專利名稱：釋出得到修飾的劑型的制作方法
發(fā)明
背景技術(shù)：
領(lǐng)域本發(fā)明是關(guān)于釋出得到修飾的劑型，比如藥物組合物釋出的修飾。更確切地講，本發(fā)明是關(guān)于具有兩部分外殼的修飾釋出劑型，由此使得該劑型在與液體介質(zhì)接觸時其中一個或多個活性成份以受控或被延遲的方式釋出。
背景技術(shù)：
修飾釋出的藥物劑型長久以來一直被用來優(yōu)化藥物傳送及提高患者依從性，特別是通過減少患者每日必須攝入的藥物的劑數(shù)。出于這一目的，往往希望可以改變一個藥物(一類被特別優(yōu)選的活性成份)從劑型中釋放到患者胃腸(g.i.)液中的速率，特別是減緩釋放以延長藥物在體內(nèi)的作用。
通過口服傳輸?shù)乃幬锘钚猿煞葸_到體內(nèi)作用位點的速率依賴于一系列因素，包括藥物經(jīng)胃腸粘膜的吸收速率和吸收程度。藥物要被吸收進入循環(huán)系統(tǒng)(血液)必須先被溶解到胃腸液中。對于許多藥物，通過胃腸膜的擴散要比溶出來得快。在這種情況下，活性成份的溶出便成為藥物吸收的限速步驟，因而控制溶出速率便可控制藥物吸收進入患者循環(huán)系統(tǒng)的速率。
修飾釋出劑型的一個重要目的在于得到所需的藥物血液濃度-時間(藥物動力學(xué)，或者稱作PK)模式。一個藥物的PK模式根本上是由藥物被吸收入血液的速率以及藥物被從血液中清除的速率所主宰。在其它影響因素中，期望的PK模式的類型取決于特定的活性成份，還有受者的生理條件。
對于許多藥物和病況而言，尤其企求的一種PK模式是在相對較長的時間段里藥物在血液中的水平維持基本恒定(即藥物吸收速率大體上與藥物清除速率相當)。這樣的系統(tǒng)有著可使給藥頻率減少的好處，從而可以增強患者依從性，并且在保持充分療效的同時可使副作用降到最低。具有“零級”或者恒定釋放速率的藥物的劑型可達成這一目的。由于很難獲得零級釋放系統(tǒng)，常常采用接近于恒速釋放的系統(tǒng)，比如一級和時間平方根模式，來實現(xiàn)持續(xù)性的(例如被延長的、擴展的或阻滯的)藥物釋放。
特別希望的另一種PK模式是通過這樣一種劑型實現(xiàn)的它呈現(xiàn)延遲釋放溶出的圖形，在被患者攝入后其中藥物從劑型的釋出被延遲了一段預(yù)設(shè)定的時間。遲滯期(“遲滯時間”)過后可以是活性成份的立即釋放(“延遲的暴發(fā)”)，也可以是活性成份的持續(xù)性(例如被延長的、擴展的或阻滯的)釋放(“延遲在先，然后持續(xù)”)。
特別希望的另一種PK模式是“脈沖”式的，在這種情況里，例如，首劑藥是立即傳輸?shù)模诟糸_一段大致相當于第一劑藥物在血液中達到療效濃度所需的時間以后，再以立即或者持續(xù)的形式釋放出同一藥物。
同樣受到青睞的是這樣一種藥物劑型，它以經(jīng)修飾的速率傳輸一個以上的藥物成份。因為藥物療效的啟動和持續(xù)時間像它們的吸收、分布、代謝和清除都變化多端，往往希望通過不同方法改變不同藥物的釋放，或者使第一個活性成份立即從劑型中釋放出來，而第二個藥物成份以延遲的、受控的、持續(xù)的、延長的、擴展的或阻滯的形式被釋放。
一種劑型(或一個藥傳輸系統(tǒng))以受控的速率(如以持續(xù)的、延長的、擴展的或遲滯的形式)傳輸藥物的已知機制包括擴散、侵蝕及滲透作用。
一種經(jīng)典的擴散控制的釋出系統(tǒng)包含有一個裝有活性成份的“庫”，這個“庫”被一種“膜”包圍著，活性成份必須透過這層膜才能被吸收入患者的血液中。藥物釋放速率dM/dt依賴于膜的面積(A)、擴散通路長度(l)、藥物跨膜濃度梯度(ΔC)、藥物進入膜的分配系數(shù)(K)以及擴散系數(shù)(D)dM/dt＝{ADKΔC}/l由于一個或多個上述參數(shù)(特別是擴散通道長度和濃度梯度)趨向于非恒定，擴散控制的系統(tǒng)通常呈現(xiàn)非恒定的釋放速率。總體上，對于擴散控制的系統(tǒng)而言，其藥物釋放速率通常服從一級動力學(xué)。
另一個常見的擴散控制的釋放系統(tǒng)類型是一種活性成份分布于整個不溶性多孔基質(zhì)中的形式，活性成份必須擴散通過該基質(zhì)才能被吸收進入患者的血流。在滲入情況下(即藥物在基質(zhì)表面的濃度遠高于在藥液中的濃度)，給定時間內(nèi)藥物的釋出量(M)取決于基質(zhì)的面積(A)、擴散系數(shù)(D)、基質(zhì)孔隙度(E)、曲折度(T)、藥物在溶出介質(zhì)中的溶解度(Cs)、時間(t)以及劑型中的藥物濃度(Cp)M＝A(DE/T(2Cp-ECs)(Cs)t)1/2從上面的關(guān)系式可以發(fā)現(xiàn)藥物的釋出量一般與時間的平方根成正比。假定劑型中諸如基質(zhì)孔隙度和曲折度保持恒定，藥物釋出量-時間平方根之間應(yīng)是直線關(guān)系。
一個常見的侵蝕控制的系統(tǒng)含有其中分布著藥物的一種“基質(zhì)”?；|(zhì)含有的一種物質(zhì)在表層發(fā)生溶脹，然后一層一層地緩慢溶解，在溶解的同時伴隨著藥物的釋放。這些系統(tǒng)中藥物的釋放速率(dM/dt)依賴于基質(zhì)的侵蝕速率(dx/dt)，在基質(zhì)中的濃度狀況，以及系統(tǒng)的表面積(A)dM/dt＝A{dx/dt}{f(C)}同樣，一個或多個參數(shù)的變化(比如表面積)通常會導(dǎo)致藥物釋放速率的不恒定。總體上，對于侵蝕控制的釋放系統(tǒng)而言，其藥物釋放速率通常服從一級動力學(xué)。
另一類型的侵蝕控制的釋放系統(tǒng)采用了這樣的材料，其通過溶脹和表面侵蝕逐漸溶解，從而使藥物活性成份延緩釋放。延遲釋放有利于諸如脈沖式或多重釋放這類系統(tǒng)，其中首劑量是立即釋放的，在經(jīng)過一段預(yù)設(shè)定的滯后時間后系統(tǒng)再釋出下一劑。在這些系統(tǒng)中，滯后時間(T1)依賴于可侵蝕層的厚度(h)、基質(zhì)侵蝕速率(dx/dt)，而后者又依賴于基質(zhì)組分的溶脹速率和溶解性T1＝h(dx/dt)在給定的時間內(nèi)，從這些系統(tǒng)中釋出的藥物累積量(M)通常服從以下關(guān)系式M＝(dM/dt)(t-T1)其中的dM/dt在前述的擴散控制或侵蝕控制方程中已作過籠統(tǒng)描述，T1為滯后時間。
現(xiàn)實中對于一個特定的活性成份常常會設(shè)計一個組合上述機制的系統(tǒng)來達到所需的釋放模式。熟知本領(lǐng)域的人們很容易接受這樣一個事實，即構(gòu)建一個具有多重分區(qū)(例如，多重核體和/或多重外殼)的劑型尤其有利于其在以一系列不同機制控制一個或多個活性成份的釋出方面體現(xiàn)靈活性。
現(xiàn)有的核體-外殼系統(tǒng)受限于其可用的制備方法、以及所采用適合于現(xiàn)行方法的材料。賦予劑型以修飾釋出性能的外殼或衣層通常是經(jīng)由傳統(tǒng)方法施加形成的，比如在包衣鍋中進行噴霧包衣。包衣鍋包衣生成了基本上包裹在核體外的單層外殼。單層外殼在功能方面有著固有的局限性。通過鍋包衣工藝有可能實現(xiàn)同心的多重外殼，當中的每一層有著不同的作用。然而這樣的系統(tǒng)所具有的局限是各個次層要發(fā)揮功能，首先外層必須溶解。人們還知道，通過包衣鍋工藝可以從包衣層中釋放出首劑活性成份，從核體中釋放出第二劑活性成份。采用噴霧包衣工藝生產(chǎn)的可以延緩釋放的劑型在諸如“高粘度HPMC作為薄膜衣材料”(G.Maffione等，在文獻Drug Development andIndustrial Pharmacy(1993)19(16)，pp.2043-2053中有描述)。比如，美國專利4,576,604中描述了一個滲透裝置(劑型)，它含有一個由外壁(包衣)包裹的藥物區(qū)，其中的包衣中可帶有即刻釋出的藥物劑量，而內(nèi)部藥物區(qū)可帶有持續(xù)釋放的藥物劑量。通過噴霧可以施用的包衣組合物受其粘度的局限。將高粘度溶液用泵輸送并經(jīng)噴嘴噴出是很困難的或是不現(xiàn)實的。噴霧包衣法更有著費時和高成本的局限性?；蛟S需要好幾個小時的噴霧時間才能達到包衣的有效量，進而控制活性成份的釋放。消耗8到24小時的包衣時間并不少見。
另外，也可以通過壓制生成多重層迭或核體-外殼構(gòu)型來制備傳統(tǒng)的經(jīng)修飾的釋出系統(tǒng)。經(jīng)壓制制成的釋出修飾劑型在美國專利5,738,874、6,294,200和國際專利WO99/51209中有列舉。有可能通過壓制-包衣來生成兩部份殼體，它可以起到屏障或釋放延遲衣層的作用，然而壓制-包衣系統(tǒng)受限于外殼的厚度和組成。Gunsel等在由H.A.Lieberman，L.Lachman，J.B Schwartz編輯的“藥物劑型--片劑”(2nd ed.，rev.and expanded.Marcel Dekker，Inc.)一書第247-284頁“壓制-包衣的分層片劑”這篇論文里，描述了壓制包衣外殼的厚度一般在800-1200微米之間。由于這些局限性，壓制-包衣劑型并不十分有利于提供某些類型的經(jīng)修飾的釋出體系，比如象開始時沒有一段滯后時間的擴散-控制的釋放系統(tǒng)。美國專利5,738,874描述了一種三層的壓制藥片，它能以不同速率釋放出一個或多個藥物成份，其中需立即釋放的活性成份可被包含在壓制的包衣層中，該包衣層的重量是核心部分重量的230％到250％，持續(xù)釋放的活性成份處在核體當中。外層的壓制包衣層也可以通過侵蝕機理起到延緩核體內(nèi)活性成份釋放的作用。例如，美國專利5,464,633中描述了一種延遲-釋放劑型，其中的外層包衣是通過壓制包衣工藝實現(xiàn)的。包衣水平在核體重量的105％-140％之間，以便形成的產(chǎn)物能滿足一定時間的延遲釋放。
本發(fā)明的目的之一是提供一種劑型，當它與液體介質(zhì)接觸時其中含有的至少一種活性成份呈現(xiàn)經(jīng)過修飾的釋出行為。通過以下部分的詳述，本發(fā)明其他的目的、特性和長處對于熟知本領(lǐng)域的人而言是顯而易見的。
發(fā)明的概述在一個實施方式中，本發(fā)明的劑型包含(a)至少一種活性成份；(b)一個核體；以及(c)一個外殼，它處在至少部分核體的外圍，該外殼基本上不帶有直徑為0.5-5.0微米的孔，外殼由第一和第二兩個外殼部分組成，兩者在組成上不同。該劑型當與液體介質(zhì)接觸時可使活性成份的釋出情況得以改進。
在另一實施方式中，本發(fā)明的劑型包含有(a)至少一種活性成份；(b)由核體部分一和核體部分二組成的一個核體；以及(c)一個外殼，它至少包裹著兩個核體部分中的一個。
本發(fā)明的另一實施方式中，劑型包含有(a)至少一種活性成份；(b)由核體部分一和核體部分二組成的一個核體；以及(c)一個外殼，它僅包裹在核體部分一之外，而核體部分二不被外殼包裹，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，它立即被暴露于液體介質(zhì)中。
本發(fā)明的另一實施方式中，劑型包含有(a)至少一種活性成份；(b)由核體部分一和核體部分二組成的一個核體；以及(c)一個外殼，它處在至少部分核體的外圍，殼由第一和第二兩個部分組成，其中外殼部分一處在至少核體部分一的局部之上，外殼部分二處在至少核體部分二的局部之上，該劑型當與液體介質(zhì)接觸時，至少其中的外殼部分一、外殼部分二兩者之一或者是核體部分一、核體部分二兩者之一可使活性成份的釋出情況得以改進。
在另一實施方式中，外殼部分一和外殼部分二兩者中的至少一個含有一種活性成份。
在另一實施方式中，外殼部分一和外殼部分二各自均含有一種活性成份。
在另一實施方式中，外殼部分一或外殼部分二兩者中的至少一個，其中包含的一種活性成份當劑型與液體介質(zhì)接觸時立即被釋放出來。
在另一實施方式中，外殼部分一或外殼部分二中至少有一個可以令其中含有的至少一種活性成份具有經(jīng)過修飾的釋放行為。
在另一實施方式中，外殼部分一或外殼部分二中的至少一個含有至少一種活性成份，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，包在外殼中的活性成份呈持續(xù)的、延長的、擴展的或遲滯的釋出行為。
在另一實施方式中，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，第一和第二外殼部分各自賦予活性成份以不同的釋出行為。
在另一實施方式中，外殼部分一或外殼部分二兩者中的至少一個賦予了至少一種活性成份以修飾的釋出行為，該活性成份包含在被外殼包裹在下面的核體或核體的一部分當中。
在另一實施方式中，核體含有至少帶有一種活性成份的顆粒。
在另一實施方式中，顆粒具有包衣層，當核體與液體介質(zhì)接觸時，該包衣賦予顆粒內(nèi)活性成份以經(jīng)修飾的釋出行為。
在另一實施方式中，核體由核體部分一和核體部分二構(gòu)成，其中至少一個核體部分含有至少一種活性成份，而且當劑型與液體介質(zhì)接觸時，處在核體部分一或部分二中的至少一種活性成份呈現(xiàn)經(jīng)修飾的釋出行為。
在另一實施方式中，核體由核體部分一和核體部分二構(gòu)成，其中至少一個核體部分含有至少一種活性成份，而且當劑型與液體介質(zhì)接觸時，構(gòu)成第一或第二核體部分的材料使當中所含活性成份的釋出得到修飾。
在另一實施方式中，核體由核體部分一和核體部分二構(gòu)成，其中至少一個核體部分含有至少一種活性成份，而且當劑型與液體介質(zhì)接觸時，構(gòu)成外殼部分一或外殼部分二的材料，使處在外殼下面的核體中所含有的活性成份呈現(xiàn)經(jīng)修飾的釋出行為。
在另一實施方式中，核體由核體部分一和核體部分二構(gòu)成，其中至少一個核體部分含有至少一種活性成份，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，核體中所含活性成份的釋出得以延遲。
在另一實施方式中，核體由核體部分一和核體部分二構(gòu)成，其中至少一個核體部分含有至少一種活性成份，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，核體中所含活性成份的釋出形式是持續(xù)的、延長的擴展的或遲滯的。
在另一實施方式中，核體部分一或核體部分二兩者中的至少一個所含有的一種活性成份，會在外圍的殼崩解、核體部分與液體介質(zhì)接觸時被立即從核體中釋放出來。
在另一實施方式中，核體由核體部分一和核體部分二構(gòu)成，每一核體部分均含有一種活性成份，而當劑型與液體介質(zhì)接觸時各活性成份呈經(jīng)修飾的釋出行為。
在另一實施方式中，核體部分一和核體部分二中所含活性成份的釋出情況基本上很相似。
在另一實施方式中，核體部分一和核體部分二中所含活性成份的釋出情況是完全不同的。
在另一實施方式中，核體由核體部分一和核體部分二構(gòu)成，兩個部分中只有一個含有一個或多個活性成份，當劑型與液體介質(zhì)接觸時，至少一個活性成份呈現(xiàn)經(jīng)修飾的釋出行為。
在另一實施方式中，核體是雙層的藥片。
在另一實施方式中，核體部分一或核體部分二兩者中的至少一個是由顆粒構(gòu)成的，顆粒中至少含有一種活性成份。
在另一實施方式中，顆粒具有包衣層，當核體與液體介質(zhì)接觸時，該包衣可賦予顆粒內(nèi)活性成份以經(jīng)修飾的釋出行為。
在另一實施方式中，核體基本上不帶有孔徑為0.5-5.0微米的孔。
在另一實施方式中，核體部分一含有第一活性成份，而核體部分二不含有活性成份。
在另一實施方式中，核體部分一含有第一活性成份，核體部分二含有第二活性成份。
在另一實施方式中，外殼部分一賦予第一活性成份以經(jīng)修飾的釋出行為，而外殼部分二賦予第二活性成份以經(jīng)修飾的釋出行為。
在另一實施方式中，外殼部分一可令第一活性成份被立即釋出，而外殼部分二令第二活性成份的釋出得到修飾。
在另一實施方式中，核體部分一含有第一活性成份，核體部分二含有第二活性成份，外殼部分一含有第三活性成份，外殼部分二含有第四活性成份。
在另一實施方式中，兩個核體部分中，至少有一個基本上不帶有孔徑為0.5-5.0微米的孔。
在另一實施方式中，兩個外殼部分中，至少有一個基本上不帶有孔徑為0.5-5.0微米的孔。
在另一實施方式中，一個或多個外殼部分起著屏障的作用，它可阻止包裹在其下的核體或核體部分中所含活性成份透過它釋出。
