專利名稱：包含二芳基胺的化合物和組合物及其作為類固醇激素核受體調(diào)節(jié)劑的用途的制作方法
專利說明包含二芳基胺的化合物和組合物及其作為類固醇激素核受體調(diào)節(jié)劑的用途 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明描述了化合物、制備此類化合物的方法、包含此類化合物的藥物組合物和藥物以及使用此類化合物治療或預(yù)防與類固醇激素核受體活性相關(guān)的疾病或病癥的方法。

背景技術(shù)：
類固醇激素核受體代表核激素受體超家族的亞類。根據(jù)相關(guān)配體如此命名的類固醇激素核受體包括糖皮質(zhì)激素受體(GR)、雄激素受體(AR)、鹽皮質(zhì)激素受體(MR)、雌激素受體(ER)以及孕酮受體(PR)，其中所述的相關(guān)配體以其天然狀態(tài)與受體復(fù)合。MR在上皮組織、心臟、腎、腦、血管組織和骨中表達(dá)。醛固酮是MR的內(nèi)源配體，并且主要在腎上腺、心臟、腦和血管中合成。一些不利影響歸因于醛固酮，例如鈉/水潴留、腎纖維化、血管炎癥、血管纖維化、內(nèi)皮功能障礙、冠狀炎癥、冠狀血流下降、室性心律失常、心肌纖維化、心室肥大以及對(duì)心血管系統(tǒng)主要是心臟、維管結(jié)構(gòu)和腎的直接損害。醛固酮對(duì)所有靶器官的作用都通過激活MR受體。GR在幾乎所有的組織和器官系統(tǒng)中表達(dá)，并且對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的完整性以及維持心血管、代謝和免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。
發(fā)明概述 一方面，化合物包含二芳基胺結(jié)構(gòu)。在一個(gè)實(shí)施方案中，此類二芳基胺化合物是二雜芳基胺化合物。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，此類二雜芳基胺化合物的雜芳基之一包括2，3-二氮雜萘結(jié)構(gòu)；在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，此類二雜芳基胺化合物的雜芳基之一包括含CN基團(tuán)的五元環(huán)。
另一方面是包含二芳基胺結(jié)構(gòu)的此類化合物在調(diào)節(jié)核受體中的用途。在一個(gè)實(shí)施方案中，此類二芳基胺化合物是二雜芳基胺化合物。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，此類二雜芳基胺化合物的雜芳基之一包括2，3-二氮雜萘結(jié)構(gòu)；在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，此類二雜芳基胺化合物的雜芳基之一包括含CN基團(tuán)的五元環(huán)。
另一方面是包含二芳基胺結(jié)構(gòu)的此類化合物在治療疾病或病癥中的用途或者在制備用于治療疾病或病癥的藥物中的用途，其中調(diào)節(jié)至少一種核酸受體活性可以預(yù)防、抑制或改善疾病或病癥的病理學(xué)和/或癥狀。在一個(gè)實(shí)施方案中，此類二芳基胺化合物是二雜芳基胺化合物。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，此類二雜芳基胺化合物的雜芳基之一包括2，3-二氮雜萘結(jié)構(gòu)；在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，此類二雜芳基胺化合物的雜芳基之一包括含CN基團(tuán)的五元環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，核受體是類固醇激素核受體。
另一方面是包含含二芳基胺結(jié)構(gòu)的此類化合物的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，此類二芳基胺化合物是二雜芳基胺化合物。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，此類二雜芳基胺化合物的雜芳基之一包括2，3-二氮雜萘結(jié)構(gòu)；在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，此類二雜芳基胺化合物的雜芳基之一包括含CN基團(tuán)的五元環(huán)。
另一方面是制備包含二芳基胺結(jié)構(gòu)的此類化合物的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，此類二芳基胺化合物是二雜芳基胺化合物。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，此類二雜芳基胺化合物的雜芳基之一包括2，3-二氮雜萘結(jié)構(gòu)；在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，此類二雜芳基胺化合物的雜芳基之一包括含CN基團(tuán)的五元環(huán)。
另一方面是具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物及其可藥用鹽、可藥用N-氧化物、藥物活性代謝物、可藥用前藥或可藥用溶劑化物
其中，(a)A是CR3＝CR4、N＝CR4、CR3＝N或CR3R3’；Q是CR5＝CR6、N＝CR6、CR5＝N或CR6R6’；L是CR9或N；Z是CR8或N；(b)R1選自H、OH、NH2、SH、NO2、CN和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L1-烷基、-L1-環(huán)烷基、-L1-雜烷基、-L1-鹵烷基、-L1-芳基、-L1-雜環(huán)烷基和-L1-雜芳基，其中L1選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基和鹵-C1-6烷氧基；(c)R2選自H和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L2-烷基、-L2-環(huán)烷基、-L2-雜烷基、-L2-鹵烷基、-L2-芳基、-L2-雜環(huán)烷基和-L2-雜芳基，其中L2選自鍵、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基、鹵-C1-6烷氧基、芳基、鹵芳基和雜芳基；R3、R3’、R4、R5、R6、R6’、R8和R9獨(dú)立地選自H、鹵素、OH、NH2、SH、NO2、CN和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L3-烷基、-L3-環(huán)烷基、-L3-雜烷基、-L3-鹵烷基、-L3-芳基、-L3-雜環(huán)烷基和-L3-雜芳基，其中L3選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基和鹵-C1-6烷氧基，或者R2和R3一起形成任選取代的4至8元環(huán)；其中環(huán)是雜環(huán)、環(huán)烷基或芳基；(d)R7選自H、鹵素和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L4-H、-L4-烷基、-L4-環(huán)烷基、-L4-雜烷基、-L4-鹵烷基、-L4-芳基、-L4-雜環(huán)烷基和-L4-雜芳基，其中L4選自鍵、O、NH、OCH2、NHCH2、S、C1-C6亞烷基、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自H、鹵素、氰基、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷氧基、C1-C4硫烷基、C1-C4硫烷氧基芳基、芳基、鹵芳基、雜芳基、鹵雜芳基和NR10R11；(e)R10和R11獨(dú)立地選自C1-C6烷基和C1-C6鹵烷基，或者R10和R11一起形成任選取代的3至8元雜環(huán)；(f)X是O、N或S；(g)Y是O、N或S；條件是當(dāng)L是N并且Z是C時(shí)，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自不是H。
在前述方面的一個(gè)實(shí)施方案中，L是N。在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中Z是N。在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中X是S。在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中L是N并且X是S。在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中Z是N并且X是S。在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中A是CR3＝CR4并且Q是CR5＝CR6。在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中A是CR3＝CR4并且Q是N＝CR6。在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中A是CR3＝N并且Q是CR5＝CR6。
在另外的實(shí)施方案中，化合物具有以下結(jié)構(gòu)之一
在任何六個(gè)前述結(jié)構(gòu)的另外的實(shí)施方案中，R1是烷基。在另外的實(shí)施方案中，R1選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、2-己基和3-己基。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，R2選自H、烷基和-C(O)-烷基。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，R3是H。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，R4是H。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，R5是H。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，R6是H。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，R7是任選取代的選自下列的基團(tuán)L4-芳基、-L4-雜環(huán)烷基和-L4-雜芳基。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，L4選自鍵、O、NH、OCH2、NHCH2、S、C1-C6亞烷基、-C(O)-、-C(O)O-和-C(O)NH-。
在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中，具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物選自


和
在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中，具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物選自



和
另一方面是調(diào)節(jié)至少一種類固醇激素核受體活性的方法，該方法包括將至少一種類固醇激素核受體與具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽、可藥用N-氧化物、藥物活性代謝物、可藥用前藥或可藥用溶劑化物接觸，
其中(a)A是CR3＝CR4、N＝CR4、CR3＝N或CR3R3’；Q是CR5＝CR6、N＝CR6、CR5＝N或CR6R6’；L是CR9或N；Z是CR8或N；(b)R1選自H、OH、NH2、SH、NO2、CN和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L1-烷基、-L1-環(huán)烷基、-L1-雜烷基、-L1-鹵烷基、-L1-芳基、-L1-雜環(huán)烷基和-L1-雜芳基，其中L1選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基和鹵-C1-6烷氧基；(c)R2選自H和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L2-烷基、-L2-環(huán)烷基、-L2-雜烷基、-L2-鹵烷基、-L2-芳基、-L2-雜環(huán)烷基和-L2-雜芳基，其中L2選自鍵、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基、鹵-C1-6烷氧基、芳基、鹵芳基和雜芳基；R3、R3’、R4、R5、R6、R6’、R8和R9獨(dú)立地選自H、鹵素、OH、NH2、SH、NO2、CN和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L3-烷基、-L3-環(huán)烷基、-L3-雜烷基、-L3-鹵烷基、-L3-芳基、-L3-雜環(huán)烷基和-L3-雜芳基，其中L3選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基和鹵-C1-6烷氧基；或者R2和R3一起形成任選取代的4至8元環(huán)；其中環(huán)是雜環(huán)、環(huán)烷基或芳基；(d)R7選自H、鹵素和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L4-H、-L4-烷基、-L4-環(huán)烷基、-L4-雜烷基、-L4-鹵烷基、-L4-芳基、-L4-雜環(huán)烷基和-L4-雜芳基，其中L4是選自鍵、O、NH、OCH2、NHCH2、S、C1-C6亞烷基、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自H、鹵素、氰基、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷氧基、C1-C4硫烷基、C1-C4硫烷氧基芳基、芳基、鹵芳基、雜芳基、鹵雜芳基和NR10R11；(e)R10和R11獨(dú)立地選自C1-C6烷基和C1-C6鹵烷基，或者R10和R11一起形成任選取代的3至8元雜環(huán)；(f)X是O、N或S；(g)Y是O、N或S。
在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中，式(1)化合物直接與至少一種類固醇激素核受體接觸。在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中，接觸是在體外發(fā)生的。在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中是在體內(nèi)發(fā)生的。
在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中，L是N。在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中，Z是N。在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中，X是S。在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中，L是N并且X是S。在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中，Z是N并且X是S。在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中，A是CR3＝CR4并且Q是CR5＝CR6。在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中，A是CR3＝CR4并且Q是N＝CR6。在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中，A是CR3＝N并且Q是CR5＝CR6。
在另外的實(shí)施方案中，化合物具有以下結(jié)構(gòu)之一

在任何六個(gè)前述結(jié)構(gòu)的另外的實(shí)施方案中，R1是烷基。在另外的實(shí)施方案中，R1選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、2-己基和3-己基。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，R2選自H、烷基和-C(O)-烷基。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，R3是H。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，R4是H。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，R5是H。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，R6是H。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，R7任選取代的選自下列的基團(tuán)L4-芳基、-L4-雜環(huán)烷基和-L4-雜芳基。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，L4選自鍵、O、NH、OCH2、NHCH2、S、C1-C6亞烷基、-C(O)-、-C(O)O-和-C(O)NH-。
在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中，具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物選自


和
在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中，具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物選自



和
另一方面是包含至少一種具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽、可藥用N-氧化物、藥物活性代謝物、可藥用前藥或可藥用溶劑化物與一種或多種適合的賦形劑混合的藥物組合物
其中(a)A是CR3＝CR4、N＝CR4、CR3＝N或CR3R3’；Q是CR5＝CR6、N＝CR6、CR5＝N或CR6R6’；L是CR9或N；Z是CR8或N；(b)R1選自H、OH、NH2、SH、NO2、CN和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L1-烷基、-L1-環(huán)烷基、-L1-雜烷基、-L1-鹵烷基、-L1-芳基、-L1-雜環(huán)烷基和-L1-雜芳基，其中L1選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基和鹵-C1-6烷氧基；(c)R2選自H和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L2-烷基、-L2-環(huán)烷基、-L2-雜烷基、-L2-鹵烷基、-L2-芳基、-L2-雜環(huán)烷基和-L2-雜芳基，其中L2選自鍵、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基、鹵-C1-6烷氧基、芳基、鹵芳基和雜芳基；R3、R3’、R4、R5、R6、R6’、R8和R9獨(dú)立地選自H、鹵素、OH、NH2、SH、NO2、CN和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L3-烷基、-L3-環(huán)烷基、-L3-雜烷基、-L3-鹵烷基、-L3-芳基、-L3-雜環(huán)烷基和-L3-雜芳基，其中L3選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基和鹵-C1-6烷氧基；或者R2和R3一起形成任選取代的4至8元環(huán)；其中環(huán)是雜環(huán)、環(huán)烷基或芳基；(d)R7選自H、鹵素和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L4-H、-L4-烷基、-L4-環(huán)烷基、-L4-雜烷基、-L4-鹵烷基、-L4-芳基、-L4-雜環(huán)烷基和-L4-雜芳基，其中L4選自鍵、O、NH、OCH2、NHCH2、S、C1-C6亞烷基、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自H、鹵素、氰基、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷氧基、C1-C4硫烷基、C1-C4硫烷氧基芳基、芳基、鹵芳基、雜芳基、鹵雜芳基和NR10R11；(e)R10和R11獨(dú)立地選自C1-C6烷基和C1-C6鹵烷基，或者R10和R11一起形成任選取代的3至8元雜環(huán)；(f)X是O、N或S；(g)Y是O、N或S。
在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中，一種或多種賦形劑是適合非腸道施用的。在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中，一種或多種賦形劑是適合口服施用的。在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中，一種或多種賦形劑是適合眼部施用的。
在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中，L是N。在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中，Z是N。在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中，X是S。在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中，L是N并且X是S。在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中，Z是N并且X是S。在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中，A是CR3＝CR4并且Q是CR5＝CR6。在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中，A是CR3＝CR4并且Q是N＝CR6。在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中，A是CR3＝N并且Q是CR5＝CR6。
