所治療的生理情況。
對于許多藥物和生理情況來說，特別需要的藥物代謝動力學分布圖是在相對長的時間內(nèi)，血液中的藥物水平保持基本恒定(即藥物吸收速度與藥物清除速度接近相等)。這樣的系統(tǒng)有益于減少用藥次數(shù)，改善患者的依從性，同時在保持全部療效時將副作用減少到最低程度。能提供藥物的“零級”釋放速度或恒定釋放速度的劑型可于這一目的。由于零級釋放系統(tǒng)很難獲得，那些接近恒定的釋放速度的系統(tǒng)，例如一級時間圖像和時間平方根圖像被經(jīng)常用于提供藥物的持續(xù)(延長、延續(xù)或延遲)釋放。
另一種特別需要的藥物代謝動力學分布圖是通過傳送延遲的釋放溶出度分布的劑型獲得的，該劑型的藥物釋放延遲到患者攝取后的一個預先確定的時間。該延遲期(“遲延時間”)可以在活性成分即時釋放以后(“延遲爆發(fā)”)，或在活性成分的持續(xù)(延長、延續(xù)或延遲)釋放以后(“延遲后持續(xù)”)。
熟知的劑型(或給藥系統(tǒng))以控制速度(例如持續(xù)、延長、延續(xù)或延遲釋放)釋放藥物的機理包括擴散、侵蝕和滲透。
一種經(jīng)典的擴散控制釋放系統(tǒng)包括含有活性成分的“貯主”，被“膜”包圍，活性成分必須通過該膜擴散以被吸收進入患者的血流。藥物釋放的速度，(dM/dt)取決于膜的面積(A)，擴散路徑長度(l)，藥物跨膜的濃度梯度(ΔC)，藥物進入膜內(nèi)的分配系數(shù)(K)，和擴散系數(shù)(D)dM/dt＝{ADKΔC}/l由于上述一個或多個條件，特別是擴散路徑長度和濃度梯度傾向于不恒定，擴散控制系統(tǒng)常提供不恒定的釋放速度。通常，擴散控制釋放系統(tǒng)的藥物釋放速度一般遵守一級動力學。膜儲存類型系統(tǒng)的一個缺點是它們對“劑量傾倒”的易損性。擴散膜必須在劑型的整個功能壽命過程中保持完整不破裂，以防止與毒副作用有關的過量給藥的發(fā)生和可能性。擴散膜儲存系統(tǒng)的一種典型類型包括作為儲存物的壓縮片心，被功能作為擴散膜的殼(或包衣)包圍。當前的片心-殼系統(tǒng)受到可用的制造方法的限制，同時也受到適用于使用當前方法的材料的限制。提供改進的釋放特性的殼或包衣通常通過常規(guī)方法獲得，例如，在包衣盤中噴霧包衣。包衣盤生產(chǎn)基本包圍片心的單殼。在包衣中常發(fā)生的缺陷包括“鉤”(“picking”)、“粘”(“sticking”)和“形成孿晶”(“twinning”)，所有這些會在包衣中導致不需要的孔，這些孔會導致劑量傾倒?？赏ㄟ^噴霧范圍的包衣組合物受到粘性的限制。高度粘性的溶液對泵和通過噴嘴輸送是困難的或不能實行的。噴霧包衣方法還受到耗時和費用大的限制。噴霧有效量的包衣以控制活性成分的釋放需要用數(shù)小時的噴霧。包衣時間達8到24小時并非少見。
另一種常見的擴散控制釋放系統(tǒng)包括活性成分，分布貫穿于不溶解的多孔滲水基質(zhì)，活性成分通過不溶解的多孔基質(zhì)擴散以被吸收入患者的血流。在特定的時間和沉浸條件下(即基質(zhì)表面的藥物濃度比大量溶液中的藥物濃度大得多)，藥物釋放的量(M)，取決于基質(zhì)的面積(A)，擴散系數(shù)(D)，基質(zhì)的多孔性(E)和彎曲度(T)，在溶出介質(zhì)中的藥物溶解度(Cs)，時間(t)和劑型中的藥物濃度(Cp)M＝A(DE/T(2Cp-Ecs)(Cs)t)1/2
上述關系表明藥物釋放的量通常與時間的平方根成比例。假設因子如基質(zhì)多孔性和彎曲度在劑型內(nèi)是不變的，藥物釋放量的線圖對時間的平方根的關系應當是線性的。擴散基質(zhì)系統(tǒng)的典型類型可以通過將活性成分與有可溶性和不溶性物質(zhì)的混合物一起壓制來制備，該混合物是設計來產(chǎn)生所需的多孔性和彎曲度，使可溶性物質(zhì)溶解在溶出介質(zhì)或胃腸道液中。
一種通常使用的侵蝕控制釋放系統(tǒng)包括“基質(zhì)”，藥物分布其中。該基質(zhì)通常包含表面膨脹的物質(zhì)，該物質(zhì)一層層緩慢溶解，在溶解時釋放藥物。藥物釋放的速度(dM/dt)，在這些系統(tǒng)中取決于基質(zhì)的侵蝕速度(dx/dt)，基質(zhì)中的濃度圖像，和系統(tǒng)的表面面積(A)dM/dt＝A{dx/dt}{f(C)}此外，在一個或多個條件中變化，如表面面積，通常導致藥物的非恒定釋放速度。通常，侵蝕控制釋放系統(tǒng)的藥物釋放速度一般遵從一級動力學。制備該侵蝕基質(zhì)系統(tǒng)的一種典型方法是將活性成分與一種可壓縮賦形劑的混合物相混合，該混合物包含水性膨脹侵蝕物質(zhì)，該水性膨脹侵蝕物質(zhì)在膨脹時產(chǎn)生臨時屏障，表面層在溶出介質(zhì)或胃腸道液中緩慢溶解、持續(xù)縮小時，少量活性成分被釋放。
另一種類型的侵蝕控制釋放系統(tǒng)采用在表面侵蝕時緩慢膨脹和溶解的物質(zhì)，以提供藥物活性成分的延遲釋放。延遲釋放對例如脈動的或重復反應釋放系統(tǒng)是有用的。在上述系統(tǒng)中，在即時的劑量釋放后，接著有預先確定的遲延時間，隨后又有劑量從系統(tǒng)中釋放。在這些系統(tǒng)中，遲延時間(T1)取決于侵蝕層的厚度(h)，和基質(zhì)侵蝕的速度(dx/dt)，該速度依次取決于基質(zhì)成分的膨脹速度和溶解度T1＝h(dx/dt)在特定時間內(nèi)，從這些系統(tǒng)中釋放的藥物的累計量(M)通常遵守下列等式M＝(dM/dt)(t-T1)式其中dM/dt是通常由上述擴散控制或侵蝕控制等式描述的，T1是遲延時間。
為獲得擴散基質(zhì)或侵蝕基質(zhì)而通過壓制制備的改進的釋放劑型可見美國專利5,738,874和6,294,200，及WO99/51209的舉例。壓制的劑型受限于可完成的幾何形狀，同時受限于合適的生產(chǎn)材料。
WO 97/49384描述了一種治療性化合物與高分子量聚環(huán)氧乙烷的熱熔化可擠壓的混合物。在一些實施方案，該制劑還包括聚乙二醇。使用的高分子量聚環(huán)氧乙烷的分子量約為1百萬道爾頓到1千萬道爾頓之間。高分子量聚環(huán)氧乙烷與活性成分之間的最小比值是80∶20。該參考文件中的劑型在可釋放的活性成分的量上有限制。該組合物中可釋放的活性成分的最大的量不超過該組合物重量的20％。典型的熱熔化系統(tǒng)還要受到高加工溫度的限制，所以對釋放低熔化或不耐熱的活性成分不是最佳的。典型的熱熔化系統(tǒng)對釋放活性成分包衣微粒也不是最佳的，因為加工溫度高，和通過擠壓機或噴嘴加工時產(chǎn)生的高剪切。典型的熱熔化系統(tǒng)對使用常規(guī)方法如噴霧、浸蘸或壓制進行包衣也不是最佳的。
需要有一種通用的和有成本效益的方法來制備改進的釋放基質(zhì)系統(tǒng)，該系統(tǒng)不易受于劑量傾倒。還需要制備各種形狀的改進的釋放基質(zhì)系統(tǒng)的方法，或用于功能目的，如使用某些有利的幾何形狀獲得所需的釋放圖像，或用于顧客偏愛的目的，如可吞咽性、劑型的精致和產(chǎn)品的識別和區(qū)分。還需要能以相對小的劑型釋放相對高水平的活性成分的控制釋放基質(zhì)系統(tǒng)。還需要釋放低熔化或不耐熱活性成分的改進的釋放基質(zhì)系統(tǒng)。還需要能釋放活性成分的包衣微粒的改進的釋放基質(zhì)系統(tǒng)。還需要有將殼應用于模片心。
本發(fā)明的一個目的是提供至少含有一種活性成分的劑型，當該劑型與液體介質(zhì)接觸時表現(xiàn)出改進的釋放圖像。本發(fā)明的另一個目的是提供至少含有一種活性成分的劑型，當該劑型與液體介質(zhì)接觸時表現(xiàn)出改進的釋放圖像。本發(fā)明的其他目的、特征和優(yōu)點通過下文詳細描述對本領域熟練技術人員是明顯的。
發(fā)明概述在一個實施方案中，本發(fā)明的劑型包括；(a)至少一種活性成分(b)以模塑片心在室溫下是固體(c)殼至少與一部分的片心相接觸，其中劑型與液體介質(zhì)接觸時劑型提供活性成分的改進的釋放。
在另一個實施方案中，以模塑片心包括分散在模制基質(zhì)中的一種或多種活性成分。
在另一個實施方案中，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，殼能提供對至少一種活性成分的改進的釋放。
在另一個實施方案中，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，在至少一種活性成分釋放前，殼能提供時間延遲。
在另一個實施方案中，該時間延遲不依賴于液體介質(zhì)的PH。
在另一個實施方案中，殼包含至少占重量約30％的熱可逆性載體。
在另一個實施方案中，殼包含至少一種活性成分。
在另一個實施方案中，片心包含模制基質(zhì)。
在另一個實施方案中，片心包含至少一種活性成分。
在另一個實施方案中，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，片心能提供對至少一種活性成分的改進的釋放。
在另一個實施方案中，片心包含一種或多種釋放改進賦形劑。
在另一個實施方案中，釋放改進賦形劑選自膨脹性可侵蝕的親水物質(zhì)、PH依賴性聚合物、不溶性可食用物質(zhì)和孔形成劑，及它們的衍生物、共聚物和組合物。
在另一個實施方案中，片心包含至少30％的熱可逆性載體。
在另一個實施方案中，熱可逆性載體選自聚乙二醇、熱塑性聚氧乙烷、蟲膠和它們的衍生物、共聚物和組合物。
在另一個實施方案中，熱可逆性載體的熔化點在約20℃到約110℃。
在另一個實施方案中，片心包含許多有至少一種活性成分的微粒。
在另一個實施方案中，至少一部分微粒有包衣，當包衣微粒與液體介質(zhì)接觸時，該包衣能提供對所包含的活性成分的改進的釋放。
在另一個實施方案中，至少一部分微粒有包衣，該包衣包含10-100wt.％的釋放改進聚合物，該釋放改進聚合物選自PH依賴性聚合物、水溶性聚合物、不溶于水的聚合物，和它們的共聚物和衍生物及混合物。
在另一個實施方案中，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，在至少一部分活性成分釋放前，出現(xiàn)時間延遲。
在另一個實施方案中，在時間延遲后釋放的活性成分的部分是以持續(xù)方式釋放的。
在另一個實施方案中，劑型包含相同或不同的第一和第二活性成分，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，第一活性成分是以持續(xù)方式釋放的，在第二活性成分釋放前有時間延遲。
在另一個實施方案中，殼包含第一活性成分，片心包含第二活性成分，第一和第二活性成分可以相同或不同，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，第一活性成分立即釋放，接著有時間延遲，繼以第二活性成分釋放。