在另一實施方式中，兩個外殼部分中，至少有一個含有熱可逆性的載體物質(zhì)，該載體物質(zhì)選自于以下材料或其組合聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷。
在另一實施方式中，兩個外殼部分中，至少有一個含有修飾釋出的賦形劑，該賦形劑選自于以下材料或其組合紫膠、羥丙基甲基纖維素、聚環(huán)氧乙烷、氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物B型(amminio methacrylate copolymer typeB)。
在另一實施方式中，兩個外殼部分中，至少有一個含有一種成膜劑，該成膜劑選自于以下材料或其組合醋酸纖維素、氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物B型、紫膠、羥丙基甲基纖維素。
在另一實施方式中，兩個外殼部分中，至少有一個含有一種可溶脹、可被侵蝕的親水材料，該親水物質(zhì)選自于以下材料或其組合交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮、交聯(lián)瓊脂、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
在另一實施方式中，兩個外殼部分中至少有一個還含有增塑劑。
在另一實施方式中，兩個外殼部分中至少有一個還含有致孔劑。
在另一實施方式中，外層包衣至少覆蓋了外殼的一部分。
在另一實施方式中，外殼是通過無溶劑的模制工藝而制得的。
在另一實施方式中，外殼含有至少30％重量的熱可逆性載體。
在另一實施方式中，外殼含有高達5重量％的可溶脹、可被侵蝕的親水性材料。
在另一實施方式中，外殼是通過溶劑基模制工藝而制得的。
在另一實施方式中，外殼含有至少1重量％的成膜劑。
在另一實施方式中，外殼含有至少5重量％的釋出修飾劑。
附圖簡述

圖1展示了本發(fā)明一個實施方式中劑型的橫斷圖。
圖2展示了本發(fā)明另一個實施方式中劑型的橫斷圖。
圖3描述了針對實施例1劑型所測得的活性成份釋出百分比隨著時間變化的情況。
圖4描述了針對實施例2劑型所測得的活性成份釋出百分比隨著時間變化的情況。
發(fā)明詳述在此所用的術(shù)語“劑型”指的是任何固體狀物、半固體狀或液體組合物，根據(jù)設(shè)計它們當中含有特定預(yù)設(shè)量(劑量)的某種成份，比如象此后所定義的活性成份。適合的劑型可以是藥物傳輸系統(tǒng)，包括用于口服給藥、面頰給藥、直腸給藥、表面或粘膜給藥、皮下植入給藥，或其他植入給藥系統(tǒng)的那些；也可以是用來補充礦物質(zhì)、維生素和其他營養(yǎng)劑、用作口腔護理劑、香味劑及類似物的組合物。本發(fā)明中的劑型優(yōu)選被認為是固體的，但它們?nèi)钥珊幸后w或半固體的成份。在特別優(yōu)選的實施方式中，劑型是一口服給藥系統(tǒng)，用它可將活性成份給入人的胃腸道。
本發(fā)明劑型中所含有的一種或多種活性成份呈經(jīng)修飾的釋出模式。這種或這些活性成份所處的位置可以是核體、外殼或核體/外殼的一部分，或者是前述這些區(qū)域的組合。在此所用的術(shù)語“經(jīng)修飾的釋出”指的是以任何方式改變活性成份釋出行為的劑型、包衣、外殼、核體、外殼/核體的一部分，或者是組合物。以經(jīng)修飾的方式釋出的一個或多個活性成份可被包含在起到修飾作用的包衣、外殼、核體、組合物或它們中的一部分里面。被修飾釋出的活性成份也可以被包含在劑型中不同的部位包衣、外殼、核體、組合物或它們中提供修飾的一部分里，比如，被修飾釋出的活性成份可處在核體部分里，而修飾作用是由外層的外殼部分來實現(xiàn)。經(jīng)修飾的釋出包括受控的、延長的、持續(xù)的、擴展的、延遲的、脈沖式、重復(fù)作用式之類的形式。實現(xiàn)這些類型的經(jīng)修飾的釋出的恰當機制包括擴散、侵蝕、通過幾何形狀的表面積控制和/或非通透性屏障，或者其他在本領(lǐng)域已知的機制。此外，劑型的經(jīng)修飾的釋出特性可以通過設(shè)計以下方面來實現(xiàn)核體或核體的一部分，或者是外殼部分一、或外殼部分二，或者是這些部分中兩個或更多個之間的組合。
每個活性成份從劑型里溶出的行為取決于由各個部分的特性總和所決定的綜合因素。另外，一個單一部分，比如核體的一個部分，可同時具有侵蝕和擴散特性。在任何情況下，一個特定活性成份從劑型中溶出的速率是各種不同機制相疊加的最終表現(xiàn)，這些不同機制來自于能影響該特定活性成份釋出的構(gòu)成劑型的各個部分，如以下方程式所表示的Ratetotal...＝...X1Rate1...+X2Rate2...+X3Rate3...+XnRaten其中X1，X2，X3，...Xn是各部分對總體釋出速率的參與份額，Rate1，Rate2，Rate3，...Raten是指劑型的各個部分各自對特定活性成份的釋出速率。
適合應(yīng)用本發(fā)明的活性成份包括有以下例子藥劑、礦物質(zhì)、維生素和其他營養(yǎng)劑、口腔護理劑、香味劑以及它們的混合物。適宜的藥劑包括止痛劑、抗炎劑、抗關(guān)節(jié)炎藥、麻醉藥、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳藥、抗生素、抗感染藥、抗病毒藥、抗凝血劑、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、止吐藥、抗脹氣藥、抗真菌劑、解痙藥、食欲抑制劑、支氣管擴張藥、心血管藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、充血緩解藥、口服避孕藥、利尿劑、祛痰藥、胃腸道用藥、偏頭痛用藥、排便障礙用藥、粘液溶解藥、肌肉松弛藥、骨質(zhì)疏松癥用藥、聚二甲基硅氧烷類、呼吸道用藥、助眠劑、尿道用藥，以及它們的組合。
合適的口腔護理劑包括呼吸清新劑、牙齒增白劑、抗微生物劑、牙齒礦化物、牙蝕抑制劑、局部麻醉藥、粘膜保護劑，以及它們的類似物。
咖啡香精、酒類香精，以及它們的組合或類似物。
適宜的胃腸道用藥的例子包括抗酸劑，比如碳酸鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、二羥基鋁碳酸鈉等；刺激緩解藥，比如雙醋苯啶、波希鼠李皮、丹蒽醌、番瀉葉、酚酞、蘆薈、蓖麻油、蓖麻油酸、脫氫膽酸，以及它們的組合等；H2受體拮抗劑，比如象法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁等；質(zhì)子泵抑制劑，比如奧美拉唑或蘭索拉唑等；胃腸道細胞保護劑，比如硫糖鋁及米索前列醇之類；胃腸動力藥，比如卡普比利；針對幽門螺旋桿菌的抗生素，比如克拉霉素、阿莫西林、四環(huán)素以及甲硝唑；止瀉藥，比如氰苯哌酯和氯苯哌酰胺；格隆溴銨；止吐藥，比如昂丹司瓊；鎮(zhèn)痛藥，比如氨基水楊酸。
在本發(fā)明的一個實施方式中，活性成份可選自于以下各項雙醋苯啶、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、卡普比利、氰苯哌酯、氯苯哌酰胺、乳糖酶、氨基水楊酸、鉍、抗酸劑和其藥學(xué)上可接受的鹽類、酯類、異構(gòu)體以及它們的組合。
在本發(fā)明的另一個實施方式中，活性成份系選自于以下各項止痛劑；抗炎劑；退熱劑，比如非甾體抗炎藥(NSAIDs)，包括丙酸衍生物(如布洛芬、奈普生、酮洛芬之類)、乙酸衍生物(如吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸、托美丁之類)、芬那酸衍生物(如甲芬那酸、甲氯那酸、氟芬那酸之類)、biphenylcarbodylic acid衍生物(如二氟苯水楊酸、氟苯乙酰水楊酸之類)、營康類(如吡咯昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等)。在一個特別優(yōu)選的實施方式中，活性成份系選自于丙酸衍生物NSAID，比如布洛芬、奈普生、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、比洛芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬、舒洛芬，以及制藥上可以接受的鹽類、衍生物和它們的組合。在本發(fā)明一個特別的實施方式中，活性成份可選自于以下各項對乙酰氨基酚、乙酰水楊酸、布洛芬、奈普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環(huán)苯扎林、美洛昔康、羅非昔布、塞來昔布，以及藥學(xué)上可接受的鹽類、酯類、異構(gòu)體和它們的組合。
在本發(fā)明的另一實施方式中，活性成份可選自偽麻黃堿、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地洛他定、西替利嗪，及它們的組合；藥學(xué)上可接受的鹽類、酯類、異構(gòu)體及它們的組合。
聚二甲基硅氧烷類中適宜的例子在美國專利4,906,478、5,275,822及6,103,260中有描述。這些舉例中包括有(但非僅限于)二甲聚硅氧烷(dimethicone)和二甲基硅油(simethicone)。這些專利文獻的內(nèi)容在本文中被引作參考資料。在本文中所用的術(shù)語“simethicone”系指廣義上的聚二甲基硅氧烷類，其中包括了(但非僅限于)simethicone和dimethicone。
活性成份以治療有效量存在于劑型中，該量在口服給藥后可以引起所希望的治療效應(yīng)，而且熟悉本領(lǐng)域者可以很容易地對它進行測定。按照常規(guī)，在對其作測定時，應(yīng)考慮到所攝入的特定活性成份、活性成份的生物利用度特性、給藥方案、患者的年齡體重及其他一些因素。通常劑型中一種活性成份或多種活性成份的組合至少占有約1重量％，以至少約占重量％為較理想，比如約20％重量。在一個較佳實施方式中，核體中總共含有至少約為核體重量的25％的一種或更多種活性成份。
活性成份可以任何形式存在于劑型中。例如，活性成份可以分子水平(熔化或溶解狀態(tài))分散在劑型當中，或者也可以以顆粒的形式存在，顆粒進而可以是包衣的或未衣的層。如果活性成份是顆粒的形式，顆粒(無論是包衣的還是未包衣的)的平均粒經(jīng)一般在約1-2000微米。在一個較佳實施方式中，此類顆粒是平均粒經(jīng)約1-300微米的晶體。在另一個較佳實施方式中，顆粒是具有約50-2000微米平均粒經(jīng)的顆?；蛐⊥?，其粒經(jīng)如果是50-1000微米則更好，最好是在100-800微米。
在活性成份被包含在核體內(nèi)的實施方式中，至少活性成份的一部分可用有釋出修飾作用的衣層所包裹，正如本領(lǐng)域中為人們所知的那樣。這樣可有利地提供額外的工具以改善活性成份從劑型中的釋出。例如，核體中可包含有帶有包衣的一種或多種活性成份顆粒，這里的顆粒外包衣層起到修飾釋出的作用，正如本領(lǐng)域人們所熟知的那樣。對于適合于顆粒的釋出修飾包衣，有關(guān)實例在美國專利4,173,626；4,863,742；4,980,170；4,984,240；5,286,497；5,912,013；6,270,805和6,322,819中有描述。也可采用商品化的帶有釋出修飾包衣的活性顆粒。相應(yīng)地，核體中所含有的一種或多種活性成份當中，其全部或一部分都可以用釋出修飾材料來進行包衣。
在某些實施方式中，希望活性成份都被吸收進入動物的系統(tǒng)循環(huán)，活性成份最好在接觸如水、胃液、腸液之類的液體時能夠發(fā)生溶出。在一個實施方式中，至少一種活性成份的溶出特性符合美國藥典(USP)關(guān)于含該活性成份的立即釋出片劑的標準。例如，對乙酰氨基酚片，USP24規(guī)定在pH5.8的磷酸緩沖液中，采用USPII型裝置(槳葉式)，在50rpm轉(zhuǎn)速下，至少劑型中所含對乙酰氨基酚的80％在啟動后30分鐘內(nèi)被釋出，而對于布洛芬片，USP24規(guī)定在pH7.2的磷酸緩沖液中采用USPII型裝置(槳葉式)，在50rpm轉(zhuǎn)速下，至少劑型中所含布洛芬的80％在啟動后60分鐘內(nèi)被釋出。見USP24，2000版，19-20及856頁(1999)。在至少一種活性成份被立即釋出的實施方式中，該活性成份最好是處在外殼體里或外殼表面，比如處在一個包圍在至少一部分外殼之外的包衣層當中。在另一實施方式中，一種或多種活性成份的溶出特性經(jīng)過了修飾比如其釋出為受控的、持續(xù)的、擴展的、遲滯的、延長的、延遲的等等。在一較佳實施方式中，一種或多種活性成份的釋出經(jīng)過了修飾，釋出被修飾了的活性成份被包含在核體里。
圖1表示了本發(fā)明的第一個實施方式，它是劑型2的一個橫切面圖，該劑型含有核體4及處在核體外圍的第一和第二外殼部分6和8。本發(fā)明的其他一些實施方式中，兩個外殼部分6和8可以處在核體4一部分的外圍，而不需完全包住核體4。
圖2表示了本發(fā)明的第二個實施方式，它是劑型202的橫切面圖，該劑型包含分別有著203和205的第一和第二兩個部分的核體204，以及206和208的第一和第二兩個外殼部分。本實施方式中外殼部分包圍在核體之外。本發(fā)明的其他實施方式中，第一和第二外殼部分206和208可分別處在第一和第二核體部分203和205的上面，而不需完全包住核體204。
在本發(fā)明的某些實施方式中，一個或多個外殼部分包含著活性成份，當劑型被攝入時該活性成份基本上立刻被釋放出來。在這些實施方式里，外殼部分最好是由能在胃腸液中呈快速溶解的材料所構(gòu)成。
在某些另外的實施方式中，一個或多個外殼部分起著擴散膜的作用，它的上面帶有小孔，液體可通過這些小孔進入劑型當中，被溶解了的活性成份可以以持續(xù)的、擴展的、延長的或遲滯的形式釋放出來。在這些實施方式中，活性成份從下面的核體部分釋出的速率取決于外殼部分總的開孔面積、孔道長度、活性成份的溶解性能和擴散性能(除了它從核體部分本身釋出的速率以外)。在外殼部分起著擴散膜作用的較佳實施方式中，活性成份從劑型中的釋出可被描述成是受控的、延長的、持續(xù)的或擴展的。在這些實施方式中，活性成份從主體外殼部分的釋出可服從零級、一級或時間平方根的動力學(xué)關(guān)系。在某些這類實施方式中，作為擴散膜的外殼部分最好是由具釋出修飾功能的賦形劑構(gòu)成，比如致孔劑和不溶性可食材料(如可成膜的水不溶性聚合物)的組合?；蛘咴谶@類外殼部分系通過無溶劑型模制而成的實施方式中，也可以由熱可逆性載體通過溶解和形成孔隙或形成通道來實現(xiàn)活性成份的釋放。
在某些其他的實施方式中，一個或多個外殼部分起著侵蝕性基質(zhì)的作用，通過它，分散在外殼部分中的活性成份可經(jīng)外殼表層的逐層溶解而得以釋放出來。在這些實施方式中，活性成份的釋出速率依賴于外殼部分中基質(zhì)材料的溶解速率。提供表面侵蝕特別有用的基質(zhì)材料包括那些在發(fā)生溶解之前能先吸收液體，隨后再溶脹和/或膠凝的材料。在某些此類的實施方式中，較好的外殼侵蝕基質(zhì)由可溶脹的侵蝕性親水材料構(gòu)成。
在某些其他的實施方式中，一個或多個外殼部分起著屏障作用，它可阻止外殼下面的核體或核體部分中所含活性成份通過它向外釋放。在此類實施方式中，活性成份一般是從核體的一部分中釋放出來，而該核體部分并不被外殼屏障部分所覆蓋。這類實施方式有利于活性成份釋出過程中表面積的控制。例如，在某些特別的實施方式中，活性成份釋出的表面積可隨時間保持基本恒定。在一特別理想的實施方式中，至少一種活性成份的釋出基本上服從零級動力學(xué)。在某些此類實施方式中，外殼屏障部分最好是由水不溶性材料(比如水不溶性聚合物)構(gòu)成。
在某些其他的實施方式中，一個或多個外殼部分起著延遲釋放包衣層的作用，它可延遲核體或核體部分中所含活性成份的釋出。在這些實施方式中，活性成份釋放啟動點滯后時間受控于包衣層的侵蝕或通過包衣層的擴散，或是受控于前兩因素的綜合效應(yīng)。在某些此類實施方式中，外殼部分的侵蝕基質(zhì)最好是由可溶脹的侵蝕性親水材料構(gòu)成。
在一些實施方式中，一個或多個外殼部分起著修飾核體或該外殼部分中所包含活性成份釋出的作用，這種情況下外殼部分的厚度對于劑型的釋出特性非常關(guān)鍵。本發(fā)明的劑型可以通過精確控制外殼厚度而顯示其優(yōu)越性。在一個較佳實施方式中，一個或多個外殼部分起著修飾核體或該外殼部分中所含活性成份釋出的作用，該外殼部分系通過此后描述的熱循環(huán)或熱固型注模法及裝置所制得。