在另外的實(shí)施方案中，化合物具有以下結(jié)構(gòu)之一
在任何六個(gè)前述結(jié)構(gòu)的另外的實(shí)施方案中，R1是烷基。在另外的實(shí)施方案中，R1選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、2-己基和3-己基。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，R2選自H、烷基和-C(O)-烷基。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，R3是H。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，R4是H。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，R5是H。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，R6是H。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，R7是任選取代的選自下列的基團(tuán)L4-芳基、-L4-雜環(huán)烷基和-L4-雜芳基。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，L4選自鍵、O、NH、OCH2、NHCH2、S、C1-C6亞烷基、-C(O)-、-C(O)O-和-C(O)NH-。
在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中，具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物選自


和
在該方面的另外的或可選擇的實(shí)施方案中，具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物選自




和
另一方面是治療動(dòng)物疾病的方法，其中調(diào)節(jié)類固醇激素核受體活性可以預(yù)防、抑制或改善疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)，該方法包括給動(dòng)物施用治療有效量的具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽、可藥用N-氧化物、藥物活性代謝物、可藥用前藥或可藥用溶劑化物
其中(a)A是CR3＝CR4、N＝CR4、CR3＝N或CR3R3’；Q是CR5＝CR6、N＝CR6、CR5＝N或CR6R6’；L是CR9或N；Z是CR8或N；(b)R1選自H、OH、NH2、SH、NO2、CN和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L1-烷基、-L1-環(huán)烷基、-L1-雜烷基、-L1-鹵烷基、-L1-芳基、-L1-雜環(huán)烷基和-L1-雜芳基，其中L1選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基和鹵-C1-6烷氧基；(c)R2選自H和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L2-烷基、-L2-環(huán)烷基、-L2-雜烷基、-L2-鹵烷基、-L2-芳基、-L2-雜環(huán)烷基和-L2-雜芳基，其中L2選自鍵、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基、鹵-C1-6烷氧基、芳基、鹵芳基和雜芳基；R3、R3’、R4、R5、R6、R6’、R8和R9獨(dú)立地選自H、鹵素、OH、NH2、SH、NO2、CN和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L3-烷基、-L3-環(huán)烷基、-L3-雜烷基、-L3-鹵烷基、-L3-芳基、-L3-雜環(huán)烷基和-L3-雜芳基，其中L3選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基和鹵-C1-6烷氧基；或者R2和R3一起形成任選取代的4至8元環(huán)；其中環(huán)是雜環(huán)、環(huán)烷基或芳基；(d)R7選自H、鹵素和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L4-H、-L4-烷基、-L4-環(huán)烷基、-L4-雜烷基、-L4-鹵烷基、-L4-芳基、-L4-雜環(huán)烷基和-L4-雜芳基，其中L4選自鍵、O、NH、OCH2、NHCH2、S、C1-C6亞烷基、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自H、鹵素、氰基、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷氧基、C1-C4硫烷基、C1-C4硫烷氧基芳基、芳基、鹵芳基、雜芳基、鹵雜芳基和NR10R11；(e)R10和R11獨(dú)立地選自C1-C6烷基和C1-C6鹵烷基，或者R10和R11一起形成任選取代的3至8元雜環(huán)；(F)X是O、N或S；(g)Y是O、N或S。
在另外的實(shí)施方案中，化合物具有以下結(jié)構(gòu)之一
在任何六個(gè)前述結(jié)構(gòu)的另外的實(shí)施方案中，R1是烷基。在另外的實(shí)施方案中，R1選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、2-己基和3-己基。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，R2選自H、烷基和-C(O)-烷基。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，R3是H。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，R4是H。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，R5是H。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，R6是H。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，R7是任選取代的選自下列的基團(tuán)L4-芳基、-L4-雜環(huán)烷基和-L4-雜芳基。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，L4選自鍵、O、NH、OCH2、NHCH2、S、C1-C6亞烷基、-C(O)-、-C(O)O-和-C(O)NH-。
在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，類固醇激素核受體選自糖皮質(zhì)激素受體、鹽皮質(zhì)激素受體、雄激素受體、雌激素受體和孕酮受體。
在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，方法進(jìn)一步包括施用治療有效量的第二種物質(zhì)，其中第二種物質(zhì)用于治療選自下列的疾病或病癥低血鉀、高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖癥、腎病、心肌梗塞后綜合征(post-myocardialinfarction)、冠心病、增加的膠原形成(increased formation of collagen)、高血壓和內(nèi)皮功能異常之后的纖維化和重塑。
在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，第二種物質(zhì)選自抗肥胖劑、抗高血壓劑、影響肌收縮的藥、降血脂劑、血管緊張肽轉(zhuǎn)變酶(ACE)抑制劑、Na-K-ATP酶膜泵抑制劑、中性肽內(nèi)切酶(neutralendopeptidase，NEP)抑制劑、ACE/NEP抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、β-腎上腺素能受體阻斷劑、影響肌收縮的藥、鈣通道阻斷劑和3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)抑制劑。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，式(1)化合物先于第二種物質(zhì)施用。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，式(1)化合物與第二種物質(zhì)一起施用。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，式(1)化合物在第二種物質(zhì)之后施用。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，式(1)化合物和第二種物質(zhì)在相同的藥物組合物中施用。
另一方面是具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽、可藥用N-氧化物、藥物活性代謝物、可藥用前藥或可藥用溶劑化物在制備用于治療動(dòng)物疾病的藥物中的用途，其中類固醇激素核受體活性影響疾病或癥狀的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)
并且其中，(a)A是CR3＝CR4、N＝CR4、CR3＝N或CR3R3’；Q是CR5＝CR6、N＝CR6、CR5＝N或CR6R6’；L是CR9或N；Z是CR8或N；(b)R1選自H、OH、NH2、SH、NO2、CN和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L1-烷基、-L1-環(huán)烷基、-L1-雜烷基、-L1-鹵烷基、-L1-芳基、-L1-雜環(huán)烷基和-L1-雜芳基，其中L1選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基和鹵-C1-6烷氧基；(c)R2選自H和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L2-烷基、-L2-環(huán)烷基、-L2-雜烷基、-L2-鹵烷基、-L2-芳基、-L2-雜環(huán)烷基和-L2-雜芳基，其中L2選自鍵、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基、鹵-C1-6烷氧基、芳基、鹵芳基和雜芳基；R3、R3’、R4、R5、R6、R6’、R8和R9獨(dú)立地選自H、鹵素、OH、NH2、SH、NO2、CN和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L3-烷基、-L3-環(huán)烷基、-L3-雜烷基、-L3-鹵烷基、-L3-芳基、-L3-雜環(huán)烷基和-L3-雜芳基，其中L3選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基和鹵-C1-6烷氧基；或者R2和R3一起形成任選取代的4至8元環(huán)；其中環(huán)是雜環(huán)、環(huán)烷基或芳基；(d)R7選自H、鹵素和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L4-H、-L4-烷基、-L4-環(huán)烷基、-L4-雜烷基、-L4-鹵烷基、-L4-芳基、-L4-雜環(huán)烷基和-L4-雜芳基，其中L4選自鍵、O、NH、OCH2、NHCH2、S、C1-C6亞烷基、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自H、鹵素、氰基、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷氧基、C1-C4硫烷基、C1-C4硫烷氧基芳基、芳基、鹵芳基、雜芳基、鹵雜芳基和NR10R11；(e)R10和R11獨(dú)立地選自C1-C6烷基和C1-C6鹵烷基，或者R10和R11一起形成任選取代的3至8元雜環(huán)；(f)X是O、N或S；(g)Y是O、N或S。
在另外的實(shí)施方案中，化合物具有以下結(jié)構(gòu)之一
在任何六個(gè)前述結(jié)構(gòu)的另外的實(shí)施方案中，R1是烷基。在另外的實(shí)施方案中，R1選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、2-己基和3-己基。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，R2選自H、烷基和-C(O)-烷基。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，R3是H。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，R4是H。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，R5是H。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，R6是H。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，R7是任選取代的選自下列的基團(tuán)L4-芳基、-L4-雜環(huán)烷基和-L4-雜芳基。在另外的或可選擇的實(shí)施方案中，L4選自鍵、O、NH、OCH2、NHCH2、S、C1-C6亞烷基、-C(O)-、-C(O)O-和-C(O)NH-。
在該方面另外的或可選擇的實(shí)施方案中，類固醇激素核受體選自糖皮質(zhì)激素受體、鹽皮質(zhì)激素受體、雄激素受體、雌激素受體和孕酮受體。
另一方面是制備具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物的方法，該方法包括在適合的反應(yīng)條件下將式(D)化合物
與具有結(jié)構(gòu)

的化合物混合， 另一方面是制備具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物的方法，該方法包括在適合的反應(yīng)條件下將式(E)化合物與溴化劑混合，然后在適合的反應(yīng)條件下將產(chǎn)生的化合物與氰化劑混合
另一方面是制備具有式(E)結(jié)構(gòu)的化合物的方法，該方法包括在適合的反應(yīng)條件下將式(D)化合物
與具有結(jié)構(gòu)

的化合物混合。
為了方便，這個(gè)部分和本文的其它部分中所述的所有方面和實(shí)施方案都使用單一通式，如作為實(shí)例的“式(1)”。但是，本文所述的所有方面和實(shí)施方案同樣都很好地應(yīng)用于本文存在的在式(1)范圍內(nèi)的所有通式。例如，本文所述的所有方面和實(shí)施方案可以應(yīng)用于具有式(2)、式(3)、式(4)、式(5)、式(6)、式(7)、式(8)、式(9)、式(10)、式(11)、式(12)、式(13)、式(14)、式(15)、式(16)、式(17)、式(18)、式(19)、式(20)、式(21)、式(22)、式(23)、式(24)、式(25)、式(A)、式(B)結(jié)構(gòu)的化合物以及所有在這些通式范圍內(nèi)的特別的化合物。
通過下文的詳細(xì)描述，本文所述方法和組合物的其它目的、特性和優(yōu)點(diǎn)將是顯而易見的。但是應(yīng)當(dāng)理解的是在表明特別實(shí)施方案時(shí)詳細(xì)描述和特別實(shí)例僅以說明的方式給出，因?yàn)橥ㄟ^該詳細(xì)描述，在本發(fā)明主旨和范圍之內(nèi)的多種改變和修改對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。
參考下文的詳細(xì)描述，本發(fā)明的這些和其他方面將是顯而易見的。另外，本文引用的更加詳細(xì)地描述某些方法或組合物的所有專利和其它參考文獻(xiàn)都以其整體并入作為參考。
發(fā)明詳述 某些化學(xué)術(shù)語 除非另外說明，否則本申請(qǐng)包括說明書和權(quán)利要求書中所用的下列術(shù)語具有如下給出的定義。必須注意，除非上下文明確說明，在說明書和所附權(quán)利要求書中使用的單數(shù)形式包括復(fù)數(shù)含義(plural referents)。標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)術(shù)語的定義可以在參考工作中找到，其中包括Carey和Sundberg“ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED.”Vols.A(2000)以及B(2001)、Plenum Press、New York。除非另外說明，否則采用本領(lǐng)域技術(shù)中常規(guī)的質(zhì)譜分析、NMR、HPLC、蛋白質(zhì)化學(xué)、生物化學(xué)、重組DNA技術(shù)以及藥學(xué)方法。
本文所用術(shù)語“鏈烯基”指的是其中具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的烴鏈。鏈烯基的雙鍵可以與另外的不飽和基團(tuán)非共軛或共軛。適當(dāng)?shù)逆溝┗ǖ幌抻?C2-C8)鏈烯基例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。鏈烯基可以是支鏈、直鏈或環(huán)的(在這種情況中，其也稱為“環(huán)烯基”)，并且可以是未取代或取代的。
本文所用術(shù)語“烷氧基”包括-O-(烷基)，其中烷基如本文定義。僅作為實(shí)例，C1-6烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基等。烷氧基可以是未取代或取代的。
本文所用術(shù)語“烷基”指的是具有1-10個(gè)碳原子的烴基，并且可以包括直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和和/或不飽和的特性。雖然本定義也涵蓋其中術(shù)語“烷基”沒有指定數(shù)字范圍的情況，但無論何處出現(xiàn)例如“1-10”的數(shù)字范圍，其指的是給定范圍內(nèi)的每個(gè)整數(shù)；例如“1-10個(gè)碳原子”或“C1-10”或“(C1-C10)”表示烷基可以包含1個(gè)碳原子、2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子等至多并且包含10個(gè)碳原子。烷基可以是“飽和烷基”，這表示其不含有任何烯或炔基。代表性的飽和烷基包括但不限于甲基、乙烷基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基和正己基以及更長(zhǎng)的烷基例如庚基和辛基。烷基也可以是“不飽和烷基”，這表示其含有至少一個(gè)烯或炔?！跋敝傅氖前辽賰蓚€(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳雙鍵的基團(tuán)，并且“炔”指的是包含至少兩個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳三鍵的基團(tuán)。代表性的不飽和烷基包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基等。烷基可以是未取代或取代的。取代的烷基包括但不限于鹵代烷基，例如僅作為實(shí)例的三氟甲基、五氟乙基等。
本文所用術(shù)語“烷基胺”指的是-N(烷基)xHy基團(tuán)，其中x和y選自x＝1、y＝1和x＝2、y＝0。當(dāng)x＝2時(shí)，烷基可以任選一起形成環(huán)狀環(huán)系，并且進(jìn)一步地當(dāng)x＝2時(shí)，烷基可以相同或不同。烷基胺可以是未取代或取代的。
本文所用術(shù)語“炔基”指的是在其中具一個(gè)或多個(gè)三鍵的烴鏈。炔基的三鍵可以與另外的不飽和基團(tuán)非共軛或共軛。合適的炔基包括但不限于(C2-C6)炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基以及4-丁基-2-己炔基。炔基可以是支鏈或直鏈，并且可以是未取代或取代的。
本文所用術(shù)語“酰胺”指的是具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化學(xué)基團(tuán)，其中R選自烷基、環(huán)烷基、芳基以及雜環(huán)(通過環(huán)碳鍵合)。酰胺可以從本文所述化合物上的任何胺或羧基側(cè)鏈形成。制備此類酰胺的方法和特別基團(tuán)為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，并且可以輕易地在參考文獻(xiàn)原始資料中找到，例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEd.，John Wiley&Sons，New York，NY，1999，其以整體并入本文作為參考。酰胺基可以是未取代或取代的。
本文所用術(shù)語“芳族的”或“芳基”指的是具有至少一個(gè)具共軛的π電子系統(tǒng)環(huán)的閉環(huán)結(jié)構(gòu)，并且包括碳環(huán)芳基和雜環(huán)芳基(或者“雜芳基”或“雜芳族的”)。碳環(huán)或雜環(huán)的芳族基團(tuán)可以包含5-20個(gè)環(huán)原子。術(shù)語包括單環(huán)或稠環(huán)的多環(huán)(即共有臨近碳原子對(duì)的環(huán))基團(tuán)。芳族基團(tuán)可以是未取代或取代的。
本文所用術(shù)語“芳氧基”包括-O-芳基，其中芳基如本文定義。芳氧基可以是未取代或取代的。
本文所用術(shù)語“鍵”或“單鍵”，指的是兩原子間的共價(jià)鍵，其中的任意一個(gè)原子都可以是更大基團(tuán)的部分。
