專利名稱：可食用組合物及含可食用外殼的制劑的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種可食用產(chǎn)品，該產(chǎn)品本身可用于制備制劑或作為制劑外殼的組成成分，如組成外殼的藥用組合物。本發(fā)明的制劑包含至少一種活性組分和該可食用產(chǎn)品本身，或者包括含有該可食用產(chǎn)品的外殼和至少部分被外殼包裹在內(nèi)的底物或核仁。
背景信息糖衣在糖果業(yè)中是眾所周知的，通常用作包裹含果凍、巧克力、軟糖等糖果核仁。
制備糖衣的常規(guī)方法包括硬淘洗和軟淘洗技術(shù)，詳細(xì)描述見Lachman，L.，Lieberman，H.A.，和Kanig，J.L.的《工業(yè)制藥的原理與實(shí)踐》(TheTheory and Practice of Industrial Pharmacy)第二版，Lea &Febiger，Philadelphia，1976，12章359-368頁(yè)，W.P.P.Edwards的《糖果業(yè)科學(xué)》(The Science of Sugar Confectionery)第一版，The Royal Society ofChemistry，London，2000，8章95-100頁(yè)，以及B.W.Minifie的《巧克力、可可與糖果業(yè)科學(xué)與技術(shù)》(Chocolate，Cocoa，and ConfectioneryScience andTechnology)，AVI Publishing Company，Inc.1980年1月，19章608-613頁(yè)。通過硬淘洗方法制備的外殼其晶體顆粒相對(duì)較小，約2-20微米，并且其顆粒直徑分布范圍相對(duì)較窄。硬淘洗制備的糖衣用光學(xué)顯微鏡作為橫截面觀察通數(shù)層。
軟淘洗技術(shù)制備的外殼其晶體顆粒直徑分布范圍較寬，其中至少有一部分晶體的直徑超過100微米。糖衣包裹的藥片是大家所熟悉的，其典型組成及制備方法見Ceschel，G.C.等人的《片劑的糖衣包被》(Sugar Coating of Tablets)，Bollettino Chimico Farmaceutico，119卷127-134頁(yè)，1980，Schneider，H.；Speiser，P.的“Contibution to Sugar Coating Tablets”Pharmaceutica ActaHelvettae，43卷394-410頁(yè)，以及Porter，S.C.的《片劑的包被第一部分》(TabletCoating.Part 1)，Drug Cosmet.Ind.，128卷，1981年5月，46-53及86-93頁(yè)。這些制劑具有光滑的硬殼，該硬殼有保護(hù)作用，可以增加其物理和化學(xué)穩(wěn)定性，改善其外觀，還可以增加甜味。常規(guī)的糖衣制備方法較費(fèi)時(shí)，故加工成本高。
因此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種制備制劑的可食用外殼的方法，該方法省時(shí)、加工成本低。
本發(fā)明的另外一個(gè)目的是提供一種含這種可食用外殼制劑的制備方法。
本發(fā)明的另外一個(gè)目的在于提供一種可施加于底物如核仁的可食用產(chǎn)品。
本發(fā)明的另外一個(gè)目的在于提供一種含有本發(fā)明可食用外殼的制劑。
本發(fā)明的另外一個(gè)目的在于提供一種含有本發(fā)明可食用產(chǎn)品的制劑。
本領(lǐng)域技術(shù)人員通過本文對(duì)本發(fā)明的詳細(xì)描述可以了解本發(fā)明的其他目的、特征及優(yōu)點(diǎn)。
發(fā)明概述本發(fā)明的可食用產(chǎn)品至少含有占產(chǎn)品總重量約50％的可結(jié)晶碳水化合物，其中至少約90％的可結(jié)晶碳水化合物是平均粒度約100微米或以下的晶體，該產(chǎn)品在干燥后水份含量失重不超過5％，該產(chǎn)物的橫截面區(qū)域至少約30％無橫紋，該產(chǎn)物的橫截面面積約在1-900平方毫米范圍內(nèi)。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，該產(chǎn)品含有約60％的可結(jié)晶碳水化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，該產(chǎn)品含有約75％的可結(jié)晶碳水化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述晶體的平均粒度小于約50微米。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，該產(chǎn)品干燥后水份含量失重不超過約3％。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，該產(chǎn)品干燥后水份含量失重不超過約1％。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，該產(chǎn)品的橫截面區(qū)域至少約50％無橫紋。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，該產(chǎn)品的橫截面區(qū)域至少約80％無橫紋。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，該產(chǎn)品至少含有一種活性成分。
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的可食用產(chǎn)品可以通過如下方法制備(a)將流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物注射到模具腔中；(b)使該流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物在模具腔中硬化形成可食用產(chǎn)品；以及(c)將可食用產(chǎn)品從模具腔中取出。
本發(fā)明的制劑至少含有一種活性組分和可食用外殼，該外殼位于所述底物的至少一部分上，該外殼至少含有占外殼總重量約50％的可結(jié)晶碳水化合物，并且至少約90％的可結(jié)晶碳水化合物是平均粒度約100微米或以下的晶體，此外殼在干燥后水份不超過5％，此外殼的橫截面區(qū)域至少約30％無橫紋，此制劑的橫截面面積約在1-900平方毫米范圍內(nèi)。
在另外一個(gè)實(shí)施方式中，此外殼的第一部分和第二部分在界面處相連接。
在另外一個(gè)實(shí)施方式中，此外殼的第一部分和第二部分外觀不同。
在另外一個(gè)實(shí)施方式中，所述底物含有活性組分。
在另外一個(gè)實(shí)施方式中，所述底物是一種核仁，可食用外殼將此核仁包裹在其中。
在另外一個(gè)實(shí)施方式中，此外殼含有活性組分。
在另外一個(gè)實(shí)施方式中，所述核仁含有活性組分。
在另外一個(gè)實(shí)施方式中，此外殼和核仁各含有活性組分。
在另外一個(gè)實(shí)施方式中，所述活性組分在該制劑與液體介質(zhì)接觸時(shí)可溶解，所述活性組分的溶解符合USP規(guī)程，可使片劑所含活性組分立即釋放。
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的制劑可通過下列方法制備(a)提供一種底物；(b)用可食用外殼包裹該底物的至少一部分，其中所述外殼至少含有占外殼總重量約50％的可結(jié)晶碳水化合物，并且至少約90％的可結(jié)晶碳水化合物是平均粒度約100微米或以下的晶體，外殼干燥后水份含量失重不超過約5％，外殼的橫截面區(qū)域至少約30％無橫紋，該制劑的橫截面面積約在1-900平方毫米范圍內(nèi)。(c)所述底物或外殼或兩者含有至少一種活性組分。