本發(fā)明的一些實施方式中，當外圍的外殼部分崩解時，一個或多個核體部分起著快速地(比如立刻地)釋出其所含有的一種或多種活性成份的作用。在這些實施方式中，核體部分最好是由能在胃腸液里快速溶解的材料所構(gòu)成，比如核體部分可含有崩解劑。
在某些其他實施方式中，一個或多個核體部分起著侵蝕性基質(zhì)的作用，分散的在其中的活性成份通過基質(zhì)表面的逐層溶解而被釋放出來。在這些實施方式中，活性成份從核體部分釋出的速率依賴于基質(zhì)材料的溶解速率。提供表面侵蝕特別有用的侵蝕性基質(zhì)材料包括那些在發(fā)生溶解之前能先吸收液體，隨后再溶脹和/或膠凝的材料。在某些這類實施方式中，較好的核體部分侵蝕性基質(zhì)由一種可溶脹的侵蝕性親水材料構(gòu)成。
在某些其他實施方式中，一個或多個核體部分起著擴散性基質(zhì)的作用，在這些實施方式中，核體部分所含有的活性成份最好是分布在不溶性多孔基質(zhì)當中，該基質(zhì)含有小孔或通道以便使液體能通達核體部分，而活性成份必須經(jīng)擴散才能從劑型中釋出。在這些實施方式中，活性成份從核體部分釋出的速率依賴于基質(zhì)的面積(A)、擴散系數(shù)(D)、基質(zhì)的孔隙度(E)和曲折度(T)、藥物在溶出介質(zhì)中的溶解度(Cs)，以及藥物在劑型中的濃度(Cp)。在核體部分作為擴散介質(zhì)的較佳實施方式中，活性成份從核體部分的釋出可被描述為是受控的、延長的、持續(xù)的或擴展的。在這些實施方式中，活性成份從核體部分的釋出可服從零級、一級或更理想的時間平方根的動力學(xué)關(guān)系。在某些此類實施方式中，核體部分的擴散基質(zhì)最好含有致孔劑。
在核體部分起著修飾其中所含活性成份釋出作用的實施方式中，活性成份的釋出可進一步在外圍外殼部分的作用下得到修飾，正如前面所述。在此類實施方式中，活性成份從劑型中的釋出受控于所有作用因素(比如相關(guān)的核體和外殼部分)的總和，并且可被描述為是受控的、延長的、持續(xù)的、擴展的、延遲的或脈沖的。在這些實施方式中，活性成份從劑型中的溶出可服從零級、一級或時間平方根的動力學(xué)關(guān)系。
在帶有多重核體部分的實施方式中，這些核體部分可含有不同的材料，或者經(jīng)由不同方法制備，或者同時滿足前面兩項。在一特殊實施方式中，核體部分一可通過壓制得到，而核體部分二則可經(jīng)模制獲取。
在某些較佳實施方式中，核體包含多重核體部分，這些核體部分含有不同的活性成份，或具有不同的釋出修飾特性，或者同時滿足前面兩項；而外殼含有對等數(shù)量的多重外殼部分，每個外殼部分對應(yīng)覆蓋在特定核體部分之上，以對該核體部分中所含一種或多種活性成份的釋出作出修飾或進一步的修飾。在這類實施方式中，具備一種在各外殼部分生成之前或生成過程中能夠保持核體部分定位的制備工藝是至關(guān)重要的。當采用如此后所描述的熱循環(huán)和熱固型裝置來制備時，本發(fā)明在精確控制劑型組分的定位方面有著優(yōu)越性。在一個這樣的特別理想的實施方式中，劑型含有一個由部分一和部分二組成的核體，這兩個核體部分在成分上不同，兩者中至少有一個含有活性成份；劑型還含有一個由部分一和部分二組成的、圍繞在核體之外的外殼，這兩個外殼部分在成分上不同，其中至少有一個部分對處在其下方的核體部分發(fā)揮釋出修飾作用。
在本發(fā)明某些其他實施方式中，通過采用一個覆蓋在外殼或一個或多個外殼部分上面的額外的外層包衣，本發(fā)明中劑型設(shè)計的靈活程度可得到進一步提高。額外的外圍包衣層可通過如壓制或模制之類的方法來實現(xiàn)。在這類實施方式中，本發(fā)明的劑型至少包含有一種活性成份、一個核體和一個外殼，外殼處在至少核體的一部分之上，并包括外殼部分一和外殼部分二，兩個外殼部分在組成上不同；劑型還包含一個覆蓋著至少一個外殼部分的外圍包衣層。外圍包衣層可以覆蓋著外殼部分一或外殼部分二，或者同時覆蓋著兩者，或者包裹著整個外殼。在一特別理想的實施方式中，外圍包衣層含有一被立即釋放的活性成份(即活性成份從外圍包衣層中的溶出符合USP對所采用特定活性成份的立即釋出劑型所作出的規(guī)定)。在一個這類特別理想的實施方式中，劑型是一種脈沖式釋放系統(tǒng)，其中的一個或多個外殼部分延遲了活性成份中第二個劑量的釋放，該活性成份包含在下面的核體之內(nèi)。
本發(fā)明中的核體可通過任何適宜的方法制備，例如，可包括壓制法和模制法，而且根據(jù)制備方法的不同，核體可含有活性成份以及多種賦形劑(即能賦予劑型核體以所需的物理性質(zhì)的有用的非活性成份)。
在核體或核體的一部分系經(jīng)壓制而來的實施方式中，合適的賦形劑包括有填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑之類的物質(zhì)，正如本領(lǐng)域中人們所已知的。在核體系經(jīng)壓制而來并且還對其中所含活性成份具釋出修飾作用的實施方式中，核體最好還包含一種具釋出修飾作用的可壓制賦形劑。
用壓制法制備核體或核體的一部分時合適的填充劑包括水溶性的可壓制的碳水化合物，比如象糖類(其中包括葡萄糖、蔗糖、麥芽糖和乳糖)、糖-醇類(其中包括甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇)、淀粉水解物(其中包括糊精、麥芽糊精及類似物)、水不溶性的塑性變形材料(諸如微晶纖維素或其他纖維素衍生物)、水不溶性的脆裂性變形材料(諸如磷酸二鈣、磷酸三鈣及類似物，以及它們的混合物)。
以壓制法制備核體或核體的一部分時，所用到的合適的粘合劑包括干的粘合劑，如聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素之類；濕粘合劑，比如水溶性的聚合物，包括水性膠體(如阿拉伯膠屬、海藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、豆角膠、角叉菜聚糖、羧甲基纖維素、泰洛膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、結(jié)冷膠、明膠、麥芽糊精、半乳甘露聚糖、石臍素、昆布多糖、裂褶菌多糖、菊粉、whelan、rhamsan、zooglan、methylan、幾丁質(zhì)、環(huán)糊精、殼聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素制品、蔗糖、淀粉)以及類似物；還有前面所有這些材料的衍生物和它們之間的組合。
以壓制法制備核體或核體的一部分時，所用到的合適的崩解劑包括乙醇酸淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、淀粉、微晶纖維素，以及它們的類似物。
以壓制法制備核體或核體的一部分時，所用到的合適的潤滑劑包括長鏈脂肪酸及其鹽(比如硬脂酸鎂和硬脂酸)、滑石粉、甘油酯及蠟類。
以壓制法制備核體或核體的一部分時，所用到的合適的助流劑包括膠體二氧化硅及類似物。
以壓制法制備核體或核體的一部分時，所用到的合適的具釋出修飾功能的可壓縮性賦形劑包括可溶脹的侵蝕性親水材料、不溶性可食材料、pH依賴性聚合物，以及它們的類似物。
以壓制法制備核體或核體的一部分時，被用作釋出修飾賦形劑的合適的可溶脹侵蝕性親水材料包括水溶脹性纖維素衍生物、聚亞烷二醇(polyalkaleneglycol)、熱塑性聚亞烷氧化物、丙烯酸類聚合物、水性膠體、粘土、凝膠淀粉和溶脹交聯(lián)聚合物，以及它們的衍生物、共聚物和它們之間的組合。合適的水溶脹性纖維素衍生物包括羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥異丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥苯基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥戊基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基丁基纖維素。合適的聚亞烷二醇的例子有聚乙二醇。合適的熱塑性聚亞烷氧化物的例子有聚環(huán)氧乙烷。合適的丙烯酸類聚合物中的例子有二乙烯基苯甲基丙烯酸鉀(potassium methacrylatedivinylbenzene)共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、CARBOPOL(高分子量交聯(lián)丙烯酸均聚物和共聚物)，以及它們的類似物。合適的水性膠體中的例子有海藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、豆角膠、κ-角叉菜聚糖、ι-角叉菜聚糖、泰洛膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、結(jié)冷膠、麥芽糊精、半乳甘露聚糖、石臍素、昆布多糖、裂褶菌多糖、菊粉、明膠、whelan、rhamsan、zooglan、methylan、幾丁質(zhì)、環(huán)糊精、殼聚糖。合適的粘土中的例子有綠土類(如皂土、陶土及l(fā)aponite)；三硅酸鎂、硅酸鋁鎂及類似物；以及前者的衍生物和它們之間的組合。合適的凝膠淀粉的例子包括酸水解淀粉、溶脹性淀粉(如乙醇酸淀粉鈉)以及它們的衍生物。合適的溶脹性交聯(lián)聚合物的例子包括交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、交聯(lián)瓊脂，以及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
以壓制法制備核體或核體的一部分時，被用作釋出修飾賦形劑的合適的不溶性可食材料包括水不溶性聚合物和低熔點疏水性材料。合適的水不溶性聚合物的例子有乙基纖維素、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚己內(nèi)酯、醋酸纖維素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物，以及所有這些的類似物和衍生物、共聚物，或它們之間的組合。合適的低熔點疏水性材料的例子有脂肪、脂肪酸酯、磷脂及蠟類。合適的脂肪類的例子有氫化植物油(比如可可脂、氫化棕櫚仁油、氫化棉籽油、氫化葵花籽油、氫化大豆油)；游離脂肪酸類及其鹽類。合適的脂肪酸酯的例子有蔗糖脂肪酸酯、單/雙/三甘油酯、山萮酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯，以及硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯。合適的磷脂類的例子有磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇，及磷脂酸。合適的蠟類的例子有巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、紫膠蠟、微晶蠟及石蠟；含脂混合物如巧克力；以及它們的類似物。
以壓制法制備核體或核體的一部分時，被用作釋出修飾賦形劑的合適的pH依賴性聚合物包括腸溶性纖維素衍生物(如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯)；天然樹脂(如紫膠和玉米蛋白)；腸溶性醋酸衍生物(如聚醋酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、乙醛二甲基纖維素醋酸酯)；腸溶性丙烯酸類衍生物[如聚甲基丙烯酯基聚合物(如甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯以1∶2比例的聚合物，Rohm Pharma GmbH出品，商品名為EUDRAGIT S；甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯以1∶1比例的聚合物，Rohm Pharma GmbH出品，商品名為EUDRAGIT L)]，以及它們的類似物和衍生物、鹽類、共聚物，以及所有這些材料的組合。
以壓制法制備核體或核體的一部分時，藥學(xué)上可接受的合適的佐劑包括防腐劑、高強度甜味劑(如阿斯巴甜、丁磺氨鉀、蔗糖素和糖精)、香精、著色劑、抗氧化劑、表面活性劑、濕潤劑，以及它們的類似物和它們之間的組合。
在一實施方式中，核體系經(jīng)壓制法制成，該方法及其中采用的裝置在正在申請中的美國專利申請第09/966,509號16-27頁中有描述，該文件在本文中被引作參考資料。核體是用旋轉(zhuǎn)壓制模具制作的，如美國專利申請第09/966,509號中的圖6所示，該單個裝置有著雙排鑄模結(jié)構(gòu)，由填充區(qū)、插入?yún)^(qū)、壓制區(qū)、出料區(qū)和吹氣區(qū)構(gòu)成。壓制模具中的沖模最好借助于真空來加料，每個沖模當中或附近裝有過濾器。壓制模具的吹氣區(qū)含有選配的粉末回收系統(tǒng)來從過濾器處回收剩下的粉末，再將其回投到?jīng)_模里去。
在本發(fā)明某些較佳實施方式中，核體或外殼，或者是前兩者的一個部分是通過模制而來的。在這類實施方式中，核體或外殼，或者是前兩者的一個部分由可流動性材料制成?？闪鲃有圆牧峡梢允侨魏卧?7℃-250℃溫度范圍內(nèi)可以流動的可食材料，它可以是固體的、半固體的，或者是在約-10℃到約35℃的溫度范圍內(nèi)可以形成凝膠的材料。如果可流動性材料是流體或可流動態(tài)的，它的內(nèi)部可含有溶解了的或融化了的成份，而且還可含有一種溶劑，比如水或有機溶劑，或是兩者的組合。溶劑可經(jīng)過干燥過程被部分地或完全地除去。
以模制法制備核體或核體的一部分時，合適的可流動性材料包括熱塑性材料、成膜劑、增稠劑(如凝膠性聚合物或水性膠體)、低熔點疏水材料(如脂肪和蠟)、非結(jié)晶性碳水化合物，以及它們的類似物?？闪鲃有圆牧现泻线m的經(jīng)融化的成份有熱塑性材料、低熔點疏水材料以及它們的類似物?？闪鲃有圆牧现泻线m的經(jīng)溶解的成份有成膜劑、增稠劑(如凝膠性聚合物或水性膠體)、非結(jié)晶性碳水化合物，以及它們的類似物。
合適的熱塑性材料在受熱時可以被模制成型，它可含有水溶性和水不溶性聚合物兩種形式，這些聚合物一般是線型的而非交聯(lián)態(tài)的，與相鄰聚合物鏈間也不存在強的氫鍵結(jié)合。合適的熱塑性材料的例子有熱塑性的可經(jīng)水溶脹的纖維素衍生物、熱塑性水不溶性纖維素衍生物、熱塑性乙烯基聚合物、熱塑性淀粉、熱塑性聚亞烷二醇、熱塑性聚亞烷氧化物、非晶體糖玻璃，以及它們的類似物、共聚物，或它們之間的組合。合適的可經(jīng)水溶脹的纖維素衍生物的例子有羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)。合適的熱塑性水不溶性纖維素衍生物的例子有醋酸纖維素(CA)、乙基纖維素(EC)、醋酸纖維素丁酸酯(CAB)、纖維素丙酸酯。合適的熱塑性乙烯基聚合物的例子有聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。合適的熱塑性淀粉的例子在美國專利5,427,614中有列舉。合適的熱塑性聚亞烷二醇的例子是聚乙二醇。合適的熱塑性聚亞烷氧化物的例子是分子量約在100,000-900,000之間的聚環(huán)氧乙烷。其他一些合適的熱塑性材料包括有非晶體玻璃狀的糖類，就象用于制作硬糖的那種。
在本領(lǐng)域中任意已知的成膜劑均適合用于本發(fā)明里所涉及的可流動性材料。合適的成膜劑的例子包括有(但非僅限于)水溶性成膜聚合物、成膜蛋白質(zhì)、水不溶性成膜聚合物，以及pH依賴性成膜聚合物。在一個實施方式中，以模制法制備核體或外殼或它們的一部分時所采用的成膜劑，可選自于以下材料醋酸纖維素、氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物B型、紫膠、羥丙基甲基纖維素和聚環(huán)氧乙烷，以及它們之間的組合。