本文所用術(shù)語“碳環(huán)的”或“環(huán)烷基”指的是包含一或多個(gè)共價(jià)閉環(huán)結(jié)構(gòu)并且形成環(huán)主鏈的原子都是碳原子的化合物。該基團(tuán)可以具有3-20個(gè)環(huán)碳原子并且可以是包含碳和氫原子的飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的單環(huán)的、稠二環(huán)的、螺環(huán)的、橋連多環(huán)的或多環(huán)的環(huán)。碳環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。碳環(huán)的芳族基團(tuán)包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基(azulenyl)和萘基以及苯并稠合的碳環(huán)基團(tuán)例如僅作為實(shí)例的二苯并環(huán)庚烯酮(dibenzosuberenone)和二苯并環(huán)庚酮。碳環(huán)基團(tuán)可以是未取代的或取代的。
本文所用術(shù)語“酯”指的是具式-COOR的化學(xué)基團(tuán)，其中R選自烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)(通過環(huán)碳鍵合)。在本文所述化合物上的任何羥基或羧基側(cè)鏈可被酯化。制備此類酯的方法和特別基團(tuán)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，并且可輕易地在參考文獻(xiàn)原始資料中找到，例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley&Sons，NewYork，NY，1999，其以整體并入本文作為參考。酯基團(tuán)可以是未取代或取代的。
本文所用術(shù)語“雜烷基”、“雜鏈烯基”和“雜炔基”包括任選取代的烷基、鏈烯基和炔基并且其具有一個(gè)或多個(gè)骨架鏈原子，該原子選自非碳原子的原子例如氧、氮、硫、磷或它們的組合。“雜烷基”、“雜鏈烯基”和“雜炔基”基團(tuán)可是未取代的或取代的。
本文所用術(shù)語“雜芳基”或者可選擇的“雜芳族的”指的是包含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧、硫的環(huán)雜原子的芳基。作為實(shí)例，含N的“雜芳族的”或“雜芳基”指的是其中至少環(huán)的一個(gè)骨架原子為氮原子的芳族基團(tuán)。多環(huán)的雜芳基可以是稠合或非稠合的。雜芳基可以是未取代或取代的。
本文所用術(shù)語“雜環(huán)的”指的是在其環(huán)主鏈中包含至少一個(gè)選自氮、氧和硫的原子的環(huán)結(jié)構(gòu)。雜環(huán)芳族基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于吖啶基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯、苯并咪唑基、苯并吲唑基、苯并異唑基、benzokisazolyl、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基(furanyl)、呋咱基、呋喃并吡啶基、呋喃基(furyl)、咪唑基、吲唑基、吲哚基、indolidinyl、中氮茚基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異唑基、異喹啉基、異噻唑基、naphthylidinyl、1，5-二氮雜萘基、二唑基、唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、phenoxathiynyl、噻蒽基、菲啶基、二氮雜菲基、2，3-二氮雜萘基、蝶啶基、嘌呤基、puteridinyl、pyrazyl、吡唑基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基(pyrimidinyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、(1，2，3，)-和(1，2，4)-三唑基等。另外，雜環(huán)基可以是未取代的或取代的。非芳族的雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于氮雜基、azepan-2-only、氮雜環(huán)丁烷基、二氮雜?；?、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二烷基、二氧戊環(huán)基、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基、二噻烷基、二硫戊環(huán)基、同氮雜環(huán)己基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氫吲哚基、吲哚基、嗎啉基、oxazepinyl、oxepanyl、氧雜環(huán)丁基、對(duì)芐基苯基甲酰胺基、哌啶子基、哌啶基、哌啶酮基(piperidinonyl)、哌嗪基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、吡咯啉基、喹嗪基、thietanyl、四氫呋喃基、四氫喹啉基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、四氫吡啶基、四氫吡喃基、thiazepinyl、thiepanyl、硫代嗎啉基、thioranyl、噻烷基等。雜環(huán)基可以是稠合的或非稠合的。涉及這些基團(tuán)的術(shù)語也包括所有可能的互變異構(gòu)體。
本文所用術(shù)語“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的鹵素基團(tuán)為氟、氯和溴。
術(shù)語“鹵烷基”、“鹵鏈烯基”、“鹵炔基”和“鹵烷氧基”包括被一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)或它們的組合取代的烷基、鏈烯基、炔基和烷氧基結(jié)構(gòu)。
本文所用術(shù)語“元環(huán)”可以包含任何環(huán)結(jié)構(gòu)。術(shù)語“元”用來表示組成環(huán)的骨架原子的數(shù)目。因此，例如環(huán)己基、吡啶、吡喃和噻喃為六元環(huán)，并且環(huán)戊基、吡咯、呋喃和噻吩為五元環(huán)。
本文所用術(shù)語“基團(tuán)”指的是分子的特定片段或官能團(tuán)。通常認(rèn)為化學(xué)基團(tuán)為分子內(nèi)含或附加的化學(xué)實(shí)體。
本文所用術(shù)語“保護(hù)基”指的是封閉一些或全部活性基團(tuán)并且阻止該類基團(tuán)參與化學(xué)反應(yīng)直至移去保護(hù)基的化學(xué)基團(tuán)。
本文所用術(shù)語“反應(yīng)物”指的是用來產(chǎn)生共價(jià)鍵的親核體或親電子體。
術(shù)語“磺酰基”指的是存在任選地與其它基團(tuán)例如烷基、芳基或雜環(huán)基連接的硫原子。芳基或烷基磺酰基具有式-SO2R’，其中R’為如本文定義的烷基或芳基，并且包括但不限于甲磺?；⒁一酋；捅交酋；??；酋；梢允俏慈〈蛉〈?。苯磺酰基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、烷基和烷氧基的取代基取代。
除非另外說明，否則當(dāng)認(rèn)為取代基為“任選取代的”時(shí)，其表示取代基為可以被一種或多種分別且獨(dú)立地選自例如鏈烯基、烷基、烷氧基、烷基胺、烷硫基、炔基、酰胺、氨基(包括單取代和二取代的氨基)、芳基、芳氧基、芳硫基、羰基、碳環(huán)的、氰基、環(huán)烷基、鹵素、雜烷基、雜鏈烯基、雜炔基、雜芳基、雜環(huán)的、羥基、異氰酸根合、異硫氰酸根合、巰基、硝基、O-氨基甲?；?、N-氨基甲?；?、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亞磺酰氨基、N-亞磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、全鹵烷基、全氟烷基、甲硅烷基、磺?；⒘虼驶?、氰硫基、三鹵甲磺?；幕鶊F(tuán)取代的基團(tuán)及其所保護(hù)的化合物?？梢孕纬缮鲜鋈〈谋Ｗo(hù)化合物的保護(hù)基為本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知并且可以在參考文獻(xiàn)例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEd.，John Wiley&Sons，New York，NY，1999和Kocienski，ProtectiveGroups，Thieme Verlag，New York，NY，1994中找到，其中所述的參考文獻(xiàn)以其整體并入本文作為參考。
某些藥學(xué)術(shù)語 本文所用的關(guān)于制劑、組合物或成分的術(shù)語“可接受的”表示對(duì)被治療的個(gè)體的一般健康沒有持續(xù)有害的效果。
本文所用術(shù)語“激動(dòng)劑”指的是增強(qiáng)另外分子活性或受體位點(diǎn)活性的分子，例如化合物、藥物、酶激活劑或激素調(diào)節(jié)劑。
本文所用術(shù)語“拮抗劑”指的是減少或者阻止另外分子活性或受體位點(diǎn)活性的分子，例如化合物、藥物、酶抑制劑或激素調(diào)節(jié)劑。
本文所用術(shù)語“載體”指的是促進(jìn)將化合物引入細(xì)胞或組織的相對(duì)無毒化合物或試劑。
本文所用術(shù)語“共施用”或類似術(shù)語表示包含向單一患者施用所選的治療劑并旨在包括通過相同或不同施用途徑或者同時(shí)或不同時(shí)施用制劑的治療方案。
本文所用術(shù)語“有效量”或“治療有效量”指的是將所治療疾病或病癥的一種或多種癥狀減輕至一定程度所施用的試劑或化合物的足夠量。結(jié)果可以是減少和/或減輕疾病的體征、癥狀或原因或者任何其它期望的生物系統(tǒng)變化。例如，治療用途的“有效量”為包含本文公開的化合物的組合物在臨床上提供疾病顯著下降所需要的量。在任何個(gè)別情況中的適當(dāng)“有效”量可以使用技術(shù)例如劑量擴(kuò)大研究(dose escalation study)來確定。
本文所用術(shù)語“增強(qiáng)”表示增加或延長(zhǎng)預(yù)期效果的潛能或持續(xù)時(shí)間。因此，談及增強(qiáng)治療劑的效果時(shí)，術(shù)語“增強(qiáng)”指的是增加或延長(zhǎng)其它治療劑對(duì)系統(tǒng)的效果的潛能或持續(xù)時(shí)間的能力。本文所用的“增強(qiáng)有效量”指的是足以在預(yù)期系統(tǒng)中增強(qiáng)其它治療劑效果的量。
術(shù)語“藥盒”和“制成品(article of manufacture)”作為同義詞使用。
本文所用術(shù)語“代謝物”指的是當(dāng)化合物代謝時(shí)形成的化合物的衍生物。
本文所用術(shù)語“活性代謝物”指的是當(dāng)化合物代謝時(shí)形成的生物學(xué)活性的化合物衍生物。
本文所用術(shù)語“代謝的”指的是特別物質(zhì)被生物體改變的過程(包括但不限于水解反應(yīng)和酶催化的反應(yīng))的總和。因此，酶可以對(duì)化合物產(chǎn)生特別的結(jié)構(gòu)變化。例如，細(xì)胞色素P450催化多種氧化和還原反應(yīng)，而尿苷二磷酸葡糖苷酸基轉(zhuǎn)移酶催化活化的葡糖醛酸分子轉(zhuǎn)移至芳族醇、脂族醇、羧酸、胺和游離的巰基(sulphydryl)。關(guān)于代謝的更多信息可以從ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill(1996)獲得。
本文所用術(shù)語“調(diào)節(jié)”表示與靶標(biāo)直接或間接作用以改變靶標(biāo)的活性，僅以實(shí)例的方式，其包括增強(qiáng)靶標(biāo)的活性、抑制靶標(biāo)的活性、限制靶標(biāo)的活性或者擴(kuò)展靶標(biāo)的活性。
本文所用術(shù)語“調(diào)節(jié)劑”指的是與靶標(biāo)直接或間接作用的分子。相互作用包括但不限于激動(dòng)劑和拮抗劑的相互作用。
如本文所用，“可藥用的”指不廢除化合物的生物活性或性質(zhì)并且相對(duì)無毒的物質(zhì)例如載體或稀釋劑，即可以將該物質(zhì)施用于個(gè)體而不導(dǎo)致非預(yù)期的生物效果或者與組合物包含的任何組分以有毒的方式相互作用。
本文所用術(shù)語化合物的“可藥用鹽”指的是可藥用的鹽。
本文所用術(shù)語“藥物組合”表示混合或組合多于一種活性成分所得的產(chǎn)物并且包括固定和非固定的活性成分組合。術(shù)語“固定組合”表示活性成分例如式(1)化合物和共用劑(co-agent)都以單一實(shí)體或劑型同時(shí)施用于患者。術(shù)語“非固定組合”表示活性成分例如式(1)化合物和共用劑以分開的實(shí)體沒有特別間隔時(shí)間限制地同時(shí)、共同或依次施用于患者，其中該施用在患者體內(nèi)提供有效水平的兩種化合物。后者也應(yīng)用于混合療法(cocktailtherapy)，例如施用三種或多種活性成分。
本文所用術(shù)語“藥物組合物”指的是活性化合物與其它化學(xué)組分例如載體、穩(wěn)定劑、稀釋劑、分散劑、助懸劑、增稠劑和/或賦形劑的混合物。
本文所用術(shù)語“前藥”指的是其中體內(nèi)代謝過程將藥物或化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)活性形式的藥物或化合物。
術(shù)語“個(gè)體”或“患者”包括哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于哺乳動(dòng)物綱的任何成員人、非人的靈長(zhǎng)類例如黑猩猩以及其它猿和猴物種；農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物例如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜例如兔、狗和貓；實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物包括嚙齒類例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于鳥、魚等。在本文提供的方法和組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物為人。
本文所用術(shù)語“治療”包括減輕、減少或改善疾病或病癥癥狀、預(yù)防其它癥狀、改善或預(yù)防癥狀潛在的代謝原因、抑制疾病或病癥例如阻止疾病或病癥發(fā)展、減輕疾病或病癥、導(dǎo)致疾病或病癥退化、減輕疾病或病癥導(dǎo)致的病癥或者終止疾病或病癥的癥狀。
說明性生物活性 鹽皮質(zhì)激素受體(MR) 鹽皮質(zhì)激素因?yàn)槠湓跓o機(jī)物、鈉和鉀代謝中的作用而如此命名。這些類固醇的傳統(tǒng)作用是在應(yīng)答它們效果的上皮組織例如腎和遠(yuǎn)端結(jié)腸中調(diào)節(jié)體液和電解質(zhì)的平衡。在非上皮組織例如心臟和維管結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生鹽皮質(zhì)激素的酶和受體以及在多種病癥例如心力衰竭和高血壓中阻斷這個(gè)通路的有利效果已經(jīng)得到鑒定。
在內(nèi)臟組織例如腎和腸中，MR響應(yīng)醛固酮調(diào)節(jié)鈉潴留、鉀排泄以及水平衡。醛固酮水平的提高或者鹽皮質(zhì)激素受體的過度刺激與一些病理學(xué)病癥或病理學(xué)疾病的狀態(tài)相關(guān)，其中所述的病理學(xué)病癥或病理學(xué)疾病包括康恩綜合征、原發(fā)性和繼發(fā)性高醛甾酮癥、增加的鈉潴留、增加的鎂和鉀排泄(多尿)、增加的水潴留、高血壓(單獨(dú)收縮期的和組合收縮期的/舒張期的)、心律不齊、心肌纖維化、心肌梗塞、巴特綜合征、充血性心力衰竭(CHF)以及與兒茶酚胺水平過量有關(guān)的病癥。另外，MR在腦中的表達(dá)在控制神經(jīng)元興奮性、下丘腦-垂體-腎上腺軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)以及行為表觀的認(rèn)知方面中起作用。特別的是，鹽皮質(zhì)激素受體和MR活性的調(diào)節(jié)參與焦慮和重癥抑郁。最后，MR的表達(dá)可能涉及乳腺癌的分化。
選擇性調(diào)節(jié)MR的化合物在治療或預(yù)防多種疾病和病癥的臨床中很重要，其中所述的疾病和病癥包括但不限于癌、乳腺癌、康恩綜合征、原發(fā)性和繼發(fā)性高醛甾酮癥、增加的鈉潴留、增加的鎂和鉀排泄(多尿)、增加的水潴留、高血壓(單獨(dú)收縮期的和組合收縮期的/舒張期的)、心律不齊、心肌纖維化、心肌梗塞、巴特綜合征、充血性心力衰竭(CHF)以及與兒茶酚胺水平過量有關(guān)的疾病、認(rèn)知功能障礙、精神病、認(rèn)知性病癥、記憶紊亂、情緒病癥、抑郁癥、兩極性精神障礙、焦慮病癥和人格障礙。
糖皮質(zhì)激素受體(GR) 糖皮質(zhì)激素，一類皮質(zhì)激素，是對(duì)免疫系統(tǒng)和多種器官系統(tǒng)有重要作用的內(nèi)源激素。它們通過抑制炎性細(xì)胞因子例如IL-1、IL-2、IL-6和TNF、抑制花生四烯酸代謝物包括前列腺素和白三烯、消耗T淋巴細(xì)胞以及降低內(nèi)皮細(xì)胞上的粘附分子表達(dá)來抑制多種免疫和炎性功能。除了這些作用外，糖皮質(zhì)激素還刺激肝中葡萄糖的產(chǎn)生以及蛋白質(zhì)的分解代謝、在電解質(zhì)和水的平衡中起作用、減少鈣吸收并抑制成骨細(xì)胞的功能。
GR在幾乎所有的組織和器官系統(tǒng)中表達(dá)并且對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的完整性以及維持心血管、代謝和免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。糖皮質(zhì)激素(例如皮質(zhì)醇、皮質(zhì)酮和可的松)和糖皮質(zhì)激素受體已經(jīng)涉及多種病理學(xué)病癥或病理學(xué)疾病狀態(tài)的病因。例如，皮質(zhì)醇分泌不足涉及導(dǎo)致肌無力、皮膚黑色素沉著增加、體重下降、低血壓和低血糖的疾病的病理。在另一方面，糖皮質(zhì)激素過度或延長(zhǎng)分泌與庫欣綜合征相關(guān)并且也可以導(dǎo)致肥胖癥、高血壓、葡萄糖耐受不良、高血糖、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、多尿癥和煩渴。
選擇性調(diào)節(jié)GR的化合物在治療或預(yù)防多種疾病和病癥的臨床上很重要，其中所述的疾病和病癥包括但不限于炎癥、組織排斥反應(yīng)、自身免疫、惡性腫瘤例如白血病和淋巴瘤、庫欣綜合征、急性腎上腺皮質(zhì)功能不全、先天性腎上腺增生、風(fēng)濕熱、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、肉芽腫性多動(dòng)脈炎、髓樣細(xì)胞系抑制、免疫增殖/程序性細(xì)胞死亡、HPA軸的抑制和調(diào)節(jié)、高皮質(zhì)醇血癥(hypercortisolemia)、Th1/Th2細(xì)胞因子平衡的調(diào)節(jié)、慢性腎臟疾病、中風(fēng)以及脊髓損傷、低鈣血癥、高血糖、急性腎上腺皮質(zhì)功能不全、慢性原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全、先天性腎上腺增生、腦水腫、血小板減少、利特爾綜合征、炎性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、韋格納肉芽腫病、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、花粉癥、過敏性鼻炎、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、克隆病、潰瘍性結(jié)腸炎、自身免疫慢性活動(dòng)性肝炎、器官移植、肝炎以及肝硬化、傷口愈合和組織修復(fù)、炎性頭皮脫發(fā)病、脂膜炎、銀屑病、盤狀紅斑狼瘡、紅腫性囊腫、遺傳過敏性皮炎、壞疽性膿皮病、尋常性天皰瘡、大皰性類天皰瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、嗜酸性筋膜炎、復(fù)發(fā)性多發(fā)軟骨炎、炎性脈管炎、肉樣瘤病、斯威特病、1型活性麻風(fēng)病、毛細(xì)血管瘤、接觸性皮炎、遺傳過敏性皮炎、扁平苔蘚、剝脫性皮炎、結(jié)節(jié)性紅斑、痤瘡、多毛癥、中毒性表皮壞死溶解、多形性紅斑、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、氣腫、神經(jīng)炎性疾病、多發(fā)性硬化癥和阿爾茨海默病。
雄激素受體(AR) 雄激素在靶組織細(xì)胞內(nèi)部結(jié)合特定受體雄激素受體(AR)。AR在身體的很多組織中表達(dá)并且為內(nèi)源性雄激素配體通過其表達(dá)生理學(xué)和病理生理學(xué)效應(yīng)的受體，其中所述的內(nèi)源性雄激素配體例如睪酮(T)和二氫睪酮(DHT)。在結(jié)構(gòu)上，AR包括三大功能結(jié)構(gòu)域配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域和氨基端結(jié)構(gòu)域。結(jié)合AR并模仿內(nèi)源性AR配體效果的化合物稱為AR激動(dòng)劑，而抑制內(nèi)源性AR配體效果的化合物命名為AR拮抗劑。雄激素與受體結(jié)合將其激活并導(dǎo)致其結(jié)合至鄰近靶基因的DNA結(jié)合位點(diǎn)。在那里，其與共激活劑蛋白質(zhì)和主要的轉(zhuǎn)錄因子相互作用來調(diào)節(jié)基因表達(dá)。因此，通過其受體雄激素引起細(xì)胞中基因表達(dá)的變化。這些變化最終在靶組織生理學(xué)可見的細(xì)胞的代謝輸出、分化或增殖上具有效果。
選擇性調(diào)節(jié)AR的化合物在治療或預(yù)防多種疾病和病癥、對(duì)于雄性生物避孕所采用的激素替代療法(HRT)、對(duì)于雄性生物性能增強(qiáng)、對(duì)于雄性生物生殖病癥以及原發(fā)性或繼發(fā)性雄性生物性腺機(jī)能減退的臨床中很重要，其中所述的疾病和病癥包括但不限于前列腺癌、良性前列腺增生、女性多毛癥、脫毛癥、神經(jīng)性厭食、乳腺癌、痤瘡、肌骨胳的病癥例如骨病、造血病癥、神經(jīng)肌肉疾病、類風(fēng)濕性脊椎炎、萎縮病、癌、AIDS、惡病質(zhì)。