在另一個實施方案中，殼包含第一活性成分，片心包含第二活性成分，第一和第二活性成分可以相同或不同，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，第一活性成分立即釋放，接著第二活性成分持續(xù)釋放。
在另一個實施方案中，殼包含第一活性成分，片心包含有第二活性成分的微粒，第一和第二活性成分可以相同或不同，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，第一活性成分立即釋放，接著第二活性成分持續(xù)釋放。
在另一個實施方案中，活性成分的水平至少是片心重量的約25％。
在另一個實施方案中，模制基質(zhì)包含熱可逆性載體，該熱可逆性載體的熔化點約20℃到約100℃。
在另一個實施方案中，模制基質(zhì)包含熱可逆性載體，該熱可逆性載體選自熱塑性聚亞烷基氧化物、低熔化疏水物質(zhì)、熱塑性聚合物、熱塑性淀粉和它們的組合物。
在另一個實施方案中，模制基質(zhì)包含低熔化熱可逆性載體，該熱可逆性載體選自聚己內(nèi)酯、聚乙酸乙烯酯、聚二醇和它們的組合物，該熱可逆性載體的水平占該基質(zhì)重量的約30％到約70％。
在另一個實施方案中，模制基質(zhì)包含熱可逆性載體，該熱可逆性載體選自聚乙二醇或聚環(huán)氧乙烷，該熱可逆性載體水平占該基質(zhì)重量的約10％到約100％。
在另一個實施方案中，模制基質(zhì)還包含約15％到約25％水平的熱塑性聚環(huán)氧乙烷。
在另一個實施方案中，殼的厚度約300微米到約2000微米。
在另一個實施方案中，殼的厚度約150微米到約400微米。
在另一個實施方案中，殼的重量是片心重量的約50％到約400％。
在另一個實施方案中，殼的重量是片心重量的約20％到約100％。
在另一個實施方案中，片心完全沒有直徑0.5微米到5.0微米的孔。
在另一個實施方案中，熱可逆性載體是分子量約100到約8000道爾頓的聚乙二醇。
在另一個實施方案中，模制基質(zhì)包含釋放改進賦形劑。
在另一個實施方案中，釋放改進聚合物是蟲膠。
在另一個實施方案中，釋放改進賦形劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
在另一個實施方案中，劑型還包括作為增塑劑的檸檬酸三丁酯。
在另一個實施方案中，殼包括薄膜形成劑，該薄膜形成劑選自乙酸纖維素、B型甲基丙烯酸銨共聚物、蟲膠、羥丙基甲基纖維素、聚環(huán)氧乙烷和它們的組合物。
在另一個實施方案中，殼包括選自膨脹性可侵蝕的親水物質(zhì)的釋放改進賦形劑。
在另一個實施方案中，釋放改進賦形劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
在另一個實施方案中，殼包括作為增塑劑的檸檬酸三乙酯。
附圖的概述

圖1A描繪了本發(fā)明的劑型的一個實施方案的截面?zhèn)纫晥D。
圖1B描繪了本發(fā)明的劑型的一個實施方案的截面?zhèn)纫晥D。
圖2描繪了測試實施例1的劑型的活性成分的釋放與時間比較的百分比。
發(fā)明的詳細描述在本文中，術語“劑型”應用于設計容納特定的預先確定的量(即劑量)的某些成分的任何固體物體、半固體或液體組合物，例如下文詳述的活性成分。合適的劑型可以是藥學上給藥系統(tǒng)，包括用于口服施用、口腔施用、直腸使用、局部或粘膜傳遞，或皮下植入或其他植入的給藥系統(tǒng)；或用于傳遞礦物質(zhì)、維生素或其他營養(yǎng)藥、口服護理制劑、食用香料等等。本發(fā)明的劑型被認為是固體較佳，但是它們會液體或半固體成分。在一個較佳實施例中，劑型是用于向人的胃腸道傳遞藥物活性成分的口服使用系統(tǒng)。
本發(fā)明的劑型顯示對容納于其中的一種或多種活性成分的改進的釋放。一種或多種活性成分可以在殼中、模制基質(zhì)中出現(xiàn)、或包衣或不包衣的微粒分布在其中。在本文中，術語“改進的釋放”應用于劑型、基質(zhì)、微粒、包衣，及它們的部分，或以任何形式改變活性成分釋放的組合物。在以改進形式釋放的一種或幾種活性成分可以被容納于提供改進的殼、片心、組合物，或它們的部分中。另一方面，改進的釋放活性成分可以容納在提供改進的殼、片心、組合物，或它們的部分的劑型的不同部分中；例如改進的釋放活性成分可以容納在片心中，由覆蓋的殼部分提供改進。改進的釋放類型包括控制型、延長型、持續(xù)型、延續(xù)型、延遲型、脈動型、重復作用等等。獲得這些改進的釋放類型的機理包括擴散、侵蝕、通過幾何學方法控制表面積和/或用不滲透的屏障，或其他本領域知曉的其它機理。而且，劑型的改進釋放的特性可以通過對片心或其一部分、或殼或其一部分、或劑型這些部分的組合物的設計來獲得。
圖1A所描繪的本發(fā)明的第一個實施方案是劑型202的截面?zhèn)纫晥D，該劑型包含有模制基質(zhì)的模制片心204及與片心204的至少一部分接觸的殼203。在圖1A中片心204包含許多無包衣的微粒206，雖然在本發(fā)明的實施方案中并未要求?；钚猿煞挚梢匀菁{在基質(zhì)、無包衣的微粒內(nèi)(如果使用)、殼，或它們的組合物。當劑型與液體介質(zhì)如水、胃腸道液等接觸時，劑型提供活性成分的改進的釋放?；蚴菤せ蚴腔|(zhì)或它們的組合物可以提供活性成分的改進的釋放。
圖1B所描繪的本發(fā)明的另一個實施方案是劑型252的截面?zhèn)纫晥D，該劑型包含有模制基質(zhì)的模制片心254及與核254至少有一部分接觸的殼253。在圖1B中片心254包含許多有包衣的微粒256。活性成分可以容納在基質(zhì)、包衣的微粒、殼，或它們的組合物內(nèi)。當劑型與液體介質(zhì)如水、胃腸道液等等接觸時，劑型提供活性成分的改進的釋放。殼、包衣、基質(zhì)或它們的組合物的任何一個可以提供活性成分的改進的釋放。
劑型中使用的活性成分可以在片心、微粒(不論包衣或不包衣)、殼或它們的組合物內(nèi)發(fā)現(xiàn)。用于本發(fā)明的合適活性成分包括例如藥物、礦物質(zhì)、維生素和其它營養(yǎng)藥、口腔護理劑、食用香料和它們的混合物。合適的藥物包括止痛藥、抗炎劑、抗關節(jié)炎藥、麻醉劑、抗組胺藥、止咳藥、抗生素、抗感染藥、抗病毒藥、抗凝劑、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、止吐藥、抗氣脹藥、抗真菌藥、解痙藥、食欲抑制劑、支氣管擴張藥、心血管制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、減輕充血劑、利尿劑、祛痰藥、胃腸道制劑、偏頭痛制劑、運動病產(chǎn)品、粘液溶解劑、肌肉弛緩劑、骨質(zhì)疏松病制劑、聚二甲基硅氧烷、呼吸制劑、助眠劑、尿道制劑和它們的混合物。
合適的口腔護理制劑包括呼吸清新劑、牙齒增白劑、抗微生物劑、牙齒礦化劑、齲齒抑制劑、局部麻醉劑、粘膜保護劑等等。
合適的食用香料包括薄荷腦、薄荷、薄荷香料、水果香料、巧克力、香草、口香糖香料、咖啡香料、液體香料和組合物等等。
合適的胃腸道制劑的例子包括抗酸藥如碳酸鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、二羥鋁碳酸鈉；刺激的緩瀉藥如吡沙可啶、波希鼠李皮、丹蒽酮、番瀉葉、酚酞、蘆薈、蓖麻油、蓖麻油酸和脫氧膽酸及它們的混合物；H2受體拮抗劑如法莫替丁、雷尼替丁、西米替丁、尼扎替丁、質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑或蘭索拉唑；胃腸道細胞保護劑如硫糖鋁和米索前列醇；胃腸道促運動藥如普卡比利，針對幽門螺桿菌的抗生素如克拉霉素、阿莫西林、四環(huán)素和甲硝唑；止瀉藥如地芬諾酯和洛哌丁胺；甘羅溴銨；止吐藥如奧丹西酮；止痛藥如美沙拉嗪。
本發(fā)明的一個實施方案中，活性制劑可選自吡沙可啶、法莫替丁、雷尼替丁、西米替丁、普盧卡比利、地芬諾酯、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙拉嗪、鉍、抗酸藥和藥物可接受的鹽、酯、異構體和它們的混合物。
在另一個實施方案中，活性制劑可選自止痛藥、抗炎劑和退熱藥，如非甾體類抗炎藥(NSAIDs)，包括丙酸衍生物，如布洛芬、萘普生、酮洛芬等等；醋酸衍生物，如吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸、托美汀等等；芬那酸衍生物，如甲芬那酸，甲氧芬那酸、氟芬那酸等等；二苯基羧酸衍化物，如二氟尼柳，氟苯柳，等等；和昔康類制劑，如吡羅昔康，舒多昔良，伊索昔康，美洛昔康等等。在一個較佳實施方案中，在本發(fā)明的一個較佳實施例中，活性制劑可選自丙酸衍生物NSAID，如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚咯芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奧沙普嗪、普拉洛芬、舒洛芬和藥學上可接受的鹽、衍生物和它們的組合物。在本發(fā)明的另一實施方案中，活性制劑可選自對乙酰氨基酚、乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環(huán)苯扎林、美洛昔康、羅非昔布、塞來昔布和藥學上可接受的鹽、酯、異構體和它們的混合物。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，活性成分制劑可選自偽麻黃堿、苯丙醇胺、氯苯那明、右美沙芬、苯海拉明、多西接敏、阿司咪唑、去甲阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、和藥學上可接受的鹽、酯、異構體和它們的混合物。
合適的聚二甲基硅氧烷的例子，包括但不限于聚二甲基硅氧烷和二甲基硅油，在美國專利4,906,478；5,275,822；和6,103,260中公開，每篇文件的內(nèi)容在本文中納入作為參考。本文中使用的術語“二甲基硅油”指的是聚二甲基硅氧烷的大類，包括但不限于二甲硅油和聚二甲基硅氧烷。
治療有效量的劑型中存在活性成分或成分，該量通過口服獲得需要的治療反應，且易被本領域熟練技術人員確定。如本領域所知，為確定該量，必須考慮使用的特定活性成分，該活性成分的生物利用度特征，劑量方案，病人的年齡和重量和其他因素。在一個較佳實施方案中，劑型包含一種或多種活性成分或成分，其結合水平超過約20重量百分比，例如至少占劑型的25重量百分比，或至少占劑型的約30重量百分比，或至少占劑型的約50％重量百分比。
活性成分或成分可以以任何形式出現(xiàn)存在于劑型中。例如，活性成分可以在在分子水平上分散，如熔化或溶解在劑型中，或以微粒形式存在，也可以是包衣或不包衣的。如果活性成分以微粒形式存在，該微粒(無論是包衣或不包衣的)通常有平均粒徑約1-2000微米。在一個較佳實施方案中，該微粒是平均粒徑約1-300微米的晶體。在另一個較佳實施方案中，該微粒是平均粒徑約50-2000微米的顆?；蛐⊥?，更佳約50-100微米，最佳約100-800。