合適的水溶性成膜聚合物有水溶性乙烯基聚合物[如聚乙烯醇(PVA)]、水溶性聚糖(如羥丙基淀粉、羥乙基淀粉、支鏈淀粉、甲基乙基淀粉、羧甲基淀粉、預(yù)膠化淀粉，以及成膜改性淀粉)、經(jīng)水溶脹的纖維素衍生物[如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)、羥丁基甲基纖維素(HBMC)、羥乙基乙基纖維素(HEEC)及羥乙基羥丙基甲基纖維素(HEMPMC)]、水溶性共聚物(如甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯的共聚物、聚乙烯醇與聚乙二醇的共聚物、聚環(huán)氧乙烷與聚乙烯基吡咯烷酮的共聚物)，以及這些物質(zhì)的衍生物或它們之間的組合。
合適的成膜蛋白質(zhì)可以是天然的或經(jīng)過化學(xué)修飾的，其中包括明膠、乳清蛋白質(zhì)、肌原纖維蛋白質(zhì)、可凝固蛋白質(zhì)(如白蛋白、酪蛋白、酪蛋白酸鹽和酪蛋白分離物、大豆蛋白質(zhì)和大豆蛋白質(zhì)分離物、玉米醇溶蛋白)，以及以上這些材料的聚合物、衍生物或它們之間的組合。
合適的水不溶性成膜聚合物的例子有乙基纖維素、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚己內(nèi)酯、醋酸纖維素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物，以及所有這些材料的類似物、衍生物、共聚物或是它們之間的組合。
合適的pH依賴性成膜聚合物包括腸溶性纖維素衍生物(如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯)；天然樹脂(如紫膠和玉米蛋白)；腸溶性醋酸衍生物(如聚醋酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、乙醛二甲基纖維素醋酸酯)；腸溶性丙烯酸類衍生物[如聚甲基丙烯酯基聚合物(如甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯以1∶2比例的聚合物，Rohm Pharma GmbH出品，商品名為EUDRAGIT S；甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯以1∶1比例的聚合物，Rohm Pharma GmbH出品，商品名為EUDRAGIT L)]，以及所有這些材料的類似物、衍生物、鹽類、共聚物或者它們之間的組合。
被用作熱塑性水溶性成膜聚合物的一個合適的化合物羥丙基甲基纖維素是“HPMC2910”，它是一個纖維素醚，約有著1.9的取代度，羥丙基的摩爾取代值為0.23，按化合物的總分子量計它含有約29％-30％的甲氧基基團和約7％-12％的羥丙基基團。商品化HPMC 2910可從Dow Chemical Company得到，其商品名為METHOCEL E。METHOCEL E5是一適用于本發(fā)明的一個HPMC-2910產(chǎn)品等級，在20℃的2％水性溶液中以烏氏粘度計測得它具有約4-6cps(4-6毫帕-秒)的粘度。類似地，METHOCEL E6，作為HPMC-2910的另一個產(chǎn)品等級，它也適用于本發(fā)明，在20℃的2％水性溶液中以烏氏粘度計測得它具有約5-7cps(5-7毫帕-秒)的粘度。METHOCEL E15，作為適用于本發(fā)明的另一個HPMC-2910產(chǎn)品等級，在20℃的2％水性溶液中以烏氏粘度計測得它具有約15000cps(15毫帕-秒)的粘度。在此用到的術(shù)語“取代度”系指附著于失水葡萄糖環(huán)上的平均取代基數(shù)，“羥丙基摩爾取代值”系指相對于每摩爾失水葡萄糖的羥丙基摩爾數(shù)。
一個合適的聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物是來自BASF公司的商品名為KOLLICOAT IR的產(chǎn)品。
在此用到的術(shù)語“改性淀粉”包括了那些經(jīng)過修飾的淀粉，這些修飾有交聯(lián)修飾；以改善穩(wěn)定性或優(yōu)化性能為目的的化學(xué)修飾；或是以改善溶解性或優(yōu)化性能為目的的物理修飾?；瘜W(xué)改性淀粉的實例在本領(lǐng)域中已廣為人知，它一般包括那些經(jīng)化學(xué)處理后部分羥基為酯基或醚基所替代了的淀粉。在此所提到的交聯(lián)作用，可發(fā)生于當改性淀粉中相鄰的淀粉分子上兩個羥基之間發(fā)生了化學(xué)聯(lián)接之時。在此所稱的“預(yù)膠化淀粉”或“速溶化淀粉”系指經(jīng)預(yù)濕、再干燥以增加其在冷水中溶解性的改性淀粉。合適的商品化改性淀粉可從多家供應(yīng)商處得到，比如A.E.Staley Manufacturing Company和National Starch & Chemical Company。合適的成膜性改性淀粉包括預(yù)膠化蠟樣玉米淀粉(該商品可從National Starch & Chemical Company獲得，其商品名為PURITY GUM和FILMSET)，還包括它們的衍生物、共聚物以及它們的混合物。按淀粉的總重量計，這類蠟樣玉米淀粉一般含有約0％-18％的直鏈淀粉和約100％-88％的支鏈淀粉。
另一類合適的成膜改性淀粉包括羥丙基化的淀粉，其中淀粉分子上的一些羥基基團經(jīng)環(huán)氧丙烷處理后被羥丙基基團醚化。具有成膜性的一種合適的羥丙基淀粉商品可從Grain Processing Company獲得，其商品名為PURE-COTEB790。
用作成膜劑的合適的木薯淀粉糊精包括那些可從National Starch &Chemical Company獲得的、商品名為CRYSTAL GUM或K-4484的產(chǎn)品，以及這些產(chǎn)品的衍生制品(如來自于木薯淀粉的改性食用淀粉，該商品可從NationalStarch and Chemical獲得，商品名為PURITY GUM 40)，或它們的共聚物及混合物。
本領(lǐng)域中已知的任何增稠劑均適合用在本發(fā)明中的可流動性材料里。這類增稠劑的例子包括有(但非僅限于)水性膠體(在此處亦被稱作成膠聚合物)、粘土、凝膠性淀粉和可結(jié)晶碳水化合物，以及它們的衍生物、共聚物和混合物。
合適的水性膠體(在此處亦被稱作成膠聚合物)的例子有海藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、豆角膠、角叉菜聚糖、泰洛膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、結(jié)冷膠、麥芽糊精、半乳甘露聚糖、石臍素、昆布多糖、裂褶菌多糖、菊粉、whelan、rhamsan、zooglan、methylan、幾丁質(zhì)、環(huán)糊精、殼聚糖。合適的粘土中的例子有綠土類(如皂土、陶土及l(fā)aponite)；三硅酸鎂、硅酸鋁鎂及類似物；以及前者的衍生物和它們之間的組合。合適的凝膠淀粉的例子包括有酸水解淀粉以及它們的衍生物和混合物。另外一些合適的水性膠體增稠劑包括低水含量聚合物的溶液，例如明膠和其他親水膠體在含水量達約30％條件下形成的混合物，就象那些被用來制作“gummi”糖果的材料。
另外一些合適的增稠劑包括有可結(jié)晶的碳水化合物及類似物，或者是它們的衍生物和它們之間的組合。合適的可結(jié)晶碳水化合物包括單糖和低聚糖。單糖中較為理想的是六碳醛糖，如以下糖類的D型和L型異構(gòu)體阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古羅糖、艾杜糖、半乳糖、太洛糖；六碳酮糖如果糖和山梨糖的D型與L型異構(gòu)體；還有它們之間的氫化類似物，如葡萄糖醇(山梨醇)、甘露醇。低聚糖中較理想的是1，2-二糖的蔗糖與海藻糖；1，4-二糖的麥芽糖、乳糖與纖維二糖；1，6-二糖的龍膽二糖和蜜二糖；作為三糖的棉子糖；還有作為蔗糖異構(gòu)化形式的異麥芽酮糖以及它的氫化類似物異麥芽酮糖醇。還原性雙糖(如麥芽糖和乳糖)的其他氫化形式如麥芽糖醇、乳糖醇也是較理想的。此外，五碳醛糖(如D型和L型的核糖、阿拉伯糖、木糖、來蘇糖)的氫化形式以及四碳醛糖(如D型和L型的赤蘚糖、蘇糖)的氫化形式，比如木糖醇和赤蘚糖醇，也是較理想的選擇。
本發(fā)明的一個實施方式中，可流動性材料含有明膠作為成膠聚合物。明膠是一種天然的、熱成膠性聚合物。它是一種無味無色的白蛋白類蛋白質(zhì)混合物，一般可溶解在溫水中。通常采用的是兩類明膠-A型和B型。A型明膠系來自于經(jīng)酸處理的原材料。B型明膠系來自于經(jīng)堿處理的原材料。明膠的含水量、Bloom強度、組分以及明膠的初始加工條件決定了它的液體-固體轉(zhuǎn)變溫度。Bloom是一標準的明膠凝膠強度衡量度，它大致上與分子量相關(guān)聯(lián)。Bloom的定義是要將一個半英寸直徑的塑料柱塞推入在10℃條件下放置17小時的6.67％含量的明膠中達4mm，這種情況下所需的重量(克)。在一較佳實施方式中，可流動性材料是由20％Bloom值為275的豬皮明膠、20％Bloom值為250的骨膠及約60％的水所構(gòu)成的水性溶液。
合適的黃原膠包括那些可從C.P.Kelco Company獲得的產(chǎn)品，其商品名分別為KELTROL 1000、XANTROL 180或K9B310。
合適的粘土包括綠土類(如皂土、陶土和laponite)；三硅酸鎂、硅酸鋁鎂；以及它們的類似物、衍生物和混合物。
此處所稱的“酸水解淀粉”是一類改性淀粉，它來自于在低于淀粉結(jié)膠點的溫度下對淀粉懸液所作的稀酸處理。在酸水解過程中，淀粉懸液里保持了淀粉的顆粒狀態(tài)，以中和終止水解反應(yīng)，在獲得所需的水解程度后過濾和干燥。于是，淀粉聚合物的平均分子大小被降低了。酸水解淀粉(也被稱作“微沸淀粉”)與同樣的天然淀粉相比熱粘性要低得多，而冷卻時顯得極易結(jié)成凝膠。
此處所稱的“凝膠淀粉”包括了這樣的一類淀粉，它們與水混合并被加熱到足以形成溶液的溫度以后，如再冷卻到淀粉結(jié)膠點以下的溫度則會結(jié)成凝膠。凝膠淀粉的例子包括有(但非僅限于)如可從Grain ProcessingCorporation獲得的商品名為PURE-SET B950的這種酸水解淀粉；如可從GrainProcessing Corporation獲得的商品名為PURE-GEL B990的這種羥丙基二淀粉磷酸(hydroxypropyl distarch phosphate)；以及其混合物。
低熔點疏水性材料包括有脂肪、脂肪酸酯、磷脂和蠟類。合適的脂肪的例子有氫化植物油(如可可脂、氫化棕櫚油、氫化棉籽油、氫化葵花籽油、氫化大豆油)；游離脂肪酸類及其鹽類。合適的脂肪酸酯的例子有蔗糖脂肪酸酯、單/雙/三甘油酯、山萮酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂酰macrogol-32甘油酯，以及硬脂酰macrogol-32甘油酯。合適的磷脂類的例子有磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇，及磷脂酸。合適的蠟類的例子有巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、紫膠蠟、微晶蠟及石蠟；含脂混合物如巧克力；以及它們的類似物。
合適的非結(jié)晶碳水化合物包括象多聚葡萄糖和淀粉水解物之類的非結(jié)晶糖類，如葡萄糖漿、玉米糖漿和高果糖玉米糖漿；象麥芽糖醇糖漿之類的非結(jié)晶糖醇。
以模制法制備核體、外殼或兩者的一部分時，被用作可流動性材料組分的合適的溶劑包括水、極性有機溶劑(如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮及類似物)、非極性有機溶劑(如二氯甲烷及類似物)，以及它們的混合物。
以模制法制備核體、外殼或兩者的一部分時，所采用的可流動性材料可含有佐劑或賦形劑，這可以占到可流動性材料重量的30％。合適的佐劑或賦形劑的例子包括增塑劑、防粘劑、潤滑劑、表面活性劑、消泡劑、著色劑、香精、甜味劑、遮光劑、以及它們的類似物。以模制法制備核體、外殼或兩者的一部分時，所采用的合適的增塑劑包括有(但非僅限于)聚乙二醇、丙二醇、甘油、山梨醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、植物油(如蓖麻油、菜籽油、橄欖油和芝麻油)；表面活性劑(如聚山梨酯、十二烷基硫酸鈉、磺基丁二酸鈉二辛酯)、甘油單醋酸酯、甘油二醋酸酯、甘油三醋酸酯、天然膠、三醋精、乙酰檸檬酸三丁酯、草酸二乙酯、馬來酸二乙酯、富馬酸二乙酯、丙二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、琥珀酸二丁酯、甘油三丁酸酯、氫化蓖麻油、脂肪酸、取代三甘油酯和甘油酯，以及這些材料的類似物和/或混合物。在一個實施方式中，增塑劑為檸檬酸三乙酯。在某些實施方式中，外殼基本上不含有增塑劑，即增塑劑含量少于約1％，比方說少于0.01％。
在一個較佳實施方式中，可流動性材料里含有少于5％的潤濕劑，或者是基本上不含象甘油、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇或丙二醇之類的潤濕劑。過去在涂層工序里所采用的預(yù)制膜當中就含有潤濕劑，以保證膜在加工過程中呈現(xiàn)適宜的柔韌性或塑性以及結(jié)合性，正如授予Banner Gelatin Products Corp.的美國專利5,146,730和5,459,983中所描述的。潤濕劑的作用是與水發(fā)生結(jié)合而將水分保留在膜當中。涂層工序中用到的預(yù)制膜里含有的水分可高達45％。不利的是，潤濕劑的存在延長了干燥過程，從而又會反過來再不利地影響到制劑成品的穩(wěn)定性。
在某些實施方式中，核體、外殼或兩者的一部分可通過無溶劑工藝進行模制。在這類實施方式中，核體所含有的活性成份可被包埋在賦形劑基質(zhì)當中。該基質(zhì)、或核體、外殼或核體/外殼的一部分一般含有至少約30％(如至少約45％)重量的熱可逆性載體，并可含高達約30％重量的各種象增塑劑、凝膠形成劑、強度促進劑、著色劑、穩(wěn)定劑、防腐劑之類的本領(lǐng)域已知的佐劑?；|(zhì)、核體、外殼或核體/外殼的一部分中還可含有約高達5重量％的一種或多種有釋出修飾作用的可模制賦形劑，正如在后面所描述的那樣。
核體可以是呈各種各樣形狀的。例如，核體可被做成立方體、角錐體、棱柱體之類的多面體的形狀；或者也可以是在幾何空間上一部分呈非平面的形狀，比如象圓錐體、截頭圓錐體、圓柱體、球體、環(huán)體之類的形狀。在某些實施方式中，核體有一個或多個主體面。比如在那些核體是為壓制片的實施方式中，因在壓片機上要與上沖模面和下沖模面相接觸，核體表面總會形成相對應(yīng)的兩個主體平面。在這類實施方式中，核體表面在兩個主體面之間一般還會帶有一條“腰帶”，這是由與壓片機鑄模側(cè)壁的接觸而形成的?？刹捎玫暮梭w形狀的實例包括以壓制成型模具鑄成的片形，“The ElizabethCompanies Tablet Design Training Manual”(Elizabeth Carbide Die Co.，Inc.，p.7(McKeesport，Pa.)(被列為本文的參考資料)中對這些形狀的描述如下(片子形狀互補對應(yīng)于壓片模具的形狀)1.淺凹形2.標準凹形3.深凹形4.超凹形5.經(jīng)修改的球形凹面形6.標準平分凹面形7.標準雙平分凹面形8.標準歐式平分凹面形9.標準部分平分凹面形10. 雙半徑形11. 斜切凹面形12. 平面形13. 主面為平面?zhèn)让娉市鼻行?F.F.B.E)14. 平分的F.F.B.E15. 雙平分的F.F.B.E16. 圓環(huán)形17. 微凹形18. 橢圓形19. 卵圓形20. 管形21. 四邊形22. 正方形23. 三角形24. 六邊形
25. 五邊形26. 八邊形27. 鉆石形28. 箭頭形29. 子彈形30. 淺凹形31. 標準凹形32. 深凹形33. 超凹形34. 經(jīng)修改的球形凹面形35. 標準平分凹面形36. 標準雙平分凹面形37. 標準歐式平分凹面形38. 標準部分平分凹面形39. 雙半徑形40. 斜切凹面形41. 平面形42. 主面為平面?zhèn)让娉市鼻行?F.F.B.E)43. 平分的F.F.B.E44. 雙平分的F.F.B.E45. 圓環(huán)形46. 微凹形47. 橢圓形48. 卵圓形49. 管形50. 四邊形51. 正方形52. 三角形53. 六邊形54. 五邊形55. 八邊形