雌激素受體(ER) 雌激素在雄性生物和雌性生物兩者的生殖、中樞神經(jīng)、骨骼和心血管系統(tǒng)的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)中起重要作用。雄激素受體(ER)在許多組織中表達(dá)，其中包括前列腺、膀胱、卵巢、睪丸、肺、小腸、血管內(nèi)皮以及腦的多個(gè)部分。
選擇性調(diào)節(jié)ER的化合物在治療或預(yù)防多種疾病和病癥的臨床上很重要，其中所述的疾病和病癥包括但不限于前列腺癌、睪丸癌、卵巢癌、肺癌、心血管病、神經(jīng)變性疾病、尿失禁、CNS病癥、多發(fā)性硬化癥、GI神經(jīng)束病癥(GI tract conditions)、骨質(zhì)疏松癥、骨損失、骨折、骨質(zhì)疏松癥、佩吉特病、異常增加的骨循環(huán)、牙周病、牙損失、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、假體周圍骨溶解(periprosthetic osteolysis)、成骨不全、轉(zhuǎn)移性骨病、惡性高血鈣以及多發(fā)性骨髓瘤、軟骨退變、子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維瘤、乳腺癌、子宮癌、潮熱、認(rèn)知功能損害、大腦退化病癥、再狹窄、男性乳房發(fā)育癥、血管平滑肌細(xì)胞增殖、肥胖癥以及失禁。
孕酮受體(PR) 孕酮是主要因其在生殖系統(tǒng)發(fā)育和維持中的作用而已知的類固醇激素。孕酮是PR的天然配體，并且當(dāng)結(jié)合時(shí)形成受體/配體復(fù)合體。這個(gè)復(fù)合體結(jié)合至存在于細(xì)胞DNA中的特定基因的啟動(dòng)子并調(diào)節(jié)由那個(gè)基因編碼的mRNA和蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。合成的PR配體可以是模擬天然激素作用的激動(dòng)劑或者它們可以是抑制激素效果的拮抗劑。
孕酮涉及生殖道之外大范圍的生物學(xué)過程。在外周神經(jīng)系統(tǒng)中，孕酮促進(jìn)再生神經(jīng)的髓鞘形成。孕酮通過施萬細(xì)胞(產(chǎn)生髓鞘質(zhì)的細(xì)胞類型)合成，并且已在來自大鼠的原代的施萬細(xì)胞培養(yǎng)基中檢測(cè)到PR，這表明自分泌環(huán)的存在。孕酮表現(xiàn)為通過結(jié)合PR和刺激轉(zhuǎn)錄因子Krox-20的轉(zhuǎn)錄、這返回來刺激一些髓鞘質(zhì)蛋白質(zhì)基因的轉(zhuǎn)錄、進(jìn)而促進(jìn)髓鞘質(zhì)的形成。因此，局部和全身產(chǎn)生孕酮都利于神經(jīng)纖維瘤的生長(zhǎng)。因此，選擇性調(diào)節(jié)PR的化合物在治療或預(yù)防多種疾病和病癥的臨床上以及在激素替代療法中有重要意義，其中所述的疾病和病癥包括但不限于激素依賴性乳腺癌、子宮和卵巢癌、非惡性的慢性疾病和病癥例如纖維瘤、激素依賴性前列腺癌。
化合物 式(1)化合物、其可藥用鹽、可藥用N-氧化物、藥物活性代謝物、可藥用前藥或可藥用溶劑化物調(diào)節(jié)類固醇激素核受體的活性，并且因此用于治療疾病或病癥，其中類固醇激素核受體活性異常影響疾病或病癥的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)。

在式(1)化合物中，L是CR9或N；Z是CR8或N；X是O、N或S；并且Y是O、N或S。另外，A選自CR3＝CR4、N＝CR4、CR3＝N和CR3R3’，同時(shí)Q選自CR5＝CR6、N＝CR6、CR5＝N和CR6R6’。取代基R3、R3’、R4、R5、R6、R6’、R8和R9獨(dú)立地選自H、鹵素、OH、NH2、SH、NO2、CN和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L3-烷基、-L3-環(huán)烷基、-L3-雜烷基、-L3-鹵烷基、-L3-芳基、-L3-雜環(huán)烷基和-L3-雜芳基，其中L3選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-(任一方向)、-C(O)NH-(任一方向)、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-(任一方向)；其中任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基和鹵-C1-6烷氧基。取代基R7、R8和R9獨(dú)立地選自H、鹵素和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L4-H、-L4-烷基、-L4-環(huán)烷基、-L4-雜烷基、-L4-鹵烷基、-L4-芳基、-L4-雜環(huán)烷基和-L4-雜芳基，其中L4選自鍵、O、NH、OCH2、NHCH2、S、C1-C6亞烷基、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-(任一方向)、-C(O)NH-(任一方向)、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-(任一方向)；其中所述的任選取代基選自H、鹵素、氰基、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷氧基、C1-C4硫烷基、C1-C4硫烷氧基芳基、芳基、鹵芳基、雜芳基或鹵雜芳基、NR10R11，其中R10和R11獨(dú)立地是H、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基，或者一起形成任選取代的3至8元雜環(huán)。另外，在式(1)化合物中，取代基R1選自H、OH、NH2、SH、NO2、CN和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L1-烷基、-L1-環(huán)烷基、-L1-雜烷基、-L1-鹵烷基、-L1-芳基、-L1-雜環(huán)烷基和-L1-雜芳基，其中L1選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-(任一方向)、-C(O)NH-(任一方向)、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-(任一方向)；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基和鹵-C1-6烷氧基；同時(shí)取代基R2選自H和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L2-烷基、-L2-環(huán)烷基、-L2-雜烷基、-L2-鹵烷基、-L2-芳基、-L2-雜環(huán)烷基和-L2-雜芳基，其中L2選自鍵、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-(任一方向)、-C(O)NH-(任一方向)、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-(任一方向)；其中所述的任選取代基選自H、鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基、鹵-C1-6烷氧基、芳基、鹵芳基和雜芳基。另外，取代基R2和R3一起可以形成任選取代的4至8元環(huán)；其中環(huán)是雜環(huán)、環(huán)烷基或芳基。
某些式(1)的實(shí)施方案如下式(2)、式(3)、式(4)、式(5)、式(6)、式(7)、式(8)、式(9)、式(10)、式(11)、式(12)、式(13)、式(14)、式(15)、式(16)、式(17)、式(18)、式(19)、式(20)、式(21)、式(22)、式(23)、式(24)和式(25)。




和
式(A)化合物、其可藥用鹽、可藥用N-氧化物、藥物活性代謝物、可藥用前藥或可藥用溶劑化物被認(rèn)為是類固醇激素核受體活性的調(diào)節(jié)劑，并且因此用于治療疾病或病癥，其中類固醇激素核受體活性異常影響疾病或病癥的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)
式(A)化合物的取代基如式(1)化合物的取代基，除了Ra選自H、鹵素、CN、OH、NO2、N3、NH2、SH和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L3-烷基、-L3-環(huán)烷基、-L3-雜烷基、-L3-鹵烷基、-L3-芳基、-L3-雜環(huán)烷基和-L3-雜芳基，其中L3選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-(任一方向)、-C(O)NH-(任一方向)、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-(任一方向)；其中任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基和鹵-C1-6烷氧基。
式(B)化合物、其可藥用鹽、可藥用N-氧化物、藥物活性代謝物、可藥用前藥或可藥用溶劑化物被認(rèn)為是類固醇激素核受體活性的調(diào)節(jié)劑，并且因此用于治療疾病或病癥，其中類固醇激素核受體活性異常影響疾病或病癥的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)
在式(B)化合物中，環(huán)結(jié)構(gòu)J是雜環(huán)。在某些實(shí)施方案中環(huán)結(jié)構(gòu)J包含至少兩個(gè)雜原子，并且在另外的實(shí)施方案中，環(huán)結(jié)構(gòu)J的雜原子選自N、O或S。式(B)化合物的取代基如式(1)化合物和式(A)化合物的取代基。
化合物的合成 式(1)化合物和具有在前文部分所述結(jié)構(gòu)的化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)合成技術(shù)或者聯(lián)合使用本領(lǐng)域中已知的方法和本文所述方法來合成。另外，本文所述的溶劑、溫度和其它反應(yīng)條件可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的實(shí)踐和知識(shí)而改變。
用于合成式(1)化合物和具有前文部分所述結(jié)構(gòu)的化合物的原料可以從商業(yè)來源例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wis.)，Sigma ChemicalCo.(St.Louis，Mo.)獲得，或者可以合成原料。本文所述化合物以及其它具有不同取代基的相關(guān)化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)和材料來合成，如例如March，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4thEd.，(Wiley 1992)；Carey和Sundberg，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4thEd.，Vols.A andB(Plenum 2000，2001)以及Green和Wuts，PROTECTIVE GROUPS INORGANIC SYNTHESIS 3rdEd.，(Wiley 1999)(所有都以其整體并入本文作為參考)中所述。制備本文公開的化合物的通用方法可以衍生自本領(lǐng)域已知的反應(yīng)，并且這些反應(yīng)可以通過使用適當(dāng)?shù)脑噭┖蜅l件進(jìn)行修改，以便引入多種存在于本文提供的式中的部分，其中技術(shù)人員了解所述修改?？蓪⑾铝泻铣煞椒ㄓ米髦笇?dǎo)。
通過親電子體和親核體反應(yīng)形成共價(jià)鍵 本文所述化合物可以通過使用多種親電子體或親核體形成新的官能團(tuán)或取代基來進(jìn)行修飾。題為“共價(jià)鍵及其前體的實(shí)例”的表1列出了共價(jià)鍵及前體官能團(tuán)的實(shí)例，其產(chǎn)生并且可以用作對(duì)于多種可用的親電子體或親核體組合的指導(dǎo)。
表1共價(jià)鍵及其前體的實(shí)例 保護(hù)基的用途 在所述反應(yīng)中，需要保護(hù)活性官能團(tuán)以避免它們參與不希望的反應(yīng)，而希望它們存在于終產(chǎn)物中，其中所述的活性官能團(tuán)例如羥基、氨基、亞氨基、硫代或羧基。保護(hù)基用于封閉一些或所有的活性基團(tuán)，并阻止此類基團(tuán)參與化學(xué)反應(yīng)直到移除保護(hù)基。優(yōu)選每個(gè)保護(hù)基可以通過不同途徑移除。在完全不同的反應(yīng)條件下切下保護(hù)基以滿足不同移除的需要。保護(hù)基可以通過酸、堿和氫解來移除?；鶊F(tuán)例如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、縮醛和叔丁基二甲基甲硅烷基為酸不穩(wěn)定的，并且可以用來保護(hù)存在于用可通過氫解移除的Cbz基團(tuán)以及堿不穩(wěn)定的Fmoc基團(tuán)保護(hù)的氨基時(shí)的羧基和羥基活性基團(tuán)。羧基和羥基活性基團(tuán)可以在存在于用酸不穩(wěn)定的基團(tuán)例如氨基甲酸叔丁酯或用酸和堿都穩(wěn)定但可水解移除的氨基甲酸酯封閉的胺時(shí)用堿不穩(wěn)定的基團(tuán)進(jìn)行封閉，其中所述的堿不穩(wěn)定基團(tuán)例如但不限于于甲基、乙基和乙?；?br> 羧酸和羥基的活性也可以用可水解移除的保護(hù)基例如芐基來進(jìn)行封閉，而能夠與酸成氫鍵的胺可以用堿不穩(wěn)定的基團(tuán)例如Fmoc進(jìn)行封閉。羧酸活性基團(tuán)可以如本文例示的通過轉(zhuǎn)化為簡(jiǎn)單的酯化合物進(jìn)行保護(hù)，或者它們可以用可氧化移除的保護(hù)基例如2，4-二甲氧基芐基進(jìn)行封閉，而共存的氨基可以用對(duì)氟化物不穩(wěn)定的甲硅烷基氨基甲酸酯進(jìn)行封閉。
烯丙基封閉基在存在酸和堿保護(hù)基下有用，因?yàn)榍罢叻€(wěn)定并且隨后能夠通過金屬或π酸(pi-acid)催化劑移除。例如，烯丙基封閉的羧酸可以在存在酸不穩(wěn)定的氨基甲酸叔丁酯或堿不穩(wěn)定的乙酸胺保護(hù)基下用Pd0催化的反應(yīng)去保護(hù)。另外，另外的形式的保護(hù)基為化合物或中間體可以連接的樹脂。只要?dú)埢c樹脂連接，那么官能團(tuán)就得到封閉，并且不能反應(yīng)。一旦從樹脂上釋放，官能團(tuán)就能反應(yīng)。
一般的封閉/保護(hù)基可以選自
其它的保護(hù)基以及對(duì)可應(yīng)用以產(chǎn)生保護(hù)基及其移除的技術(shù)的詳細(xì)描述在Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，JohnWiley&Sons，New York，NY，1999，以及Kocienski，Protective Groups，Thieme Verlag，New York，NY，1994中描述，其中所述文獻(xiàn)以整體并入本文作為參考。
獲得式(1)化合物的合成流程圖可以取決于L和Z的特性。通過實(shí)例的方式，式(2)化合物(其中L是N并且Z是N)可以根據(jù)代表性的反應(yīng)流程


圖1a、1b、2a和2b合成；式(3)化合物(其中L是N并且Z是C)可以根據(jù)代表性的反應(yīng)流程圖4a和4b合成；式(4)化合物(其中L是C并且Z是N)可以根據(jù)代表性的反應(yīng)流程圖6a和6b合成；并且；式(5)化合物(其中L是N并且Z是N)可以根據(jù)代表性的反應(yīng)流程圖6a和6b合成。
式(2)化合物可以根據(jù)反應(yīng)流程
圖1a合成，其中將酐化合物(A)烷基化或?；玫绞?B)化合物。用肼處理式(B)化合物得到中間體式(C)化合物，通過氯化步驟將式(C)化合物轉(zhuǎn)化為氯-化合物(D)。氯-化合物(D)的氨基化產(chǎn)生氨基化合物(E)，將氨基化合物(E)溴化并且氰化得到式(2)化合物。
流程
圖1a
或者，式(2)化合物可以根據(jù)反應(yīng)流程
圖1b合成，其中將酐化合物(A)烷基化或?；玫绞?B)化合物。用肼處理式(B)化合物得到中間體式(C)化合物，通過氯化步驟將式(C)化合物轉(zhuǎn)化為氯-化合物(D)。用氰基取代的氨基化合物將氯-化合物(D)氨基化產(chǎn)生式(2)化合物。
流程
圖1b
另外，式(2)化合物可以根據(jù)反應(yīng)流程圖2a或反應(yīng)流程圖2b合成，其中將磷鹽(F)依次?；蛲榛秒绿幚?，然后氯化得到氯-2，3-二氮雜萘化合物(D)。將(D)氨基化，然后溴化和氰化(流程圖2a)得到式(2)化合物，或者用氰基取代的氨基化合物將氯-2，3-二氮雜萘化合物(D)氨基化也產(chǎn)生式(2)化合物。
流程圖2a
流程圖2b
或者，式(2)化合物可以根據(jù)反應(yīng)流程圖3合成，其中先將式(G)的二氯-化合物用vinyliguous硼酸進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)得到式(H)化合物，將式(H)化合物氨基化得到式(I)的氨基-化合物。將式(I)的氨基-化合物的苯乙烯取代基氧化裂解得到具有醛取代基的氨基-化合物(式(J))，該化合物可以用于進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化，例如(僅通過實(shí)例的方式)烯化、格利雅加成和羥醛化學(xué)，其作為改變R7取代基的方法。
流程圖3
式(2)化合物可以根據(jù)反應(yīng)流程圖4合成，其中將二氯-化合物(G)用醇或胺進(jìn)行親核取代得到式(K)化合物，然后將式(K)化合物進(jìn)行氨基化反應(yīng)得到式(L)化合物?？梢詫⑹?L)化合物上的X-R’取代基修飾以改變式(2)化合物中的R7基團(tuán)。
流程圖4
或者，式(2)化合物可以根據(jù)反應(yīng)流程圖5合成，其中將流程圖4步驟的順序逆轉(zhuǎn)，其中將二氯-化合物(G)氨基化得到式(M)化合物，然后將式(M)化合物用醇或胺進(jìn)行親核取代得到式(L)化合物?？梢詫⑹?L)化合物上的X-R’取代基修飾以改變式(2)化合物中的R7基團(tuán)。
流程圖5
式(2)化合物可以根據(jù)反應(yīng)流程圖6和7合成，其中將未取代的胺基團(tuán)用多種R2基團(tuán)取代。
流程圖6
流程圖7
特別的是，式(22)的2，3-二氮雜萘化合物的合成在反應(yīng)流程圖8中顯示(僅通過實(shí)例的方式)，其中將芳基取代物稠合到鄰苯二甲酸酐化合物上得到茚-1-酮化合物。將茚-1-酮化合物用肼處理，然后用POCl3或其它氯化劑氯化，得到氯-2，3-二氮雜萘化合物。將氯-2，3-二氮雜萘化合物氨基化產(chǎn)生相應(yīng)的氨基化合物，其中將該氨基化合物溴化，然后氰化(例如應(yīng)用Zn(CN)2和Pd(PPh3)4，在微波輻射下)得到式(22)的2，3-二氮雜萘化合物。
流程圖8
另外，式(22)的2，3-二氮雜萘化合物也可以如反應(yīng)流程圖9中所示的進(jìn)行合成(僅通過實(shí)例的方式)，其中將二氯2，3-二氮雜萘用vinyliguous硼酸進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)并且將產(chǎn)生的苯乙烯取代的氯2，3-二氮雜萘進(jìn)行氨基化，因此產(chǎn)生苯乙烯取代的氨基2，3-二氮雜萘。將苯乙烯氧化裂解得到醛，該醛可以用于進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化，例如(僅通過實(shí)例的方式)烯化、格利雅加成和羥醛化學(xué)，其作為改變R7取代基并且獲得多種式(22)的2，3-二氮雜萘化合物的方法。
流程圖9
式(22)的2，3-二氮雜萘化合物也可以如反應(yīng)流程
圖10中所示的進(jìn)行合成(僅通過實(shí)例的方式)，其中將二氯2，3-二氮雜萘化合物用醇或胺進(jìn)行親核取代獲得取代的氯2，3-二氮雜萘化合物，將氯2，3-二氮雜萘化合物氨基化獲得取代的氨基-2，3-二氮雜萘化合物?？梢詫被?2，3-二氮雜萘化合物上的X-R’取代基修飾以改變式(22)化合物中的R7基團(tuán)。
流程
圖10
或者，式(22)的2，3-二氮雜萘化合物也可以如反應(yīng)流程
圖11中所示的進(jìn)行合成(僅通過實(shí)例的方式)，其中將流程圖8的步驟逆轉(zhuǎn)。先將二氯2，3-二氮雜萘化合物氨基化得到取代的氨基-2，3-二氮雜萘化合物，然后將取代的氨基-2，3-二氮雜萘化合物用醇或胺進(jìn)行親核取代獲得取代的氨基2，3-二氮雜萘化合物?？梢詫被?2，3-二氮雜萘化合物上的X-R’取代基修飾以改變式(22)化合物中的R7基團(tuán)。
流程
圖11
或者，式(22)的2，3-二氮雜萘化合物也可以如反應(yīng)流程
圖12中所示的進(jìn)行合成(僅通過實(shí)例的方式)，其中將胺基團(tuán)取代得到式(22)化合物。
流程
圖12
當(dāng)L是N并且Z是C時(shí)存在式(3)化合物。該化合物可以根據(jù)反應(yīng)流程
圖13a合成，其中氯-化合物(O)通過式(N)化合物的氯化獲得。然后將氯-化合物氨基化得到式(P)化合物，將式(P)化合物溴化，然后氰化得到式(3)化合物。
流程
圖13a
類似地，式(3)化合物可以根據(jù)反應(yīng)流程
圖13b合成，其中將式(N)化合物氯化，然后用胺化合物(包含氰基取代基)進(jìn)行氨基化得到式(3)化合物。
流程
圖13b
式(23)的異喹啉化合物的合成在反應(yīng)流程
圖14中顯示(僅通過實(shí)例的方式)，其中將異喹啉-1-酮化合物用POCl3或其它氯化劑氯化，得到相應(yīng)的氯-異喹啉化合物。將氯-異喹啉化合物氨基化產(chǎn)生響應(yīng)的氨基化合物，其中將氨基化合物溴化，然后氰化(例如應(yīng)用Zn(CN)2和Pd(PPh3)4，在微波輻射下)得到式(23)的異喹啉化合物。
流程
圖14
當(dāng)L是C并且Z是N時(shí)存在式(4)化合物。該化合物可以根據(jù)反應(yīng)流程
圖15a合成，其中氯-化合物(R)通過式(Q)化合物的氯化獲得。然后將氯-化合物氨基化得到式(S)化合物，將式(S)化合物溴化，然后氰化得到式(4)化合物。
流程
圖15a
類似地，式(4)化合物可以根據(jù)反應(yīng)流程