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的制劑可通過下列方法制備(a)將加熱的流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物注入含有底物的模具腔中，使該流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物包裹模具腔內(nèi)該底物的第一部分；(c)改變模具腔內(nèi)的溫度誘導(dǎo)包裹該底物的第一部分的流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物熱激結(jié)晶；(d)打開模具腔并轉(zhuǎn)動(dòng)含底物的模具部分使與底物的第二部分接觸；(e)關(guān)閉模具腔；(f)將加熱的流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物注入模具腔中，使流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物包裹模具腔內(nèi)該底物的第二部分；(g)迅速改變模具腔內(nèi)的溫度誘導(dǎo)包裹該底物的第二部分的流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物熱激結(jié)晶；以及(h)將底物從模具腔中取出。
在另外一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的制劑含有至少一種活性組分和至少占總重量約50％的可結(jié)晶碳水化合物，其中至少約90％的可結(jié)晶碳水化合物是平均粒度約100微米或以下的晶體，干燥后水份含量失重不超過約5％，此制劑的橫截面區(qū)域至少約30％無橫紋，此制劑的橫截面面積約在1-900平方毫米范圍內(nèi)。
在另外一個(gè)實(shí)施方式中，此制劑含有約60％的可結(jié)晶碳水化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，此制劑含有約75％的可結(jié)晶碳水化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述晶體的平均粒度小于約50微米。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，此制劑干燥后水份含量失重不超過約3％。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，此制劑干燥后水份含量失重不超過約1％。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，此制劑的橫截面區(qū)域至少約50％無橫紋。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，此制劑的橫截面區(qū)域至少約80％無橫紋。
附圖簡(jiǎn)要說明

圖1A和1B描述用以前淘洗工藝制備的糖衣外殼橫截面的顯微照片。
圖2A和2B分別描述實(shí)施例1所述制劑的橫截面圖和側(cè)視圖。
發(fā)明詳述本文所用的術(shù)語“制劑”適用于任何固體、半固體或液體組合物，該組合物含有特定的預(yù)先設(shè)定劑量的某種組分，如下面所描述的活性組分。適宜的制劑可以是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，包括口服給藥、頰部給藥；或者輸送礦物質(zhì)、維生素或其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的組合物，口腔護(hù)理藥物，食用香料等。本發(fā)明的優(yōu)選制劑是固體，但是可以含有液體或半固體成分。在一個(gè)最佳實(shí)施方式中，此制劑是一種口服給藥系統(tǒng)負(fù)責(zé)將藥用活性組分運(yùn)送到人的胃腸道中。
可用于本發(fā)明的適宜的活性組分包括藥物、礦物質(zhì)、維生素以及其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、口腔護(hù)理藥物、食用香料及它們的混合物。適宜的藥物包括鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、治療關(guān)節(jié)炎的藥物、麻醉藥、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳藥、抗生素、抗感染藥、抗病毒藥、抗凝劑、抗抑郁藥、治療糖尿病藥物、止吐藥、排氣藥、抗真菌藥、抗驚厥藥、食欲抑制劑、支氣管擴(kuò)張劑、心血管藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)激動(dòng)劑、減充血?jiǎng)?、利尿劑、祛痰藥、胃腸藥、治療偏頭疼藥、運(yùn)動(dòng)疾病藥物、黏液溶解劑、肌肉松弛劑、骨質(zhì)疏松治療藥、多聚二甲硅氧烷、呼吸系統(tǒng)藥物、催眠藥、泌尿道藥物及上述藥物的混合物。
適宜的口腔護(hù)理劑包括呼吸清涼劑、潔齒劑、抗微生物藥物、牙齒礦物質(zhì)劑、牙齒腐蝕抑制劑、局麻藥物、mucoprotectants等。
適宜的食用香料包括薄荷腦、薄荷、白蘇香料、水果香料、巧克力、香草、泡泡糖香味劑、咖啡香料、甜酒香料及上述物質(zhì)的組合等。
適宜的胃腸道藥物例子包括抑酸劑如碳酸鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、二氫化鋁碳酸鈉；刺激性瀉劑如比沙可啶、波希鼠李皮、丹蒽醌、番瀉葉、酚酞、蘆薈、海貍油、蓖麻油酸、脫氫膽酸及其上述物質(zhì)混合物；H2受體拮抗劑如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替??；質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑或蘭索拉唑；胃腸道細(xì)胞保護(hù)劑如sucraflate和米索前列醇；胃腸道動(dòng)力藥如prucalopride；抗幽門桿菌抗生素如克拉霉素、阿莫西林、四環(huán)素及甲硝唑；止瀉藥如苯乙哌啶和洛哌丁胺；溴環(huán)扁吡酯；止吐藥如奧丹西??；止痛藥如氨基水楊酸。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述活性藥物可選自比沙可啶、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、prucalopride、苯乙哌啶、洛哌丁胺、乳糖酶、氨基水楊酸、鉍、抑酸劑、以及藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體或上述物質(zhì)的混合物。
在本發(fā)明的另外一個(gè)實(shí)施方式中，所述活性藥物可選自對(duì)乙酰氨基酚、乙酰水楊酸、布洛芬、甲氧奈普酸、酮洛芬、氟布洛芬、二氯芬酸、環(huán)苯扎林、美洛昔康、rofecoxib、CELECOXIB、以及藥用鹽、酯、異構(gòu)體或上述物質(zhì)的混合物。
在本發(fā)明的另外一個(gè)實(shí)施方式中，所述活性藥物可選自偽麻黃堿、苯丙醇胺、撲爾敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、fexofenadine、氯雷他定、desloratadine、西替立嗪、上述物質(zhì)的混合物、以及藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體或其混合物。