56. 鉆石形57. 箭頭形58. 子彈形59. 桶形60. 半月形61. 盾形62. 心形63. 杏仁形64. 本壘板形65. 平行四邊形66. 梯形67. 圖8/Bar Bell形68. 領(lǐng)結(jié)形69. 不規(guī)則三角形本發(fā)明的一個實施方式中，核體由多個部分組成，例如核體部分一和核體部分二。各個部分可通過相同或不同的方法制成并經(jīng)各種技術(shù)處理(如本文中描述的熱循環(huán)和熱固型鑄模法)融合在一起。比如，第一部分和第二部分兩者可以都由壓制法生成，或者也可都經(jīng)模制獲得；或者也可以是一個部分經(jīng)壓制法、另一個部分經(jīng)模制法制備。核體的第一部分和第二部分中存在有相同的或不同的活性成份。也可以是一個或多個核體部分里基本上不含有活性成份。
本發(fā)明的某些實施方式中，核體或核體的一部分對其中所含有的至少一個活性成份可起到修飾釋出的作用。在如前面所提到的這樣一類實施方式中，其中的核體或核體部分是由壓制法制得的，核體最好含有具釋出修飾性能的可壓縮性賦形劑。在如前面所提到的這樣一類實施方式里，其中的核體或核體部分是由模制法制得的，核體最好含有具釋出修飾性能的可模制的賦形劑。在這樣一些實施方式中，即其中的一或多個核體部分作為一種侵蝕性基質(zhì)，分散在基質(zhì)中的活性成份以持續(xù)的、擴展的、延長的或遲滯的方式被從其中釋放出來，該核體部分最好含有具釋出修飾性能的可壓縮性的或可模制的賦形劑，這樣的賦形劑可從以下類型的物質(zhì)中選取可溶脹性可侵蝕性親水性材料、pH依賴性聚合物，以及它們的組合。
在這樣一些實施方式中，即其中的一個或多個核體部分作為一種擴散基質(zhì)，活性成份通過該基質(zhì)以持續(xù)的、擴展的、延長的或遲滯的方式被釋放出來，該核體部分最好含有具釋出修飾性能的賦形劑，這樣的賦形劑選白于不溶性可食材料與致孔劑的組合。在以模制法制備核體部分的實施方式中，也可以是由于熱可逆性載體的溶解并形成孔或成通道的作用而使活性成份通過這些孔道被釋放出來。
本發(fā)明中的外殼由組分上不同的外殼部分一和外殼部分二構(gòu)成。例如，第一和第二外殼部分可含有不同的成份，或者是第一和第二外殼部分可含有不同量的相同成份(如著色劑、遮光劑、成膜劑等)。在一個這類實施方式中，第一和第二外殼部分相互在視覺上是不同的，例如視覺上不同的部分可以在顏色、色調(diào)、光澤、反光性、亮度、深度、暗度、色度、不透明程度等方面表現(xiàn)出不同。比如，外殼可有一個紅色部分和一個黃色部分，或者是一個光澤度一般的部分和一個有光澤的部分，或者是一個不透明部分和一個半透明部分。還可以是第一和第二外殼部分的厚度不同。第一和第二外殼部分可有不同的功能。例如，第一和第二外殼部分可賦予包含在各主體殼部份中的活性成份以不同的釋出特性，活性成份也可以是包含在位于外殼部分下面的核體之內(nèi)。在一具體實施方式
中，第一外殼部分可起到帶孔的擴散膜的作用，通過這樣的孔液體可進入到劑型當中，被溶解了的活性成份便可以從位于下面的核體部分中被釋放出來；而第二外殼部分可起到侵蝕性基質(zhì)的作用，分散在第二外殼部分當中的活性成份可以通過外殼部分的表面逐層溶解而被釋放出來。
本發(fā)明中的外殼部分可采用溶劑型工藝或無溶劑型工藝以模制法制得，根據(jù)所用的方法，一般外殼部分中含有各種賦形劑，它們有著賦予外殼部分以所需性能的作用。外殼部分還可再含有一種或多種活性成份。
在外殼或外殼部分是經(jīng)無溶劑型模制工藝制備而來的實施方式中，外殼一般會含有至少約30％(如至少約45％)重量的熱可逆性載體。外殼部分還可再含有高達約5重量％的具釋出修飾作用的賦形劑。外殼部分還可進一步含有高達30％總重量的各種增塑劑、佐劑和賦形劑。在某些實施方式中，外殼部分系經(jīng)無溶劑法模制而成，并起著延緩一種或多種活性成份從下面核體部分釋出的作用，具釋出修飾作用的賦形劑最好選自于可溶脹性可侵蝕性的親水材料。
在外殼或外殼部分是經(jīng)溶劑型模制工藝制備而來的實施方式中，外殼部分一般會含有至少約10％(例如至少約12％或至少約15％或至少約20％或至少約25％)重量的成膜劑。在此，溶劑法模制的外殼部分還可再含有高達約5重量％的釋出修飾賦形劑。溶劑法模制的外殼也可以再進一步含有高達30％總重量的各種增塑劑、佐劑和賦形劑。
在本發(fā)明的一個實施方式中，外殼部分無論是經(jīng)無溶劑型模制工藝還是經(jīng)溶劑型模制工藝制備，基本上都不帶有直徑為0.5-5.0微米孔徑的小孔。在此所稱的“基本上沒有”，意思是外殼部分具有0.5-5.0微米孔徑的小孔的體積小于約0.02cc/g，小于約0.01cc/g則較理想，更好的是小于約0.005cc/g。相反，典型的壓制材料中所含這一孔徑范圍的小孔的體積則大于約0.02cc/g。在本發(fā)明的另一實施方式中，核體是模制而來的，核體或核體部分基本上不含有孔徑在0.5-5.0微米的小孔。
本發(fā)明中外殼部分的孔體積、孔徑和孔密度可借助于QuantachromeInstruments PoreMaster 60型壓汞法孔隙度測量儀配合以一叫作“Porowin”的計算機軟件程序得以測定。Quantachrome Instruments PoreMaster操作手冊里記載了有關(guān)測定程序。PoreMaster可以確定固體或粉末的孔體積和孔徑，它是通過將非浸潤性液體(汞)強制性壓入的原理而實現(xiàn)的，其過程涉及到排空樣品艙(透度計)里的樣品，向樣品艙中注入汞包圍住樣品，用以下手段向樣品艙加壓(i)壓縮空氣(最高達50psi的壓力)；和(ii)液壓(油壓)發(fā)生器(最高壓力達60000psi)。通過測量，在外加壓力下隨著汞從樣品外進入樣品內(nèi)而發(fā)生的容量變化可得到侵入體積，從所謂的“Washburn方程”可直接算出發(fā)生侵入時相應(yīng)的孔徑(d)∶d＝-(4γ(cosθ))/P，其中的γ為液態(tài)汞的表面張力，θ為汞與樣品表面的接觸角，P是所加的壓力。
測定孔體積所采用的設(shè)備1. Quantachrome Instruments PoreMaster 602. 精度為0.0001g的分析天平3. 干燥器測定用試劑
1. 高純氮2. 三蒸汞3. 高壓流體(Dila AX，來自Shell Chemical Co.)4. 液氮(用于汞蒸氣的冷凝捕集)5. 用于清潔樣品艙的異丙醇和甲醇6. 用于清潔樣品艙的液態(tài)去污劑流程樣品在開始分析前應(yīng)一直處于收到時的密封包裝狀態(tài)或放置在干燥器中。開啟真空泵，汞蒸氣冷凝捕集器中灌注有液氮，壓縮氣體調(diào)節(jié)供氣壓力為55psi，開啟儀器預(yù)熱至少30分鐘。按儀器手冊描述裝好空的透度計樣品艙并記錄其重量。樣品艙被安裝在低壓站，在分析菜單中選擇“僅僅排空和灌注”(“evacuation and fill only”)項，并按以下設(shè)定參數(shù)精排空時間1分鐘精排空率10粗排空時間5分鐘取下注有汞的樣品艙并稱重。然后將艙中汞排入汞收集池，從一個樣品中取兩個藥片放入樣品艙，再將樣品艙裝配復(fù)原。稱取并記錄樣品艙與樣品的重量。樣品艙再被安裝到低壓站里，從菜單中選取低壓選項，并按以下設(shè)定參數(shù)模式低壓精排空率10精排空終點200μHg粗排空時間10分鐘灌注壓力接觸值+0.1最大壓力50方向侵入與排出重復(fù)次數(shù)0汞接觸角140汞表面張力480隨后開始數(shù)據(jù)采集。屏幕上顯示出壓力-累積壓入體積關(guān)系曲線。低壓分析結(jié)束以后，將樣品艙從低壓站取出并復(fù)稱重量。以液壓油填充汞上面的空間，裝好樣品艙并安放在高壓槽里。設(shè)定以下參數(shù)模式固定排空率馬達轉(zhuǎn)速5啟始壓力20結(jié)束壓力60,000方向侵入與排出重復(fù)次數(shù)0注油長度5汞接觸角140汞表面張力480隨后開始數(shù)據(jù)采集，屏幕上顯示壓力-壓入體積關(guān)系圖。高壓循環(huán)完成以后，合并同一樣品的低壓和高壓測定數(shù)據(jù)。
在本發(fā)明中的外殼部分無論是經(jīng)無溶劑型模制工藝還是經(jīng)溶劑型模制工藝制備，按后述方法測量時，一般都有至少約150個單位的光澤度，例如至少約175個光澤度單位，或至少190個光澤度單位。與之相對比，典型的噴霧包衣所具有的光澤度低于約150個單位。因為表面光澤度高的劑型外觀漂亮又使人感覺易于吞服，它總是受到消費者的偏好。外殼的表面光澤程度依賴于許多因素，其中包括外殼的組分、形成外殼的方法，以及若使用模具時模具表面的拋光情況。
外殼或外殼部分的表面光澤度可采用一來自TriCor Systems Inc.(Elgin，IL)的商品名為TRI-COR MODEL 805A/806H SURFACE ANALYSIS SYSTEM的儀器并總體上按“TriCor Systems WGLOSS 3.4 Model 805A/806H Surface AnalysisSystem Reference Manual”(1996)(在此被本文引為參考資料)中描述的程序(除在以下特別作出修飾的部分之外)加以測試。
該儀器運用了一CCD照相機探測器、一個平面擴散光源，將藥片樣品與標準對照品相比較，在60度入射角下測定平均光澤度。操作過程中，儀器生成灰度圖像，在它當中如出現(xiàn)更亮的像素則表明在該位置處有著更高的光澤度。
該儀器還結(jié)合有運用歸類法對光澤度進行定量的軟件，即具有相近亮度的像素被歸集在一起作平均計算。
“滿量程百分數(shù)”(“percent full scale”)或“理想值百分數(shù)”(“percentideal”)設(shè)置(也稱為“樣品歸類百分數(shù)”設(shè)置)由操作者來指定，它規(guī)定了將被當作一組數(shù)據(jù)來作平均計算處理的處于閾值之上最亮像素所占份額。這里所稱“閾值”的定義是正好被排除在平均光澤度值計算之外的最高光澤度值。因此樣品的背景或無光澤區(qū)域是不包括在平均光澤度值計算范圍內(nèi)的。在K.Fegley和C.Vesey發(fā)表的文獻“藥片形狀對高光澤度薄膜包衣系統(tǒng)的影響”(“The Effect of Tablet Shape on the Perception of High Gloss FilmCoat ing Systems”)(2002年3月18日發(fā)布于www.colorcon.com網(wǎng)站，并在此被本文引用為參考資料)中所描述的方法，可被用來弱化由藥片形狀不同導(dǎo)致的不利效應(yīng)，而且報告的量值在行業(yè)中具可比性。(選取50％樣品組設(shè)置作為設(shè)定值可以在藥片表面粗糙度測定中對類似數(shù)據(jù)作出最好的計算)在首先用一校正用對照板校正儀器(190-228；294度標準；無掩蔽，旋轉(zhuǎn)0，深度0)之后，便生成了一標準的表面光澤度度量值。例如，利用來自McNEIL-PPC，Inc.的商品名為EXTRA STRENGTH TYLENOL GELCAPS的凝膠包衣片來作為表面光澤度標準。當采用25mm的全視野掩蔽(190-280)并按以下條件設(shè)置儀器時，測得這樣一個凝膠包衣片樣品的平均光澤度值為112。
旋轉(zhuǎn)0深度0.25英寸光澤度閾值95占滿量程的百分比50％散射指數(shù)1.57測得的標準對照品的平均表面光澤度值為269。
較理想的外殼部分的總重量為核體重量的約20％至約400％。在以無溶劑型模制工藝制備外殼部分的實施方式中，外殼部分的總重量一般都是核體重量的約50％到約400％，比如從約75％到約400％，或者是從約100％到約200％。在以溶劑型模制工藝制備外殼部分的實施方式中，外殼部分的總重量一般都是核體重量的約20％到約100％。
可被本發(fā)明所采用的外殼部分的典型厚度是約50到約4000微米。在某些較佳實施方式中，外殼的厚度小于800微米。在以無溶劑型模制工藝制備外殼部分的實施方式中，外殼部分的厚度一般都在約500到約4000微米，例如，約500到約2000微米，或者約500到約800微米，或者約800到約1200微米。在以溶劑型模制工藝制備外殼部分的實施方式中，外殼部分的厚度一般小于約800微米，比如，約100到約600微米，或者約150到約400微米。在一特別理想的實施方式中，劑型含有第一核體部分和第二核體部分以及第一外殼部分和第二外殼部分，其中至少一個外殼部分的厚度小于約800微米，比如，在約100到約600微米之間，再如，在約150到約400微米之間。
用模制法制備核體、外殼或它們的一部分時，合適的熱可逆性載體是那些熔點低于約110℃的熱塑性材料，其熔點以處于約20℃到約100℃之間為更好。無溶劑法模制所采用的合適的熱可逆性載體的例子有熱塑性聚亞烷基二醇、熱塑性聚亞烷基氧化物、低熔點疏水材料、熱塑性聚合物、熱塑性淀粉，以及它們的類似物。較好的熱可逆性載體包括聚乙二醇和聚環(huán)氧乙烷。用作熱可逆性載體的合適的聚亞烷基二醇包括分子量在約100到約20,000范圍的聚乙二醇，如分子量從約100到約8000道爾頓。合適的熱塑性聚亞烷基氧化物包括分子量在約100,000到約900,000道爾頓范圍的聚環(huán)氧乙烷。用作熱可逆性載體的合適的低熔點疏水材料包括脂肪、脂肪酸酯、磷脂和在室溫下呈固態(tài)的蠟類、巧克力之類的含脂混合物，以及它們的類似物。合適的脂肪類的例子有氫化植物油(比如可可脂、氫化棕櫚仁油、氫化棉籽油、氫化葵花籽油、氫化大豆油)；游離脂肪酸類及其鹽類。合適的脂肪酸酯的例子有蔗糖脂肪酸酯、單/雙/三甘油酯、山萮酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂酰macrogol-32甘油酯，以及硬脂酰macrogol-32甘油酯。合適的磷脂類的例子有磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇，及磷脂酸。在室溫下呈固態(tài)的合適的蠟類有巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、紫膠蠟、微晶蠟及石蠟。用作熱可逆性載體的合適的熱塑性聚合物包括熱塑性的可經(jīng)水溶脹的纖維素衍生物、熱塑性水不溶性聚合物、熱塑性乙烯基聚合物、熱塑性淀粉、熱塑性樹脂，以及它們的組合。合適的熱塑性可經(jīng)水溶脹的纖維素衍生物包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素(CMC)、交聯(lián)羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丁基纖維素(HBC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基乙基纖維素、羥丙基丁基纖維素、羥丙基乙基纖維素，以及它們的鹽類、衍生物、共聚物，或者是它們之間的組合。合適的熱塑性水不溶性聚合物包括乙基纖維素、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚己內(nèi)酯、醋酸纖維素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物，以及所有這些的類似物和衍生物、共聚物，或它們之間的組合。合適的熱塑性乙烯基聚合物包括聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。用作熱可逆性載體的合適的熱塑性淀粉在美國專利5,427,614中有列舉。用作熱可逆性載體的熱塑性樹脂的合適例子有達瑪樹脂、乳香樹脂、松脂、紫膠、山達脂，以及松脂的甘油酯。在一個實施方式中，用模制法制備核體或核體的一部分時，所采用的熱可逆性載體系選自于聚亞烷二醇、聚亞烷基氧化物及它們的組合。
以無溶劑法或溶劑法模制制取核體或外殼或它們的一部分時，所采用的合適的釋出修飾賦形劑包括(但非僅限于)可溶脹的侵蝕性親水材料、pH依賴性聚合物、致孔劑以及不溶性可食材料。在一個實施方式中，模制法制備核體或外殼或它們的一部分時所采用的合適的釋出修飾賦形劑包括羥丙基甲基纖維素、聚環(huán)氧乙烷、氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物B型、紫膠，或它們之間的組合。