本發(fā)明的模制基質(zhì)是通過模塑獲得，優(yōu)選使用無溶劑步驟。在一個較佳實施方案中，該基質(zhì)包含可流動物質(zhì)。該可流動物質(zhì)可以是任何可食用物質(zhì)，該可食用物質(zhì)在約37℃和約250℃之間是可流動的，在約-10℃和約80℃之間是固體、半固體或能形成凝膠。在一個較佳實施方案中，可流動物質(zhì)包括占重量10-100％的熱可逆性載體，該熱可逆性載體的熔點低于約100℃，較佳約20到約100℃；和任選的可達約占重量30％的各種輔助劑，例如本領域中知曉的增塑劑、膠凝劑、著色劑、穩(wěn)定劑、防腐劑等?？扇芜x的是該基質(zhì)還包含占重量約55％的一種或多種如下所述的釋放改進賦形劑。
本發(fā)明的實施方案中基質(zhì)包括占重量10-100％的熱可逆性載體，該熱可逆性載體的熔點低于約100℃，該低熔點物質(zhì)可以包括例如熱塑性聚亞烷基氧化物、低熔化疏水物質(zhì)、熱塑性聚合物、熱塑性淀粉等。低熔點物質(zhì)較佳選自熱塑性聚合物、熱塑性聚亞烷基氧化物、低熔化疏水物質(zhì)和它們的組合物。
制備模制基質(zhì)的合適的熱可逆性載體包括熱塑性物質(zhì)，該熱塑性物質(zhì)熔點通常低于約110℃，較佳在約20到約100℃之間。合適的用于無溶劑的模塑的熱可逆性載體包括熱塑性聚二醇、熱塑性聚亞烷基氧化物、低熔化疏水物質(zhì)、熱塑性聚合物、熱塑性淀粉等。較佳的熱可逆性載體包括聚乙二醇和聚環(huán)氧乙烷。用作熱可逆性載體的合適的熱塑性聚二醇包括分子量約100到約20,000的聚乙二醇，例如在約100到約8,000，在約100到約8,000道爾頓。合適的熱塑性聚亞烷基氧化物包括分子量約100,000到約900,000道爾頓的聚環(huán)氧乙烷。用作熱可逆性載體的合適的低熔化疏水物質(zhì)包括在室溫下是固體的脂肪、脂肪酸酯、磷脂和蠟，含脂肪的混合物如巧克力，等等。例如合適的脂肪包括氫化植物油，例如可可油、氫化棕櫚仁油、氫化棉籽油、氫化向日葵油，和氫化大豆油；和游離脂肪酸和它們的鹽。合適的脂肪酸酯的例子包括蔗糖脂肪酸酯、甘油一酸酯、甘油二酸酯、甘油三酸酯、甘油山崳酸鹽、甘油棕櫚硬脂酸鹽、甘油單硬脂酸鹽、甘油三硬脂酸鹽、甘油三月桂醇鹽、甘油豆蔻酸鹽、GlycoWax-932，月桂酰聚乙二醇-32甘油酯和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯。合適的磷脂的例子包括磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂酸。在室溫下是固體的蠟的合適的例子包括巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、蟲膠蠟、微晶蠟和石蠟。
在一個較佳的實施方案中，基質(zhì)包括低熔點熱可逆性載體，該低熔點熱可逆性載體選自聚己內(nèi)酯、聚乙酸乙烯酯、聚二醇和它們的組合物，該熱可逆性載體的水平占該基質(zhì)重量的約30％到約70％，例如占該基質(zhì)重量的約35％到約50％。該低熔點熱可逆聚合物的熔點在約100℃以下。在該實施方案中，基質(zhì)還包括作為增強聚合物在約15％到約25％水平的熱塑性聚環(huán)氧乙烷。用于本發(fā)明的具有合適的熱塑性特性的聚環(huán)氧乙烷的分子量在約100,000到約900,000。在另一個實施方案中，基質(zhì)完全不含聚環(huán)氧乙烷，如含有少于占重量1％，或含有少于占重量的0.1％聚環(huán)氧乙烷。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，沒有要求含有熔點在100℃以下的物質(zhì)的基質(zhì)，該基質(zhì)組合物可以包含上述熔點在100℃以下的任何物質(zhì)，該基質(zhì)組合物還可以包含其他物質(zhì)如釋放改進制劑，不同的輔助劑例如本領域知曉的增塑劑，膠凝劑、著色劑、穩(wěn)定劑、防腐劑等。
用于制備模制基質(zhì)或其一部分的合適的釋放改進的可模制賦形劑，包括但不限于膨脹性可侵蝕的親水物質(zhì)、PH依賴性聚合物、不溶性可食用物質(zhì)和孔形成劑。
為了制備模制基質(zhì)或其一部分，作為釋放改進的賦形劑的合適的膨脹性可侵蝕的親水物質(zhì)包括水性可溶脹的纖維素衍生物、聚二醇、熱塑性聚亞烷基氧化物、丙烯酸聚合物、水膠體、粘土、膠化淀粉和溶脹交聯(lián)聚合物，和它們的衍生物、共聚物和組合物。合適的水溶脹的纖維素衍生物包括羧甲基纖維素鈉、交鏈羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、羥異丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥苯基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥戊基纖維素、羥丙乙基纖維素、羥丙丁基纖維素、羥丙乙基纖維素。合適的聚乙二醇的例子包括聚環(huán)氧乙烷。合適的熱塑性聚亞烷氧化物的例子包括聚環(huán)氧乙烷。合適的丙烯酸聚合物的例子包括甲基丙烯酸二苯乙烯鉀共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、CARBOPOL(高分子量交聯(lián)丙烯酸均聚物和共聚物等。)合適的膠體的例子包括例如藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠、卡帕角叉菜聚糖、伊奧角叉菜聚糖、他拉膠、阿拉伯樹膠、黃芪膠、果膠、黃原膠、吉蘭糖膠、麥芽糊精、半乳甘露聚糖、pusstulan、海帶多糖、硬葡聚糖、阿拉伯樹膠、菊粉、果膠、明膠、whelan、rhamsan、zooglan、methylan、殼多糖、環(huán)糊精、脫乙酰殼多糖。合適的粘土的例子包括蒙脫石如斑脫土、高嶺土、和laponite；三硅酸鎂、硅酸鋁鎂等，及它們的衍生物和混合物。合適的膠化淀粉的例子包括酸性水解淀粉、溶脹淀粉如羥基乙酸淀粉鈉，和它們的衍生物。合適的溶脹交鏈聚合物的例子包括交鏈聚乙烯吡咯烷酮、交鏈瓊脂和交鏈羧甲基纖維素鈉。
為了制備模制基質(zhì)或其一部分，作為釋放改進賦形劑的合適的PH依賴性聚合物包括腸纖維素衍生物，如鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素、琥珀酸乙酸羥丙甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素；天然樹脂如蟲膠和玉米蛋白；腸乙酸衍生物例如鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙醛乙酸二甲基纖維酸；和腸丙烯酸衍生物例如基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物如由Rohm Phama GmbH以商品名EUDRAGITS提供的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2，和由Rohm Phama GmbH以商品名EUDRAGITL提供的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1，等，及它們的衍生物、鹽、共聚物和組合物。
為了制備模制基質(zhì)或其一部分，用作釋放改進賦形劑的合適的不溶性可食用物質(zhì)包括不溶于水的聚合物，和低熔點疏水物質(zhì)。合適的不溶于水的聚合物的例子包括乙基纖維素、聚乙烯乙醇、聚乙酸乙烯酯、聚己內(nèi)酯、乙酸纖維素及其衍生物、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸共聚物；等；和它們的衍生物、共聚物和組合物。合適的低熔點疏水物質(zhì)包括脂肪、脂肪酸酯、磷脂和蠟。合適的脂肪的例子包括氫化植物油，例如可可油、氫化棕櫚仁油、氫化棉籽油、氫化向日葵油，和氫化大豆油；和游離脂肪酸和它們的鹽。合適的脂肪酸酯的例子包括蔗糖脂肪酸酯、甘油一酸酯、甘油二酸酯、甘油三酸酯、甘油山崳酸鹽、甘油棕櫚硬脂酸鹽、甘油單硬脂酸鹽、甘油三硬脂酸鹽、甘油三月桂醇鹽、甘油豆蔻酸鹽、GlycoWax-932，月桂酰聚乙二醇-32甘油酯和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯。合適的磷脂的例子包括磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂酸。合適的蠟的例子包括巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、蟲膠蠟、微晶蠟和石蠟；含脂肪的混合物如巧克力；等等。
為了制備模制基質(zhì)或其一部分，作為釋放改進賦形劑的合適的孔形成劑包括水溶性的有機和無機物質(zhì)。在一個實施方案中，孔形成劑是羥丙甲基纖維素。合適的水溶性的有機物質(zhì)包括水溶性聚合物包括水溶性纖維素衍生物如羥丙甲基纖維素，和羥丙基纖維素；水溶性碳水化合物如糖和淀粉；水溶性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇，和不溶性溶脹聚合物如微晶纖維素。合適的水溶性無機物質(zhì)包括鹽，如氯化鈉和氯化鉀等，和/或它們的混合物。
為了制備模制基質(zhì)或其一部分，合適的增塑劑包括三醋精、乙?；膯嗡岣视王?、菜油、橄欖油、芝麻油、乙酰三丁酯檸檬酸、甘油山梨醇、二乙基草酸鹽、二乙基蘋果酸鹽、二乙基延胡索酸鹽、二丁基琥珀酸鹽、二乙基丙二酸、鄰苯二甲酸二辛酯、二丁基琥珀酸、三乙基檸檬酸、三丁基檸檬酸、甘油三丁酸、丙二醇、聚乙二醇、氫化蓖麻油、脂肪酸、替代的甘油三酯和甘油酯，等等。
基質(zhì)可以是各種不同的形狀。例如，基質(zhì)的形狀可以是多面體，如立方體、棱錐體、棱柱體等等；可以有一些非平直表面的幾何空間圖形，如圓錐形、平截的圓錐形、圓柱體、球體、圓環(huán)等等。在某些實施方案中，基質(zhì)有一個或多個主面。例如在某些實施方案中，基質(zhì)表面可以有相對的主面，該主面是與上下模具表面接觸形成的。在該實施方案中，片心表面還可以包含位于兩個主面間的“腹帶”，它是與模子的側(cè)壁接觸形成的。
在一個實施方案中，基質(zhì)是通過熱定位模塑制備的，使用的方法和設備是如待批的美國專利申請序列號09/966,450，第57-63頁所述的內(nèi)容，本文引入作為參考。在該實施方案中，通過把流動形式的始料注入模腔中來形成基質(zhì)。該始料包含活性成分和熱固定物質(zhì)，溫度在熱固定物質(zhì)的熔點以上但在活性成分的分解溫度以下較佳。該始料在模腔中冷卻和凝固，形成有形狀的形式(即有模具的形狀)。