適宜的聚二甲硅氧烷包括而不限于二甲聚硅氧烷和二甲硅油，這些在美國(guó)專利4,906,478、5,275,822和6,103,260中有描述，其內(nèi)容都清楚地被納入本文作為參考。本文所用的術(shù)語“二甲硅油”指一類較寬范圍的多聚二甲硅氧烷，包括而不限于二甲硅油和二甲聚硅氧烷。
這些活性組分以有效治療量包含在本制劑中，治療有效量是在口服后可產(chǎn)生所需治療效果的量，這不難由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。在確定此劑量時(shí)，如本領(lǐng)域所熟知的那樣應(yīng)考慮服用的具體活性組分、該活性組分的生物利用度、劑量方案、病人的年齡和體重以及其他需考慮的因素。在一個(gè)實(shí)施方式中，此制劑的核心至少含有約85％的該活性組分。
如果該活性組分有不良味道并且該制劑打算通過咀嚼或在咽下前能在口腔內(nèi)崩解，那么如本領(lǐng)域所熟知的那樣可在活性組分外包被上一層掩蓋異味的包衣。合適的異味掩蓋包衣的例子見美國(guó)專利4,851,226,5,075,114和5,489,436中描述。一些商品化的掩蓋異味活性組分也可以采用，例如用乙基纖維素或其他聚合物包裹的對(duì)乙酰氨基酚粒子也可用于本發(fā)明中。團(tuán)聚包裹的(Coaccervation-encapsulated)的對(duì)乙酰氨基酚可從Eurand America，Inc.(Vandalia，Ohio)或Circa Inc.(Dayton，Ohio)購(gòu)買。
在一個(gè)實(shí)施方式中所述制劑含有一個(gè)壓縮的核心，適用于壓縮的賦形劑包括填料、粘合劑、崩解質(zhì)、潤(rùn)滑劑、glidants等。
適宜的填料包括水溶性可壓縮碳水化合物，如糖類，包括葡萄糖、蔗糖、麥芽糖和乳糖，糖-醇，包括D-甘露醇、山梨醇、maltitol、木糖醇，淀粉水解物，包括糊精、糊精麥芽糖復(fù)合劑等，水不溶性可塑性矯形材料如微晶纖維素或其他纖維素衍生物，水不溶性易碎折材料如磷酸氫鈣、磷酸鈣或其混合物。
適宜的粘合劑包括干粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；濕潤(rùn)粘合劑如水溶性聚合物，包括水狀膠質(zhì)如藻酸鹽、瓊脂、樹膠、洋槐豆、角叉菜膠、焦油、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、果膠、蒼耳烷、gellan、糊精-麥芽糖復(fù)合劑、半乳甘露聚糖、PUSSTULAN、昆布多糖、scleroglucan、阿拉伯樹膠、菊糖、果膠、whelan、rhamsan、zooglan、甲醇化物、幾丁質(zhì)、環(huán)糊精、殼聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、淀粉等；以及上述物質(zhì)的衍生物及混合物。
適宜的崩解劑包括淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲纖維素、淀粉、微晶纖維素等。
適宜的潤(rùn)滑劑包括長(zhǎng)鏈脂肪酸及其鹽，如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石及石蠟。
適宜的glidants包括膠體二氧化硅等類似物質(zhì)。
本發(fā)明的制劑還可以含有藥用佐劑，其中包括防腐劑、高強(qiáng)度甜料如天冬酰苯丙氨酸甲酯、乙酰舒泛鉀、羥糖鋁及糖精；香料、抗氧化劑、表面活性劑及著色劑。
所述活性組分或成分優(yōu)選在接觸液體如水、胃酸、腸液等時(shí)能溶解。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，活性組分的溶解特征符合USP規(guī)程，可使片劑所含活性組分立即釋放。在一個(gè)需要使活性組分能被吸收進(jìn)入動(dòng)物循環(huán)系統(tǒng)的實(shí)施方式中，此活性組分或成分優(yōu)選在接觸液體如水、胃酸、腸液等時(shí)能溶解。在一個(gè)實(shí)施方式中，此活性組分的溶解特征符合USP規(guī)程，可使片劑所含活性組分立即釋放。例如，USP24規(guī)定對(duì)乙酰氨基酚片劑在pH5.8的磷酸緩沖液中，用USP裝置2(槳板)50rpm攪拌，30分鐘，至少要有80％的對(duì)乙酰氨基酚從該制劑中釋放出來，對(duì)于布洛芬片劑，USP24規(guī)定在pH7.2的磷酸緩沖液中，用USP裝置2(槳板)50rpm攪拌，60分鐘內(nèi)，至少要有80％的對(duì)乙酰氨基酚從該制劑中釋放出來。見USP24，2000版，19-20及856頁(yè)(1999)。在另一實(shí)施方式中，該活性組分的溶解特征經(jīng)過修飾即可控釋、緩釋、延長(zhǎng)、滯后、長(zhǎng)期、延遲釋放等。
此制劑中活性組分或成分可以任何形式存在。例如，此活性組分可以在分子水平上分散開來，即溶化或溶解在制劑中，或者以顆粒的形式存在，因而可以是包衣的，也可以是不包衣的。如果活性組分以顆粒形式存在，典型顆粒(包衣或未包衣)的平均粒度約為1-2000微米。在一優(yōu)選實(shí)施方式中此顆粒是平均粒度約1-300微米的晶體。在另外一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，這些顆粒是平均粒度為約50-2000微米的粒子或小球，較好約50-1000微米，最好100-800微米。
本發(fā)明的可食用產(chǎn)品至少含有重量百分比約50％的可結(jié)晶碳水化合物，較好至少約60％，最好至少約75％。適宜的可結(jié)晶碳水化合物包括單糖和寡糖。己醛糖如阿洛糖的D和L異構(gòu)體、阿蜀糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、太洛糖，己酮糖如果糖的D和L異構(gòu)體，山梨糖及其羥化物如山梨糖醇和D-甘露醇都是本發(fā)明所包括的單糖。1，2-二糖如蔗糖和海藻糖，1，4-二糖如麥芽糖、乳糖和纖維二糖，1，6-二糖如龍膽二糖和蜜二糖，三糖如蜜三糖以及蔗糖的異構(gòu)體如isomaltulose和羥化類似物都是本發(fā)明所包括的寡糖。降解二糖(如麥芽糖和乳糖)的其他氫化形式如麥芽醇和乳糖醇也是優(yōu)選的。另外，優(yōu)選戊醛糖的氫化形式如D核糖和L核糖、阿拉伯糖、木糖和來蘇糖以及丁醛糖的氫化形式和赤蘚糖和蘇糖，例子分別為木糖醇和赤蘚醇。
在一個(gè)實(shí)施方式中，可結(jié)晶碳水化合物可選自蔗糖、山梨糖醇、D-甘露醇、木糖醇、赤蘚醇、麥芽醇、乳糖醇及其上述物質(zhì)的衍生物和混合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，可結(jié)晶碳水化合物是一種軟糖，而在另一實(shí)施方式中，可結(jié)晶碳水化合物是糖玻璃，例如加熱的糖和玉蜀黍糖漿混合物冷卻后得到的產(chǎn)物。
可結(jié)晶碳水化合物應(yīng)具有適宜的顆粒大小，優(yōu)選的顆粒大小范圍在約2-1000微米之間。在一個(gè)實(shí)施方式中，可結(jié)晶碳水化合物是軟糖，其顆粒大小優(yōu)選約2-35微米的。在另外的實(shí)施方式中，可結(jié)晶碳水化合物被加熱至熔化狀態(tài)，其顆粒大小為約2-1000微米或約1000-5000微米。
優(yōu)選的可結(jié)晶碳水化合物其結(jié)晶形式至少約為總重量的90％，平均粒度約為100微米或更小，通常約為50微米或更小。