以無溶劑型模制工藝制備核體、外殼或它們的一部分時，被用作釋出修飾賦形劑的合適的可溶脹侵蝕性親水材料包括水溶脹性纖維素衍生物、聚亞烷基二醇、熱塑性聚亞烷基氧化物、丙烯酸類聚合物、水性膠體、粘土、凝膠淀粉和溶脹交聯(lián)聚合物，以及它們的衍生物、共聚物和它們之間的組合。合適的水溶脹性纖維素衍生物包括羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥異丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥苯基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥戊基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基丁基纖維素。合適的聚亞烷基二醇的例子有聚乙二醇。合適的熱塑性聚亞烷基氧化物的例子有聚環(huán)氧乙烷。合適的丙烯酸類聚合物的例子有二乙烯基苯甲基丙烯酸鉀(potassium methacrylatedivinylbenzene)共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate)、CARBOPOL(高分子量交聯(lián)丙烯酸均聚物和共聚物)，以及它們的類似物。合適的水性膠體中的例子有海藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、豆角膠、κ-角叉菜聚糖、ι-角叉菜聚糖、泰洛膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、結(jié)冷膠、麥芽糊精、半乳甘露聚糖、石臍素、昆布多糖、裂褶菌多糖、菊粉、明膠、whelan、rhamsan、zooglan、methylan、幾丁質(zhì)、環(huán)糊精、殼聚糖。合適的粘土中的例子有綠土類(如皂土、陶土及l(fā)aponite)；三硅酸鎂、硅酸鋁鎂及類似物；以及前者的衍生物和它們之間的組合。合適的凝膠淀粉的例子包括酸水解淀粉、溶脹性淀粉(如乙醇酸淀粉鈉)以及它們的衍生物。合適的溶脹性交聯(lián)聚合物的例子包括交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、交聯(lián)瓊脂，以及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
以模制法制備基質(zhì)或核體或外殼或它們的一部分時，被用作具釋出修飾作用的可模制賦形劑的合適的pH依賴性聚合物包括腸溶性纖維素衍生物(如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯)；天然樹脂(如紫膠和玉米蛋白)；腸溶性醋酸衍生物(如聚醋酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、乙醛二甲基纖維素醋酸酯)；腸溶性丙烯酸類衍生物[如聚甲基丙烯酯基聚合物(如甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯以1∶2比例的聚合物，Rohm Pharma GmbH出品，商品名為EUDRAGIT S；甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯以1∶1比例的聚合物，RohmPharma GmbH出品，商品名為EUDRAGIT L)]，以及它們的類似物和衍生物、鹽類、共聚物，以及所有這些材料的組合。
以模制法制備核體或外殼或它們的一部分時，被用作釋出修飾賦形劑的合適的不溶性可食材料包括水不溶性聚合物和低熔點疏水性材料。合適的水不溶性聚合物的例子包括乙基纖維素、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚己內(nèi)酯、醋酸纖維素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物，以及所有這些的類似物和衍生物、共聚物，或它們之間的組合。合適的低熔點疏水性材料的例子有脂肪、脂肪酸酯、磷脂及蠟類。合適的脂肪類的例子有氫化植物油(比如可可脂、氫化棕櫚油、氫化棉籽油、氫化葵花籽油、氫化大豆油)；游離脂肪酸類及其鹽類。合適的脂肪酸酯的例子有蔗糖脂肪酸酯、單/雙/三甘油酯、山萮酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂酰macrogol-32甘油酯，以及硬脂酰macrogol-32甘油酯。合適的磷脂類的例子有磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇，及磷脂酸。合適的蠟類的例子有巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、紫膠蠟、微晶蠟及石蠟；含脂混合物如巧克力；以及它們的類似物。
以模制法制備基質(zhì)、核體、外殼或它們的一部分時，被用作釋出修飾賦形劑的合適的致孔劑包括水溶性有機材料和無機材料。一個實施方式中的致孔劑是羥丙基甲基纖維素。合適的水溶性有機材料的例子有包括水溶性纖維素衍生物在內(nèi)的水溶性聚合物(如羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素)、如糖和淀粉之類的水溶性碳水化合物、如聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇之類的水溶性聚合物，以及如微晶纖維素之類的不溶性可溶脹聚合物。合適的水溶性無機材料的例子有象氯化鈉和氯化鉀之類的鹽以及它們的類似物和/或混合物。
在第一外殼部分或第二外殼部分中含有可立即從劑型中被釋出的活性成份這樣的一些實施方式里，外殼部分最好是經(jīng)前述的無溶劑型模制方法制得。在這類實施方式中，熱可逆性載體最好是選自于重均分子量在約1450到約20000的聚乙二醇、重均分子量在約100000到約900000的聚環(huán)氧乙烷，或它們的類似物。
在這樣一些實施方式中，即第一外殼部分或第二外殼部分中的至少一個對處于劑型內(nèi)、核體內(nèi)、外殼內(nèi)或同時處在核體與外殼之內(nèi)的至少一個活性成份起著釋出修飾作用，這里的外殼部分一般至少含有一種前述的釋出修飾劑。
在核體部分和外殼部分各自含有一份活性成份的實施方式中，劑型可作為多重分區(qū)的釋出系統(tǒng)，例如，四重分區(qū)的脈沖式釋出系統(tǒng)。在一個這類實施方式中，各個分區(qū)可含有一個劑量的相同活性成份，它們在所需的時間點或按所希望的速率被釋放出來。在另一個這類實施方式中，相對應(yīng)的第一核體部分和第一外殼部分可各含有一個劑量的相同的第一種活性成份，它在所需的時間點或按所希望的速率被釋出，而相對應(yīng)的第二核體部分和第二外殼部分則各含有一個劑量的相同的第二種活性成份，它亦在所需的時間點或按所希望的速率被釋出。在這類實施方式中，各分區(qū)所含有的非活性材料賦予了特定核體部分或外殼部分以所需的功能。
在某些這類實施方式中，劑型還可在第一核體部分與第二核體部分之間再含有不透水的阻隔層。不透水的阻隔層可通過壓制法與模制法中的任意一種方法制取，其中最好含有一種水不溶性材料，該材料可選自于以下類型水不溶性聚合物、不溶性可食材料、pH依賴性聚合物，以及它們的混合物。
在本發(fā)明的一個具體實施方式
中，劑型所含有的至少一種活性成份呈延遲的暴發(fā)性釋出行為。此處的“延遲的暴發(fā)性釋出行為”指的是特定活性成份從劑型中的釋出，在患者攝入后要先經(jīng)歷預(yù)設(shè)定的一個時間段的延遲，延遲階段(滯后時間)過后，該特定活性成份被瞬時(立即)釋出。本發(fā)明中至少有一個外殼部分提供了這樣的延遲期，它的中間最好基本上不含有以延遲的暴發(fā)性形式釋出的活性成份。在這類實施方式中，延遲的暴發(fā)性釋出的活性成份一般包含在相應(yīng)的處在下面的核體部分之中。在這些實施方式中，核體部分可以經(jīng)壓制法或模制法制備，正如在本領(lǐng)域中人們所已了解的那樣，其處方是以立即釋出為目的的，以便當與溶出介質(zhì)接觸時核體可以很容易地被溶解。在這類實施方式中，核體部分最好含有崩解劑，并且還可額外含有如填充劑或選自于水溶性或低熔點材料的熱塑性材料、表面活性劑或濕潤劑之類的賦形劑。在這些實施方式中，在延遲階段之后，暴發(fā)性釋出的活性成份的溶出符合USP關(guān)于含有該活性成份的立即釋出型片劑的要求。例如，對于對乙酰氨基酚，USP24規(guī)定在pH5.8的磷酸緩沖液中，采用USPII型裝置(槳葉式)，在50rpm轉(zhuǎn)速下，至少劑型中所含對乙酰氨基酚的80％在啟動后30分鐘內(nèi)被釋出，而對于布洛芬片，USP24規(guī)定在pH7.2的磷酸緩沖液中采用USPII型裝置(槳葉式)，在50rpm轉(zhuǎn)速下，至少劑型中所含布洛芬的80％在啟動后60分鐘內(nèi)被釋出。見USP24，2000版，19-20及856頁(1999)。
在本發(fā)明另一特別的實施方式中，劑型所含的至少一種活性成份顯示延遲的和持續(xù)性釋出行為。“先呈延遲的，隨后呈持續(xù)的釋出行為”是指該特殊活性成份從劑型中的釋出是在患者攝入劑型之后經(jīng)歷了一段預(yù)設(shè)定的時間間隔再發(fā)生的，延遲期(“滯后時間”)之后是活性成份持續(xù)的(延長的、擴展的或遲滯的)釋出。本發(fā)明中至少有一個外殼部分提供了這樣的延遲期，它的中間最好基本上不含有以先延遲后持續(xù)的形式釋出的活性成份。在這類實施方式中，先延遲后持續(xù)的活性成份最好是包含在相應(yīng)的處在下面的核體部分當中。在這類實施方式中，核體部分可起著如侵蝕性基質(zhì)或擴散基質(zhì)或滲透泵之類的作用。在核體部分作為擴散基質(zhì)、活性成份通過它以持續(xù)的、擴展的、延長的或遲滯的形式得以釋出的實施方式里，核體部分最好含有具釋出修飾作用的賦形劑，此賦形劑可選自于不溶性可食材料與致孔劑的組合?；蛘撸诤梭w部分系經(jīng)模制工藝制備的這類實施方式中，熱可逆性載體可通過溶解并形成小孔和通道的形式而令活性成份得以釋出。在核體部分作為侵蝕性基質(zhì)、分散于其中的活性成份以持續(xù)的、擴展的、延長的或遲滯的形式從中被釋出的實施方式里，核體部分最好含有具釋出修飾作用的可壓制或可模制賦形劑，此賦形劑可選自于溶脹性侵蝕性親水材料、pH依賴性聚合物，以及它們的組合。
在核體或核體部分作為擴散基質(zhì)、其中的活性成份通過它以持續(xù)的、擴展的、延長的或遲滯的形式得以釋出的實施方式里，核體部分最好含有具釋出修飾作用的賦形劑，此賦形劑可選自于不溶性可食材料與致孔劑的組合?；蛘?，在核體部分系經(jīng)無溶劑型模制工藝制備的這類實施方式中，熱可逆性載體可通過溶解作用并形成小孔或通道的形式而令活性成份得以釋出。
在核體或核體部分作為侵蝕性基質(zhì)、分散于其中的活性成份以持續(xù)的、擴展的、延長的或遲滯的形式從中被釋出的實施方式里，核體部分最好含有具釋出修飾作用的可壓制或可模制賦形劑，此賦形劑可選自于溶脹性侵蝕性親水材料、pH依賴性聚合物、不溶性可食材料，以及它們的組合。在這類實施方式中，處于上面的外殼部分往往在下方的核體部分開始發(fā)生侵蝕、活性成份從中釋出之前先發(fā)生崩解或溶解。
在外殼部分以侵蝕機制發(fā)揮作用來延遲活性成份從下方核體部分釋出的這類實施方式中，延遲釋出的外殼部分最好含有具釋出修飾功能的賦形劑，此賦形劑可選自于溶脹性侵蝕性親水材料、不溶性可食材料，以及它們的組合。
在外殼部分作為侵蝕性基質(zhì)、分散于其中的活性成份的持續(xù)的、擴展的、延長的或遲滯的形式從中被釋出的實施方式里，外殼部分最好含有具釋出修飾功能的可壓制或可模制賦形劑，次賦形劑可選自于溶脹性可侵蝕性親水材料、pH依賴性聚合物、不溶性可食材料，以及它們的組合。
本發(fā)明中，一些實施方式里的外殼部分延遲了處在下方的核體部分所含的一種或多種活性成份的釋出，該延遲釋出的外殼部分最好在劑型與諸如水、胃腸液之類的液體接觸時發(fā)生活性成份的溶出之前，能提供長于1小時的延遲時間，例如，至少約3小時，或者至少約4小時，或者至少約6小時，或者至少約12小時。延遲期一般受控于外殼部分的厚度、組成成份以及它們的綜合效應(yīng)。有一個實施方式里的延遲期與溶出介質(zhì)或體液環(huán)境的pH值無關(guān)。例如，活性成份在0.1N HCl中溶出的平均滯后時間與在pH5.6的緩沖液中溶出的平均滯后時間沒有根本性差別(即，相差在約30分鐘之內(nèi)，更理想的是在約15分鐘之內(nèi))。在某些這類實施方式中，延遲釋出的外殼部分最好含有具釋出修飾功能的賦形劑，此賦形劑可選自于溶脹性侵蝕性親水材料、不溶性可食材料，以及它們的組合。
在這樣一類實施方式中，即一個或多個外殼部分中含有的活性成份在劑型攝入后基本上即被立刻釋出，此處的外殼部分最好含有在胃腸液里呈快速溶出的材料。例如，起著立即釋出作用的外殼部分可含有易于溶解的材料，這類材料可選自于水溶性或經(jīng)水溶脹的熱塑性成膜劑、水溶性或經(jīng)水溶脹的增稠劑、可結(jié)晶的與不能結(jié)晶的碳水化合物。在某些這類實施方式中，合適的水溶性或經(jīng)水溶脹的熱塑性成膜劑可選自于經(jīng)水溶脹的纖維素衍生物、熱塑性淀粉、聚亞烷基二醇、聚亞烷基氧化物、非晶體糖玻璃，以及它們的組合。在某些其他此類實施方式中，合適的成膜劑可選自于成膜性水溶性聚合物(如水溶性乙烯基聚合物之類、水溶性多聚碳水化合物、經(jīng)水溶脹的纖維素衍生物及水溶性共聚物)、成膜蛋白質(zhì)，以及它們的組合。在某些其他此類實施方式中，合適的增稠劑可選自于成凝膠聚合物或水性膠體、凝膠淀粉以及可結(jié)晶碳水化合物。在某些其他此類實施方式中，合適的非結(jié)晶性碳水化合物可選自聚葡聚糖、淀粉水解物以及非結(jié)晶性糖醇。在此類實施方式中，當以USP方法2(槳葉法)測定時，起著立即釋出作用的外殼部分，在37℃、50或100rpm轉(zhuǎn)速條件下，于900ml水或0.1N HCl或磷酸緩沖液中應(yīng)在30分鐘之內(nèi)發(fā)生崩解或溶出。
本發(fā)明的一個實施方式中，外殼部分還另外含有至少一種與核體所含的相同或不同的活性成份。
在這樣一類實施方式中，即第一外殼部分或第二外殼部分令處于下面的核體或核體部分當中的活性成份表現(xiàn)出持續(xù)的、擴展的或遲滯的釋出行為，在該外殼部分中的釋出修飾劑最好含有致孔劑，還可選用成膜劑。在一個特別理想的實施方式中，外殼部分起著擴散膜的作用。在一些此類實施方式中，活性成份的溶出可服從“受擴散控制”的釋出動力學(xué)，正如美國專利5,286,497中例1所描述。提供持續(xù)性、擴展性或遲滯性釋出的外殼部分和/或作為擴散膜的外殼部分可通過無溶劑法或溶劑法來制備，正如前面所描述的那樣。
在這樣一類實施方式中，即第一外殼部分或第二外殼部分令其中所含的活性成份表現(xiàn)出持續(xù)的、擴展的或遲滯的釋放行為，該外殼部分當中的釋出修飾劑最好含有溶脹性侵蝕性親水材料，此外還可選用第二種成凝膠劑，比如交聯(lián)羧甲基纖維素、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮或是乙醇酸淀粉鈉。
在這樣一類實施方式中，即第一外殼部分或第二外殼部分令處于下面的核體或核體部分當中的活性成份表現(xiàn)出延遲的釋出，這里的釋出修飾劑最好選自溶脹性侵蝕性親水材料。具有延遲釋出功能的外殼部分可通過無溶劑法或溶劑法來制備，正如前面所描述的那樣。
在這樣一類實施方式中，即第一外殼部分或第二外殼部分作為一道屏障來阻止處于下面的核體或核體部分當中的活性成份的釋出，這里的外殼部分最好是通過無溶劑型模制法來制取，就象前面所描述的那樣。在這類實施方式中，熱可逆性載體最好選自于蠟類(如巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、紫膠蠟、微晶蠟和石蠟)、氫化植物油(如可可脂、氫化蓖麻油)、其他蠟類材料(如山萮酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯)、熱可逆性聚合物(如聚己內(nèi)酯、聚醋酸乙烯酯)。在某些實施方式中，可以生成主要由熱可逆性載體構(gòu)成的不通透性屏障。這類實施方式中不再另外需要釋出修飾劑。在某些其他實施方式中，釋出修飾劑最好選自水不溶性聚合物，如醋酸纖維素、丙烯酸酯、丙烯酸共聚物、醋酸纖維素丙酯、丙酸纖維素、醋酸纖維素丁酸酯、纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、乙醛二甲基纖維素醋酸酯、纖維素醋酸氨基甲酸乙酯、纖維素醋酸氨基甲酸甲酯、纖維素醋酸二乙基氨基乙酸酯、乙基纖維素、甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚己內(nèi)酯，以及它們的類似物和混合物。在這類實施方式中，外殼部分還可進一步含有液態(tài)的載體，如礦物油、丙二醇、低分子量聚乙二醇、甘油之類。