圖15b合成，其中將式(Q)化合物氯化，然后用胺化合物(包含氰基取代基)進(jìn)行氨基化得到式(4)化合物。
流程
圖15b
式(24)的異喹啉化合物的合成在反應(yīng)流程
圖16中顯示(僅通過實(shí)例的方式)，其中將異羥基喹啉化合物用POCl3或其它氯化劑氯化，得到相應(yīng)的氯-異喹啉化合物。將氯-異喹啉化合物氨基化產(chǎn)生相應(yīng)的氨基化合物，其中將氨基化合物溴化，然后氰化(例如應(yīng)用Zn(CN)2和Pd(PPh3)4，在微波輻射下)得到式(24)的異喹啉化合物。
流程
圖16
如反應(yīng)流程
圖14和反應(yīng)流程
圖16所示，用于式(23)和式(24)化合物合成的起始異喹啉化合物可以通過已知方法合成，所述的方法包括但不限于Gabriel-Colman重排、Bischler-Napieralski反應(yīng)、Pictet-Gams異喹啉合成法和Pictet-Spengler異喹啉合成法。異喹啉合成的非限制性實(shí)例如反應(yīng)流程
圖17所示(取代基R，可以是順式或反式方向的) 流程
圖17
當(dāng)L是C并且Z是C時(shí)存在式(5)化合物。該化合物可以根據(jù)反應(yīng)流程
圖18a合成，其中氯-化合物(U)通過式(T)化合物的氯化獲得。然后將氯-化合物氨基化得到式(V)化合物，將式(V)化合物溴化，然后氰化得到式(5)化合物。
流程
圖18a
類似地，式(5)化合物可以根據(jù)反應(yīng)流程
圖18b合成，其中將式(T)化合物氯化，然后用胺化合物(包含氰基取代基)進(jìn)行氨基化得到式(5)化合物。
流程
圖18b
式(25)的萘化合物的合成在反應(yīng)流程
圖19中顯示(僅通過實(shí)例的方式)，其中將萘化合物氯化得到相應(yīng)的氯-萘化合物。將氯-萘化合物氨基化產(chǎn)生相應(yīng)的氨基化合物，其中將氨基化合物溴化，然后氰化(例如應(yīng)用Zn(CN)2和Pd(PPh3)4，在微波輻射下)得到式(25)的萘化合物。
流程
圖19
化合物的另外的形式 為了方便，這個(gè)部分和本文的其它部分中所述的化合物的形式和其它特征都使用單一通式，如作為實(shí)例的“式(1)”。但是，本文所述的化合物的形式和其它特征同樣都很好地應(yīng)用于本文存在的在式(1)范圍內(nèi)的所有通式。例如，本文所述的化合物的形式和其它特征可以應(yīng)用于具有式(2)、式(3)、式(4)、式(5)、式(6)、式(7)、式(8)、式(9)、式(10)、式(11)、式(12)、式(13)、式(14)、式(15)、式(16)、式(17)、式(18)、式(19)、式(20)、式(21)、式(22)、式(23)、式(24)、式(25)、式(A)、式(B)結(jié)構(gòu)的化合物以及所有在這些通式范圍內(nèi)的特別的化合物。
式(1)化合物可以制成可藥用鹽，其中當(dāng)存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土離子或鋁離子替換則形成可藥用鹽；式(1)化合物可與有機(jī)堿形成配位物。另外，鹽形式的公開的化合物可以用原料或中間物的鹽進(jìn)行制備。
式(1)化合物可以通過將游離堿形式的化合物與可藥用的無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)來制備為可藥用的酸加成鹽(一種可藥用鹽)，其中所述的無機(jī)或有機(jī)酸包括但不限于無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等、以及有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、Q-甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二環(huán)-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4’-亞甲基二-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸以及粘康酸。
或者，式(1)化合物可以通過將游離酸形式的化合物與可藥用的無機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)來制備成可藥用的堿加成鹽(一種可藥用鹽)，其中所述的無機(jī)或有機(jī)堿包括但不限于有機(jī)堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等，以及無機(jī)堿例如氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉等。
需要理解的是，談及可藥用鹽時(shí)包括其溶劑加成形式或晶體形式，特別是溶劑化物或多晶型物。溶劑化物包含化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量數(shù)量的溶劑，并且可以在與可藥用溶劑例如水、乙醇等結(jié)晶化過程中形成。當(dāng)溶劑為水時(shí)形成水合物，或者當(dāng)溶劑為醇時(shí)形成醇化物。式(1)化合物的溶劑化物可以在本文所述過程中方便地制備或形成。僅作為實(shí)例，式(1)化合物的水合物可以方便地通過使用有機(jī)溶劑從含水/有機(jī)溶劑混合物中重結(jié)晶來制備，其中所述的有機(jī)溶劑包括但不限于二烷、四氫呋喃或甲醇。另外，本文提供的化合物可以呈現(xiàn)為非溶劑化和溶劑化形式。通常，認(rèn)為對(duì)于本文提供的化合物和方法的目的溶劑化形式等同于非溶劑化形式。
式(1)化合物包括晶體形式，其中所述的晶體形式也已知為多晶型物。多晶型物包括化合物相同元件組分的不同晶體堆積排列。多晶型物通常具有不同的X射線衍射模式、紅外線光譜、熔點(diǎn)、密度、硬度、晶體形狀、光學(xué)和電學(xué)特性、穩(wěn)定性以及溶解性。多種因素例如重結(jié)晶溶劑、結(jié)晶率以及存儲(chǔ)溫度可能導(dǎo)致單晶形式占優(yōu)勢(shì)。
未氧化形式的式(1)化合物可以通過在0-80℃在適當(dāng)?shù)亩栊杂袡C(jī)溶劑中用還原劑處理來從式(1)化合物的N-氧化物制備，其中所述的還原劑例如但不限于硫、二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化物等，其中所述的惰性有機(jī)溶劑例如但不限于乙腈、乙醇、含水的二烷等。
式(1)化合物可以制備成前藥。前藥通常是在施用于個(gè)體以及隨后的吸收之后通過一些過程轉(zhuǎn)化為活性的或更加有活性的種類的藥物前體，其中所述的一些過程例如通過代謝途徑的轉(zhuǎn)化。一些前藥在前藥上具有使其更低活性和/或賦予藥物可溶性或一些其它特性的化學(xué)基團(tuán)。一旦將化學(xué)基團(tuán)從前藥上切除和/或修飾，就產(chǎn)生了活性藥物。前藥通常是有用的，因?yàn)樵谝恍┣闆r中它們比母體藥物更容易施用。例如，它們是可以通過口服施用而生物可利用的，而母體不能。前藥也可以在藥物組合物上具有比母體藥物改善的可溶性。前藥的非限制實(shí)例為式(1)化合物，其以酯(“前藥”)施用來促進(jìn)傳送穿過細(xì)胞膜，然后其代謝水解為活性的羧酸，而對(duì)于其中所述的穿過細(xì)胞膜而言水溶性對(duì)移動(dòng)有害，而一旦在細(xì)胞內(nèi)部水溶性就有益了。前藥進(jìn)一步的實(shí)例可以是與酸性基團(tuán)結(jié)合的短肽(聚氨基酸)，其中肽代謝來展現(xiàn)活性基團(tuán)。
前藥可以設(shè)計(jì)為可逆的藥物衍生物來用作增強(qiáng)藥物運(yùn)輸至位點(diǎn)特異性組織的修飾劑。至今對(duì)前藥的設(shè)計(jì)已經(jīng)增加了靶向至水為主要溶劑的區(qū)域的治療化合物的有效水溶性。參見，例如Fedorak等人，Am.J.Physiol.，269G210-218(1995)；McLoed等人，Gastroenterol，106405-413(1994)；Hochhaus等人，Biomed.Chrom.，6283-286(1992)；J.Larsen和H.Bundgaard，Int.J.Pharmaceutics，37，87(1987)；J.Larsen等人，Int.J.Pharmaceutics，47，103(1988)；Sinkula等人，J.Pharm.Sci.，64181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series；以及Edward B.Roche，Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987，其中所述的所有文獻(xiàn)都以整體并入本文作為參考。
另外，式(1)化合物的前藥衍生物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(例如，進(jìn)一步的細(xì)節(jié)參見Saulnier等人，(1994)，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，Vol.4，p.1985)制備。僅作為實(shí)例，適當(dāng)?shù)那八幙梢酝ㄟ^將式(1)的非衍生性化合物與適當(dāng)?shù)陌被柞；噭├绲幌抻?，1-?；趸榛鵦arbanochloridate、對(duì)硝基苯基碳酸鹽等反應(yīng)來制備。其中前藥在體內(nèi)代謝以產(chǎn)生如文中所述的衍生物的本文所述化合物的前藥形式包括在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。的確，一些本文所述的化合物可以是另外的衍生物或活性化合物的前藥。
式(1)化合物芳族環(huán)基團(tuán)上的位點(diǎn)可對(duì)多種代謝反應(yīng)敏感，因此在芳族環(huán)結(jié)構(gòu)上引入適當(dāng)?shù)娜〈鐑H作為實(shí)例的鹵素可以降低、最小化或消除這個(gè)代謝途徑。
本文所述的化合物可以進(jìn)行同位素(例如用放射性同位素)標(biāo)記或通過其它方法進(jìn)行標(biāo)記，其中包括但不限于使用發(fā)色團(tuán)或熒光基團(tuán)、生物發(fā)光標(biāo)記物或化學(xué)發(fā)光標(biāo)記物。式(1)化合物可以具有一種或多種手性中心，并且每個(gè)中心可以存在R或S構(gòu)型。本文給出的化合物包括所有的非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和差向異構(gòu)體形式以及它們的適當(dāng)?shù)幕旌衔铩Ｊ?1)化合物可以通過將化合物的外消旋混合物與光學(xué)活性拆分劑反應(yīng)來形成成對(duì)的非對(duì)映異構(gòu)化合物、分離非對(duì)映異構(gòu)體并回收光學(xué)純的對(duì)映異構(gòu)體來制備成其單獨(dú)的立體異構(gòu)體。雖然對(duì)映異構(gòu)體的拆分可以用本文所述化合物共價(jià)的非對(duì)映異構(gòu)體衍生物進(jìn)行，但優(yōu)選可離解的復(fù)合體(例如結(jié)晶非對(duì)映異構(gòu)體鹽)。非對(duì)映體具有不同的物理特性(例如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、溶解度、反應(yīng)性等)，并且可以通過利用這些不同輕易地進(jìn)行分離。非對(duì)映異構(gòu)體可以通過手性色譜或者優(yōu)選地通過基于溶解度差異的分離/拆分技術(shù)進(jìn)行分離。然后將光學(xué)純的對(duì)映異構(gòu)體通過任何不產(chǎn)生外消旋作用的實(shí)際方法與拆分劑一起回收。關(guān)于可應(yīng)用于從其外消旋混合物拆分化合物立體異構(gòu)體的技術(shù)更加詳細(xì)的描述可以在Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions”，John Wiley And Sons，Inc.，1981中找到，其中所述參考文獻(xiàn)以其整體并入本文作為參考。
另外，本文提供的化合物和方法可以以幾何異構(gòu)體存在。本文提供的化合物和方法包括所有順式、反式、同、反、反式(E)和順式(Z)的異構(gòu)體以及它們的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。在一些情況中，化合物可以以互變異構(gòu)體存在。所有的互變異構(gòu)體都包括在本文所述的式中，并且通過文中的化合物和方法提供。在本文提供的化合物和方法的其它實(shí)施方案中，由單一的制備步驟、聯(lián)合或互變產(chǎn)生的對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物也對(duì)文中的應(yīng)用有用。
藥物組合物/制劑/施用 為了方便，這個(gè)部分和本文的其它部分中所述的化合物的形式和其它特征都使用單一通式，如作為實(shí)例的“式(1)”。但是，本文所述的化合物的形式和其它特征同樣都很好地應(yīng)用于本文存在的在式(1)范圍內(nèi)的所有通式。例如，本文所述的藥物組合物和制劑可以應(yīng)用于具有式(2)、式(3)、式(4)、式(5)、式(6)、式(7)、式(8)、式(9)、式(10)、式(11)、式(12)、式(13)、式(14)、式(15)、式(16)、式(17)、式(18)、式(19)、式(20)、式(21)、式(22)、式(23)、式(24)、式(25)、式(A)、式(B)結(jié)構(gòu)的化合物以及所有在這些通式范圍內(nèi)的特別的化合物。
本文所用藥物組合物指的是式(1)化合物與其它化學(xué)組分例如載體、穩(wěn)定劑、稀釋劑、分散劑、助懸劑、增稠劑和/或賦形劑的混合物。藥物組合物利于化合物向生物的施用。包含式(1)化合物的藥物組合物可以以治療有效量作為藥物組合物通過本領(lǐng)域已知的任意常規(guī)形式和途徑施用，其中所述的常規(guī)形式和途徑包括但不限于靜脈內(nèi)、口服、直腸、氣霧劑、非腸道、經(jīng)眼的、經(jīng)肺、經(jīng)皮、經(jīng)陰道、經(jīng)耳、經(jīng)鼻以及局部施用。
可以以局部而非全身的方式施用化合物，例如通常將化合物以儲(chǔ)庫或緩釋制劑直接注射入器官。另外，可以以靶向藥物傳遞系統(tǒng)例如以用器官特異性抗體包被的脂質(zhì)體施用包含式(1)化合物的藥物組合物。脂質(zhì)體靶向至器官并被器官選擇性地吸收。另外，包含式(1)化合物的藥物組合物可以提供為速釋制劑形式、緩釋制劑形式或中時(shí)效釋放制劑(intermediaterelease formulation)形式。
對(duì)于口服施用，式(1)化合物可以輕易地通過組合活性化合物和本領(lǐng)域熟知的可藥用載體或賦形劑來配制。此類載體能使本文所述化合物配制成待治療患者口服攝取的片劑、散劑、丸劑、錠劑、膠囊劑、液體劑、凝膠劑、糖漿劑、酏劑、膏劑、混懸劑等。
口服使用的藥物制劑可以通過混合一種或多種固態(tài)賦形劑和一種或多種本文所述化合物、任選地研磨產(chǎn)生的混合物并根據(jù)需要加入適當(dāng)輔料后加工顆?；旌衔镆垣@得片劑或錠劑片芯來獲得。具體而言，適當(dāng)?shù)馁x形劑為填充劑例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制劑例如玉米淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或者其它例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或者聚維酮)或者磷酸鈣。根據(jù)需要加入崩解劑例如交聯(lián)的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸或其鹽例如海藻酸鈉。
向錠劑片芯提供適當(dāng)?shù)陌?。為了這個(gè)目的，可以使用濃縮的糖溶液，其可以任選地包含阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或溶劑混合物。可以在片劑或錠劑包衣中加入染料或色素來鑒定或特征化不同組合的活性化合物劑量。
可口服使用的藥物制劑包括用明膠制備的推入配合(push-fit)膠囊以及用明膠和增塑劑例如丙三醇或山梨醇制備的軟密封的膠囊。推入配合的膠囊可以包含混合有填充劑例如乳糖、粘合劑例如淀粉和/或潤(rùn)滑劑例如滑石粉或硬脂酸鎂以及任選的穩(wěn)定劑的活性成分。在軟膠囊中，活性化合物可以溶解或懸浮在適當(dāng)液體中，例如脂肪油、液態(tài)石蠟或液態(tài)的聚乙二醇。另外，可以加入穩(wěn)定劑。所有口服施用的制劑都應(yīng)當(dāng)為適合該施用的劑量。
對(duì)于口含或舌下施用，組合物可以采取以常規(guī)方式配制的片劑、錠劑或凝膠劑的形式。非腸道注射可以包括大丸劑注射或連續(xù)輸注。式(1)的藥物組合物可以為適合非腸道注射的在含油或含水載體中的無菌混懸劑、溶液或乳劑形式，并且可以包含成劑性試劑(formulatory agents)例如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。非腸道施用的藥物制劑包括水溶性形式的活性化合物的含水溶液劑。另外，活性化合物的混懸劑也可以制備成適當(dāng)?shù)暮偷淖⑸浠鞈覄?。適當(dāng)?shù)挠H脂性溶劑或載體包括脂肪油例如芝麻油或合成的脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯或脂質(zhì)體。含水的注射混懸劑可以包含增加混懸劑粘稠性的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。任選地，混懸劑也可以包含適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑或增加化合物溶解度的試劑以便能制備高度濃縮的溶液?；蛘撸钚猿煞挚梢詾榉勰┬问?，用于在使用之前與適當(dāng)載體例如無菌無熱源的水進(jìn)行重建。
式(1)化合物可以局部施用并且可以配制成多種可局部施用的組合物，例如溶液劑、混懸劑、洗劑、凝膠劑、糊劑、藥物貼(medicated sticks)、芳香劑、乳膏劑或軟膏劑。此類藥物組合物可以包含增溶劑、穩(wěn)定劑、張力增強(qiáng)劑、緩沖劑和防腐劑。
適合經(jīng)皮施用的具式(1)結(jié)構(gòu)的化合物的制劑可以采用經(jīng)皮傳遞裝置和經(jīng)皮傳遞貼劑，并且可以是溶解和/或分散在聚合物或粘合劑中的親脂性乳劑或緩沖的含水溶液。此類貼劑可以構(gòu)建為用于連續(xù)、能脈動(dòng)的或根據(jù)需要的傳遞藥劑。另外，經(jīng)皮傳遞式(1)化合物可以通過離子電滲的貼劑等方法來完成。另外，經(jīng)皮貼劑可以提供式(1)化合物控制傳遞。吸收率可以通過使用速率控制膜或通過將化合物捕捉在聚合物基質(zhì)或凝膠中來減慢。相反地，可以用吸收增強(qiáng)劑來增加吸收。吸收增強(qiáng)劑或載體可以包括可吸收的可藥用溶劑來協(xié)助通過皮膚。例如，經(jīng)皮裝置為繃帶形式，其包含背襯膜、包含化合物和任選的載體的貯庫、任選的速率控制屏障以將化合物在延長(zhǎng)的時(shí)間段里以受控制且預(yù)設(shè)的速率遞送至宿主皮膚，以及確保裝置至皮膚的設(shè)備。
對(duì)于通過吸入的施用，式(1)化合物可以是氣霧劑、霧或粉末形式。式(1)的藥物組合物可以方便地從加壓包或霧化器用適當(dāng)?shù)膾伾鋭┮詺忪F劑噴霧呈遞的方式遞送，其中所述的拋射劑例如二氟二氯甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適氣體。在加壓的氣霧劑的情況中，劑量單位可以通過提供遞送確定量的閥來確定。在吸入器或吹入器中使用的例如僅作為實(shí)例的明膠的膠囊和藥筒可以配制成包含化合物和適當(dāng)粉末基質(zhì)例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
式(1)化合物也可以配制于包含常規(guī)的栓劑基質(zhì)例如可可脂或其它甘油酯以及合成的聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等的直腸組合物例如灌腸劑、直腸凝膠劑、直腸泡沫劑、直腸氣霧劑、栓劑、凝膠栓劑或貯留灌腸劑中。在栓劑形式的組合物中，首先熔化任選地與可可脂組合的低熔點(diǎn)蠟例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物。
在實(shí)踐本文提供的治療方法或用途時(shí)，將治療有效量的本文提供的式(1)化合物在藥物組合物中施用于患有待治療疾病或病癥的哺乳動(dòng)物。優(yōu)選地，哺乳動(dòng)物為人。治療有效量可以取決于疾病嚴(yán)重性、個(gè)體的年齡和相對(duì)健康、所用化合物的效力以及其它因素而大幅度變化?；衔锟梢詥为?dú)或者與一種或多種治療劑作為混合物組分組合使用。
藥物組合物可以以常規(guī)方式用一種或多種包含促進(jìn)將活性化合物加工進(jìn)入可藥用制劑的賦形劑和輔料的生理學(xué)可接受載體進(jìn)行配制。適當(dāng)?shù)闹苿┤Q于所選的施用途徑。任何眾所周知的技術(shù)、載體和賦形劑都可以適當(dāng)且按照本領(lǐng)域的理解加以使用。包含式(1)化合物的藥物組合物可以以常規(guī)方式例如僅作為實(shí)例的通過常規(guī)的混合、溶解、制粒、錠劑制備、磨細(xì)、乳化、裝膠囊、包埋或壓制過程進(jìn)行制備。
藥物組合物可包括至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑以及游離酸或游離堿形式或可藥用鹽形式的作為活性成分的本文所述式(1)化合物。另外，本文所述方法和藥物組合物包括使用N-氧化物、晶體形式(也已知為多晶型物)以及這些化合物具有相同類型活性的活性代謝物。在一些情況中，化合物可以以互變異構(gòu)體存在。所有的互變異構(gòu)體都包括在本文給出的化合物的范圍中。另外，本文所述化合物可以以非溶劑化物以及具可藥用溶劑例如水、乙醇等的溶劑化物形式存在。也認(rèn)為本文公開了本文給出的化合物的溶劑化物形式。另外，藥物組合物可以包括其它醫(yī)學(xué)或藥學(xué)試劑、載體、佐劑例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑、溶液促進(jìn)劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，藥物組合物也可以包含其它在治療上有用的物質(zhì)。