本發(fā)明的可食用產(chǎn)品水分含量通常應(yīng)為干燥時(shí)失重小于約5％，較好的是小于3％，最好的是小于1％。干燥失重(L.O.D.)可通過如下方法測(cè)定取一份可食用產(chǎn)品樣品(一般約1-10克)分成約1-2平方毫米大小的小份或磨成粗粉。將已知量的制備樣品放入一已配衡的鋁制船形器皿中，放入裝有無水硫酸鈣或其他適宜干燥劑的干燥器中，直到重量恒定。原樣品與干燥后樣品重量的差異以水分含量百分?jǐn)?shù)表示。另外也可以用USP的方法<731>測(cè)定干燥失重。
制備成本高時(shí)間長(zhǎng)的淘洗技術(shù)現(xiàn)有方法所生產(chǎn)的糖包衣片劑和藥物制劑特征是具有橫紋模式，這類制劑或其糖衣殼的橫截面可見此種橫紋(見實(shí)施例圖1A和1B)。這些特征性橫紋是由以下多次重復(fù)步驟組成的淘洗過程的指征a)施加糖漿，然后b)熱空氣干燥旋轉(zhuǎn)包衣盤(如許多層精細(xì)結(jié)晶糖組成的盤)中的制劑翻滾床，每次干燥后加一次糖結(jié)晶形成一層。各層的厚度通常在約0.01-0.013毫米范圍內(nèi)。
另外，本發(fā)明的可食用產(chǎn)品可以很方便地通過熔鑄過程直接施加到所述物用作糖外殼，在5分鐘或更短時(shí)間內(nèi)，如60秒或更短、30秒或更短、10秒或更短、在某些特定實(shí)施方式中1秒或更短的時(shí)間內(nèi)，生成一層完整的勻質(zhì)層。因此，本發(fā)明的可食用產(chǎn)品至少約30％的橫截面面積是無橫紋，較好至少約50％，最好至少約80％無橫紋。本文所述的“無橫紋”指當(dāng)在放大及燈光條件下觀看時(shí)，其外觀和糖基質(zhì)的內(nèi)部結(jié)構(gòu)均勻一致。例如，用光學(xué)顯微鏡放大50-400倍觀察時(shí)此產(chǎn)品的橫截面無橫紋并且折光特性均一。
本發(fā)明的可食用產(chǎn)品或可食用外殼所具有的橫截面面積約在約1-900平方毫米范圍內(nèi)，較好約25-400平方毫米，最好約50-100平方毫米范圍內(nèi)。
圖1A和1B顯示用以前的淘洗技術(shù)制備的包衣組合物，具有橫紋，與本發(fā)明所制備的產(chǎn)物不同。圖1A顯示用以前的DRIXORAL技術(shù)12小時(shí)制備出的片劑(從Schering Plough Inc.購(gòu)買到)的橫截面的顯微照片。圖1B顯示用以前的ADVIL技術(shù)制備出的片劑(從Wyeth Inc.購(gòu)買到)的橫截面顯微照片。這兩種以前技術(shù)的產(chǎn)品用50-400倍光學(xué)顯微鏡觀察時(shí)都可以清楚地看到橫紋。
本發(fā)明的可食用產(chǎn)品可用下列方法制備(a)將流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物注入模具腔中；(b)使該流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物在模具的腔中硬化成為可食用產(chǎn)品；(c)將該可食用產(chǎn)品從模具腔中取出。(d)任選將該可食用產(chǎn)品干燥；以及(e)任選將該可食用產(chǎn)品的表面拋光或磨光。在一個(gè)實(shí)施方式中，該方法還包括誘導(dǎo)模具腔內(nèi)的流動(dòng)性結(jié)晶碳水化合物熱激結(jié)晶，使其在模具腔內(nèi)硬化。
另外一個(gè)實(shí)施方式中的方法，包括使該流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物冷卻至其玻璃化轉(zhuǎn)化溫度以下，使其在模具腔內(nèi)形成含有不定形糖玻璃的非流動(dòng)性結(jié)塊。
本文所述的“流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物”指含有可結(jié)晶碳水化合物的可流動(dòng)塊，例如分散在飽和碳水化合物溶液中的碳水化合物結(jié)晶，即不定形玻璃形式的軟碳水化合物或熔化的碳水化合物。本文所述的“硬化”指使塊狀物體不流動(dòng)。
本發(fā)明制備具有外殼包裹所述核仁或底物至少一部分的可食用產(chǎn)品的一種優(yōu)選方法包括(a)將加熱的流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物注入含有所述物質(zhì)的模具腔中，使該流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物包裹模具腔內(nèi)底物的第一部分；(b)迅速改變模具腔內(nèi)的溫度誘導(dǎo)包裹底物第一部分的流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物熱激結(jié)晶；(c)打開模具腔并轉(zhuǎn)動(dòng)含底物的模具部分暴露該底物的第二部分；(d)關(guān)閉模具腔；(e)將加熱的流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物注入模具腔中，從而使流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物包裹模具腔內(nèi)該底物的第二部分；(f)迅速改變模具腔內(nèi)的溫度誘導(dǎo)包裹底物第二部分的流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物熱激結(jié)晶；以及(g)將已包衣的底物從模具腔中取出。流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物可在加熱進(jìn)料罐中加熱。
在一個(gè)
具體實(shí)施例方式
中，所述外殼包括毗鄰的兩部分，因而形成一層完全包裹底物或核心的外殼。任選地可干燥此外殼，和任選地將外殼放在旋轉(zhuǎn)盤中完成拋光或磨光。
一種適合制備流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物的方法是將可結(jié)晶碳水化合物與足量的水混合，任選地在非結(jié)晶碳水化合物中混合，和任選地將碳水化合物與水的化合物加熱，以得到所需要的固體成分。在某些實(shí)施方式中，可將可結(jié)晶碳水化合物以晶體形式加入加熱的碳水化合物和水的混合物中。加熱可結(jié)晶碳水化合物的適宜溫度約100-165℃。在某些實(shí)施方式中，可將可結(jié)晶碳水化合物加熱至其熔點(diǎn)溫度之上，例如約145-165℃。在這些實(shí)施方式中，流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物是玻璃形式。在另外一些特定實(shí)施方式中，可將可結(jié)晶碳水化合物加熱至其熔點(diǎn)溫度之下，例如約100-130℃。在這些實(shí)施方式中，此流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物是軟糖形式。
在某些實(shí)施方式中，將可結(jié)晶碳水化合物與非結(jié)晶碳水化合物混合在一起加熱，二者比例約為50∶50-90∶10。在某些流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物是玻璃形式的實(shí)施方式中，可結(jié)晶碳水化合物與非結(jié)晶碳水化合物混合的優(yōu)選比例約50∶50-69∶41。在某些流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物是以軟糖形式的實(shí)施方式中，可結(jié)晶碳水化合物與非結(jié)晶碳水化合物混合的優(yōu)選比例是約70∶30-90∶10。在這些實(shí)施方式中，此流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物最好在冷卻過程中加以攪拌。