在另一個實施方案中，基質(zhì)是通過熱循環(huán)模塑制備的，使用的方法和設備是如待批的美國專利申請序列號09/966,497，第27-51頁所述的內(nèi)容，本文引入作為參考。在該實施方案中，通過把流動形式的始料注入加熱的模腔中來形成基質(zhì)。該始料包含活性成分和熱塑性物質(zhì)，溫度在熱塑性物質(zhì)的設定溫度以上但在活性成分的分解溫度以下較佳。該始料在模腔中冷卻和凝固，形成有形狀的形式(即有模具的形狀)。
根據(jù)這些方法，始料必須是可流動形式的。例如，它可以包含懸浮在熔化的基質(zhì)(如聚合物基質(zhì))中的固體微粒。始料可以是完全熔化或是糊狀的形式。始料可以包含溶解在熔化的物質(zhì)中的活性成分。另一方面，始料可以通過在溶劑中溶解和/或懸浮固體獲得，在始料被模塑后溶劑從始料中蒸發(fā)。
如果基質(zhì)中含有微粒，該微粒(不論包衣或不包衣)一般平均粒徑約1-2000微米。在一個較佳實施方案中，微粒是活性成分或成分的晶體，平均粒徑約1-300微米。在另一個較佳實施方案中，該微粒是平均粒徑50-2000微米的顆粒或小丸，約50-100微米更佳，約100-800最佳。
在本發(fā)明的使用無包衣微粒的特定實施方案中，該微粒可包含如本文所述的活性成分，或可以是用來在劑型的外觀上提供視覺區(qū)分的非活性微粒。
在本發(fā)明的使用有包衣微粒的特定實施方案中，該微?？扇绫疚乃龅?，微粒包衣可以包含占重量約10-100％(基于包衣重量)的膜形成劑；任選的是，基于包衣重量可達約50％的孔形成劑；任選的是，可達重量約30％的各種輔助劑或賦形劑如增塑劑等。該微?？梢杂帽绢I域的熟練技術人員所熟知的常規(guī)包衣技術進行包衣，包括微囊技術如凝聚、噴干、和液化床包衣包括切線噴霧轉(zhuǎn)子包衣法和底噴沃斯特包衣濁。合適的微粒包衣方法和材料可見美國專利5,286,497；4,863,742；4,173,626；4,980,170；4,984,240；5,912,013；6,270,805；和6,322,819。在某些實施方案中，該包衣微?？梢蕴峁δ承嵤┓桨钢兴幕钚猿煞值目刂漆尫拧?br> 用于微粒包衣的合適的膜形成劑包括，但不限于膜形成水溶性聚合物、膜形成蛋白、膜形成不溶于水的聚合物，和膜形成PH依賴性聚合物。在一個實施方案中，用于微粒包衣的薄膜形成劑選自乙酸纖維素、B型甲基丁烯酸銨共聚物、蟲膠、羥丙甲基纖維素、聚環(huán)氧乙烷和它們的組合物。
用于微粒包衣的合適的膜形成水溶性聚合物包括水溶性乙烯聚合物如聚乙烯乙醇；水溶性聚碳水化合物如羥丙基淀粉、羥乙基淀粉、支鏈淀粉、甲乙基淀粉、羧甲基淀粉、預膠質(zhì)化淀粉、和膜形成改性淀粉；水溶脹纖維素衍生物如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥乙甲基纖維素(HMEC)、羥丁甲基纖維素(HBMC)、羥乙乙基纖維素(HEEC)和羥乙羥丙甲基纖維素(HEMPMC)；水溶性共聚物如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物，聚乙烯乙醇和聚乙二醇共聚物、聚環(huán)氧乙烷和聚乙烯吡咯烷酮共聚物，及它們的衍生物和組合物。
合適的膜形成蛋白可以是天然的或化學修飾的，和包括明膠、乳清蛋白、肌原纖維蛋白、可凝固蛋白質(zhì)如白蛋白、酪蛋白、酪蛋白酸和酪蛋白分離物、大豆蛋白和大豆蛋白分離物、玉米蛋白，及它們的聚合物衍化物和混合物。
在實施方案中，微粒包衣對微粒中包含的一種或多種活性成分進行改進的釋放，合適的膜形成劑選自膜形成不溶于水的聚合物、膜形成PH依賴性聚合物、和它們的共聚物和組合物。在某些實施方案中，微粒包衣的功能是擴散膜，釋放改進的微粒包衣包含孔形成劑較佳。
用于釋放改進的微粒包衣的合適的膜形成不溶于水的聚合物包括例如乙基纖維素、聚乙烯乙醇、聚乙酸乙烯酯、聚己內(nèi)酯、乙酸纖維素及其衍生物、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸共聚物；等等；和它們的衍生物、共聚物和組合物。
用于釋放改進的微粒包衣的合適的膜形成PH依賴性聚合物包括例如腸纖維素衍生物，如鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素、琥珀酸乙醇羥丙甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素；天然樹脂如蟲膠和玉米蛋白；腸乙酸衍生物例如鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙醛乙酸二甲基纖維素；和腸丙烯酸衍生物例如基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物如由Rohm Phama GmbH以商品名EUDRAGITS提供的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2，和由Rohm Phama GmbH以商品名EUDRAGITL提供的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1，等，及它們的衍生物、鹽、共聚物和組合物。
用于釋放改進的微粒包衣的合適的孔形成劑包括水溶性有機和無機物質(zhì)。在一個實施方案中，孔形成劑選自羥丙基纖維素和羥丙甲基纖維素。合適的水溶性有機物質(zhì)的例子包括水溶性纖維素衍生物如羥丙甲基纖維素，和羥丙基纖維素；水溶性碳水化合物如糖和淀粉；水溶性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇，和不溶性溶脹聚合物如微晶纖維素。合適的水溶性無機物質(zhì)的例子包括鹽，如氯化鈉和氯化鉀等等，和/或它們的混合物。
用于微粒包衣的合適的輔助劑或賦形劑的例子包括增塑劑、防粘劑、濕潤劑、表面活性劑、消泡劑、著色劑、遮光劑、等等。通過模塑制備片心、殼、或它們的一部分的合適的增塑劑包括，但不限于聚乙二醇、丙二醇、甘油、山梨醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯；植物油如蓖麻油、菜油、橄欖油、芝麻油；表面活性劑如聚山梨醇酯、十二烷基硫酸鈉、和硫代琥珀酸二辛酯鈉；甘油單乙酸鹽、甘油二乙酸鹽、甘油三乙酸鹽、天然樹膠、三醋精、檸檬酸乙酰三丁酯、二乙基草酸鹽、二乙基蘋果酸鹽、二乙基延胡索酸鹽、二乙基丙二酸、鄰苯二甲酸鹽二辛基、琥珀酸二丁酯、甘油三丁酸鹽、氫化蓖麻油、脂肪酸、取代的甘油三酸酯和甘油酯，等等；和/或它們的混合物。在一個實施方案中，增塑劑是檸檬酸三乙酯。在某些實施方案中，殼完全不含增塑劑，即含有少于約1％，估計少于約0.01％增塑劑。
在本發(fā)明的某些較佳實施方案中，劑型以持續(xù)、延續(xù)、延長、或延遲的形式釋放包含的一種或多種活性成分，當劑型接觸液體介質(zhì)時以持續(xù)恒定的速度釋放更佳。在該實施方案中，模制基質(zhì)可有擴散基質(zhì)或侵蝕基質(zhì)的功能。在模制基質(zhì)有侵蝕基質(zhì)的功能的實施方案中，分散的活性成分以持續(xù)、延續(xù)、延長、或延遲的形式釋放，該模制基質(zhì)包含釋放改進的可模塑的賦形劑較佳，該賦形劑選自膨脹性可侵蝕的親水物質(zhì)、PH依賴性聚合物、不溶性可食用物質(zhì)及它們的組合物。在模制基質(zhì)有擴散基質(zhì)的功能的實施方案中，其中所含的活性成分以持續(xù)、延續(xù)、延長、或延遲的形式釋放，該模制基質(zhì)包含釋放改進的賦形劑較佳，該賦形劑選自不溶性可食用物質(zhì)和孔形成劑的組合物。另一方面，在基質(zhì)是通過無溶劑模塑的實施方案中，熱可逆性載體可以通過溶解和形成釋放活性成分的孔或通道來起作用。
在本發(fā)明的某些較佳實施方案中，劑型以持續(xù)、延續(xù)、延長、或延遲的形式釋放其中包含的至少第一和第二活性成分。在該實施方案中，雖然該劑型對第一和第二活性成分有利地提供不同類型的改進，第一和第二活性成分有不同的未改進的釋放特性；所以第一和第二活性成分從劑型中的溶出度分布是相似的。在某些其他實施方案中，該劑型對第一和第二活性成分有利地提供不同類型的改進，所以第一和第二活性成分從劑型中的溶出度分布是完全不同的，例如，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，第一和第二活性成分以不同的速度或時間從劑量中釋放。在一個較佳實施方案中，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，第一和第二活性成分都以完全恒定的速度從劑量中釋放。
在本發(fā)明的某些其他實施方案中，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，在至少一種或多種活性成分的一部分被釋放后有一時間延遲，接著出現(xiàn)一種或多種延遲釋放活性成分的持續(xù)釋放。在該實施方案中，時間延遲是通過全部或一部分模制基質(zhì)的溶出來提供的，隨后的持續(xù)釋放是通過活性成分的微粒上一種或多種包衣來提供的。在該實施方案中，模制基質(zhì)包含選自PH依賴性聚合物的釋放改進的賦形劑較佳。在該實施方案中，微粒包衣包含釋放改進的賦形劑較佳，該賦形劑可以選自孔形成劑和不溶性可食物質(zhì)的組合物、膨脹性侵蝕的親水性物質(zhì)、PH依賴性聚合物和它們的組合物。
在本發(fā)明的另一個特定的實施方案中，劑型包含可以是相同或不同的第一和第二活性成分，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，發(fā)生第一活性成分的持續(xù)釋放，繼以第二活性成分的持續(xù)釋放。在該實施方案中，第一活性成分的持續(xù)釋放是通過全部或一部分模制基質(zhì)的控制溶出來提供的，隨后的第二活性成分的持續(xù)釋放是通過活性成分的微粒上一種或多種包衣來提供的。在該實施方案中，該模制基質(zhì)包含釋放改進的賦形劑較佳，該賦形劑選自膨脹性侵蝕的親水性物質(zhì)、PH依賴性聚合物、不溶性可食物質(zhì)和它們的組合物。在該實施方案中，微粒包衣含釋放改進的賦形劑較佳，該賦形劑可以選自孔形成劑和不溶性可食的物質(zhì)的組合物、膨脹性侵蝕的親水性物質(zhì)、PH依賴性聚合物和它們的組合物。