在本發(fā)明一實施方式中，核體、外殼或它們的一部分系經(jīng)熱固型模制法制成，該方法及其中采用的裝置在正在申請中的美國專利申請第09/966,450號57-63頁中有描述，該文件在本文中被引作參考資料。在這個實施方式里，核體、外殼或它們的一部分是通過將流動態(tài)的起始材料注入鑄模槽中而形成的。起始材料最好由活性成份和熱固型材料組成，設(shè)定其溫度處于高于熱固型材料的熔點但又低于活性成份分解點的狀態(tài)。起始材料在鑄模槽中冷卻固化而成形(即，對應(yīng)于鑄模的形狀)。
根據(jù)這個方法，起始材料必須是處于流動態(tài)的。例如，它可以由固態(tài)顆?；鞈矣谌诨幕|(zhì)(如一種聚合物基質(zhì))中所構(gòu)成。起始材料可以是完全熔融態(tài)的，或者是膏體狀的。起始材料可由活性成份溶解在融化的材料中所構(gòu)成。另外，起始材料可以是將固體溶解在溶劑中而制得的，在起始材料被模制成形后再將溶劑揮發(fā)除去。
成形的起始材料當中可組合入任意所需的可食材料，這些材料包括活性成份、營養(yǎng)劑、維生素、礦物質(zhì)、香精、甜味劑之類。比較理想的是起始材料中含有活性成份和熱固型材料。熱固型材料可以是任何在約37℃到約120℃溫度范圍內(nèi)可流動、而在約0℃到約35℃溫度范圍內(nèi)呈固態(tài)的可食材料。較好的熱固型材料包括水溶性聚合物(如聚亞烷基二醇、聚環(huán)氧乙烷及其衍生物、蔗糖酯)、脂肪(如可可脂)、氫化植物油(如氫化的棕櫚仁油、棉籽油、葵花籽油、大豆油)、單/雙/三甘油酯、磷脂、蠟類(如巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、紫膠蠟、微晶蠟和石蠟)、含脂混合物(如巧克力)、非晶體玻璃狀的糖(如用于制作硬糖的那種)、過飽和溶液中的糖(如用于制作軟糖的那種)、低水含量聚合物的溶液(如明膠與其他親水膠體在含水量達約30％條件下形成的混合物，就象那些被用來制作“gummi”糖果的材料)。在一特別理想的實施方式中，熱固型材料是如聚乙二醇之類的水溶性聚合物。
本發(fā)明的另一個實施方式中，核體、外殼、核體部分或外殼部分系以熱循環(huán)模制法制備，該方法及其中所采用的裝置在正在申請中的美國專利申請第09/966,497號27-51頁中有描述，該文件在本文中被引作參考資料。對于美國專利申請第09/966,497號當中的熱循環(huán)模制法及裝置，其中的圖3顯示了熱循環(huán)模制模塊的總體構(gòu)造。熱循環(huán)模制模塊200帶有一個轉(zhuǎn)子202，該轉(zhuǎn)子周圍排列著多個模具單元204。熱循環(huán)模制模塊中含有一個收集池204(見圖4)以存放用來制備核體、外殼、核體部分或外殼部分的流動性材料。另外，熱循環(huán)模制模塊還配有一個溫控系統(tǒng)以快速加熱和冷卻模具單元。圖55和圖56顯示了該溫控系統(tǒng)600。
本發(fā)明將通過以下實施例得以說明，但本發(fā)明在任何意義上都不受這些實施例1由第一外殼部分和第二外殼部分組成的外殼內(nèi)有一個核體----本發(fā)明的劑型是按以下方式制取的。
用來制備核體的成份如下

核體制備過程如下將燒杯浸在70℃水浴中(Ret digi-visc；Antal-Direct，Wayne，PA)；將聚乙二醇(PEG)加到燒杯里并用抹刀攪拌直至融化；將紫膠粉以40目篩網(wǎng)過篩以后，加入到融化了的PEG當中，攪拌混合物直到所有粉末狀物質(zhì)徹底分散；再加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，繼續(xù)混合燒杯中物料2分鐘；然后加入鹽酸維拉帕米顆粒，繼續(xù)再混合物料5分鐘；取620到640毫克所得到的熔融態(tài)混合物加到敞開的不銹鋼模具(圓形，直徑0.4455英寸)里，而后閉合模具以制取核體。將制備完畢的核體從模具中排出。
用來制備第一外殼部分的成份如下

第一外殼部分的材料經(jīng)以下步驟制備先將燒杯浸放在70℃水浴中(Retdigi-visc；Antal-Direct，Wayne，PA)；將聚乙二醇(PEG)加到燒杯里并用抹刀攪拌至融化；然后將檸檬酸三乙酯加入到融化了的PEG當中，攪拌1分鐘；再加入聚環(huán)氧乙烷(PEO)，繼續(xù)混合10分鐘；加入鹽酸偽麻黃堿并繼續(xù)再攪拌2分鐘。用以制備第一外殼部分的材料為可流動態(tài)形式。
用來制備第二外殼部分的成份為

第二外殼部分的材料經(jīng)以下步驟制備先將燒杯浸放在70℃水浴中(Retdigi-visc；Antal-Direct，Wayne，PA)；將PEG加到燒杯里并用抹刀攪拌至融化；將紫膠粉以40目篩網(wǎng)過篩以后，加入到融化了的PEG當中，攪拌混合物直至所有粉末狀物質(zhì)徹底分散；下一步加入檸檬酸三乙酯，繼續(xù)混合燒杯中物料1分鐘；再加入PEO并繼續(xù)混合燒杯中物料10分鐘；然后加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉并繼續(xù)再混合燒杯中物料2分鐘；最后把氫溴酸右美沙芬加入到燒杯里并繼續(xù)混合2分鐘。用以制備第二外殼部分的材料為可流動態(tài)形式。
將第一外殼部分和第二外殼部分整合到核體外的過程，是借助于一實驗室規(guī)模的熱循環(huán)鑄模組件而實現(xiàn)的，該組件由一套單一的鑄模構(gòu)成，鑄模包括帶有上模槽的上鑄模組件部分和帶有下模槽的下鑄模組件部分。下鑄模組件部分首先經(jīng)過一個85℃ 30秒的熱循環(huán)階段。將實施例1當中的第一外殼部分材料注入下模槽。按前述方式制備的核體再被注入該模槽。將空的上鑄模組件部分與下鑄模組件部分配接起來。整個鑄模經(jīng)過一個5℃ 60秒的冷循環(huán)以固化第一外殼部分。移去空的鑄模部分，處于半包衣狀態(tài)的核體從下模槽里排出。記錄由于第一外殼部分的加入而發(fā)生的增重，即半包衣態(tài)核體與未包衣時核體之間的重量差異。
上鑄模組件部分轉(zhuǎn)入85℃ 30秒的熱循環(huán)階段。將第二外殼部分的材料加到上模槽里。半包衣態(tài)的核體隨后被注入上模槽，并使核體上未包衣的部分與上模槽相貼合。保持在5℃的下鑄模組件部分再與上鑄模組件部分相配接。然后令上半部分經(jīng)過一個5℃ 60秒的冷循環(huán)以固化第二外殼部分。移去下鑄模組件部分，制成的劑型----包裹在兩個不同外殼部分中的模制的核體----被從上模槽里排出。記錄由于第二外殼部分的加入而發(fā)生的增重，即最終劑型與半包衣態(tài)核體之間的重量差異。
將實施例1劑型當中三種活性成份的釋出行為與含有相同活性成份的其他劑型的釋出行為作了比較。比較結(jié)果見圖3，它顯示了實施例1劑型和其他劑型中活性成份的釋出百分數(shù)與時間(小時)之間的關(guān)系。曲線(a)顯示的是本實施例劑型的核體中所含鹽酸維拉帕米的溶出行為。曲線(b)顯示的是商品化緩釋膠囊VerelanPM 300mg中維拉帕米的溶出情況。曲線(c)顯示的是本實施例劑型的第二外殼部分當中所含氫溴酸右美沙芬的溶出情況。曲線(d)顯示的是本實施例劑型的第一外殼部分當中所含鹽酸偽麻黃堿的溶出情況。曲線(e)顯示的是商品化即釋型片劑Sudafed中鹽酸偽麻黃堿的溶出行為。曲線(f)顯示的是商品化即釋型包衣片TylenolCold caplets中氫溴酸右美沙芬的溶出行為。
所有曲線都是經(jīng)以下溶出裝置系統(tǒng)測得的USPII型裝置(槳葉式，50rpm)。介質(zhì)溫度37℃、pH7.2的磷酸緩沖液。時間點設(shè)定分別在0.5，1，2，4，8，12，16，20，24小時時取樣對鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬和鹽酸維拉帕米進行分析。按照每種化合物100％釋出計算得到一個理論濃度，以此作為標準來分析各個溶出度測試樣中這三種活性成份的釋出百分比。用配有Waters717自動進樣裝置及Waters486紫外檢測器(設(shè)定波長為214nm)的HPLC進行樣品分析。流動相由55％乙腈加45％ 18mM磷酸鉀緩沖液組成。進樣體積50μl，走柱時間約為8分鐘，泵流速為2.0ml/分鐘。采用Zorbax300-SCX柱(4.6m×25cm)。
圖3所顯示的曲線說明了本實施例劑型中的鹽酸維拉帕米是以持續(xù)的方式從劑型中釋出的；本實施例中的氫溴酸右美沙芬是以延遲的方式從劑型中釋出的；而本實施例中的鹽酸偽麻黃堿則被立即從劑型中釋出。
實施例2由第一外殼部分和第二外殼部分組成的一個外殼，里面包含著由第一核體部分和第二核體部分組成的一個核體----本發(fā)明的劑型是按以下方式制取的。
用來制備第一核體部分的成份如下

在塑料袋中混合鹽酸偽麻黃堿晶體、羥丙甲纖維素及分子量300,000的PEO1-2分鐘。將該粉末狀混合物加到行星式混合器(Hobart Corp.，Dayton，OH)上一個5qt(夸脫)容量的碗中。在低速攪拌混合的同時加入乙醇?；旌?0分鐘。從碗中取出生成的顆粒物并在室溫干燥12-16小時以除去殘余溶劑。以20目篩網(wǎng)將顆粒物過篩后裝入一塑料袋。再將硬脂酸鎂加到干顆粒中混合3分鐘，由此生成第一核體部分。
用來制備第二核體部分的成份如下

在塑料袋中混合氫溴酸右美沙芬、羥丙甲纖維素、分子量300,000的PEO及D&C Yellow #10 1-2分鐘。將該粉末狀混合物加到行星式混合器(HobartCorp.，Dayton，OH)上一個5qt容量的碗中。在低速攪拌混合的同時加入乙醇?；旌?0分鐘。從碗中取出生成的顆粒物并在室溫干燥12-16小時以除去殘余溶劑。以20目篩網(wǎng)將顆粒物過篩后裝入一塑料袋。再將硬脂酸鎂加到干顆粒中混合3分鐘，由此生成第二核體部分。
按以下步驟將第一和第二核體部分以等重量混合制得核體。采用了M型的液壓式Carver實驗室用壓制機(Fred S.Carver，Inc.，HydraulicEquipment，Summit，NJ)。壓制使用的是一圓形凹面沖頭以及0.4455英寸直徑的沖模。帶有偽麻黃堿顆粒的第一核體部分被加到壓制機的模槽里再輕輕敲打。再將帶有右美沙芬顆粒的第二核體部分投料到模槽中使之覆蓋在偽麻黃堿顆粒上。以1500lb/sq.in.(磅/平方英寸)的壓力將顆粒物壓制成含有兩個部分的核體。
用來制備第一外殼部分的成份如下

將醋酸纖維素加到含有丙酮的燒杯中，再借助攪拌器混合直至所有的粉末溶解。攪拌轉(zhuǎn)速為500rpm。將經(jīng)40目篩網(wǎng)過篩的羥丙基甲基纖維素和PEO加入醋酸纖維素的溶液當中，再攪拌混合至所有粉末徹底分散。用以制備第一外殼部分的材料為可流動態(tài)形式。
用來制備第二外殼部分的成份如下

將醋酸纖維素加到含有丙酮的燒杯中，再借助攪拌器混合直至所有的粉末溶解。攪拌轉(zhuǎn)速為500rpm。將經(jīng)40目篩網(wǎng)過篩的氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物B型和PEO加入醋酸纖維素的溶液當中，再攪拌混合至所有粉末徹底分散。用以制備第二外殼部分的材料為可流動態(tài)形式。
運用實施例1所描述的熱循環(huán)模制模塊將第一和第二外殼部分裝配到核體上。下鑄模組件部分先經(jīng)過一個25℃ 30秒的冷循環(huán)階段。將第一外殼部分注入下模槽。將上述含雙成份的核體注入下模槽，這樣含有鹽酸偽麻黃堿緩釋顆粒的第一核體部分便被加到下模槽中。將空白的上鑄模組件部分與下鑄模組件部分配接起來。令鑄模經(jīng)過一個85℃ 2分鐘的熱循環(huán)階段。然后，再經(jīng)過一個5℃ 1分鐘的冷循環(huán)以固化第一外殼部分。移去空白的上鑄模組件部分。
再對上鑄模組件部分進行25℃ 30秒的冷處理。將第二外殼部分的材料加到上模槽里。將被第一外殼部分半包裹住的核體加到上模槽里，并使含氫溴酸右美沙芬緩釋顆粒的核體上未被包衣的部分與上模槽相貼合。保持在5℃的下鑄模組件部分再與上鑄模組件部分相配接。然后令上鑄模組件部分經(jīng)過一個85℃ 2分鐘的熱循環(huán)和一個5℃ 1分鐘的冷循環(huán)以固化第二外殼部分。移去下鑄模組件部分，制成的劑型----包裹在兩個不同外殼部分中的含有兩個部分的核體----被從上模槽里排出。記錄由于兩個外殼部分的加入而發(fā)生的增重，即最終劑型與未包衣的核體之間的重量差異。制成的劑型在室溫下干燥24小時以除去殘余溶劑。
將本實施例劑型當中兩種活性成份的釋出行為與含有相同活性成份的其他劑型的釋出行為作了比較。比較結(jié)果見圖4，它顯示了實施例2劑型和其他劑型中活性成份的釋出百分數(shù)與時間(小時)之間的關(guān)系。曲線(a)顯示的是本實施例劑型的第二核體部分所含氫溴酸右美沙芬的溶出行為。曲線(b)顯示的是本實施例中氫溴酸右美沙芬從未包衣的(沒有第二外殼部分參與的)核體里溶出的情況。曲線(c)顯示的是本實施例劑型的第一核體部分所含鹽酸偽麻黃堿的溶出情況。曲線(d)顯示的是本實施例劑型中鹽酸偽麻黃堿從未包衣的(沒有第一外殼部分參與的)核體里溶出的情況。
所有曲線都是經(jīng)以下溶出裝置系統(tǒng)測得的USPII型裝置(槳葉式，50rpm)。介質(zhì)溫度37℃、pH7.2的磷酸緩沖液。時間點設(shè)定分別在0.5，1，2，4，8，12，16，20，24小時時取樣對鹽酸偽麻黃堿和氫溴酸右美沙芬進行分析。按照每種化合物100％釋出計算一個理論濃度，以此作為標準來分析各個溶出度測試樣中這兩種活性成份的釋出百分比。用配有Waters717自動進樣裝置及Waters486紫外檢測器(設(shè)定波長為214nm)的HPLC進行樣品分析。流動相由55％乙腈加45％18mM磷酸鉀緩沖液組成。進樣體積50μl，走柱時間約為8分鐘，泵流速為2.0ml/分鐘。采用Zorbax300-SCX柱(4.6m×25cm)。
實施例3本發(fā)明的劑型采用連續(xù)性工藝制成，其中所用的裝置由兩個熱循環(huán)模制模塊組成，該兩模塊經(jīng)轉(zhuǎn)移器而串聯(lián)排列。此裝置在正在申請的美國專利申請第09/966,939中有描述，該文件在本文中被引作參考資料。這類劑型由一個核體和包裹在核體外的由第一、第二兩個部分組成的外殼所構(gòu)成。
核體由含以下成份的可流動性核體材料制成

PEG加熱到70℃并攪拌至融化。將經(jīng)40目篩網(wǎng)過篩的紫膠粉加入到融化了的PEG當中。攪拌混合物直到所有粉末狀物質(zhì)徹底分散。再加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，繼續(xù)混合物料2分鐘。然后加入鹽酸維拉帕米顆粒，再混合物料5分鐘。
第一外殼部分由含以下成份的可流動性第一外殼材料制成

PEG加熱到70℃并攪拌至融化。將檸檬酸三乙酯加入到融化了的PEG當中繼續(xù)混合1分鐘。再加入PEO，繼續(xù)攪拌混合物10分鐘。加入鹽酸偽麻黃堿，再攪拌2分鐘。
第二外殼部分由含以下成份的可流動性第二外殼材料制成

PEG加熱到70℃并攪拌至融化。將經(jīng)40目篩網(wǎng)過篩的紫膠粉加入到融化了的PEG當中。攪拌混合物直到所有粉末狀物質(zhì)徹底分散。此后再加入檸檬酸三乙酯，繼續(xù)混合物料1分鐘。加入PEO，繼續(xù)混合10分鐘。加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉后再另外攪拌混合2分鐘。最后加入氫溴酸右美沙芬，繼續(xù)攪拌物料2分鐘。
熱循環(huán)模制模塊的大致構(gòu)型在正在申請中的美國專利申請第09/966,497當中的圖3及27-51頁處有相應(yīng)表述，其中顯示了熱循環(huán)模制模塊200帶有一個轉(zhuǎn)子202，該轉(zhuǎn)子周圍排列著多個模具單元204。熱循環(huán)模制模塊中含有一個收集池206(見圖4)以存放流動性的核體材料、流動性的第一外殼部分材料和流動性的第二外殼部分材料。另外，各熱循環(huán)模制模塊還配有一溫控系統(tǒng)以快速加熱和冷卻模具單元。申請中的美國專利申請第09/966,497當中，圖55和圖56顯示了該溫控系統(tǒng)600。