在一個(gè)
具體實(shí)施例方式
中，此流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物是亞穩(wěn)定性玻璃形式，不攪拌冷卻約1-60分鐘后發(fā)生結(jié)晶。在這個(gè)實(shí)施方式中，可結(jié)晶碳水化合物與非結(jié)晶碳水化合物混合的比例約65∶35-75∶25之間。為了誘導(dǎo)可結(jié)晶碳水化合物結(jié)晶，可以另外將約占可結(jié)晶碳水化合物重量1％的結(jié)晶形式的可結(jié)晶碳水化合物加到已加熱的碳水化合物和水的混合物中。
合適的保持加熱的流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物的溫度為約80-98℃，通過從此較高溫度快速改變鑄模腔溫度，進(jìn)行鑄模腔溫度的快速改變至適當(dāng)?shù)摹袄溲h(huán)”溫度，以激發(fā)該可結(jié)晶碳水化合物結(jié)晶。適合的冷循環(huán)溫度范圍約為-10℃至60℃，優(yōu)選-10℃至25℃。將該動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物冷卻至其玻璃轉(zhuǎn)化溫度以下，以形成含不定形糖-玻璃的合適鑄模溫度范圍為約0-80℃。
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的制劑是一種含有至少一種活性組分和本發(fā)明的可食用產(chǎn)品的固體制劑。
在另外一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的制劑至少含有一種活性組分、一種用本發(fā)明可食用產(chǎn)品制成的可食用外殼和作為核仁的底物，可食用外殼位于底物上或至少包裹該底物的一部分。本文所述的術(shù)語“底物”指一種表面或一種位于下面的支持物，其上有其他材料存在，術(shù)語“核仁”指一種材料，如被另外某些材料如外殼所包圍或包裹的物質(zhì)。外殼、核仁、底物或它們的組合物可以含有活性組分，如藥用活性組分。
在一個(gè)實(shí)施方式中，可食用外殼至少包裹該底物的一部分。該底物可以是任何可食用材料，優(yōu)選固體形態(tài)的如膠囊、片劑、小丸、菱形、小球、顆粒、粉末、太妃糖、奶油杏仁糖、焦糖、巧克力等；半固體形態(tài)的如凝膠、膠凍、乳酪、軟糖等；以及液體形態(tài)的如懸液、溶液、糖漿、乳劑等。
在另一實(shí)施方式中，所述底物是一種被壓制或鑄造的核仁。此核仁可任選地部分被壓制的、鑄造的或噴霧形成的亞包衣層所覆蓋。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，此核仁獲自壓制粉末。該粉末優(yōu)選含有一種活性組分，還任選地含各種賦形劑，如粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、填料、glidants等，這些物質(zhì)是常規(guī)的或是有藥用特性或無藥用特性的其它顆粒材料，如片劑的無活性安慰劑混合物，糖果混合物等。在一個(gè)實(shí)施方式中，此核仁含有活性組分、粉末狀臘(如蟲膠臘、微晶體臘、聚乙二醇等)，和任選的崩解劑和潤(rùn)滑劑，在待批美國(guó)專利申請(qǐng)09/966,493的4-11頁(yè)有其詳細(xì)描述，本文已納入作為參考。
此核仁可以是不同形狀，例如在一個(gè)實(shí)施方式中此核仁可以是截短錐體形狀。在另一些實(shí)施方式中，此核仁可以是多角體，如立方體、錐體、棱形等；或可以是具有某些非平面的幾何立體形狀，如錐體、圓柱體、球形、隆突形等?？捎糜诒景l(fā)明的示范性核形狀包括由壓制工具形狀的形成的片劑形狀，見“TheElizabeth Companies Tablet Design Training Manual”(Elizabeth Carbide DieCo.，Inc.，P7(Mckeesport，PA.)，本文已納入作為參考。)的描述，其具體形狀如下(片劑的形狀與壓制工具的形狀正好相反)1.淺凹形2.標(biāo)準(zhǔn)凹形3.深凹形4.極深凹形5.修飾的球面凹形6.標(biāo)準(zhǔn)對(duì)開凹形7.標(biāo)準(zhǔn)雙對(duì)開凹形8.標(biāo)準(zhǔn)歐洲對(duì)開凹形9.標(biāo)準(zhǔn)部分對(duì)開凹形10.雙面幅射形11.斜角凹形12.平面形13.平面斜角邊緣形(F.F.B.E.).
14.F.F.B.E.Bisect.
15.F.F.B.E.Double Bisect.
16.環(huán)形17.淺凹形18.橢圓形19.卵形20.膠囊21.長(zhǎng)方形22.正方形23.三角形24.六邊形25.五角形26.八角形27.鉆石形
28.箭頭形29.彈頭形30.桶形31.半月形32.盾牌形33.心形34.杏仁形35.碟形House/Home Plate.
36.平行四邊形37.小多角形38.8形/杠鈴形39.蝴蝶結(jié)形40.不規(guī)則三角形在本發(fā)明的另外一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的制劑含有粉末狀混合物制成的核心，其平均粒度約50-500微米，例如約100-500微米。
在本發(fā)明的另外一個(gè)實(shí)施方式中，此核由基本上不含水溶性多聚粘合劑及水合聚合物的粉末直接壓制成片劑。該組合物的優(yōu)點(diǎn)是保持了快速釋放溶解的特點(diǎn)、處理過程簡(jiǎn)化、材料成本降低、并且使制劑保持了最佳的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，此核仁通過壓制方法制備，壓制設(shè)備見美國(guó)待批專利申請(qǐng)09/966,509第16-27頁(yè)的詳細(xì)描述，本文已納入作為參考。具體地說該核仁用一種旋轉(zhuǎn)壓制模塊制成，該模塊包括填充區(qū)、插入?yún)^(qū)、壓縮區(qū)、排出區(qū)和清洗區(qū)，該模塊位于如美國(guó)專利申請(qǐng)09/966,509中圖6所示的雙排鑄模結(jié)構(gòu)的機(jī)器上。壓制模塊的鑄模優(yōu)選用真空泵幫助填充，在每個(gè)鑄模上或附近裝有一個(gè)過濾器。壓制模塊的清洗區(qū)包括一個(gè)任選的粉末回收系統(tǒng)以從過濾器回收剩余粉末，并將粉末送回鑄模中。
此核仁或者可以用熱設(shè)定成型方法和設(shè)備制備，見美國(guó)專利申請(qǐng)09/966,450第57-63頁(yè)的詳細(xì)描述，本文已納入作為參考。在這個(gè)實(shí)施方式中，此核仁通過將可流動(dòng)形式的起始材料注入鑄模槽中形成。起始材料優(yōu)選含有活性組分的，熱設(shè)定材料的溫度優(yōu)選在其熔點(diǎn)溫度之上但在該活性組分的降解溫度之下。起始材料在鑄模室中被冷卻固化成為成型的核(即具有鑄模形狀的核)。
根據(jù)本方法，起始材料必須是可流動(dòng)形式的。例如可以含有懸浮于熔化基質(zhì)如聚合物基質(zhì)中的固體顆粒。起始材料可以是完全熔化的或是漿糊形式。起始材料可以含有溶解于熔化材料中的活性組分。另外，起始材料可以通過將固體溶于溶劑中制備，然后在鑄模后將溶劑從起始材料中蒸發(fā)掉。