在本發(fā)明的另一個較佳的實施方案中，基質(zhì)包括活性成分的第一劑量和其中所含的微粒包含活性成分的第二劑量，該第二劑量可以與第一活性成分相同或不同，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，發(fā)生第一活性成分的即時釋放，繼以一延遲時間，接著是第二劑量活性成分的延遲釋放。在該實施方案中，基質(zhì)包括在胃腸液中顯示快速溶解的物質(zhì)較佳。例如即時釋放殼的一部分或幾部分可以包括選自水溶性或水膨脹性熱塑性膜形成劑、水溶性或水膨脹性增厚劑，可結晶和非結晶的碳水化合物的易溶物質(zhì)。在某些該實施方案中，合適的水溶性或水膨脹性熱塑性膜形成劑可選自水膨脹性纖維素衍生物、熱塑性淀粉、聚二醇、聚亞烷氧化物、無定形糖玻璃和它們的組合物。在某些其他該實施方案中，合適的膜形成劑可選自膜形成水溶性聚合物例如水溶性乙烯聚合物、水溶性多聚碳水化合物、水膨脹性纖維素衍生物，和水溶性共聚物、膜形成蛋白和它們的組合物。在某些其他該實施方案中，合適的增厚劑可選自膠凝聚合物或水膠體、膠凝淀粉、和可結晶的碳水化合物及它們的組合物。在某些其他該實施方案中，合適的非結晶的碳水化合物可選自多聚葡萄糖、淀粉水解物，和非結晶的糖乙醇，和它們的組合物。在該實施方案中，即時釋放基質(zhì)較佳地釋放延遲釋放活性成分的包衣微粒，是通過在30分鐘內(nèi)，在900ml水或0.1NHCL，或磷酸緩沖溶液，在37℃，用USP 2型(槳劃法)以50或100rpm攪動進行的。在這些實施方案中，時間延遲是通過包含第二劑量活性成分的微粒的包衣來提供的。延遲釋放微粒包衣包含釋放改進的賦形劑較佳，該賦形劑選自膨脹性侵蝕的親水性物質(zhì)、PH依賴性聚合物和它們的組合物。
在本發(fā)明的另一個較佳實施方案中，基質(zhì)包括活性成分的第一劑量和其中所含的微粒包含活性成分的第二劑量，該第二劑量可以與第一活性成分相同或不同，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，發(fā)生第一劑量活性成分的即時釋放，繼以是第二劑量活性成分的持續(xù)釋放。在該實施方案中，基質(zhì)包括在胃腸液中顯示快速溶解的物質(zhì)較佳。例如即時釋放殼的一部分或幾部分可以包括選自水溶性或水膨脹性熱塑性膜形成劑、水溶性或水膨脹性增厚劑，可結晶和非結晶的碳水化合物的易溶物質(zhì)。在某些該實施方案中，合適的水溶性或水膨脹性熱塑性膜形成劑可選自水膨脹性纖維素衍生物、熱塑性淀粉、聚二醇、聚亞烷氧化物、無定形糖玻璃和它們的組合物。在某些其他該實施方案中，合適的膜形成劑可選自膜形成水溶性聚合物例如水溶性乙烯聚合物、水溶性多聚碳水化合物、水膨脹性纖維素衍生物，和水溶性共聚物、膜形成蛋白和它們的組合物。在某些其他該實施方案中，合適的增厚劑可選自膠凝聚合物或水膠體、膠凝淀粉、可結晶的碳水化合物。在某些其他該實施方案中，合適的非結晶的碳水化合物可選自多聚葡萄糖、淀粉水解物，和非結晶的糖乙醇。在該實施方案中，即時釋放基質(zhì)較佳地釋放延遲釋放活性成分的包衣微粒，是通過在30分鐘內(nèi)，在900ml水或0.1N HCL，或磷酸緩沖溶液，在37℃，用USP 2型(槳劃法)以50或100rpm攪動進行破裂或溶解的佳。在這些實施方案中，持續(xù)釋放是通過包含第二劑量活性成分的微粒的包衣來提供的。持續(xù)釋放微粒包衣包含釋放改進的賦形劑較佳，該賦形劑選自孔形成劑和不溶性可食物質(zhì)的組合物、膨脹性侵蝕的親水性物質(zhì)、PH依賴性聚合物。
本發(fā)明的模制基質(zhì)是將流動性物質(zhì)通過一個孔注射入模腔，然后將流動性物凝固較佳，根據(jù)本文所述的方法，本文引入作為參考。在劑型包含微粒的實施方案中，該孔的直徑大于微粒的直徑，例如約1000微米到約4000微米，估計約2000微米到約3000微米。在某些該實施方案中，該微粒是以在基質(zhì)物質(zhì)中的流動性漿或懸液的形式被導入模腔中。該流動性漿或懸液可以在壓力下通過該孔導入。在一個實施方案中，模具裝配在注射點上沒有閥。在另一個實施方案中，模具裝配可包含彈性旋塞型閥，該閥在關閉時不壓碎微粒。
有利的是，本方法提供了用于制備本發(fā)明的改進的釋放模制基質(zhì)系統(tǒng)的多功能的和有成本效益的加工方法。有利的是，本發(fā)明的方法可以在相對低的加工溫度下進行，可以在模制基質(zhì)劑型中使用低熔點活性成分、熱不穩(wěn)定活性成分，和包衣的微粒。有利的是，方法與本發(fā)明的材料的組合能夠在模制基質(zhì)劑型中導入相對高水平的活性成分，能夠生產(chǎn)具有透明、半透明、或半透徹基質(zhì)的獨特的、精致的劑型。
在本發(fā)明的某些實施方案中，殼包含當劑型攝取時基本上立即釋放活性成分。在這些實施方案中，殼包括在胃腸液中顯示快速溶解的物質(zhì)較佳。
在某些其他實施方案中，殼起擴散膜的作用，它包含液體能進入劑型的孔，溶解的活性成分可以持續(xù)、延續(xù)、延長、或延遲的形式釋放。在這些實施方案中，活性成分從下面的片心釋放的速度取決于殼上孔的總體面積、孔的路徑長度、和活性成分的溶解性和擴散性(除從片心部分本身釋放的速度以外)。在殼起擴散膜的作用的較佳實施方案中，活性成分從劑型中釋放被描述為控制的、延長的、持續(xù)的或延續(xù)的。在這些實施方案中，促使活性成分從殼中溶解可遵從零階、一階、或時間平方根動力學。在某些該實施方案中，擴散膜殼部分優(yōu)選地包含釋放改進的賦形劑如孔形成劑和不溶性可食物質(zhì)的組合物，不溶性可食物質(zhì)如膜形成不溶于水的聚合物。另一方面，在殼是通過無溶劑模塑制備的實施方案中，熱可逆性載體可通過溶解和形成活性成分可被釋放通過的孔或通道來起作用。
在另外某些實施方案中，殼起侵蝕基質(zhì)的作用，分散在殼中的活性成分通過殼表面連續(xù)層的溶解而釋放。在這些實施方案中，活性成分釋放的速度取決于殼中基質(zhì)物質(zhì)的溶解速度。用于提供表面侵蝕的有用基質(zhì)物質(zhì)包括那些首先吸收液體，然后在溶解前膨脹和/或凝膠的物質(zhì)。在某些該實施方案中，侵蝕的基質(zhì)殼優(yōu)選地包括膨脹的可侵蝕的親水物質(zhì)。
在某些其他實施方案中，殼起屏障作用以防止包含在下面的片心或片心部分的活性成分的釋放。在該實施方案中，活性成分通常從未被屏障殼部分的片心部分釋放。有利的是，該實施方案允許控制釋放活性成分的表面積。在某些特定的實施方案中，例如，用于釋放活性成分的表面積可以隨時間保持完全不變。在一個較佳實施方案中，至少一種活性成分的釋放完全遵從零階動力學。在某些該實施方案中，屏障殼部分包含不溶水的物質(zhì)例如不溶水的聚合物較佳。
在某些其他實施方案中，殼起延遲釋放包衣的作用，對包含在片心或其一部分的活性成分延遲釋放。在這些實施方案中，對活性成分釋放開始的延遲時間可以受到殼的被侵蝕或通過殼擴散，或它們的聯(lián)合的控制。在某些該實施方案中，侵蝕的基質(zhì)殼優(yōu)先地包括膨脹性可侵蝕的親水物質(zhì)。
在殼起改進活性成分釋放的作用的實施方案中，該活性成分包含在片心或殼部分中，殼部分的厚度對劑型的釋放特性是重要的。有利的是，本發(fā)明的劑型可以對殼厚度有精確的控制。在一個較佳的實施方案中，殼起改進活性成分釋放的作用，該活性成分包含在片心或殼中，殼是使用本文所述的熱循環(huán)或熱固定注射模塑方法和設備來制備的。
本發(fā)明的殼可以通過模塑制備，使用無溶劑加工，或基于溶劑的加工，取決于使用的方法，通常包含許多對殼有所需特性的有用的賦形劑。可任選的是，殼還可以包含一種或多種活性成分。
在殼是通過使用無溶劑模塑加工制備的實施方案中，殼通常包含至少占重量約30％，如至少占重量約45％的熱可逆性載體?？扇芜x的是，殼還可以包含占重量達約55％的釋放改進的賦形劑?？扇芜x的是，殼還可以包含占重量達約30％的各種增塑劑、輔助劑和賦形劑。在某些實施方案中，殼是通過無溶劑模塑制備的和殼起延遲一種或多種活性成分從下面的片心部分釋放的作用，釋放改進的賦形劑優(yōu)先選自膨脹性可侵蝕的親水性物質(zhì)。
在殼是通過無溶劑模塑加工制備的實施方案中，殼的厚度通常約200到約4000微米，如約300到約2000微米。
在殼是通過無溶劑模塑加工制備的實施方案中，流動性始料可以是完全熔化的或以糊的形式。始料可以包括溶解在熔化物質(zhì)中的活性成分。包含始料的成分最好混合在一起，加熱到熱可逆性載體的熔化溫度以上以產(chǎn)生流動性始料。
在殼是通過基于溶劑的模塑加工制備的實施方案中，殼通常包含至少占重量約10％，如至少占重量約12％或至少占重量約15％或至少占重量約20％或至少占重量約25％的膜形成劑。在此，可任選的是，溶劑模塑的殼還可以包含占重量達約55％的釋放改進的賦形劑?？扇芜x的是，溶劑模塑的殼還可以包含占重量達約30％的增塑劑、輔助劑和賦形劑。在殼是通過基于溶劑的模塑加工制備的實施方案中，殼的厚度通常小于約800微米，如約100到約600微米，如約150到約400微米。
在殼是通過基于溶劑的模塑加工制備的實施方案中，流動性始料可以通過在溶劑中溶解和/或懸浮固體來制備。溶劑在始料被模塑以后從始料中蒸發(fā)。包含始料的成分最好混合在一起，可任選的是，加熱以分散膜形成劑，和產(chǎn)生流動性始料的其他可任選的成分。
殼的一部分或幾部分的總重量是片心重量的約20％到約400％較佳。在殼的一部分或幾部分是通過使用無溶劑模塑加工制備的實施方案中，殼的一部分或幾部分的總重量通常是片心重量的約50％到約400％，如約75％到約400％，如約100％到約200％。在殼的一部分或幾部分是通過基于溶劑的模塑加工制備的實施方案中，殼的一部分或幾部分的總重量通常是片心重量的約20％到約100％。
用無溶劑模塑制備殼的合適的熱可逆性載體的熔點一般低于約110℃，如約20到約100℃。用無溶劑模塑制備殼的合適的熱可逆性載體選自本文所列的熱可逆性載體，該熱可逆性載體用于無溶劑模塑制備片心。用無溶劑模塑制備殼的較佳熱可逆性載體選自聚乙二醇、熱塑性聚環(huán)氧乙烷、蟲膠和它們的組合物。
用無溶劑模塑或基于溶劑的模塑制備殼部分的合適的釋放改進制劑包括但不限于膨脹性可侵蝕的親水物質(zhì)、PH依賴性聚合物、和孔形成劑。
用無溶劑模塑和基于溶劑的模塑的制備殼的合適的增塑劑包括，但不限于聚乙二醇、丙二醇、甘油、山梨醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯；植物油如蓖麻油、菜油、橄欖油、芝麻油；表面活性劑如聚山梨醇酯、十二烷基硫酸鈉、和硫代琥珀酸二辛酯鈉；甘油單乙酸鹽、甘油二乙酸鹽、甘油三乙酸鹽、天然樹膠、三醋精、檸檬酸乙酰三丁酯、二乙基草酸鹽、二乙基蘋果酸鹽、二乙基延胡索酸鹽、二乙基丙二酸鹽、鄰苯二甲酸鹽二辛基、琥珀酸二丁酯、甘油三丁酸鹽、氫化蓖麻油、脂肪酸、取代的甘油三酸酯和甘油酯，等等；和/或它們的混合物。在一個實施方案中，增塑劑是檸檬酸三乙酯。在特定的實施方案中，殼完全不含增塑劑，即含有少于約1％，估計少于約0.01％增塑劑。
用于無溶劑模塑或基于溶劑的模塑制備殼的合適的輔助劑和賦形劑包括二級膜形成劑如蟲膠、二級膠凝劑如交鏈羧甲基纖維素、交鏈聚乙烯吡咯烷酮、羥基乙酸淀粉鈉，等等，和防腐劑，高強度甜味劑如阿斯巴坦、乙酰舒廣鉀、三氯半乳蔗糖和糖精；香料、抗氧化劑、表面活化劑和著色劑，和本領域熟知的許多例子。