制備包含本文所述化合物的組合物的方法包括用一種或多種惰性的、可藥用賦形劑或載體配制化合物來形成固體、半固體或液體。固體組合物包括但不限于散劑、片劑、可分散的顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。液體組合物包括溶解了化合物的溶液、包含化合物的乳劑或包含脂質(zhì)體、微粒的溶液或包含本文公開的化合物的納米顆粒。半固體組合物包括但不限于凝膠劑、混懸劑和乳膏劑。組合物可以是液體溶液劑或混懸劑、在使用前適合在液體中成為溶液劑或混懸劑的固體形式或作為乳劑。這些組合物也可以包含少量無毒的輔助物質(zhì)，例如潤(rùn)濕劑或乳化劑、pH緩沖劑等。
本文所述藥物組合物的概述可以在例如RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy，第19版(Easton，Pa.Mack Publishing Company，1995)；Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975；Liberman，H.A.and Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版(Lippincott Williams&Wilkins1999)中找到，其中所述參考文獻(xiàn)以其整體并入本文作為參考。
施用方法和治療方法 為了方便，這個(gè)部分和本文的其它部分中所述的化合物的形式和其它特征都使用單一通式，如作為實(shí)例的“式(1)”。但是，本文所述的組合物、用途和方法同樣都很好地應(yīng)用于本文存在的在式(1)范圍內(nèi)的所有通式，包括具有式(2)、式(3)、式(4)、式(5)、式(6)、式(7)、式(8)、式(9)、式(10)、式(11)、式(12)、式(13)、式(14)、式(15)、式(16)、式(17)、式(18)、式(19)、式(20)、式(21)、式(22)、式(23)、式(24)、式(25)、式(A)、式(B)結(jié)構(gòu)的化合物以及所有在這些通式范圍內(nèi)的特別的化合物。
式(1)化合物可以用于制備治療類固醇激素核受體活性引起疾病病理和/或癥狀的疾病或病癥的藥物。另外，在需要該治療的個(gè)體中治療任意本文所述疾病或病癥的方法涉及向所述個(gè)體施用治療有效量的包含至少一種式(1)化合物或其可藥用鹽、可藥用N氧化物、藥學(xué)活性代謝物、可藥用前藥或可藥用溶劑化物的藥物組合物。
包含本文所述化合物的組合物可以施用來進(jìn)行預(yù)防性的和/或治療性的治療。在治療性應(yīng)用中，向已經(jīng)患有疾病或病癥的患者施用足以治愈或至少部分阻止疾病或病癥癥狀的量的組合物。這個(gè)用途的有效量取決于疾病或病癥的嚴(yán)重性和病程、先前療法、患者的健康狀態(tài)、體重、對(duì)藥物的反應(yīng)以及治療醫(yī)生的判斷。認(rèn)為通過常規(guī)試驗(yàn)(包括但不限于劑量擴(kuò)大臨床試驗(yàn))確定該治療有效量屬本領(lǐng)域技術(shù)。
包含本文所述化合物的組合物可以用來在需要該治療的患者中治療選自動(dòng)脈硬化、神經(jīng)病、癌、康恩綜合征、原發(fā)性和繼發(fā)性高醛甾酮癥、增加的鈉潴留、增加的鎂和鉀排泄(多尿)、增加的水潴留、高血壓(單獨(dú)收縮期的和組合收縮期的/舒張期的)、心律不齊、心肌纖維化、心肌梗塞、巴特綜合征、充血性心力衰竭(CHF)、與兒茶酚胺水平過量有關(guān)的病癥、認(rèn)知功能障礙、精神病、認(rèn)知性病癥、記憶紊亂、情緒病癥、抑郁癥、兩極性精神障礙、焦慮病癥、人格障礙、炎癥、組織排斥反應(yīng)、自身免疫、惡性腫瘤例如白血病和淋巴瘤、庫欣綜合征、急性腎上腺皮質(zhì)功能不全、先天性腎上腺增生、風(fēng)濕熱、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、肉芽腫性多動(dòng)脈炎、髓樣細(xì)胞系抑制、免疫增殖/程序性細(xì)胞死亡、HPA軸的抑制和調(diào)節(jié)、高皮質(zhì)醇血癥、Th1/Th2細(xì)胞因子平衡的調(diào)節(jié)、慢性腎臟疾病、中風(fēng)、脊髓損傷、低鈣血癥、高血糖、慢性原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全、腦水腫、血小板減少、利特爾綜合征、炎性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、韋格納肉芽腫病、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、花粉癥、過敏性鼻炎、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、腱炎、粘液囊炎、克隆病、潰瘍性結(jié)腸炎、自身免疫慢性活動(dòng)性肝炎、器官移植、肝炎、肝硬化、傷口愈合和組織修復(fù)、炎性頭皮脫發(fā)病、脂膜炎、銀屑病、盤狀紅斑狼瘡、紅腫性囊腫、遺傳過敏性皮炎、壞疽性膿皮病、尋常性天皰瘡、大皰性類天皰瘡、皮肌炎、嗜酸性筋膜炎、復(fù)發(fā)性多發(fā)軟骨炎、炎性脈管炎、肉樣瘤病、斯威特病、1型活性麻風(fēng)病、毛細(xì)血管瘤、接觸性皮炎、扁平苔蘚、剝脫性皮炎、結(jié)節(jié)性紅斑、痤瘡、多毛癥、中毒性表皮壞死溶解、多形性紅斑、氣腫、神經(jīng)炎性疾病、多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病、對(duì)于雄性生物避孕所采用的激素替代療法(HRT)、對(duì)于雄性生物性能增強(qiáng)、對(duì)于雄性生物生殖病癥以及原發(fā)性或繼發(fā)性雄性生物性腺機(jī)能減退的前列腺癌、良性前列腺增生、脫毛癥、神經(jīng)性厭食、乳腺癌、肌骨胳的病癥例如骨病、造血病癥、神經(jīng)肌肉疾病、類風(fēng)濕性脊椎炎、萎縮病、AIDS、惡病質(zhì)、睪丸癌、卵巢癌、肺癌、心血管病、神經(jīng)變性疾病、CNS病癥、GI神經(jīng)束病癥、骨質(zhì)疏松癥、骨損失、骨折、佩吉特病、異常增加的骨循環(huán)、牙周病、牙損失、假體周圍骨溶解、成骨不全、轉(zhuǎn)移性骨病、惡性高血鈣以及多發(fā)性骨髓瘤、軟骨退變、子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維瘤、子宮癌、潮熱、大腦退化病癥、再狹窄、男性乳房發(fā)育癥、血管平滑肌細(xì)胞增殖、肥胖癥、失禁以及非惡性的慢性病癥例如纖維瘤的疾病狀態(tài)或病癥，所述方法包括向患者施用有效量的本文所述化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑化物或鹽。
在其中患者病癥未改善的情況中，化合物可以基于醫(yī)生考慮進(jìn)行長(zhǎng)期施用，即施用延長(zhǎng)的時(shí)間段，其中包括遍及患者一生來改善或者控制或限制患者疾病或病癥的癥狀。在其中患者狀態(tài)得到改善的情況中，化合物可以基于醫(yī)生考慮連續(xù)或暫時(shí)中止施用一段時(shí)間(即“休藥期”)。
一旦患者病癥出現(xiàn)了改善，就根據(jù)需要施用維持劑量。然后根據(jù)癥狀的變化將施用劑量或頻率或者兩者減少至維持改善的疾病或病癥的水平。但是，患者可以以長(zhǎng)期的任何復(fù)發(fā)癥狀為基礎(chǔ)來需要間斷治療。
在一些情況下，適合與其它治療劑組合施用治療有效量的至少一種本文所述化合物(或其可藥用鹽、可藥用N-氧化物、藥學(xué)活性代謝物、可藥用前藥以及可藥用溶劑化物)。僅作為實(shí)例，如果接受本文所述的一種化合物的患者經(jīng)歷的一種副作用是炎癥，那么就適合與開始的治療劑一起組合施用抗炎劑?；蛘邇H作為實(shí)例，一種本文所述化合物的治療效果可以通過施用佐劑來增強(qiáng)(即佐劑自身可能僅具有極微的治療效果，但組合其它治療劑時(shí)增強(qiáng)了對(duì)患者的整體治療效果)?；蛘邇H作為實(shí)例，患者經(jīng)歷的效果可以通過與也具有治療效果的其它治療劑(也包括治療方案)一起施用一種本文所述化合物來增強(qiáng)。在任何情況中，不管待治療的疾病或病癥，患者經(jīng)歷的整體效果可以僅為兩種治療劑的相加效果，或者患者可以經(jīng)歷協(xié)同效果。例如，將式(1)化合物和其它用于治療低血鉀、高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖癥、腎病、心肌梗塞后綜合征、冠心病、增加的膠原形成、高血壓和內(nèi)皮功能異常之后的纖維化和重塑的物質(zhì)來產(chǎn)生協(xié)同效果。此類化合物的實(shí)例包括抗肥胖劑例如奧利斯特(orlistat)、抗高血壓劑、影響肌收縮的藥和降血脂劑，其中包括但不限于袢利尿劑例如依地尼酸、呋塞米和托塞米；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑例如貝納普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫希普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑例如地高辛；中性肽內(nèi)切酶(NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑例如奧馬曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管緊張素II拮抗劑例如坎地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；β-腎上腺素能受體阻斷劑例如醋丁洛爾、倍塔洛爾、比索洛爾、美脫洛爾、納多洛爾、心得安、索他洛爾和噻嗎洛爾；正性肌力藥例如地高辛、多巴酚丁胺和米力農(nóng)；鈣通道阻斷劑例如阿洛地平、芐普地爾、地爾硫、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；以及3-羥基-3-甲基戊二酰基輔酶A還原酶(HMG-CoA)抑制劑例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、達(dá)伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀和雷伐他汀。當(dāng)然，當(dāng)本文所述化合物聯(lián)合其它療法進(jìn)行施用時(shí)，共施用的化合物劑量取決于采用的共同藥物類型、采用的特別藥物、待治療的疾病或病癥等而變化。另外，當(dāng)與一種或多種生物活性劑共施用時(shí)，本文提供的化合物可以與生物活性劑同時(shí)或者相繼地施用。如果相繼施用，那么護(hù)理醫(yī)生決定施用組合其它生物活性劑的蛋白質(zhì)的適當(dāng)順序。
在任何情況中，多種治療劑(其中之一為本文所述化合物之一)可以以任意順序或者甚至同時(shí)施用。如果同時(shí)，那么多種治療劑可以以單一、統(tǒng)一的形式或者以多種形式(僅作為實(shí)例，以單一丸劑或兩種分開的丸劑)提供。一種治療劑可以以多劑量給出，或者兩種治療劑都以多劑量給出。如果不同時(shí)，多劑量之間的時(shí)間在多于0周到少于4周之間變化。另外，組合的方法、組合物和制劑不限于僅使用兩種試劑；我們考慮了使用多種治療組合。
另外，式(1)化合物也可以與向患者提供額外或協(xié)同效果的方法聯(lián)合使用。僅作為實(shí)例，期望患者在本文所述方法中找到治療和/或預(yù)防效果，其中將式(1)的藥物組合物和/或與其它治療劑的組合與遺傳試驗(yàn)組合來確定個(gè)體是否為已知與特定疾病或病癥相關(guān)的突變基因的攜帶者。
式(1)化合物和組合療法可以在疾病或病癥出現(xiàn)之前、期間或之后施用，并且施用包含化合物的組合物的時(shí)間可以變化。因此，例如化合物可以用作預(yù)防劑并且可以連續(xù)地施用于具病癥或疾病傾向的個(gè)體來預(yù)防疾病或病癥的發(fā)生。化合物和組合物可以在癥狀期間或癥狀開始之后盡快地施用于個(gè)體?；衔锟梢栽诎Y狀開始的第一個(gè)48小時(shí)內(nèi)、優(yōu)選在癥狀開始的第一個(gè)48小時(shí)內(nèi)、更優(yōu)選癥狀開始的第一個(gè)6小時(shí)內(nèi)并且最優(yōu)選癥狀開始的3小時(shí)內(nèi)開始施用。初始的施用可以通過任意實(shí)踐途經(jīng)，例如靜脈內(nèi)注射、大丸劑注射、歷經(jīng)5分鐘至大約5小時(shí)的輸注、丸劑、膠囊劑、經(jīng)皮貼劑、經(jīng)口遞送等或它們的組合?；衔飪?yōu)選在檢測(cè)到或懷疑疾病開始之后當(dāng)可實(shí)行時(shí)就盡快施用，并進(jìn)行治療疾病所需的時(shí)間長(zhǎng)度，例如從大約1個(gè)月至大約3個(gè)月。治療長(zhǎng)度對(duì)每個(gè)個(gè)體可以變化，并且長(zhǎng)度可以用已知標(biāo)準(zhǔn)來確定。例如，化合物和包含化合物的制劑可以施用至少2周、優(yōu)選從大約1個(gè)月至大約5年并且更加優(yōu)選從大約1個(gè)月至大約3年。
本文所述的藥物組合物可以是適合單次施用精確劑量的單位劑型。在單位劑型中，將制劑分成包含適當(dāng)數(shù)量的一種或多種化合物的單位劑量。單位劑量可以是包含分離數(shù)量制劑的包裝形式。非限制性實(shí)例是在小瓶或安瓿中包裝的片劑或膠囊劑和散劑。含水的混懸劑組合物可以包裝在單一劑量、不能重新封口的容器中?；蛘?，可以使用多劑量、可再封口的容器，在這種情況中其一般在組合物中包括防腐劑。僅作為實(shí)例，進(jìn)行非腸道注射的制劑可以呈現(xiàn)為單位劑型，其包括但不限于安瓿，或者在加入了防腐劑的多劑量容器中。
適合本文所述的式(1)化合物的每日劑量為大約0.03-2.5mg/kg體重。在更大型哺乳動(dòng)物中指定的每日劑量在大約0.5mg至大約100mg的范圍，其中所述的哺乳動(dòng)物包括但不限于人，其可以方便地以分開的劑量或延緩的形式進(jìn)行施用，其中所述的分開劑量包括但不限于至多每天四次。用于口服施用的合適單位劑型包含大約1-50mg的活性成分。上述范圍僅為建議性的，因?yàn)楦鶕?jù)個(gè)體治療方案的變量數(shù)目很大，并且與這些推薦值相當(dāng)大的偏差也很常見。該劑量可以取決于許多變量進(jìn)行變化，其中所述的變量不限于所用化合物的活性、待治療的疾病或病癥、施用模式、個(gè)體的需要、待治療疾病或病癥的嚴(yán)重性以及醫(yī)生的判斷。
此類治療方案的毒性和治療功效可以通過在細(xì)胞培養(yǎng)或試驗(yàn)動(dòng)物中標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)方法來確定，其中所述的方法包括但不限于測(cè)定LD50(致死群體的50％的劑量)和ED50(在群體的50％中治療有效的劑量)。毒性效果和治療效果之間的劑量比率為治療指數(shù)，并且其可以表達(dá)成LD50和ED50之間的比率。優(yōu)選呈現(xiàn)高治療指數(shù)的化合物。從細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)和動(dòng)物研究中獲得的數(shù)據(jù)可以用來配制用于人用途的劑量范圍。此類化合物的劑量?jī)?yōu)選在包括具最小毒性的ED50的循環(huán)濃度的范圍內(nèi)。劑量可以在這個(gè)范圍內(nèi)取決于所用劑型和所用施用途徑變化。
藥盒/制成品 為了用于文中所述的治療應(yīng)用，本文也描述了藥盒和制成品。此類藥盒可以包含載體、包裝或分開來接受一種或多種容器例如小瓶、小管等的容器，其中每個(gè)容器包含在本文所述方法中使用的一種分離成分。適當(dāng)?shù)娜萜靼ɡ缙俊⑿∑?、注射器和試管。容器可以用多種材料例如玻璃或塑料制備。
例如，容器可以包含一種或多種本文所述化合物，其中所述一種或多種本文所述化合物任選地在本文公開的組合物中或與其它試劑的組合。容器任選地具有無菌的進(jìn)入通道(例如容器可以是靜脈溶液袋或具有皮下注射針可刺破的塞子的小瓶)。此類藥盒任選地包含化合物和具有鑒定描述或標(biāo)簽或涉及其在本文所述方法中的用途的說明書。
藥盒一般可以包含一種或多種額外的容器，其中每個(gè)具有一種或多種從商業(yè)或使用者使用本文所述化合物的角度希望的不同物質(zhì)(例如任選地濃縮形式的試劑和/或裝置)。此類物質(zhì)的非限制性實(shí)例包括但不限于緩沖劑、稀釋劑、過濾器、針、注射器、載體、包裝、容器、小瓶和/或試管標(biāo)簽列表內(nèi)容和/或使用說明書以及插入有使用說明書的包裝。一般也包括說明書集。
標(biāo)簽可以在容器上或者與容器關(guān)聯(lián)。當(dāng)形成標(biāo)簽的字母、數(shù)字或其它字符粘貼、鑄造或蝕刻進(jìn)入容器本身時(shí)，標(biāo)簽可以在容器上；當(dāng)標(biāo)簽出現(xiàn)在把持容器的容器或載體中例如包裝插入物中時(shí)，其可以與容器關(guān)聯(lián)。標(biāo)簽用來表明用作特定治療應(yīng)用的內(nèi)容物。標(biāo)簽也可以表明使用例如在本文所述方法中的內(nèi)容物的指導(dǎo)。
說明性實(shí)施例 下列實(shí)施例提供了制備和試驗(yàn)式(1)化合物的有效性和安全性的說明性方法。提供這些實(shí)施例僅為說明目的，并不限制本文提供的權(quán)利要求的范圍。本文公開和要求權(quán)利的所有方法都可以根據(jù)本公開制定和執(zhí)行，而不用進(jìn)行過多的試驗(yàn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見，可以改變本文所述方法和步驟或者方法步驟的順序進(jìn)行而不脫離權(quán)利要求的觀念、主旨和范圍。認(rèn)為所有此類本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的類似替代和修改在所附權(quán)利要求書的主旨、范圍和觀念之內(nèi)。
實(shí)施例1茚-1-酮化合物的合成 實(shí)施例1a3-羥基-2-(吡啶-4-基)茚-1-酮的合成
3-羥基-2-(吡啶-4-基)茚-1-酮可以通過以下方法合成。將鄰苯二甲酸酐(6g，40.5mmol)和4-甲基吡啶(4.0mL，40.6mmol)的混合物加熱至170℃達(dá)24小時(shí)。將產(chǎn)生的物質(zhì)在沸騰的乙醇中攪拌，過濾并且用乙醇和乙醚洗滌，產(chǎn)生4.85g標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)8.72(d，2H)，8.18(d，2H)，7.50(m，4H)。
實(shí)施例1b3-羥基-2-(吡啶-3-基)茚-1-酮的合成
3-羥基-2-(吡啶-3-基)茚-1-酮可以通過以下方法合成。將甲醇鈉(24.3g，0.45mol)緩慢加入至冰冷的2-苯并[c]呋喃酮(20g，0.15mol)、3-吡啶甲醛(14.1mL，0.15mol)和丙酸乙酯(75mL)的甲醇(150mL)溶液中。將反應(yīng)混合物溫至室溫并且在室溫下15分鐘后將反應(yīng)混合物加熱至65℃達(dá)2.5小時(shí)，然后再冷卻至室溫。將產(chǎn)生的混合物在減壓下濃縮并且用水(700mL)稀釋，產(chǎn)生深紅色溶液，將該溶液用乙醚萃取。將水層在攪拌的同時(shí)用乙酸(35mL)酸化，產(chǎn)生微紅色懸浮液。將該懸浮液過濾并且用水、乙酸乙酯以及最后用乙醚洗滌，得到19.1g 3-羥基-2-(吡啶-3-基)茚-1-酮1HNMR(DMSO-d6)9.75(s，1H)，9.45(d，1H)，8.23(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.38(m，2H)，7.32(m，2H)。
實(shí)施例22，3-二氮雜萘-1-酮化合物的合成 實(shí)施例2a4-(吡啶-4-基)甲基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮的合成
4-(吡啶-4-基)甲基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮可以通過以下方法合成。將3-羥基-2-(吡啶-4-基)茚-1-酮(4.85g，21.8mmol)在一水合肼(25mL)中的懸浮液加熱至110℃達(dá)8小時(shí)，在此期間形成了新的白色沉淀。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后過濾并且用乙醇和乙醚洗滌，得到4.1g 4-(吡啶-4-基)甲基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮。1H NMR(DMSO-d6)8.48(d，2H)，8.27(d，2H)，7.88(m，3H)，7，32(d，2H)，4.35(s，2H)。
實(shí)施例3氯-2，3-二氮雜萘化合物的合成 實(shí)施例3a1氯-4-(4-吡啶基甲基)2，3-二氮雜萘的合成
1-氯-4-(4-吡啶基甲基)2，3-二氮雜萘可以通過以下方法合成。將磷酰氯(2.64mL，28.9mmol)加入至在乙腈(42mL)和HCl/二烷(4N，5.74mL，23mmol)中的4-(吡啶-4-基)甲基-2H-2，3-二氮雜萘-1-酮(2.73g，11.5mmol)中。將反應(yīng)混合物在55℃下攪拌30小時(shí)，然后將NaHCO3(11.20g)的水(137mL)溶液加入至冰冷的白色懸浮液中。將該懸浮液攪拌并且過濾，得到2.7g 1-氯-4-(4-吡啶基甲基)2，3-二氮雜萘。1H NMR(DMSO-d6)8.46(d，2H)，8.35(m，2H)，8.14(m，2H)，7.33(d，2H)，4.77(s，2H)。
實(shí)施例42，3-二氮雜萘-1-胺化合物的合成 實(shí)施例4aN-(4-叔丁基噻唑-2-基)-4-((吡啶-4-基)甲基)-2，3-二氮雜萘-1-胺的合成
N-(4-叔丁基噻唑-2-基)-4-((吡啶-4-基)甲基)-2，3-二氮雜萘-1-胺可以通過以下方法合成。在微波反應(yīng)管中，將1-氯-4-(4-吡啶基甲基)-2，3-二氮雜萘(100mg，0.39mmol)、4-叔丁基噻唑-2-胺(91mg，59mmol)和K2CO3(161mg，1.17mmol)的混合物懸浮于1mL DMF中并且照射至170℃達(dá)30分鐘。然后將反應(yīng)混合物溶于乙酸乙酯中并且用水和鹽水洗滌。將樣品進(jìn)行制備色譜，應(yīng)用乙酸乙酯/己烷(1∶1)得到15mg N-(4-叔丁基噻唑-2-基)-4-((吡啶-4-基)甲基)-2，3-二氮雜萘-1-胺。1H NMR(CDCl3-d1)8.68(d，1H)，8.48(s，2H)，7.62(m，2H)，7.50(d，1H)，7.26(s，2H)，6.44(s，1H)，4.25(s，2H)，1.32(s，9H)。