核體在第一個熱循環(huán)模制模塊中制成，該模塊經(jīng)轉(zhuǎn)移裝置與第二個熱循環(huán)模制模塊相連。第一個熱循環(huán)模制模塊有著申請中的美國專利申請第09/966,497圖26A所示的特殊構(gòu)造。第一個熱循環(huán)模制模塊含有中央鑄模組件212和上鑄模組件214(如申請中的美國專利申請第09/966,497圖26C所示)，它們兩者配接起來可形成藥片形狀的模槽。隨著轉(zhuǎn)子202的轉(zhuǎn)動，相對的中央鑄模組件和上鑄模組件兩者合攏。在收集池206當中被加熱變成可流動態(tài)的可流動性核體材料被注入到生成的模槽里。再對可流動性核體材料降溫以使流動性核體材料硬化成藥片狀的核體。打開鑄模組件排出制成的核體，繼而由第一個轉(zhuǎn)移裝置接受核體。
轉(zhuǎn)移裝置的結(jié)構(gòu)在正在申請中的美國專利申請第09/966,414中圖3和51-57頁處分別有圖示和描述，該文件在本文中被引作參考資料。它帶有多個以懸臂方式附著于皮帶312上的轉(zhuǎn)移單元304，如圖68和圖69所示。轉(zhuǎn)移裝置與和它相配的熱循環(huán)模制模塊同步轉(zhuǎn)動和工作。轉(zhuǎn)移單元304帶有用來裝核體的貯料器330，當核體在轉(zhuǎn)移裝置周圍移動時被存放在貯料器中。
轉(zhuǎn)移裝置將核體轉(zhuǎn)移到第二熱循環(huán)模制模塊，通過后者將外殼裝配到核體外。第二個熱循環(huán)模制模塊的類型如正在申請中的美國專利申請第09/966,497圖28A所示。第二個熱循環(huán)模制模塊中的模具單元204含有上鑄模組件214、可旋轉(zhuǎn)中央鑄模組件212和下鑄模組件210，如圖28C所示。核體被連續(xù)地轉(zhuǎn)移入鑄模組件，然后這些組件將核體關(guān)入其中。
包衣分兩個階段，第一和第二外殼部分分開進行，如申請中的美國專利申請第09/966,497圖28B中流程圖所示。在第一步里，在收集池206中被加熱變成可流動態(tài)的流動性第一外殼部分材料被注入到由鑄模組件閉合而成的模槽里。使流動性第一外殼部分材料降溫硬化而包住核體的一半。分開鑄模組件，轉(zhuǎn)動中央鑄模組件部分，再次閉合鑄模組件。第二步驟中，在收集池206中被加熱變成可流動態(tài)的流動性第二外殼部分材料被注入模槽。再使流動性第二外殼部分材料降溫硬化而包住核體的另一半。分開鑄模組件，從裝置中排出制成的劑型。
盡管通過一些特定的實施方式對本發(fā)明作了闡述，但對熟知這方面技術(shù)的人而言顯然仍應(yīng)理解，在明確屬于本發(fā)明的范圍中仍可作出各種變更和修飾。
權(quán)利要求
1.由以下各部分構(gòu)成的劑型(a)至少一種活性成份；(b)核體；以及(c)位于該核體的至少一部分之上的外殼，該外殼基本上不帶有0.5-5.0微米孔徑的小孔；所述外殼包含第一外殼部分和第二外殼部分，兩者在組成上不相同；當與液體介質(zhì)接觸時，所述劑型可使其中所含活性成份的釋出行為得到修飾。
2.權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一外殼部分或第二外殼部分兩者之中的至少一個，當所述劑型與液體介質(zhì)接觸時，對于活性成份的釋出起著修飾作用；該活性成份包含在(i)所述核體里，或者是(ii)具釋出修飾功能的所述外殼部分里。
3.權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一外殼部分和第二外殼部分兩者之中的至少一個含有活性成份。
4.權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一外殼部分和第二外殼部分各自都含有活性成份。
5.權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一外殼部分和第二外殼部分兩者之中的至少一個含有活性成份，當所述劑型與液體介質(zhì)接觸時，該活性成份被立即從所述劑型中釋出。
6.權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一外殼部分和第二外殼部分兩者之中的至少一個，對其中所含的至少一種活性成份的釋出提供修飾作用。
7.權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一外殼部分和第二外殼部分兩者之中的至少一個含有至少一種活性成份，而當所述劑型與液體介質(zhì)接觸時，在所述外殼部分中所含的活性成份的釋出是持續(xù)的、延長的、擴展的或遲滯形式的。
8.權(quán)利要求4所述的劑型，其特征在于，在所述劑型與液體介質(zhì)接觸時，所述第一外殼部分和第二外殼部分各自賦予其中所含活性成份以不同的釋出模式。
9.權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一外殼部分和第二外殼部分兩者之中的至少一個，對處于其下面的核體或核體部分里的至少一種活性成份的釋出提供修飾作用。
10.權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述核體含有包含活性物質(zhì)的顆粒。
11.權(quán)利要求6所述的劑型，其特征在于，所述顆粒帶有包衣，當所述核體與液體介質(zhì)接觸時，該包衣能對顆粒中所含活性成份的釋出提供修飾作用。
12.權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述核體包括第一核體部分和第二核體部分，至少一個核體部分包含至少一種活性成份，而包含在第一核體部分或第二核體部分中的至少一種活性成份在所述劑型與液體介質(zhì)接觸時，表現(xiàn)出經(jīng)修飾的釋出行為。
13.權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述核體包括第一核體部分和第二核體部分，至少一個核體部分包含至少一種活性成份，并且該第一核體部分或第二核體部分含有一種物質(zhì)，在所述劑型與液體介質(zhì)接觸時，該物質(zhì)對包含在其中的活性成份的釋出提供修飾作用。
14.權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述核體包括第一核體部分和第二核體部分，至少一個核體部分包含至少一種活性成份，而第一外殼部分或第二外殼部分含有一種物質(zhì)，在所述劑型與液體介質(zhì)接觸時，該物質(zhì)對處于下面的核體部分中所含的活性成份的釋出提供修飾作用。
15.權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述核體包括第一核體部分和第二核體部分，至少一個核體部分包含至少一種活性成份，當所述劑型與液體介質(zhì)接觸時，所述核體部分所含的活性成份的釋出被延遲。
16.權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述核體包括第一核體部分和第二核體部分，至少一個核體部分包含至少一種活性成份，當所述劑型與液體介質(zhì)接觸時，所述核體部分所含的活性成份的釋出是持續(xù)的、延長的、擴展的或遲滯形式的。
17.權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一核體部分和第二核體部分兩者中的至少一個含有活性成份，在外圍的外殼部分的崩解以及核體部分與液體介質(zhì)發(fā)生接觸時，該活性成份被立即從其中釋出。
18.權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述核體包括第一核體部分和第二核體部分，每個核體部分都含有活性成份，每個活性成份在劑型與液體介質(zhì)接觸時均表現(xiàn)經(jīng)修飾的釋出行為。
19.權(quán)利要求18所述的劑型，其特征在于，第一核體部分和第二核體部分所含活性成份的釋出行為大體類似。
20.權(quán)利要求18所述的劑型，其特征在于，第一核體部分和第二核體部分的釋出行為基本上不同。
21.權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述核體包括第一核體部分和第二核體部分，其中只有第一核體部分或第二核體部分含有活性成份，在劑型與液體介質(zhì)接觸時該活性成份表現(xiàn)出經(jīng)修飾的釋出行為。
22.權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述核體是雙層的藥片。
23.權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一核體部分或第二核體部分兩者中的至少一個含有包含至少一種活性成份的顆粒。
24.權(quán)利要求23所述的劑型，其特征在于，所述顆粒包含包衣，當核體與液體介質(zhì)接觸時該包衣能對所述顆粒中所含的活性成份的釋出提供修飾作用。
25.權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述核體上基本上不帶有0.5-5.0微米孔徑的小孔。
26.由以下各部分構(gòu)成的劑型(a)至少一種活性成份；(b)核體；包含第一核體部分和第二核體部分；以及(c)至少包裹在所述第一核體部分和第二核體部分兩者之一外面的外殼。
27.由以下各部分構(gòu)成的劑型(a)至少一種活性成份；(b)核體；包含第一核體部分和第二核體部分；以及(c)僅包裹在所述第一核體部分外圍的外殼，而所述第二核體部分沒有外殼部分包裹，故在所述劑型與液體介質(zhì)接觸時，所述第二核體部分立即暴露于所述液體介質(zhì)當中。
28.由以下各部分構(gòu)成的劑型(a)至少一種活性成份；(b)核體；包含第一核體部分和第二核體部分；以及(c)處于至少部分所述核體之上的外殼，該外殼包含第一外殼部分和第二外殼部分，其中所述第一外殼部分處于至少第一核體部分的局部之上，而所述第二外殼部分處于至少第二核體部分的局部之上，所述第一或第二核體部分或所述第一或第二外殼部分各項中至少有一個在所述劑型與液體介質(zhì)接觸時對活性成份的釋出行為提供修飾作用。
29.權(quán)利要求28所述的劑型，其特征在于，所述第一核體部分含有第一種活性成份，而所述第二核體部分不含有活性成份。
30.權(quán)利要求28所述的劑型，其特征在于，所述第一核體部分含有第一種活性成份，所述第二核體部分含有第二種活性成份。
31.權(quán)利要求30所述的劑型，其特征在于，所述第一外殼部分修飾所述第一種活性成份的釋出，所述第二外殼部分修飾所述第二種活性成份的釋出。
32.權(quán)利要求30所述的劑型，其特征在于，所述第一外殼部分向所述第一種活性成份提供立即釋出，而所述第二外殼部分對所述第二種活性成份的釋出提供修飾作用。
33.權(quán)利要求28所述的劑型，其特征在于，所述第一核體部分含有第一種活性成份，所述第二核體部分含有第二種活性成份，所述第一外殼部分含有第三種活性成份，所述第二外殼部分含有第四種活性成份。
34.權(quán)利要求1或權(quán)利要求28所述的劑型，其特征在于，所述劑型包含對至少一種活性成份提供侵蝕性控釋作用的方法。
35.權(quán)利要求34所述的劑型，其特征在于，所述劑型包含對所述核體中所含的活性成份提供侵蝕性控釋特性的方法。
36.權(quán)利要求1或權(quán)利要求28所述的劑型，其特征在于，所述劑型包含對至少一種活性成份提供擴散性控釋特征的方法。
37.權(quán)利要求36所述的劑型，其特征在于，所述劑型包含對所述核體中所含的活性成份提供擴散控釋特性的方法。
38.權(quán)利要求1或權(quán)利要求28所述的劑型，其特征在于，所述劑型包含向所述外殼中所含活性成份提供速釋特性的方法。
39.權(quán)利要求1或權(quán)利要求28所述的劑型，其特征在于，所述劑型包含向所述核體中所含活性成份提供延遲釋出特性的方法。
40.權(quán)利要求1或權(quán)利要求28所述的劑型，其特征在于，所述劑型包含向所述核體中所含的活性成份在所述外殼在液體介質(zhì)中崩解時，提供速釋特性的方法。
41.權(quán)利要求28所述的劑型，其特征在于，所述第一核體部分或第二核體部分兩者中的至少一個基本上不帶有孔徑為0.5-5.0微米的小孔。
42.權(quán)利要求28所述的劑型，其特征在于，所述第一外殼部分或第二外殼部分兩者中的至少一個基本上不帶有孔徑為0.5-5.0微米的小孔。
43.權(quán)利要求1或權(quán)利要求28所述的劑型，其特征在于，所述劑型包含向至少一種活性成份提供脈沖式釋出特性的方法。
44.權(quán)利要求1或權(quán)利要求28所述的劑型，其特征在于，一個或多個外殼部分阻止了下面的核體或核體部分所含的活性成份通過它們的釋出。
45.權(quán)利要求1或權(quán)利要求28所述的劑型，其特征在于，所第一外殼部分和第二外殼部分兩者中的至少一個含有熱可逆性載體，該載體選自聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷及它們的組合。
46.權(quán)利要求1或權(quán)利要求28所述的劑型，其特征在于，所述第一外殼部分和第二外殼部分兩者中的至少一個含有具釋出修飾作用的賦形劑，該賦形劑選自紫膠、羥丙基甲基纖維素、聚環(huán)氧乙烷、氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物B型，以及它們的組合。
47.權(quán)利要求1或權(quán)利要求28所述的劑型，其特征在于，所述第一外殼部分和第二外殼部分兩者中的至少一個含有成膜劑，該成膜劑選自醋酸纖維素、氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物B型、紫膠、羥丙基甲基纖維素以及它們的組合。
48.權(quán)利要求1或權(quán)利要求28所述的劑型，其特征在于，所述第一外殼部分和第二外殼部分兩者中的至少一個含有可溶脹、侵蝕性的親水材料，該親水材料選自交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、交聯(lián)瓊脂、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉以及它們的組合。
49.權(quán)利要求1或權(quán)利要求28所述的劑型，其特征在于，所述第一外殼部分和第二外殼部分兩者中的至少一個還含有增塑劑。
50.權(quán)利要求1或權(quán)利要求28所述的劑型，其特征在于，所述第一外殼部分和第二外殼部分兩者中的至少一個含有致孔劑。
51.權(quán)利要求1或權(quán)利要求28所述的劑型，進一步包含外衣層，它至少覆蓋住所述外殼的一部份。
全文摘要
由以下部分構(gòu)成的一種劑型(a)至少一種活性成分；(b)核體；以及(c)一個包圍在核體外的外殼，外殼基本上不帶有直徑為0.5－5.0微米的孔，外殼由第一和第二兩個部分組成，兩者在組分上不同。該劑型當與液體介質(zhì)接觸時可使活性成分的釋出情況得以改善。在另一實施方式中，劑型中含有(a)至少一種活性成分；(b)核體，其由第一和第二兩個部分組成；以及(c)包圍在核體外的外殼，外殼由第一和第二兩個部分組成，其中第一外殼部分處在第一核體部分之上，第二外殼部分處在第二核體部分之上，該劑型當與液體介質(zhì)接觸時，至少其中的第一外殼部分、第二外殼部分二兩者之一或者是第一核體部分或第二核體部分可使活性成分的釋出情況得以改善。
文檔編號A23G1/00GK1638740SQ02823361
公開日2005年7月13日 申請日期2002年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月28日
發(fā)明者M·托馬斯, D·-Y·李, S·-P·李, D·麥克提格, N·帕里克, H·S·索登, D·溫 申請人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司