用基于溶劑的模塑制備殼的合適的膜形成劑包括，但不限于膜形成水溶性聚合物、膜形成蛋白、膜形成不溶于水聚合物、和膜形成PH依賴性聚合物。在一個實施方案中，用模塑制備殼或其部分的膜形成劑可選自乙酸纖維素、B型甲基丁烯酸銨共聚物、蟲膠、羥丙甲基纖維素、聚環(huán)氧乙烷和它們的組合物。
合適的膜形成水溶性聚合物包括包括水溶性乙烯聚合物如聚乙烯乙醇(PVA)；水溶性聚碳水化合物如羥丙基淀粉、羥乙基淀粉、支鏈淀粉、甲乙基淀粉、羧甲基淀粉、預膠質(zhì)化淀粉、和膜形成改性淀粉；水溶脹纖維素衍生物如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥乙甲基纖維素(HMEC)、羥丁甲基纖維素(HBMC)、羥乙乙基纖維素(HEEC)和羥乙羥丙甲基纖維素(HEMPMC)；水溶性共聚物如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物，聚乙烯乙醇和聚乙烯乙二醇共聚物、聚環(huán)氧乙烷和聚乙烯吡咯烷酮共聚物，及它們的衍生物和組合物。
合適的膜形成蛋白可以是天然的或化學修飾的，和包括明膠、乳清蛋白、肌原纖維蛋白、可凝固蛋白質(zhì)如白蛋白、酪蛋白、酪蛋白酸和酪蛋白分離物、大豆蛋白和大豆蛋白分離物、玉米蛋白，及它們的聚合物衍生物和混合物。
合適的膜形成不溶于水的聚合物包括例如乙基纖維素、聚乙烯乙醇、聚乙酸乙烯酯、聚己內(nèi)酯、乙酸纖維素及其衍生物、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸共聚物；等等；和它們的衍生物、共聚物和組合物。
合適的膜形成PH依賴性聚合物包括例如腸纖維素衍生物，如鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素、琥珀酸乙酸羥丙甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素；天然樹脂如蟲膠和玉米蛋白；腸乙酸衍生物例如鄰苯二甲酸聚乙烯醋酸、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙醛乙酸二甲基纖維素；和腸丙烯酸衍生物例如基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物如由Rohm Phama GmbH以商品名EUDRAGITS提供的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸)1∶2，和由Rohm Phama GmbH以商品名EUDRAGITL提供的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1，等，及它們的衍生物、鹽、共聚物和組合物。
一種用作熱塑性膜形成水溶性聚合物的合適的羥丙甲基纖維素化合物是“HPMC2910”，其纖維素醚的置換度約1.9，羥丙基的摩爾置換度為0.23，按照化合物的總重量，該化合物含有約29％到約30％甲氧基團和約7％到12％的羥丙基團。HPMC2910的商品化產(chǎn)品由Dow Chemical公司提供，其商品名METHOCEL E。METHOCELE5是適用于本發(fā)明的HPMC2910的一個級別，在20℃，2％的水溶液中用Ubbelohde粘度計確定其粘度約4到6cps(4到6豪帕斯卡秒)。類似地，METHOCEL E6適用于本發(fā)明的HPMC2910的另一個級別，在20℃，2％水溶液中用Ubbelohde粘度計確定其粘度約5到7cps(5到7豪帕斯卡秒)。METHOCEL E15是適用于本發(fā)明的HPMC2910的另一個級別，在20℃，2％水溶液中用Ubbelohde粘度計確定其粘度約15000cps(15豪帕斯卡秒)。本文中使用的“置換度”指附在無水葡萄糖環(huán)上的取代基的平均數(shù)目，而“羥丙基的摩爾置換度”指每摩爾無水葡萄糖環(huán)上的羥丙基的摩爾數(shù)。
一種合適的聚乙烯乙醇和聚乙二醇共聚物是由BASF公司以商品名KOLLICOATIR提供的產(chǎn)品。
本文中使用的“改性淀粉”包括為改進穩(wěn)定性或優(yōu)化性能而交聯(lián)、化學改性的淀粉，或為改進溶解特性或優(yōu)化性能而物理改性的淀粉。
化學改性的淀粉的例子是本領域熟知的，和通常包括那些用酯基或醚基取代一些羥基的化學處理的淀粉。本文使用的交聯(lián)是發(fā)生在相鄰淀粉分子的兩個羥基進行化學連接的改性淀粉中。本文中使用的“預膠質(zhì)化淀粉”或“預配制淀粉”指已經(jīng)預先浸濕，然后干燥以增加冷水溶解度的改性淀粉。合適的改性淀粉可以從許多供應商購得，例如，A.E.Staley Manufacturing公司，和National Starch &Chemical公司。一種合適的膜形成改性淀粉包括預膠質(zhì)化的蠟狀玉米衍生淀粉，該淀粉購自National Starch & Chemical公司，商品名PURITY GUM和FILMSET，和它的衍生物、共聚物和混合物。這種蠟狀玉米淀粉通常包含，基于該淀粉總重量約0％到約18％的直鏈淀粉和約100％到約82％的支鏈淀粉。
另一種膜形成改性淀粉包括羥丙基化淀粉，該淀粉中的一些羥基通常通過用氧化丙烯處理，被羥丙基醚化。合適的具有膜形成特性的羥丙基淀粉的例子是由Grain Processing公司以商品名PURE-COTE B790提供。
合適的用作膜形成劑的木薯糊精包括National Starch & Chemical公司以商品名CRYSTAL GUM或K-4484提供的產(chǎn)品，和該物質(zhì)的衍生物如來源于木薯粉的改性食物淀粉，該淀粉由National Starch & Chemical以商品名PURITY GUM 40提供，及其共聚物和混合物。
在一個較佳實施方案中，殼的制備是使用待批的美國專利申請序列號09/966,939，第27-51頁和57-63頁所述的模塑方法和設備，本文引入作為參考。殼本身可以包含至少一種活性成分。
在本發(fā)明一個較佳實施例中，殼是以流動物質(zhì)的形式應用到片心上的，該流動物質(zhì)使用如待批的美國專利申請系列號09/966,497，第27-51頁所述的熱循環(huán)方法和設備制備，本文引入作為參考。在該實施例中，使用具有圖3所示的一般外形的熱循環(huán)成型模件來涂殼。熱循環(huán)成形模件200包含轉(zhuǎn)子202，圍繞轉(zhuǎn)子202安置了許多模具單元204。熱循環(huán)成型模件包括用于放置殼流動物質(zhì)的貯主206(見圖4)。另外，熱循環(huán)成型模件配備有快速加熱和冷卻模具單元的溫度控制系統(tǒng)。圖55和56顯示該溫度控制系統(tǒng)600。
較佳的熱循環(huán)成型模件是待批的美國專利申請系列號09/966,497的圖28A所示的包含一系列模具單元204的類型。模具單元204又包含如圖28C所示的上模具組合件214、可旋轉(zhuǎn)中心模具組合件212和下模具組合件210。片心被不斷轉(zhuǎn)移至模具組合件，然后模具組合件關閉。在貯存器206中加熱到流動狀態(tài)的殼流動物質(zhì)被注入到由關閉的模具組合件形成的模腔中。然后殼流動物質(zhì)的溫度被降低，硬化。模具組合件打開，且彈出包被的片心。在一個特定實施方案中，包衣是通過兩個步驟進行的，片心的每一半分別通過中心模具組合件的旋轉(zhuǎn)進行包衣，如待批的美國專利申請系列號09/966,497的圖28B的流程圖所示。
在本發(fā)明的一個較佳實施方案中，殼完全包圍片心。
在本發(fā)明的一個特別實施方案中，顯示延遲爆發(fā)釋放曲線的劑型包含至少一種活性成分。“延遲爆發(fā)釋放曲線”是指劑型中特定活性成分的釋放在患者攝入后有一預定時間的延遲，該延遲期(“遲延時間”)后有活性成分的瞬時(即時)釋放。本發(fā)明中至少一個殼部分提供延遲期，完全沒有以延遲爆發(fā)形式釋放活性成分較佳。在該實施方案中，延遲爆發(fā)活性成分通常包含在相應的下面的片心部分內(nèi)。在這些實施方案中，片心部分可以用壓制或模塑制備，和配制用于即時釋放，這是本領域已知的，所以在接觸溶解介質(zhì)時片心部分易于溶解。在該實施方案中，片心部分包含崩解劑較佳，任選的是，可包含附加的賦形劑如充填劑或選自水溶性或低熔點物質(zhì)的熱塑性物質(zhì)，和表面活性劑或濕潤劑。在這些實施方案中，在延遲期后爆發(fā)釋放活性成分的溶出度符合USP對包含活性成分的即時釋放片劑的要求。例如，對于對乙酰氨基酚片劑，USP24要求在pH5.8磷酸緩沖液中，使用USP設備2(漿)式以50rpm攪動，在用藥后30分鐘內(nèi)，劑型中包含的至少80％的對乙酰氨基酚從中釋放，對于布洛芬片劑，USP24要求在pH7.2磷酸緩沖液中，使用USP設備2(漿式)以50rpm攪動，在用藥后60分鐘內(nèi)，劑型中包含的至少80％的布洛芬從中釋放。見USP 24,2000版本，19-20和856(1999)。
在本發(fā)明的另一個特別實施方案中，顯示延遲和持續(xù)釋放曲線的劑型包含至少一種活性成分?！把舆t然后持續(xù)釋放曲線”是指劑型中特定活性成分的釋放在患者攝入后有一預定時間的延遲，該延遲期(“遲延時間”)后有活性成分的持續(xù)(延長、延續(xù)或延遲)釋放。本發(fā)明中至少一個殼部分提供延遲期，完全沒有以延遲然后持續(xù)釋放形式釋放活性成分較佳。在該實施方案中，延遲然后持續(xù)釋放活性成分優(yōu)先包含在相應的下面的片心部分內(nèi)。在該實施方案中，片心部分可起例如侵蝕基質(zhì)或擴散基質(zhì)，或滲透泵的作用。在片心部分起擴散基質(zhì)作用的實施方案中，活性成分通過擴散基質(zhì)以持續(xù)、延續(xù)、延長或延遲的形式釋放，片心部分優(yōu)先包含選自不溶性可食物質(zhì)和孔形成劑的組合物的釋放改進賦形劑。另一方面，在片心部分是通過模塑來制備的實施方案中，熱可逆性載體可通過溶解和形成活性成分可被釋放的孔或通道來起作用。在片心部分起侵蝕基質(zhì)作用的實施方案中，活性成分以持續(xù)、延續(xù)、延長或延遲的形式釋放，片心部分優(yōu)先包含選自膨脹性可侵蝕的親水物質(zhì)、PH依賴性聚合物和它們的組合物的可壓制的或模塑的釋放改進賦形劑。
在本發(fā)明的另一個較佳的實施方案中，劑型包含可以是相同或不同的第一和第二活性成分，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，發(fā)生第一活性成分的延遲釋放，繼以第二活性成分的持續(xù)釋放。
在本發(fā)明的另一個較佳的實施方案中，殼包含第一活性成分，片心包含第二活性成分，(例如，在基質(zhì)或包衣的或不包衣的微粒或它們的組合物)第一和第二活性成分可以相同或不同，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，發(fā)生第一活性成分的即時釋放，繼以第二活性成分的延遲釋放。