實(shí)施例523-二氮雜萘-1-胺-溴化合物的合成 實(shí)施例5aN-(4-叔丁基-5-溴噻唑-2-基)-4-((吡啶-4-基)甲基)-2，3-二氮雜萘-1-胺的合成
N-(4-叔丁基-5-溴噻唑-2-基)-4-((吡啶-4-基)甲基)-2，3-二氮雜萘-1-胺可以通過以下方法合成。將三溴化四丁基銨(116mg，0.24mmol)加入至N-(4-叔丁基噻唑-2-基)-4-((吡啶-4-基)甲基)-2，3-二氮雜萘-1-胺(90mg，0.24mmol)的5mL CHCl3溶液中并且將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將產(chǎn)生的產(chǎn)物樣品進(jìn)行制備色譜，得到101mg N-(4-叔丁基-5-溴噻唑-2-基)-4-((吡啶-4-基)甲基)-2，3-二氮雜萘-1-胺。1H NMR(CDCl3-d1)8.58(d，1H)，8.41(s，2H)，7.65(m，2H)，7.46(d，1H)，7.26(s，2H)，4.22(s，2H)，1.41(s，9H)。
實(shí)施例62，3-二氮雜萘-1-胺化合物的合成 實(shí)施例6a2-(1-(9-吡啶-4-基)甲基)-2，3-二氮雜萘-4-基氨基)-4-叔丁基噻唑-5-腈的合成
2-(1-(9-吡啶-4-基)甲基)-2，3-二氮雜萘-4-基氨基)-4-叔丁基噻唑-5-腈(PHT-1)可以通過以下方法合成。將N-(4-叔丁基-5-溴噻唑-2-基)-4-((吡啶-4-基)甲基)-2，3-二氮雜萘-1-胺(20mg，44mmoi)、Zn(CN)2(大量過量)和Pd(PPh3)4(3mg，2.5mmol)在1mL DMF中的懸浮液在微波的正常條件下照射(180℃達(dá)30分鐘)。將產(chǎn)生的溶液用乙酸乙酯稀釋并且用水和鹽水洗滌。將樣品進(jìn)行制備色譜，應(yīng)用甲苯/丙酮(9∶1)，得到8mg PHT-1。1HNMR(DMSO-d6)8.90(d，1H)，8.49(d，2H)，8.27(d，1H)，8.07(d，2H)，7.33(d，2H)，4.71(s，2H)，4.51(s，1H)，1.49(s，9H)。
實(shí)施例6b2-(1-(9-吡啶-3-基)甲基)-2，3-二氮雜萘-4-基氨基)-4-叔丁基噻唑-5-腈的合成
根據(jù)流程圖2b，2-(1-(9-吡啶-3-基)甲基)-2，3-二氮雜萘-4-基氨基)-4-叔丁基噻唑-5-腈(PHT-2)可以通過以下方法合成。將80mg(0.44mmol)2-氨基-4-叔丁基-噻唑-5-腈、94mg(0.36mmol)1-氯-4-(3-吡啶-3-基甲基)-2，3-二氮雜萘、40mg CuI(0.026mmol)、53mL(0.052mmol，12％/底物)和112mg(0.88mmol)K2CO3在4mL DMF中的混合物在微波照射下加熱至80℃達(dá)30分鐘。冷卻后，加入水并且將溶液用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。將有機(jī)層合并，用水和鹽水洗滌，然后經(jīng)MgSO4干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后進(jìn)行LC-MS純化，得到29 mg(0.104mmol)2-(1-(9-吡啶-3-基)甲基)-2，3-二氮雜萘-4-基氨基)-4-叔丁基噻唑-5-腈(PHT-2)和18.2mg(0.044mmol)4-叔丁基-2-[4-(吡啶-3-羰基)-2，3-二氮雜萘-1-基氨基]-噻唑-5-腈(PHT-5)(副產(chǎn)物)。
實(shí)施例6c2-(1-(9-吡啶-2-基)甲基)-2，3-二氮雜萘-4-基氨基)-4-叔丁基噻唑-5-腈的合成
根據(jù)流程圖2b，2-(1-(9-吡啶-2-基)甲基)-2，3-二氮雜萘-4-基氨基)-4-叔丁基噻唑-5-腈(PHT-3)可以通過以下方法合成，如在PHT-2的合成中描述的。
實(shí)施例6d2-(1-(9-噻吩-3-基)甲基)-2，3-二氮雜萘-4-基氨基)-4-叔丁基噻唑-5-腈的合成
根據(jù)流程圖2b，2-(1-(9-噻吩-3-基)甲基)-2，3-二氮雜萘-4-基氨基)-4-叔丁基噻唑-5-腈(PHT-4)可以通過以下方法合成，如在PHT-2的合成中描述的。PHT-4 MS(ES+)405，m/z(M+1)406，C21H19N5S2要求405。
實(shí)施例6e4-叔丁基-2-[4-(吡啶-3-羰基)-2，3-二氮雜萘-1-基氨基]-噻唑-5-腈的合成
根據(jù)流程圖2b，4-叔丁基-2-[4-(吡啶-3-羰基)-2，3-二氮雜萘-1-基氨基]-噻唑-5-腈(PHT-5)可以通過以下方法合成，如在PHT-2的合成中描述的。PHT-5 MS(ES+)414，m/z(M+1)415，C22H18N6OS要求414。
實(shí)施例6f4-叔丁基-2-[4-(吡啶-4-羰基)-2，3-二氮雜萘-1-基氨基]-噻唑-5-腈的合成
根據(jù)流程圖2b，4-叔丁基-2-[4-(吡啶-4-羰基)-2，3-二氮雜萘-1-基氨基]-噻唑-5-腈(PHT-6)可以通過以下方法合成，如在PHT-2的合成中描述的。PHT-6 MS(ES+)414，m/z(M+1)415，C22H18N6OS要求414。
實(shí)施例6g4-叔丁基-2-[4-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-2，3-二氮雜萘-1-基氨基]-噻唑-5-腈的合成
根據(jù)流程圖2b，4-叔丁基-2-[4-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-2，3-二氮雜萘-1-基氨基]-噻唑-5-腈(PHT-7)可以通過以下方法合成。將-氨基-4-叔丁基-噻唑-5-腈、1-氯-4-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-2，3-二氮雜萘、CuI(0.1mol當(dāng)量)、K3PO4(3mol當(dāng)量)和N，N，N’，N’-四甲基-乙烷-1，2-二胺(5mol當(dāng)量)在二烷中的混合物在80℃微波照射下加熱30分鐘。冷卻后，加入水并且將溶液用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。將有機(jī)層合并，用水和鹽水洗滌，然后經(jīng)MgSO4干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后進(jìn)行LC-MS純化，得到4-叔丁基-2-[4-(5-氟-吡啶-3-基甲基)-2，3-二氮雜萘-1-基氨基]-噻唑-5-腈(PHT-7)。MS(ES+)419 m/z(M+1)+C22H20FN6S要求419。
實(shí)施例6h4-叔丁基-2-(4-甲?；?2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-噻唑-5-腈的合成
根據(jù)流程圖5，4-叔丁基-2-(4-甲?；?2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-噻唑-5-腈(PHT-8)可以通過以下方法合成。在回流下，通過二氯2，3-二氮雜萘和E-苯乙烯基硼酸的標(biāo)準(zhǔn)Suzuki偶聯(lián)，應(yīng)用在二烷中的Pd(PPh3)4和K3PO4制備PHT-8，得到1-氯-4-苯乙烯基-2，3-二氮雜萘。然后將氯化物用2-氨基-4-叔丁基-噻唑-5-腈代替，該方法應(yīng)用在PHT-6的合成中描述的銅偶聯(lián)條件進(jìn)行，得到4-叔丁基-2-(4-苯乙烯基-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-噻唑-5-腈MS(ES+)412 m/z(M+1)+C24H22N5S要求412。通過4-叔丁基-2-(4-苯乙烯基-2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-噻唑-5-腈的臭氧解獲得PHT-8，該反應(yīng)在二氯乙烷/甲醇(3/1)中，在-78℃下進(jìn)行，用Me2S猝滅并且通過硅膠色譜純化MS(ES+)338 m/z(M+1)+C17H16N5OS要求338。
實(shí)施例6i4-叔丁基-2-[4-(氰基-苯基-甲基)-2，3-二氮雜萘-1-基氨基]-噻唑-5-腈的合成
根據(jù)流程圖8，4-叔丁基-2-[4-(氰基-苯基-甲基)-2，3-二氮雜萘-1-基氨基]-噻唑-5-腈(PHT-9)可以通過以下方法合成。將苯基-乙腈與二氯2，3-二氮雜萘和tBuOK混合并且加熱。將產(chǎn)生的化合物(1-氯-4-(氰基-苯基-甲基)-2，3-二氮雜萘)偶聯(lián)至2-氨基-4-叔丁基-噻唑-5-腈上，該反應(yīng)應(yīng)用在二烷中的CuI(0.1mol當(dāng)量)、K3PO4(3mol當(dāng)量)和N，N，N’，N’-四甲基-乙烷-1，2-二胺(5mol當(dāng)量)，在180℃下，用微波照射30分鐘。冷卻后，加入水并且將溶液用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。將有機(jī)層合并，用水和鹽水洗滌，然后經(jīng)MgSO4干燥。將溶劑蒸發(fā)，然后進(jìn)行LC-MS純化，得到4-叔丁基-2-[4-(氰基-苯基-甲基)-2，3-二氮雜萘-1-基氨基]-噻唑-5-腈(PHT-9)MS(ES+)426 m/z(M+1)+C24H21N6S要求426。
實(shí)施例6i4-叔丁基-2-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-2，3-二氮雜萘-1-基氨基]-噻唑-5-腈的合成
4-叔丁基-2-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-2，3-二氮雜萘-1-基氨基]-噻唑-5-腈(PHT-10MS(ES+)417 m/z(M+1)+C22H21N6OS要求417)的合成如在PHT-9的合成中描述的方法完成。
實(shí)施例6k4-叔丁基-2-{4-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-2，3-二氮雜萘-1-基氨基}-噻唑-5-腈的合成
4-叔丁基-2-{4-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-2，3-二氮雜萘-1-基氨基}-噻唑-5-腈(PHT-11MS(ES+)416 m/z(M+1)+C22H22N7S要求416))的合成如在PHT-9的合成中描述的方法完成。
實(shí)施例6l4-叔丁基-2-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-2，3-二氮雜萘-1-基氨基]-噻唑-5-腈的合成
4-叔丁基-2-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-2，3-二氮雜萘-1-基氨基]-噻唑-5-腈(PHT-12MS(ES+)417 m/z(M+1)+C22H21N6OS要求417))的合成如在PHT-9的合成中描述的方法完成。
實(shí)施例6m4-叔丁基-2-[4-(吡啶-4-基甲氫基)-2，3-二氮雜萘-1-基氨基]-噻唑-5-腈的合成
4-叔丁基-2-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-2，3-二氮雜萘-1-基氨基]-噻唑-5-腈(PHT-13MS(ES+)417 m/z(M+1)+C22H21N6OS要求417))的合成如在PHT-9的合成中描述的方法完成。
實(shí)施例6n4-叔丁基-2-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-2，3-二氮雜萘-1-基氨基]-噻唑-5-腈的合成
4-叔丁基-2-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-2，3-二氮雜萘-1-基氨基]-噻唑-5-腈(PHT-14MS(ES+)431 m/z(M+1)+C23H23N6OS要求431)的合成如在PHT-9的合成中描述的方法完成。
實(shí)施例6o2-(1-(9-吡啶-4-基)甲基)2，3-二氮雜萘-4-基-N-乙?；被?-4-叔丁基噻唑-5-腈的合成
2-(1-(9-吡啶-4-基)甲基)2，3-二氮雜萘-4-基-N-乙酰基氨基)-4-叔丁基噻唑-5-腈(PHT-15)可以根據(jù)流程
圖12合成。在2-(1-(9-吡啶-4-基)甲基)2，3-二氮雜萘-4-基氨基)-4-叔丁基噻唑-5-腈(10mg，0.025mmol)和11.5μL(3.0當(dāng)量)Et3N的1mL干燥的CH2Cl2溶液中加入5.8mL(3.0當(dāng)量)乙酰氯。將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，然后將溶劑除去，然后將粗產(chǎn)物通過LC-MS純化。
實(shí)施例7藥物組合物 實(shí)施例7a非腸道組合物 為了制備適合通過注射進(jìn)行施用的非腸道藥物組合物，將100mg式(1)化合物的水溶性鹽溶解在DMSO中，然后與10mL 0.9％的無菌鹽水混合。使混合物體現(xiàn)為適合通過注射進(jìn)行施用的劑量單位形式。
實(shí)施例7b口服組合物 為了制備口服遞送的藥物組合物，將100mg式(1)化合物與750mg乳糖混合。使混合物體現(xiàn)為適合口服施用的例如硬明膠膠囊劑的口服劑量單位。
實(shí)施例8鹽皮質(zhì)激素受體拮抗作用的功能試驗(yàn) 化合物的MR拮抗劑活性在哺乳動(dòng)物雙雜交報(bào)告系統(tǒng)中進(jìn)行試驗(yàn)。將MR的N端(MR-NT，編碼氨基酸1-597位的序列)與VP16基因的激活結(jié)構(gòu)域融合。將MR的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(MR-LBD，編碼氨基酸672-984位的序列)與酵母Gal4基因的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域融合。MR基因通過PCR從人腎的eDNA文庫中克隆。
試驗(yàn)在384孔板中進(jìn)行。簡(jiǎn)而言之，用Gal4-MR-LBD和VP16-MR NT的表達(dá)載體以及包含Gal4結(jié)合序列的螢光素酶報(bào)告載體(pG5-Luc)轉(zhuǎn)染293T細(xì)胞(ATCC)。轉(zhuǎn)染之后立即將細(xì)胞鋪板于384孔板(在50μL培養(yǎng)基中大約3×104個(gè)細(xì)胞/孔)。培養(yǎng)基中補(bǔ)充有3％經(jīng)炭粒-葡聚糖處理的胎牛血清(Hyclone)。在轉(zhuǎn)染24小時(shí)后，將在DMSO中制備的化合物轉(zhuǎn)移至細(xì)胞。然后用0.4nM終濃度的醛固酮(Acros)刺激細(xì)胞，并在用20μLBright-Glo(Promega)用發(fā)光計(jì)(CLIPR)測(cè)定螢光素酶活性之前于37℃再培養(yǎng)24小時(shí)。將螢光素酶的表達(dá)用作醛固酮誘導(dǎo)的MR反式激活作用的指示物。每種化合物用12濃度滴定法重復(fù)試驗(yàn)兩次。從劑量-反應(yīng)曲線中確定IC50值(定義為拮抗50％的醛固酮誘導(dǎo)的MR活性所需的試驗(yàn)化合物的濃度)。
實(shí)施例9糖皮質(zhì)激素受體拮抗作用的功能試驗(yàn) 化合物的GR拮抗劑活性在哺乳動(dòng)物雙雜交報(bào)告系統(tǒng)中進(jìn)行試驗(yàn)。將GR的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(GR-LBD，編碼氨基酸541-778位的序列)與酵母Gal4基因的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域融合。GR基因通過PCR從人肺的cDNA文庫中克隆。
試驗(yàn)在384孔板中進(jìn)行用Gal4-GR-LBD的表達(dá)載體和包含Gal4結(jié)合序列的螢光素酶報(bào)告載體(pG5-Luc)轉(zhuǎn)染COS-7細(xì)胞(ATCC)。轉(zhuǎn)染之后立即將細(xì)胞鋪板在384孔板中(在50μL培養(yǎng)基中大約8000個(gè)細(xì)胞/孔)。培養(yǎng)基中補(bǔ)充有3％經(jīng)炭粒-葡聚糖處理的胎牛血清(Hyclone)。在轉(zhuǎn)染24小時(shí)后，將在DMSO中制備的化合物轉(zhuǎn)移至細(xì)胞。然后用10nM終濃度的地塞米松(Sigma)刺激細(xì)胞，并在用20μLBright-Glo(Promega)用發(fā)光計(jì)(CLIPR)測(cè)定螢光素酶活性之前于37℃再培養(yǎng)24小時(shí)。將螢光素酶的表達(dá)用作地塞米松誘導(dǎo)的GR反式激活作用的指示物。每種化合物用12濃度滴定法重復(fù)試驗(yàn)兩次。從劑量-反應(yīng)曲線中確定IC50值(定義為拮抗50％的地塞米松誘導(dǎo)的GR活性所需的試驗(yàn)化合物的濃度)。
實(shí)施例10孕酮受體拮抗作用的功能試驗(yàn) 化合物的PR拮抗劑活性通過在T-47D細(xì)胞系(ATCC)中孕酮誘導(dǎo)的堿性磷酸酶活性進(jìn)行測(cè)定。在T-47D乳腺癌細(xì)胞中，孕酮特異地以時(shí)間和劑量依賴性方式誘導(dǎo)膜關(guān)聯(lián)的堿性磷酸酶的從頭合成(Di Lorenzo等人，Cancer Research，514470-4475(1991))。堿性磷酸酶的酶活性可以用化學(xué)發(fā)光底物例如CSPD(Applied Biosystems)進(jìn)行測(cè)定。
試驗(yàn)在384孔板中進(jìn)行。簡(jiǎn)而言之，將T-47D細(xì)胞以在50μL補(bǔ)充10％胎牛血清的培養(yǎng)基中大約2.5×104個(gè)細(xì)胞/孔的密度鋪板在384孔平板中。24小時(shí)之后，吸去培養(yǎng)基。向細(xì)胞中加入無酚紅和血清的新鮮培養(yǎng)基。將在DMSO中制備的化合物轉(zhuǎn)移至細(xì)胞。然后用3nM終濃度的孕酮(Sigma)刺激細(xì)胞，并在用25μLCSPD(Applied Biosystems)用發(fā)光計(jì)(CLIPR)測(cè)定堿性磷酸酶之前于37℃再培養(yǎng)24小時(shí)。將堿性磷酸酶的表達(dá)用作孕酮誘導(dǎo)的PR反式激活作用的指示物。每種化合物用12濃度滴定法重復(fù)試驗(yàn)兩次。從劑量-反應(yīng)曲線中確定IC50值(定義為拮抗50％的孕酮誘導(dǎo)的PR活性所需的試驗(yàn)化合物的濃度)。
實(shí)施例11雄激素受體拮抗作用的功能性試驗(yàn) 化合物的AR拮抗劑活性用穩(wěn)定表達(dá)MMTV螢光素酶報(bào)告基因的MDA-Kb2細(xì)胞系(ATCC)進(jìn)行測(cè)定。MMTV啟動(dòng)子為包含雄激素受體響應(yīng)元件的小鼠乳房腫瘤病毒啟動(dòng)子。MDA-kb2細(xì)胞衍生自已經(jīng)顯示為表達(dá)高水平的功能性內(nèi)源性雄激素受體的MDA-MB-453細(xì)胞(Wilson等人，Toxicological Sciences，6669-81(2002))。在用AR配體例如二氫睪酮刺激后，可以激活MMTV螢光素酶報(bào)告基因。
試驗(yàn)在384孔板中進(jìn)行。簡(jiǎn)而言之，將MDA-kb2細(xì)胞以在50μL培養(yǎng)基中大約2.4×104個(gè)細(xì)胞/孔的密度鋪板在384孔平板中。培養(yǎng)基中補(bǔ)充有5％經(jīng)炭粒-葡聚糖處理的胎牛血清(Hyclone)。24小時(shí)之后，將在DMSO中制備的化合物轉(zhuǎn)移至細(xì)胞。然后用0.3nM終濃度的二氫睪酮(Sigma)刺激細(xì)胞，并在用20μLBright-Glo(Promega)用發(fā)光計(jì)(CLIPR)測(cè)定螢光素酶活性之前于37℃再孵育24小時(shí)。將螢光素酶的表達(dá)用作二氫睪酮誘導(dǎo)的AR反式激活作用的指示物。每種化合物用12濃度滴定法重復(fù)試驗(yàn)兩次。從劑量-反應(yīng)曲線中確定IC50值(定義為拮抗50％的二氫睪酮誘導(dǎo)的AR活性所需的試驗(yàn)化合物的濃度)。
用上述對(duì)不同類固醇激素核受體的功能性試驗(yàn)法對(duì)示例性試驗(yàn)化合物進(jìn)行了評(píng)估。在表2中以IC50值的范圍顯示了示例性試驗(yàn)化合物拮抗50％的特定類固醇激素核受體的能力。
表2拮抗50％的特定類固醇激素核受體所需的試驗(yàn)化合物的IC50值范圍 A＝＞10 B＝1-10 C＝0.1-1 D＝＜0.1 應(yīng)當(dāng)理解，上述實(shí)施例和實(shí)施方案僅用作說明目的，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)建議根據(jù)它們的多種修改或改變，并且其中所述的修改或改變包括在本申請(qǐng)的主旨和范圍以及所附權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。在本文中引用的所有出版物、專利和專利申請(qǐng)為了所有目的并入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽、可藥用N-氧化物、藥物活性代謝物、可藥用前藥或可藥用溶劑化物
其中，
(a)A是CR3＝CR4、N＝CR4、CR3＝N或CR3R3’；Q是CR5＝CR6、N＝CR6、CR5＝N或CR6R6’；L是CR9或N；Z是CR8或N；
(b)R1選自H、OH、NH2、SH、NO2、CN和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L1-烷基、-L1-環(huán)烷基、-L1-雜烷基、-L1-鹵烷基、-L1-芳基、-L1-雜環(huán)烷基和-L1-雜芳基，其中L1選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基和鹵-C1-6烷氧基；
(c)R2選自H和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L2-烷基、-L2-環(huán)烷基、-L2-雜烷基、-L2-鹵烷基、-L2-芳基、-L2-雜環(huán)烷基和-L2-雜芳基，其中L2選自鍵、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基、鹵-C1-6烷氧基、芳基、鹵芳基和雜芳基；