此核仁也可以用熱循環(huán)鑄模方法和設(shè)備制備，見美國(guó)專利申請(qǐng)09/966,497第27-51頁(yè)的詳細(xì)描述，本文已納入作為參考。在美國(guó)專利申請(qǐng)09/966,497描述的熱循環(huán)鑄模方法和設(shè)備中，采用了具有圖3所示通用結(jié)構(gòu)的熱循環(huán)鑄模模具。此熱循環(huán)鑄模模具200包含一個(gè)轉(zhuǎn)頭202，在其周圍有一組鑄模單元204。此熱循環(huán)鑄模模具包括一個(gè)儲(chǔ)存槽206(見圖4)，用于盛裝可流動(dòng)材料以制備此核仁。另外，此熱循環(huán)鑄模模具還裝有一種溫度控制系統(tǒng)用于快速加熱和冷卻鑄模單元。圖55和圖56描述了這樣一種溫度控制系統(tǒng)600。
在本發(fā)明的另外一個(gè)實(shí)施方式中，所述核仁含有一個(gè)或多個(gè)植入物，該植入物可以制成任何形狀或尺寸。例如可以是不規(guī)則形狀的植入物，具有一個(gè)以上對(duì)稱軸形狀。該植入物也可以是圓柱形。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，該植入物用待批美國(guó)專利申請(qǐng)09/966,450第57-63頁(yè)所描述的方法和設(shè)備通過本文所述的熱設(shè)定鑄模過程制備。制備植入物的起始材料可以含有任何需要的摻入到成形產(chǎn)物中的可食用材料，包括活性組分如前述與核仁有關(guān)的那些活性組分、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、維生素、礦物質(zhì)、香料、甜料等。
起始材料優(yōu)選包含一種活性組分和一種熱設(shè)定材料。此熱設(shè)定材料可以是任何可食用材料，在約37-120℃之間可流動(dòng)，在約0-35℃之間是固體。優(yōu)選的熱設(shè)定材料包括水溶性聚合物如聚烷基甘油、氧化聚乙烯及其衍生物、蔗糖酯；脂肪類物質(zhì)如可可脂、氫化植物油如棕櫚仁油、棉花子油、向日葵油和大豆油；甘油酯、甘油二酯及甘油三酯、磷酸酯、蠟類如carnuba wax、鯨蠟、蜂蠟、candelillawax、蟲膠、微晶體蠟及石蠟；含脂混合物如巧克力；無定型玻璃狀的糖如用于制作硬糖果的糖、過飽和糖溶液如用于制作軟糖的糖溶液；低水分聚合物溶液如水分含量達(dá)到約30％的明膠和其他水狀膠體的混合物，例如用于制作gummi甜食的那些物質(zhì)。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，此熱設(shè)定材料是一種水溶性聚合物如聚乙烯甘油。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，植入物的平均直徑約為100-1000微米。在本發(fā)明的另外一個(gè)實(shí)施方式中，植入物的平均直徑或厚度約為此核仁直徑或厚度的10％-90％。本發(fā)明的另外一個(gè)實(shí)施方式中此核仁含有多個(gè)植入物。
本發(fā)明的外殼可以通過注射使可食用產(chǎn)品成型而制備，優(yōu)點(diǎn)可以最大程度地降低或消除直接壓制填料-粘合劑的需要，如微晶體纖維素、噴霧干燥的乳糖、礦物質(zhì)鹽如磷酸鈣、結(jié)晶糖如蔗糖、右旋糖等。這些材料的缺點(diǎn)是可破壞外殼的透明度和穩(wěn)定性。本發(fā)明的外殼優(yōu)選含有直接壓制的填料-粘合劑含量少于約10％、少于1％或少于0.1％。因此本發(fā)明的外殼是一種壓制包衣殼改進(jìn)型，如WO 00/18447描述的那樣，其直接壓制的填料-粘合劑含量至少約占30％。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，可采用待批美國(guó)專利申請(qǐng)09/966,497第27-51頁(yè)所描述的熱循環(huán)方法和設(shè)備制備，將加熱的可流動(dòng)化可結(jié)晶碳水化合物形式的外殼施加到核仁上。在這個(gè)實(shí)施方式中，用熱循環(huán)鑄模模具制備的加熱的可流動(dòng)可結(jié)晶碳水化合物具有本文附圖3所示的通用結(jié)構(gòu)。熱循環(huán)鑄模模具200包含一個(gè)轉(zhuǎn)頭202，在其周圍有一組鑄模單元204。此熱循環(huán)鑄模模具包括一個(gè)儲(chǔ)存槽206(見圖4)，用于盛裝加熱的可流動(dòng)可結(jié)晶碳水化合物。另外，此熱循環(huán)鑄模模具還裝有一溫度控制系統(tǒng)用于快速加熱和冷卻鑄模單元。圖55和圖56描述了這樣一種溫度控制系統(tǒng)600。
優(yōu)選此熱循環(huán)鑄模模具具有如待批美國(guó)專利申請(qǐng)09/966,497中圖28A所示的類型，含有一系列的鑄模單元204。如圖28C所示，鑄模單元204包括上位鑄模組件214、可旋轉(zhuǎn)的中間鑄模組件212和下位鑄模組件210。將核仁被不斷地輸送到鑄模組件中，鑄模組件隨后閉合包裹核仁?？山Y(jié)晶碳水化合物在儲(chǔ)存槽206中被加熱成可流動(dòng)的狀態(tài)，然后注入到閉合鑄模組件組成的鑄模腔中。降低該流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物的溫度使其硬化。打開鑄模組件吐出已包衣的核仁。包衣分兩步進(jìn)行，核的兩半通過中間鑄模組件的旋轉(zhuǎn)分別包衣，如待批美國(guó)專利申請(qǐng)09/966,497圖28B中的流程圖所示。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，只有所述底物或核仁含有一種或多種活性組分。在本發(fā)明的另外一個(gè)實(shí)施方式中，只有所述外殼含有一種或多種活性組分。而在本發(fā)明的其他實(shí)施方式中，只有所述植入物含有一種或多種活性組分。本發(fā)明還有一些實(shí)施方式中仁核和外殼都含有一種或多種活性組分。在本發(fā)明的另外一些實(shí)施方式中，一個(gè)或多個(gè)核仁、外殼或植入物都含有一種或多種活性組分。
在另外一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的制劑還可以含有一種底物或核仁，其含有的組合物與外殼的不同。在另外一個(gè)實(shí)施方式中，外殼材料也可具有與該制劑的底物或外殼的功能。另外一個(gè)實(shí)施方式中，此制劑還可含有一種位于外殼表面的糖衣。
在另外一個(gè)實(shí)施方式中，此外殼分含有第一部分和第二部分，二者在界面處相連。
在另外一個(gè)實(shí)施方式中，此外殼的第一部分和第二部分外觀彼此不同。例如第一部分和第二部分的大小、形狀、局部結(jié)構(gòu)或其他幾何特征、色彩、色調(diào)、透明度及光澤不同。
在另外一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的制劑通過如下方法制備，該方法包括提供一種底物以及該底物的至少一部分用可食用外殼包裹。此外殼至少含有占外殼總重量約50％的可結(jié)晶碳水化合物?？山Y(jié)晶碳水化合物中至少約90％的是晶體，其平均粒度小于約100微米，外殼的水分含量干燥失重時(shí)不超過5％，較好不超過3％，最好不超過1％。外殼的橫截面區(qū)域至少約30％無橫紋，較好至少約50％，最好的是至少約80％無橫紋，此制劑的橫截面面積約約1-900平方毫米，優(yōu)選約25-400平方毫米。
本發(fā)明將用以下面的實(shí)施例進(jìn)一步說明，但這些實(shí)施例不意味著對(duì)本發(fā)明的任何限定。
實(shí)施例1根據(jù)本發(fā)明按照下述方式制備一批鑄模對(duì)乙酰氨基酚片劑A.軟糖的制備(90％固體)將軟糖(Amerfond，購(gòu)自Domino Foods)置于具有恒溫控制的行星狀混合盤中，室溫下，混合盤配置有一漿葉，邊緩慢混合邊加入表1所設(shè)定濃度的水?；旌铣掷m(xù)進(jìn)行直到軟糖變得光滑均一。