在本發(fā)明的另一個較佳的實施方案中，殼包含第一活性成分，片心包含第二活性成分，(例如，在基質(zhì)或包衣的或不包衣的微粒或它們的組合物)第一和第二活性成分可以相同或不同，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，發(fā)生第一活性成分的即時釋放，繼以第二活性成分的持續(xù)釋放。
在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的片心或基質(zhì)或殼，無論是以無溶劑模塑加工或以基于溶劑的模塑加工，大體上不含有直徑0.5到5.0微米的小孔。本文中使用的“大體上不含”指該殼的一部分或幾部分具有在小孔直徑范圍為0.5到5.0微米時，孔體積小于約0.02cc/g，小于約0.01cc/g較佳，小于約0.005cc/g更佳。相反，在此直徑范圍中，典型的壓制物質(zhì)的小孔體積大于約0.02cc/g。在本發(fā)明的另一個實施方案中，片心是模塑片心，片心或片心部分完全不含有直徑0.5到5.0微米的小孔。
小孔體積，小孔直徑和密度可用Quantachrome Instruments PoreMaster 60汞侵入孔度計和相關的計算機軟件程序稱為“Porowin”來測定。該步驟由Quantachrome Instruments PoreMaster操作手冊記載。PoreMaster確定固體或粉劑的小孔體積和小孔直徑，通過使用非濕性液體(汞)加壓侵入，包括抽主樣品管(穿透計)中的樣品，向艙內(nèi)注入汞使樣品被汞包圍，向樣品管施用壓力，用(I)壓縮空氣(最高至50psi)；和(ii)水壓(油壓)壓力發(fā)生器(最高至60000psi)。通過在施用的壓力下汞從樣品外面移入小孔中的電容變化來測量擠入體積。擠入中發(fā)生的相應的小孔大小直徑通過所謂的“Washburn等式”直接計算d＝-(4γ(cosθ))/P，其中γ是液體汞的表面張力，θ是汞與樣品表面間的接觸角度，P是施用的壓力。
用于測量小孔體積的設備1.Quantachrome Instruments PoreMaster 602.能稱0.0001g的分析天平3.干燥器用于測量的試劑1.高純度氮2.三重蒸餾汞3.高壓液體(Dila AX，蒸得自Shell Chemical公司)4.液氮(用于汞蒸汽冷阱)5.用于清洗樣本管的異丙醇或甲醇6.用于管清洗的液體清潔劑7.
步驟樣品在分析前被密封包裝或置于干燥器中。接通真空泵，汞蒸汽冷阱注滿液氮，提供的壓縮氣體調(diào)節(jié)在55psi，開啟設備，預熱時間至少30分鐘?？盏拇┩赣嫻馨凑赵O備手冊的描述安裝并記錄其重量。該管安裝在低壓站，從分析菜單上選擇“只可排定和充注”，并使用下列設定值精細排定時間1分鐘精細排定率10粗排定時間5分鐘該管(已充注汞)被移出和稱重。然后在汞儲存器中該管被清空，每個樣本的兩小片被置于該管內(nèi)，該管被重新裝配。記錄該管和樣品的重量。該艙被安裝在低壓站，從菜單中選擇低壓選項，并設定下列參數(shù)模式低壓精細排空率10精細排空直到200μHg粗排空時間10分鐘充注壓力接觸+0.1最大壓力50方向擠入和擠出重復0汞接觸角度140汞表面張力；480然后開始獲取數(shù)據(jù)。關于壓力與累計擠入體積的圖顯示在屏幕上。在低壓分析結束后，該管從低壓站移出并重新稱重。汞以上的空間被充注液壓油，該管被安裝配和安置在高壓腔。使用下列設定值模式；固定速率發(fā)動機速度5起始壓力20結束壓力60,000方向擠入和擠出重復0油充注長度5汞接觸角度140汞表面張力；480然后開始獲取數(shù)據(jù)，關于壓力與擠入體積的圖顯示在屏幕上。在高壓運行結束后，同一樣品的低壓和高壓數(shù)據(jù)文件被合并。
本發(fā)明將通過下列實施例進一步闡明，這些實施例并不意味著以任何形式限制本發(fā)明。
實施例1本發(fā)明的劑型，包含模塑的片心及其上面的殼，制備如下。
模塑片心(實施例1A)用下列成分制備

加工步驟一個燒杯浸沒在水溫設定為70℃的水浴中(Ret didi-visc；Antal-Direct，Wayne，PA)。聚乙二醇(PEG)3350加入到燒杯中，并用刮刀攪拌直到所有的PEG熔化。蟲膠粉用#40孔篩篩選后，加入到熔化的PEG，攪拌混合成分直至所有的粉劑被分散。然后加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，接著攪拌2分鐘。加入鹽酸偽麻黃堿晶體，攪拌5分鐘。570到610mg熔化的混合物被加到一個圓形、凹的下沖床中，模具單位(直徑0.4375英寸)用手工與上沖床連接，以形成模塑的片劑片心。該模塑的片劑片心從模具中彈出。
殼(實施例1B)用下列成分制備

加工步驟一個燒杯浸沒在水溫設定為70℃的水浴中(Ret didi-visc；Antal-Direct，Wayne，PA)。聚乙二醇(PEG)3350加入到燒杯中，并用刮刀攪拌直到所有的PEG熔化。蟲膠粉用#40孔篩篩選后，加入到熔化的PEG，攪拌成分直至所有的粉劑被分散。然后將檸檬酸三丁酯加入熔化的PEG混合物，攪拌1分鐘。加入聚環(huán)氧乙烷(MW200,00)，攪拌10分鐘。然后加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，攪拌2分鐘。
使用實驗室規(guī)模的熱循環(huán)模塑模件將殼以二個部分加到片心上。第一部分模具裝配包括能循環(huán)到加熱階段在85℃、30秒的腔。流動形式的殼物質(zhì)(實施例1B)的第一部分被加到腔中。模塑片心(實施例1A)然后被插入腔中。有一半遮擋的片心的空白模具裝配被擰入第一模具裝配。連接的模具裝配被循環(huán)到冷卻階段在5℃、6秒以使一半暴露片心上的殼變硬。移開空白模具裝配，包被第一殼部分的模塑片心從腔中彈出。
第二部分模具裝配包括能循環(huán)到加熱階段在85℃、30秒的第二腔。流動形式的殼物質(zhì)(實施例1B)的第二部分被加到腔中。包含第一殼部分的模塑片心被插入到第二模具裝配，以這樣的方式即一半無包衣的片心(沒有第一殼部分)被插入到第二模腔中。保持在5℃冷卻循環(huán)的第一部分模具裝配被擰入第二模具裝配。第二模子裝配被循環(huán)到冷卻階段在5℃、60秒以使片心上的第二殼部分變硬。第一部分模具裝配被移去，劑型，包被第一和第二殼部分的模塑片心(實施例1C)從模具裝配中彈出。由于第一和第二殼部分而使劑型的增重被記錄下來。
流動形式的殼物質(zhì)(實施例1B)被加到平面的、0.6875英寸橡膠模具中，有包衣的片心被插入到模具中。加入另外的殼物質(zhì)來充填模具。圓形的模塑片劑片心在模具中冷卻5分鐘后被移出模具。由于殼而使核的增重被記錄下來。
圖2顯示了實施例1的劑型和其他劑型的活性成分與時間比較的釋放百分比。更特別地，該圖顯示了本發(fā)明的不同殼增重的三個不同樣品的溶出速度。曲線(a)顯示鹽酸偽麻黃堿從本發(fā)明的殼增重314％基質(zhì)中釋放的速度。曲線(b)顯示鹽酸偽麻黃堿從本發(fā)明的殼增重118％基質(zhì)中釋放的速度。曲線(c)顯示鹽酸偽麻黃堿從本發(fā)明的殼增重55％基質(zhì)中釋放的速度。所有的曲線都使用以下的溶出度分析獲得USP 2型設備(槳式，50 RPM)在37℃的0.1N HCL和PH5.6的磷酸緩沖溶液中，在1、2、3、4、8、12、16和20小時測試樣品中的鹽酸偽麻黃堿。將鹽酸偽麻黃堿與每種化合物100％釋放的理論濃度制備的標準的對比來分析樣品溶出度。樣本用HPLC分析，該HPLC裝備有Waters717 Autoinjector和Waters486 UV探測器，波長設定在214nm。用55％乙腈和45％18mM磷酸鉀緩沖液制備移動相。注射體積是50μL，運行時間約8分鐘，泵流量2.0ml/分鐘。使用的柱是Zorbax300-SCX(4.6mm×25cm)。
實施例2本發(fā)明的劑型是以連續(xù)加工制備的，使用的設備包括由傳遞裝置連接成系列的兩個熱循環(huán)成型模件，如待批的美國專利申請系列號09/966,939，14-16頁所述，本文引入作為參考。劑型包括模塑片心及殼。片心包含實施例1A的成分，以實施例1所述的流動形式提供。殼包含實施例1B的成分，以實施例1所述的流動形式提供。
熱循環(huán)成型模件有待批的美國專利申請系列號09/966,497的圖3所示的一般外形，該圖顯示熱循環(huán)成型模件200包含轉(zhuǎn)子202，圍繞轉(zhuǎn)子202安置了許多模具單元204。每個熱循環(huán)成形艙包括它自己的分別用于放置片心流動物質(zhì)和殼流動物質(zhì)的貯主206(見待批的美國專利申請系列號09/966,497的圖4)。另外，每個熱循環(huán)成型模件配備有快速加熱和冷卻模具單元的溫度控制系統(tǒng)。待批的美國專利申請系列號09/966,497的圖55和56顯示溫度控制系統(tǒng)600。
片心在第一熱循環(huán)成型模件中制備，該模件由傳遞裝置連接到第二熱循環(huán)成型模件。第一熱循環(huán)成型模件有如待批的美國專利申請系列號09/966,497的圖26A所示的特殊外形。第一熱循環(huán)成型模件包含如圖26C所示的中心模具組合件212和上模具組合件214，二者相配以形成有片心形狀的模腔。當轉(zhuǎn)子202旋轉(zhuǎn)時，相對的中心和上模具組合件關閉。片心流動物質(zhì)，在貯主206中被加熱到流動狀態(tài)，被注入到所得模腔中。然后片心流動物質(zhì)的溫度被降低，使片心流動物質(zhì)硬化成片心。模具組合件打開，彈出片心，被傳遞裝置接收。
傳遞裝置的結構如待批的美國專利申請系列號09/966,414的圖3的300顯示和51-57頁所述，本文引入作為參考。傳遞裝置包含許多以懸臂形式連接到帶子312上的傳遞單元304，如待批的美國專利申請系列號09/966,414的圖68和69所示。傳遞裝置與相連接的熱循環(huán)成型模件同步旋轉(zhuǎn)和運行。傳遞單元304包含固定器330，該固定器用以放置圍繞傳遞裝置移動的片心。
傳遞裝置將片心傳遞到第二熱循環(huán)成型模件，該模件將殼涂到片心上。第二熱循環(huán)成型模件是待批的美國專利申請系列號09/966,497的圖28A所示的類型。第二熱循環(huán)成型模件的模具單元204包含如圖28C所示的上模具組合件214、旋轉(zhuǎn)中心模具組合件212和下模具組合件210。片心被連續(xù)傳遞到模具組合件，然后該模具組合件封蓋片心。殼物質(zhì)，在貯主206中加熱到流動狀態(tài)，被注入到由關閉的模具組合件形成的模腔中。然后殼流動物質(zhì)的溫度被降低，硬化。模具組合件打開，彈出包衣的片心。包衣是通過兩個步驟進行的，片心的每一半分別通過中心模具組合件的旋轉(zhuǎn)進行包衣，如美國專利申請系列號09/966,939的圖28B的流程圖所示。