R3、R3’、R4、R5、R6、R6’、R8和R9獨(dú)立地選自H、鹵素、OH、NH2、SH、NO2、CN和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L3-烷基、-L3-環(huán)烷基、-L3-雜烷基、-L3-鹵烷基、-L3-芳基、-L3-雜環(huán)烷基和-L3-雜芳基，其中L3選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基和鹵-C1-6烷氧基；
R2和R3一起形成任選取代的4至8元環(huán)；其中環(huán)是雜環(huán)、環(huán)烷基或芳基；
(d)R7選自H、鹵素和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L4-H、-L4-烷基、-L4-環(huán)烷基、-L4-雜烷基、-L4-鹵烷基、-L4-芳基、-L4-雜環(huán)烷基和-L4-雜芳基，其中L4選自鍵、O、NH、OCH2、NHCH2、S、C1-C6亞烷基、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自H、鹵素、氰基、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷氧基、C1-C4硫烷基、C1-C4硫烷氧基芳基、芳基、鹵芳基、雜芳基、鹵雜芳基和NR10R11；
(e)R10和R11獨(dú)立地選自C1-C6烷基和C1-C6鹵烷基，或者R10和R11一起形成任選取代的3至8元雜環(huán)；
(f)X是O、NR2或S；
(g)Y是N；
條件是當(dāng)L是N并且Z是C時(shí)，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自不是H。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中L是N。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是N。
4.權(quán)利要求1的化合物，其具有結(jié)構(gòu)
5.權(quán)利要求1的化合物，其具有結(jié)構(gòu)
6.權(quán)利要求1的化合物，其具有結(jié)構(gòu)
7.權(quán)利要求1的化合物，其具有結(jié)構(gòu)
8.權(quán)利要求7的化合物，其具有結(jié)構(gòu)
9.權(quán)利要求8的化合物，其具有結(jié)構(gòu)
10.權(quán)利要求1的化合物，其中A是CR3＝CR4并且Q是N＝CR6。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中A是CR3＝N并且Q是CR5＝CR6。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物選自
和
13.權(quán)利要求1的化合物，其中具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物選自
和
14.調(diào)節(jié)至少一種類固醇激素核受體活性的方法，該方法包括將至少一種類固醇激素核受體與具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽、可藥用N-氧化物、藥物活性代謝物、可藥用前藥或可藥用溶劑化物接觸，
其中，
(a)A是CR3＝CR4、N＝CR4、CR3＝N或CR3R3’；Q是CR5＝CR6、N＝CR6、CR5＝N或CR6R6’；L是CR9或N；Z是CR8或N；
(b)R1選自H、OH、NH2、SH、NO2、CN和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L1-烷基、-L1-環(huán)烷基、-L1-雜烷基、-L1-鹵烷基、-L1-芳基、-L1-雜環(huán)烷基和-L1-雜芳基，其中L1選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基和鹵-C1-6烷氧基；
(c)R2選自H和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L2-烷基、-L2-環(huán)烷基、-L2-雜烷基、-L2-鹵烷基、-L2-芳基、-L2-雜環(huán)烷基和-L2-雜芳基，其中L2選自鍵、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基、鹵-C1-6烷氧基、芳基、鹵芳基和雜芳基；
R3、R3’、R4、R5、R6、R6’、R8和R9獨(dú)立地選自H、鹵素、OH、NH2、SH、NO2、CN和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L3-烷基、-L3-環(huán)烷基、-L3-雜烷基、-L3-鹵烷基、-L3-芳基、-L3-雜環(huán)烷基和-L3-雜芳基，其中L3選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基和鹵-C1-6烷氧基；
R2和R3一起形成任選取代的4至8元環(huán)；其中環(huán)是雜環(huán)、環(huán)烷基或芳基；
(d)R7選自H、鹵素和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L4-H、-L4-烷基、-L4-環(huán)烷基、-L4-雜烷基、-L4-鹵烷基、-L4-芳基、-L4-雜環(huán)烷基和-L4-雜芳基，其中L4選自鍵、O、NH、OCH2、NHCH2、S、C1-C6亞烷基、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自H、鹵素、氰基、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷氧基、C1-C4硫烷基、C1-C4硫烷氧基芳基、芳基、鹵芳基、雜芳基、鹵雜芳基和NR10R11；
(e)R10和R11獨(dú)立地選自C1-C6烷基和C1-C6鹵烷基，或者R10和R11一起形成任選取代的3至8元雜環(huán)；
(f)X是O、N或S；
(g)Y是O、N或S。
15.權(quán)利要求14的方法，其中式(1)化合物直接與至少一種類固醇激素核受體接觸。
16.權(quán)利要求15的方法，其中接觸是在體外發(fā)生的。
17.權(quán)利要求15的方法，其中接觸是在體內(nèi)發(fā)生的。
18.權(quán)利要求14的方法，其中L是N。
19.權(quán)利要求14的方法，其中Z是N。
20.權(quán)利要求14的方法，其中化合物具有結(jié)構(gòu)
21.權(quán)利要求14的方法，其中化合物具有結(jié)構(gòu)
22.權(quán)利要求14的方法，其中化合物具有結(jié)構(gòu)
23.權(quán)利要求14的方法，其中化合物具有結(jié)構(gòu)
24.權(quán)利要求23的方法，其中化合物具有結(jié)構(gòu)
25.權(quán)利要求24的方法，其中化合物具有結(jié)構(gòu)
26.權(quán)利要求14的方法，其中A是CR3＝CR4并且Q是N＝CR6。
27.權(quán)利要求14的方法，其中A是CR3＝N并且Q是CR5＝CR6。
28.權(quán)利要求14的方法，其中具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物選自
和
29.權(quán)利要求14的方法，其中具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物選自
和
30.藥物組合物，該藥物組合物包含至少一種具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽、可藥用N-氧化物、藥物活性代謝物、可藥用前藥或可藥用溶劑化物，與一種或多種適合的賦形劑混合
其中，
(a)A是CR3＝CR4、N＝CR4、CR3＝N或CR3R3’；Q是CR5＝CR6、N＝CR6、CR5＝N或CR6R6’；L是CR9或N；Z是CR8或N；
(b)R1選自H、OH、NH2、SH、NO2、CN和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L1-烷基、-L1-環(huán)烷基、-L1-雜烷基、-L1-鹵烷基、-L1-芳基、-L1-雜環(huán)烷基和-L1-雜芳基，其中L1選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基和鹵-C1-6烷氧基；
(c)R2選自H和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L2-烷基、-L2-環(huán)烷基、-L2-雜烷基、-L2-鹵烷基、-L2-芳基、-L2-雜環(huán)烷基和-L2-雜芳基，其中L2選自鍵、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基、鹵-C1-6烷氧基、芳基、鹵芳基和雜芳基；
R3、R3’、R4、R5、R6、R6’、R8和R9獨(dú)立地選自H、鹵素、OH、NH2、SH、NO2、CN和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L3-烷基、-L3-環(huán)烷基、-L3-雜烷基、-L3-鹵烷基、-L3-芳基、-L3-雜環(huán)烷基和-L3-雜芳基，其中L3選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基和鹵-C1-6烷氧基；
R2和R3一起形成任選取代的4至8元環(huán)；其中環(huán)是雜環(huán)、環(huán)烷基或芳基；
(d)R7選自H、鹵素和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L4-H、-L4-烷基、-L4-環(huán)烷基、-L4-雜烷基、-L4-鹵烷基、-L4-芳基、-L4-雜環(huán)烷基和-L4-雜芳基，其中L4選自鍵、O、NH、OCH2、NHCH2、S、C1-C6亞烷基、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自H、鹵素、氰基、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷氧基、C1-C4硫烷基、C1-C4硫烷氧基芳基、芳基、鹵芳基、雜芳基、鹵雜芳基和NR10R11；
(e)R10和R11獨(dú)立地選自C1-C6烷基和C1-C6鹵烷基，或者R10和R11一起形成任選取代的3至8元雜環(huán)；
(f)X是O、N或S；
(g)Y是O、N或S。
31.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中一種或多種賦形劑是適合非腸道施用的。
32.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中一種或多種賦形劑是適合口服施用的。
33.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中一種或多種賦形劑是適合眼部施用的。
34.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中L是N。
35.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中Z是N。
36.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中化合物具有結(jié)構(gòu)
37.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中化合物具有結(jié)構(gòu)
38.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中化合物具有結(jié)構(gòu)
39.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中化合物具有結(jié)構(gòu)
40.權(quán)利要求39的藥物組合物，其中化合物具有結(jié)構(gòu)
41.權(quán)利要求40的藥物組合物，其中化合物具有結(jié)構(gòu)
42.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中A是CR3＝CR4并且Q是N＝CR6。
43.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中A是CR3＝N并且Q是CR5＝CR6。
44.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物選自
和
45.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物選自
和
46.治療動(dòng)物疾病的方法，其中調(diào)節(jié)類固醇激素核受體活性可以預(yù)防、抑制或改善疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)，該方法包括給動(dòng)物施用治療有效量的具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽、可藥用N-氧化物、藥物活性代謝物、可藥用前藥或可藥用溶劑化物，
其中，
(a)A是CR3＝CR4、N＝CR4、CR3＝N或CR3R3’；Q是CR5＝CR6、N＝CR6、CR5＝N或CR6R6’；L是CR9或N；Z是CR8或N；
(b)R1選自H、OH、NH2、SH、NO2、CN和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L1-烷基、-L1-環(huán)烷基、-L1-雜烷基、-L1-鹵烷基、-L1-芳基、-L1-雜環(huán)烷基和-L1-雜芳基，其中L1選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基和鹵-C1-6烷氧基；
(c)R2選自H和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L2-烷基、-L2-環(huán)烷基、-L2-雜烷基、-L2-鹵烷基、-L2-芳基、-L2-雜環(huán)烷基和-L2-雜芳基，其中L2選自鍵、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基、鹵-C1-6烷氧基、芳基、鹵芳基和雜芳基；
R3、R3’、R4、R5、R6、R6’、R8和R9獨(dú)立地選自H、鹵素、OH、NH2、SH、NO2、CN和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L3-烷基、-L3-環(huán)烷基、-L3-雜烷基、-L3-鹵烷基、-L3-芳基、-L3-雜環(huán)烷基和-L3-雜芳基，其中L3選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基和鹵-C1-6烷氧基；
R2和R3一起形成任選取代的4至8元環(huán)；其中環(huán)是雜環(huán)、環(huán)烷基或芳基；
(d)R7選自H、鹵素和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L4-H、-L4-烷基、-L4-環(huán)烷基、-L4-雜烷基、-L4-鹵烷基、-L4-芳基、-L4-雜環(huán)烷基和-L4-雜芳基，其中L4選自鍵、O、NH、OCH2、NHCH2、S、C1-C6亞烷基、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自H、鹵素、氰基、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷氧基、C1-C4硫烷基、C1-C4硫烷氧基芳基、芳基、鹵芳基、雜芳基、鹵雜芳基和NR10R11；
(e)R10和R11獨(dú)立地選自C1-C6烷基和C1-C6鹵烷基，或者R10和R11一起形成任選取代的3至8元雜環(huán)；
(f)X是O、N或S；
(g)Y是O、N或S。
47.權(quán)利要求46的方法，其中類固醇激素核受體選自糖皮質(zhì)激素受體、鹽皮質(zhì)激素受體、雄激素受體、雌激素受體和孕酮受體。
48.權(quán)利要求47的方法，該方法進(jìn)一步包括施用治療有效量的第二種物質(zhì)，其中第二種物質(zhì)用于治療選自下列的疾病或病癥低血鉀、高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖癥、腎病、心肌梗塞后綜合征、冠心病、增加的膠原形成、高血壓和內(nèi)皮功能異常之后的纖維化和重塑。
49.權(quán)利要求48的方法，其中第二種物質(zhì)選自抗肥胖劑、抗高血壓劑、影響肌收縮的藥、降血脂劑、血管緊張肽轉(zhuǎn)變酶(ACE)抑制劑、Na-K-ATP酶膜泵抑制劑、中性肽內(nèi)切酶(NEP)抑制劑、ACE/NEP抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、β-腎上腺素能受體阻斷劑、影響肌收縮的藥、鈣通道阻斷劑和3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)抑制劑。
50.權(quán)利要求47的方法，其中式(1)化合物是先于第二種物質(zhì)施用的。
51.權(quán)利要求47的方法，其中式(1)化合物是與第二種物質(zhì)一起施用的。
52.權(quán)利要求47的方法，其中式(1)化合物是在第二種物質(zhì)之后施用的。
53.權(quán)利要求51的方法，其中式(1)化合物和第二種物質(zhì)是在相同的藥物組合物中施用的。
54.具有式(1)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽、可藥用N-氧化物、藥物活性代謝物、可藥用前藥或可藥用溶劑化物在制備用于治療動(dòng)物疾病的藥物中的用途，其中類固醇激素核受體活性影響疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)，
其中，
(a)A是CR3＝CR4、N＝CR4、CR3＝N或CR3R3’；Q是CR5＝CR6、N＝CR6、CR5＝N或CR6R6’；L是CR9或N；Z是CR8或N；
(b)R1選自H、OH、NH2、SH、NO2、CN和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L1-烷基、-L1-環(huán)烷基、-L1-雜烷基、-L1-鹵烷基、-L1-芳基、-L1-雜環(huán)烷基和-L1-雜芳基，其中L1選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基和鹵-C1-6烷氧基；
(c)R2選自H和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L2-烷基、-L2-環(huán)烷基、-L2-雜烷基、-L2-鹵烷基、-L2-芳基、-L2-雜環(huán)烷基和-L2-雜芳基，其中L2選自鍵、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基、鹵-C1-6烷氧基、芳基、鹵芳基和雜芳基；
R3、R3’、R4、R5、R6、R6’、R8和R9獨(dú)立地選自H、鹵素、OH、NH2、SH、NO2、CN和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L3-烷基、-L3-環(huán)烷基、-L3-雜烷基、-L3-鹵烷基、-L3-芳基、-L3-雜環(huán)烷基和-L3-雜芳基，其中L3選自鍵、O、NH、S、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷基和鹵-C1-6烷氧基；
R2和R3一起形成任選取代的4至8元環(huán)；其中環(huán)是雜環(huán)、環(huán)烷基或芳基；
(d)R7選自H、鹵素和任選取代的選自下列的基團(tuán)-L4-H、-L4-烷基、-L4-環(huán)烷基、-L4-雜烷基、-L4-鹵烷基、-L4-芳基、-L4-雜環(huán)烷基和-L4-雜芳基，其中L4選自鍵、O、NH、OCH2、NHCH2、S、C1-C6亞烷基、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)-、-S(O)2和-S(O)NH-；其中所述的任選取代基選自H、鹵素、氰基、OH、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-6烷氧基、鹵-C1-6烷氧基、C1-C4硫烷基、C1-C4硫烷氧基芳基、芳基、鹵芳基、雜芳基、鹵雜芳基和NR10R11；
(e)R10和R11獨(dú)立地選自C1-C6烷基和C1-C6鹵烷基，或者R10和R11一起形成任選取代的3至8元雜環(huán)；
(f)X是O、N或S；
(g)Y是O、N或S。
55.權(quán)利要求54的用途，其中類固醇激素核受體選自糖皮質(zhì)激素受體、鹽皮質(zhì)激素受體、雄激素受體、雌激素受體和孕酮受體。
56.制備具有式(1)結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1的化合物的方法，該方法包括在適合的反應(yīng)條件下將式(D)化合物
與具有結(jié)構(gòu)
的化合物混合。
57.制備具有式(1)結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1的化合物的方法，該方法包括在適合的反應(yīng)條件下將式(E)化合物與溴化劑混合，然后在適合的反應(yīng)條件下將產(chǎn)生的化合物與氰化劑混合
58.制備具有式(E)結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求57的化合物的方法，該方法包括在適合的反應(yīng)條件下將式(D)化合物
與具有結(jié)構(gòu)
的化合物混合。
全文摘要
本文了描述了包含二芳基胺結(jié)構(gòu)特征的化合物。本文也描述了制備此類化合物的方法、使用此類化合物調(diào)節(jié)類固醇激素核受體活性的方法以及包含此類化合物的藥物組合物和藥物。本文也描述了使用此類化合物、藥物組合物和藥物治療和/或預(yù)防與類固醇激素核受體活性相關(guān)的疾病或病癥的方法。
文檔編號(hào)A01N43/58GK101184395SQ200680018723
公開日2008年5月21日 申請(qǐng)日期2006年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月6日
發(fā)明者P-Y·米歇里斯, 珂 文, M·H·佩特拉西, W·裴 申請(qǐng)人:Irm責(zé)任有限公司