表1

B.Bob糖漿的制備取一個(gè)兩夸脫的不粘果醬盤和一個(gè)軟膏刀，將蔗糖、玉蜀黍糖漿和水按照表2所示的濃度加到盤中，記錄毛重。將混合物在火上烘煮成87％的固體(約115℃)。
表2

C.終產(chǎn)品將轉(zhuǎn)化糖、水和香料以表3所示濃度加到放置軟糖(A)的行星狀混合盤中，緩慢混合直到均一。混合盤用錫箔覆蓋加熱到90℃。然后加入煮好的″bob″糖漿(B)，充分混合。加入對(duì)乙酰氨基酚再混合直到光滑均一。加入少量水以維持自由流動(dòng)狀態(tài)。
表3

最終的混合物在室溫下置于雙片橡膠或硅模具中。模具加滿后立刻使混合物充分硬化從模具中取出。完全干燥產(chǎn)品并使其進(jìn)一步硬化。
將鑄成的核心轉(zhuǎn)移到包衣鍋中用綠色外殼包被觀察效果。圖2A和圖2B顯示鑄成的制劑橫截面面及側(cè)視圖，該制劑具有一個(gè)鑄成的核仁20和綠色的外殼22。實(shí)施例1的制劑不含有任何條紋。
實(shí)施例2按照本發(fā)明所制備的一批糖衣固體制劑。下表4顯示本發(fā)明的軟糖混合物用作制劑的外殼
表4

將干的軟糖置于行星狀混合盤中，用一漿葉緩慢混合，加入占總重量10％的純水，直到軟糖變得光滑均一。然后將轉(zhuǎn)化糖溶液和純水與軟糖混合完全。將燒煮顆粒狀蔗糖、42DE玉蜀黍糖漿和水(75∶7∶18％w/w)的混合物成為87％固體或115℃得到的Bob糖漿加入到軟糖/轉(zhuǎn)化糖混合物中混合直至均一(約2分鐘)。
將軟糖混合物轉(zhuǎn)移到加熱的儲(chǔ)存槽中。此儲(chǔ)存槽見待批美國(guó)專利申請(qǐng)09/966,497第27-51頁(yè)所描述，在其附圖4中標(biāo)記為206。儲(chǔ)存槽內(nèi)的軟糖混合物溫度維持在90-95℃，用一機(jī)動(dòng)混合漿葉(未在圖中標(biāo)出)緩慢混合。將儲(chǔ)存槽蓋好，加壓至約150psi或至足夠的壓力使溫?zé)岬能浱腔旌衔锪鞯綗嵫h(huán)鑄模模具中，如待批美國(guó)專利申請(qǐng)09/966,497所述。
通過待批美國(guó)專利申請(qǐng)09/966,509第16-27頁(yè)所述的壓制方法和設(shè)備制備核仁，本文已納入作為參考。具體說，用一種旋轉(zhuǎn)壓制模塊制備核仁，該模塊包括填充區(qū)、插入?yún)^(qū)、壓制區(qū)、排出區(qū)和清洗區(qū)，該模塊位于帶有美國(guó)專利申請(qǐng)09/966,509圖6所示的雙排鑄模結(jié)構(gòu)的裝置上。此壓制模塊的鑄模優(yōu)選在真空泵的幫助下填充，在每個(gè)鑄模中或附近有一個(gè)過濾器。該壓制模塊的清洗區(qū)包括一任選的粉末回收系統(tǒng)以從過濾器回收剩余粉末，并將粉末送回鑄模中。核仁被一個(gè)轉(zhuǎn)移裝置接收，該裝置的結(jié)構(gòu)見美國(guó)專利申請(qǐng)09/966,414中圖3所述，標(biāo)示為300，本文已納入作為參考。該轉(zhuǎn)移裝置包含一組轉(zhuǎn)移單元304，304以懸臂方式固定在帶子312上，如美國(guó)專利申請(qǐng)09/966,414中圖68和圖69所示。此轉(zhuǎn)移裝置與連接的壓制模具和熱循環(huán)鑄模模具同步旋轉(zhuǎn)和操作。轉(zhuǎn)移單元304包括定位器330以在這些核仁繞轉(zhuǎn)移裝置轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)抓住核仁。
該轉(zhuǎn)移裝置將核仁轉(zhuǎn)移到熱循環(huán)鑄模模具，鑄模模具將軟糖混合物施加到核上。該熱循環(huán)鑄模模具類型見待批美國(guó)專利申請(qǐng)09/966,497中圖28A所示。熱循環(huán)鑄模模具的鑄模單元204含有如圖28C所示的上位鑄模組件214、可旋轉(zhuǎn)的中間鑄模組件212和下位鑄模組件210。核仁被不斷地輸送到鑄模組件中，隨后閉關(guān)鑄模組件包住核仁。勻速冷卻鑄模組件到約10℃。然后將加熱的流動(dòng)性軟糖混合物填入鑄模組件中。軟糖混合物是一種過飽和糖溶液，受激發(fā)生結(jié)晶化成為硬固體物包裹壓制核仁。打開鑄模組件排出已包衣的核仁。包衣分兩步進(jìn)行，核仁的兩半通過中間鑄模組件的旋轉(zhuǎn)分別包衣，見美國(guó)專利申請(qǐng)09/966,497圖28B中的流程圖所示。
一旦軟糖混合物作為外殼充分包裹核仁后(約1-60秒)，打開鑄模組件，使處于加工中的制劑排出熱循環(huán)鑄模模具，運(yùn)送到干燥器中使外殼完全硬化，并去除殘余水分，得到制劑終產(chǎn)品。
干燥后，已包衣的核可任選地在包衣盤上添加色彩、香料、光澤或使其光滑完成加工。
實(shí)施例3按照本發(fā)明采用下表5所示的劑量制備的一批固體制劑表5

將干的軟糖置于行星狀混合盤中，用一漿葉緩慢混合，加入占總重量10％的純水，直到軟糖變得光滑均一。然后將轉(zhuǎn)化糖溶液和純水與軟糖合并完全混合。將顆粒狀蔗糖、42DE玉蜀黍糖漿和水(75∶7∶18％w/w)的混合物燒煮成為87％固體或115℃而得到的Bob糖漿加入到軟糖/轉(zhuǎn)化糖混合物中混勻至均一(約2分鐘)。將此混合物的溫度保持在90-95℃，加入對(duì)乙酰氨基酚，混合均勻。
將對(duì)乙酰氨基酚軟糖混合物轉(zhuǎn)移到加熱的儲(chǔ)存槽中。此儲(chǔ)存槽見待批美國(guó)專利申請(qǐng)09/966,497第27-51頁(yè)所述，在附圖4中標(biāo)記為206。將儲(chǔ)存槽內(nèi)的對(duì)乙酰氨基酚軟糖混合物維持在90-95℃，用一機(jī)動(dòng)混合漿葉(未在圖中標(biāo)出)緩慢攪拌。將儲(chǔ)存槽206蓋好，加壓至約150psi或至足夠的壓力使對(duì)乙酰氨基酚/軟糖混合物流到熱循環(huán)鑄模模具中，此模具的具體結(jié)構(gòu)見待批美國(guó)專利申請(qǐng)09/966,497的圖26A所述。該熱循環(huán)鑄模模具包括中心鑄模組件212和上位鑄模組件214，如圖26C所描述，二者相配共同形成鑄模腔。轉(zhuǎn)子202旋轉(zhuǎn)時(shí)，相對(duì)的中心鑄模組件及上位鑄模組件關(guān)閉。將鑄模組件勻速地冷卻至約10℃。將對(duì)乙酰氨基酚/軟糖混合物注入到模具腔中。附著對(duì)乙酰氨基酚/軟糖混合物進(jìn)入模具腔，過飽和糖溶液受激而結(jié)晶成為包含有懸浮對(duì)乙酰氨基酚晶體的硬固體物。一旦此固體物形成(約1-60秒)，打開鑄模組件，使已制成的制劑排出熱循環(huán)鑄模模具，運(yùn)送到干燥器中完全硬化。
干燥后，任選地將該制劑在包被盤上添加色彩、香料、光澤或使其光滑完成加工。
盡管本發(fā)明已參考具體實(shí)施方式
進(jìn)行了說明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員懂得，可進(jìn)行各種改動(dòng)或修改但它們均屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種可食用產(chǎn)品，其特征在于，該產(chǎn)品含有至少占產(chǎn)品總重量約50％的可結(jié)晶碳水化合物，其中至少約90％的可結(jié)晶碳水化合物是平均粒度約100微米或以下的晶體，該產(chǎn)品干燥后水份含量失重不超過5％，該產(chǎn)品的橫截面區(qū)域至少約30％無橫紋，該產(chǎn)品的橫截面面積約在1-900平方毫米范圍內(nèi)。
2.如權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品，其特征在于，該產(chǎn)品中含有約60％的可結(jié)晶碳水化合物。