雖然本發(fā)明通過特定的實施方案來闡明，本領域的熟練技術人員顯然知道進行的多種改變和改進無疑地屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權利要求
1.一種劑型，其特征在于，所述劑型包括a)至少一種活性成分；b)一種在室溫下是固體的模塑片心；c)與至少部分模塑片心接觸的殼，其中，當所述劑型與液體介質(zhì)接觸時該劑型提供活性成分的改進的釋放。
2.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，模塑片心包括分散在模制基質(zhì)中的一種或多種活性成分。
3.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，殼能提供至少一種活性成分的改進的釋放。
4.如權利要求3所述的劑型，其特征在于，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，在至少一種活性成分釋放前，殼能提供時間延遲。
5.如權利要求4所述的劑型，其特征在于，該時間延遲不依賴于液體介質(zhì)的PH。
6.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，殼包含能提供至少一種活性成分的改進的釋放的方法。
7.如權利要求3所述的劑型，其特征在于，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，殼包含能提供以持續(xù)方式釋放至少一種活性成分的方法。
8.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，殼包含至少占重量約30％的熱可逆性載體。
9.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，殼包含至少一種活性成分。
10.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，片心包含模制基質(zhì)。
11.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，片心包含至少一種活性成分。
12.如權利要求11所述的劑型，其特征在于，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，片心能提供至少一種活性成分的改進的釋放。
13.如權利要求11所述的劑型，其特征在于，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，片心包含提供至少一種活性成分的改進釋放的方法。
14.如權利要求11所述的劑型，其特征在于，片心包含一種或多種釋放改進賦形劑。
15.如權利要求14所述的劑型，其特征在于，釋放改進賦形劑選自膨脹性可侵蝕的親水物質(zhì)、PH依賴性聚合物、不溶性可食用物質(zhì)和孔形成劑，及它們的衍生物、共聚物和組合物。
16.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，片心包含至少30％的熱可逆性載體。
17.如權利要求16所述的劑型，其特征在于，熱可逆性載體選自聚乙二醇、熱塑性聚環(huán)氧乙烷、蟲膠和它們的衍生物、共聚物和組合物。
18.如權利要求16所述的劑型，其特征在于，熱可逆性載體的熔化點約20℃到約110℃。
19.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，片心包含許多有至少一種活性成分的微粒。
20.如權利要求19所述的劑型，其特征在于，至少一部分微粒有包衣，當包衣微粒與液體介質(zhì)接觸時，該包衣能提供所包含的活性成分的改進的釋放。
21.如權利要求19所述的劑型，其特征在于，至少一部分微粒有包衣，當包衣微粒與液體介質(zhì)接觸時，該包衣能提供所包含的活性成分的改進釋放的方法。
22.如權利要求19所述的劑型，其特征在于，至少一部分微粒有包衣，該包衣包含10-100wt.％的釋放改進聚合物，該釋放改進聚合物選自PH依賴性聚合物、水溶性聚合物、不溶于水的聚合物，和它們的共聚物和衍生物及混合物。
23.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，在至少一部分活性成分釋放前，有時間延遲。
24.如權利要求23所述的劑型，其特征在于，在時間延遲后釋放的活性成分部分是以持續(xù)方式釋放的。
25.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，劑型包含相同或不同的第一和第二活性成分，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，第一活性成分是以持續(xù)方式釋放的，在第二活性成分釋放前有時間延遲。
26.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，殼包含第一活性成分，核包含第二活性成分，第一和第二活性成分可以相同或不同，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，第一活性成分即時釋放，接著有時間延遲，繼以第二活性成分釋放。
27.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，殼包含第一活性成分，片心包含第二活性成分，第一和第二活性成分可以相同或不同，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，第一活性成分即時釋放，繼以第二活性成分持續(xù)釋放。
28.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，殼包含第一活性成分，片心包含第二活性成分，第一和第二活性成分可以相同或不同，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，第一活性成分即時釋放，繼以第二活性成分延遲釋放。
29.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，殼包含第一活性成分，片心包含有第二活性成分的微粒，第一和第二活性成分可以相同或不同，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，第一活性成分即時釋放，繼以第二活性成分持續(xù)釋放。
30.如權利要求2所述的劑型，其特征在于，活性成分的水平至少是片心重量的約25％。
31.如權利要求2所述的劑型，其特征在于，模制基質(zhì)包含熱可逆性載體，該熱可逆性載體的熔化點約20℃到約100℃。
32.如權利要求2所述的劑型，其特征在于，模制基質(zhì)包含熱可逆性載體，該熱可逆性載體選自熱塑性聚亞烷氧化物、低熔化疏水物質(zhì)、熱塑性聚合物、熱塑性淀粉和它們的組合物。
33.如權利要求2所述的劑型，其特征在于，模制基質(zhì)包含低熔化熱可逆性載體，該熱可逆性載體選自聚己內(nèi)酯、聚乙酸乙烯酯、聚二醇和它們的組合物，該熱可逆性載體的水平占該基質(zhì)重量的約30％到約70％。
34.如權利要求2所述的劑型，其特征在于，模制基質(zhì)包含低熔化熱可逆性載體，該熱可逆性載體選自聚乙二醇或聚環(huán)氧乙烷，該熱可逆性載體的水平占該基質(zhì)重量的約10％到約100％。
35.如權利要求33所述的劑型，其特征在于，模制基質(zhì)還包含約15％到約25％的熱塑性聚環(huán)氧乙烷。
36.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，殼的厚度約300微米到約2000微米。
37.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，殼的厚度約150微米到約400微米。
38.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，殼的重量是片心重量的約50％到約400％。
39.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，殼的重量是片心重量的約20％到約100％。
40.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，片心大體上沒有直徑0.5微米到5.0微米的孔。
41.如權利要求32或33所述的劑型，其特征在于，熱可逆性載體是分子量約100到約8000道爾頓的聚乙二醇。
42.如權利要求2所述的劑型，其特征在于，模制基質(zhì)包含釋放改進賦形劑。
43.如權利要求42所述的劑型，其特征在于，釋放改進聚合物是蟲膠。
44.如權利要求42所述的劑型，其特征在于，釋放改進賦形劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
45.如權利要求2所述的劑型，其特征在于，還包括作為增塑劑的檸檬酸三丁酯。
46.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，殼包括膜形成劑，該膜形成劑選自乙酸纖維素、B型甲基丁烯酸銨共聚物、蟲膠、羥丙甲基纖維素、聚環(huán)氧乙烷和它們的組合物。
47.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，殼包括選自膨脹性可侵蝕的親水物質(zhì)的釋放改進賦形劑。
48.如權利要求47所述的劑型，其特征在于，釋放改進賦形劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
49.如權利要求1所述的劑型，其特征在于，殼包括作為增塑劑的檸檬酸三乙酯。
全文摘要
在一個實施方案中，劑型包括(a)至少一種活性成分；(b)以模塑片心在室溫下是固體；(c)殼至少與一部分的片心相接觸，其特征在于，劑型與液體介質(zhì)接觸時，劑型提供活性成分的改進的釋放。在另一個實施方案中，劑型包括(a)至少一種活性成分；(b)模塑片心包括許多微粒；(c)殼至少與一部分的片心相接觸，其特征在于，劑型與液體介質(zhì)接觸時，劑型提供活性成分的改進的釋放。
文檔編號A23G1/54GK1596104SQ02823641
公開日2005年3月16日 申請日期2002年9月28日 優(yōu)先權日2001年9月28日
發(fā)明者D·Y·李, S·-P·李, N·帕里克, D·麥克提格, H·S·索登, M·托馬斯, D·懷恩 申請人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司