3.如權(quán)利要求2所述的產(chǎn)品，其特征在于，該產(chǎn)品中含有約75％的可結(jié)晶碳水化合物。
4.如權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品，其特征在于，該產(chǎn)品中的晶體平均粒度小于約50微米。
5.如權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品，其特征在于，該產(chǎn)品干燥后水份含量丟失不超過約3％。
6.如權(quán)利要求5所述的產(chǎn)品，其特征在于，該產(chǎn)品干燥后水份含量丟失不超過約1％。
7.如權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品，其特征在于，其中該產(chǎn)品的橫截面面積至少約50％無橫紋。
8.如權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品，其特征在于，其中該產(chǎn)品的橫截面面積至少約80％無橫紋。
9.如權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品，其特征在于，該產(chǎn)品至少含有一種活性組分。
10.一種制備可食用產(chǎn)品的方法，其特征在于，該方法包括(a)流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物注射到模具腔中；(b)使流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物在模具腔中硬化成為可食用產(chǎn)品；以及(c)將可食用產(chǎn)品從模具腔中取出。
11.一種可食用產(chǎn)品，由包括下列步驟的方法制備a)將流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物注入鑄模腔中；b)使鑄模腔中的流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物硬化成為可食用產(chǎn)品；和c)從鑄模膜中取出該可食用產(chǎn)品。
12.一種制劑，包含至少一種活性組分和位于底物至少一部分上的可食用外殼，其中該外殼至少含有占其重量約50％的可結(jié)晶碳水化合物，并且重量至少約90％的可結(jié)晶碳水化合物是平均粒度約100微米或以下的晶體，該外殼干燥后水份含量失重不超過5％，該外殼的橫截面區(qū)域至少約30％無橫紋，該制劑的橫截面面積約在1-900平方毫米范圍。
13.如權(quán)利要求12所述的制劑，其特征在于，外殼的第一部分和第二部分在界面處相連接。
14.如權(quán)利要求13所述的制劑，其特征在于，外殼的第一部分和第二部分外觀可不同。
15.如權(quán)利要求12所述的制劑，其特征在于，所述底物含有活性組分。
16.如權(quán)利要求12所述的制劑，其特征在于，所述底物是一個(gè)核心，可食用外殼將該核心包裹其中。
17.如權(quán)利要求12所述的制劑，其特征在于，所述外殼含有活性組分。
18.如權(quán)利要求16所述的制劑，其特征在于，所述核心含有活性組分。
19.如權(quán)利要求16所述的制劑，其特征在于，外殼和核各含有一種活性組分。
20.如權(quán)利要求17-19中任一項(xiàng)所述的制劑，其特征在于，所述活性組分在該制劑接觸液體介質(zhì)時(shí)可溶解，活性組分的溶解符合USP規(guī)程，可使片劑所含活性組分立即釋放。
21.一種制劑，由包括下列步驟的方法制備(a)提供底物；(b)用可食用外殼包裹該底物的至少一部分，其中所述外殼至少含有占外殼總重量約50％的可結(jié)晶碳水化合物，并且重量至少約90％的可結(jié)晶碳水化合物是平均粒度約100微米或以下的晶體，所述外殼干燥后水份含量失重不超過5％，外殼的橫截面區(qū)域至少約30％無橫紋，所述制劑的橫截面面積約在1-900平方毫米范圍內(nèi)；以及(c)所述底物或外殼或兩者都含有至少一種活性組分。
22.一種制備制劑的方法，該方法包括(a)將加熱的流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物注入含有底物模具腔中，使該流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物包裹模具腔內(nèi)該底物的的第一部分；(c)改變模具腔內(nèi)的溫度誘導(dǎo)包裹該底物第一部分的流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物熱激結(jié)晶；(d)打開模具腔并轉(zhuǎn)動(dòng)含該底物的模具部分使底物的第二部分暴露；(e)關(guān)閉模具腔；(f)將加熱的流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物注入模具腔中，使該流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物包裹模具腔內(nèi)該底物的第二部分；(g)迅速改變模具腔內(nèi)的溫度誘導(dǎo)包裹該底物第二部分的流動(dòng)性可結(jié)晶碳水化合物熱激結(jié)晶；以及(h)將所述底物從模具腔中取出。
23.一種制劑，包含至少一種活性組分和至少占總重量約50％的可結(jié)晶碳水化合物，其中至少約90％的可結(jié)晶碳水化合物是平均粒度約100微米或以下的晶體，該制劑干燥后水份含量失重不超過5％，該制劑橫截面區(qū)域至少約30％無橫紋，該制劑的橫截面面積約約在1-900平方毫米范圍內(nèi)。
24.如權(quán)利要求23所述的制劑，其特征在于，該制劑中含有約60％的可結(jié)晶碳水化合物。
25.如權(quán)利要求24所述的制劑，其特征在于，該制劑中含有約75％的可結(jié)晶碳水化合物。
26.如權(quán)利要求23所述的制劑，其特征在于，該制劑中晶體的平均粒度小于約50微米。
27.如權(quán)利要求23所述的制劑，其特征在于，該制劑干燥后水份含量失重不超過約3％。
28.如權(quán)利要求26所述的制劑，其特征在于，該制劑干燥后水份含量失重不超過約1％。
29.如權(quán)利要求23所述的制劑，其特征在于，該制劑的橫截面區(qū)域至少約50％無橫紋。
30.如權(quán)利要求23所述的制劑，其特征在于，該制劑的橫截面區(qū)域至少約80％無橫紋。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種至少含有占產(chǎn)品總重量約50％的可結(jié)晶碳水化合物的可食用產(chǎn)品，其中至少約90％的可結(jié)晶碳水化合物是平均粒度約100微米或以下的晶體，此產(chǎn)品在干燥后水分含量失重不超過約5％，此產(chǎn)品的橫截面區(qū)域至少約30％無橫紋，此產(chǎn)物的橫截面面積范圍約在1－900平方毫米。本發(fā)明還涉及一種制劑，該制劑至少含有一種活性組分和所述可食用產(chǎn)品，或者至少含有一種活性組分和所述可食用產(chǎn)品的外殼及底物如核仁。外殼、核仁或二者都含有活性組分如藥用活性組分。
文檔編號(hào)A23G1/00GK1596100SQ02823638
公開日2005年3月16日 申請(qǐng)日期2002年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月28日
發(fā)明者F·J·布尼克, G·B·拉貝拉, H·S·索登 申請(qǐng)人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司