專利名稱：2－烷氧羰基甲基－1,4－苯并二氮的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類2-烷氧羰基甲基-1,4-苯并二氮的合成方法和用途。
SB-214857是一個GPⅡb/Ⅲa的潛在拮抗劑，它作用的結(jié)果是阻止血小板凝聚。它已經(jīng)在臨床上被用作阻止第二類血栓形成疾病如心臟病發(fā)作等。SB-214857可從2-烷氧羰基甲基-1,4-苯并二氮合成[Stephon K.Etridge,JeromeF.Hayers,Timothy C.Walsgrove,and Andrew S.Wells,Organic ProcessResearch&Development,1999,3,60][William H.Miller,thomas W.Ku,eta.,Tetrahedron Letters,1995,52,9433]。 2-烷氧羰基甲基-1,4-苯并二氮的以往的合成方法存在諸多的不足之處。首先是利用氟離子離去實現(xiàn)關環(huán)所用的原料比較難制，原料成本很高。其次是具有反應收率低，有大量消除副反應等缺點，使整個合成SB-214857的成本大大提高，且分離純化困難。此外他們的方法還存在部分消旋的問題。
本發(fā)明的目的是提供一種2-烷氧羰基甲基-1,4-苯并二氮的合成方法。
本發(fā)明提供了合成一種分子通式為 的2-烷氧羰基甲基-1,4-苯并二氮的方法，該法可用化學式描述如下 其中，R或R3=H、C1-5烷基、C6H4CH2,R和R3是相同或不同的基團，R1=H、C1-5烷基、C6H4CH2，R2=H、C1-5烷基、CF3、CH2CF3或CH2CH2CF3等， ，X=Cl、Br、I或OSO2CF3，M為一價或二價金屬。具體來說，該法包括如下步驟在有機溶劑中和堿性條件下，0℃～50℃時，化合物①和堿Mn/2OH的摩爾比為1∶0.4～10，反應0.1～10小時，得到脫去Fmoc和R3的脫保護基產(chǎn)物 其中R、R1、R2和M如上所述；在有機溶劑中，上述脫保護基產(chǎn)物與催化量的銅鹽，在50～160℃反應2～60小時后得到關環(huán)產(chǎn)物，脫保護基產(chǎn)物和銅鹽的摩爾比為1∶0.1～10，但是反應中也可加入更多量的催化劑銅鹽，對反應進行沒有影響。
或者在0℃～50℃時，銅鹽催化得到的關環(huán)產(chǎn)物與鹵化物的摩爾比為1∶1～5.0，反應0.1～10小時，直至反應完全，則得相應的酯。
或者將銅鹽催化得到的關環(huán)產(chǎn)物，在0℃～50℃時用重氮甲烷酯化，兩者的摩爾比為1∶1～10，反應0.1～5小時直至反應完全則得R=CH3的酯。
所述的有機溶劑是甲醇、乙醇、丙醇、甲苯、二甲苯、異丙醇、叔丁醇、仲辛醇、異辛醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等。在關環(huán)反應中，采用較高沸點的有機溶劑和提高反應溫度有利于反應的進行，如采用異辛醇、二甲苯、二氧六環(huán)、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等有機溶劑。
所述的堿是一價或二價金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等。
所述銅鹽是一價或二價銅鹽，如CuCl、CuBr、CuI、CuCl2、CuBr2、CuI2、Cu(OAc)2或CuSO4等。
所述的鹵化物是低碳鏈的鹵代烷。如碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷、碘丁烷、芐基碘、溴甲烷、溴乙烷、溴丙烷、溴丁烷、芐基溴、氯甲烷、氯乙烷、氯丙烷、氯丁烷或芐基氯等。
本發(fā)明方法所使用的原料可由3-甲基-4-鹵代苯甲酸叔丁酯按文獻方法制備[R.M.Valerio,P.F.Alewood,and R.B.Johns,Synthesis,786(1988)][ProtectiveGroups in Organic Synthesis,Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts,John Wiley&Sons,1999][William H.Miller,thomas W.Ku,eta.,Tetrahedron Letters,1995,52,9433] 本發(fā)明方法制備的2-烷氧羰基甲基-1,4-苯并二氮可用于合成SB-214857，本發(fā)明方法使用價格便宜的溴化物或碘化物為原料，通過銅鹽催化氨基酸與芳基鹵化物偶聯(lián)的方法關環(huán)，原料比較易得并且降低了成本，具有操作簡便、反應條件溫和及產(chǎn)率高的特點。分子中的手性也很好的得到保留，沒有消旋產(chǎn)物的生成。
實施例1將10mmoL化合物①溶于溶劑乙醇或四氫呋喃中，加入4mmol的碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，反應完全后除去溶劑。加入溶劑吡啶或四氫呋喃和0.1～1mmoL碘化亞銅，反應在160℃攪拌2-20小時。后處理得到關環(huán)產(chǎn)物。a)X=I,R=H,R1=C6H4CH2,R2=CH3化合物a①1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.90(d,J=8.2Hz,1H),7.77-7.26(m,15H),5.75(d,J=9.5Hz,1H),5.18(m,1H),5.13(s,2H),4.79-4.55(m,2H),4.40(d,J=7.0Hz,1H),4.24(d,J=6.9Hz,1H),3.70(s,3H),3.68(s,2H),3.12(s,3H),2.93(m,1H),2.76(m,1H)；ESIMSm/z755(M+Na+),733(M+H+)化合物a②1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.68(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),7.29(m,5H),6.49(d,J=8.4Hz,1H),5.40(d,J=16.4Hz,1H),5.19(s,2H),5.13(m,1H),4.56(d,J=4.1Hz,1H),3.76(d,J=16.4Hz,1H),3.08(s,3H),2.99(dd,J=16.1,7.0Hz,1H),2.67(dd,J=15.9,6.3Hz,1H)；EIMSm/z368(M+),277
實施例2將10mmoL化合物①溶于溶劑叔丁醇或二氧六環(huán)中，加入10mmol的氫氧化鉀、碳酸鈣或碳酸銫，反應完全后除去溶劑。加入溶劑N,N-二甲基甲酰胺和10mmoL的碘化亞銅，反應在50-100℃攪拌20-60小時，萃出后用重氮甲烷酯化，則得相應的酯。b)X=I,R=CH3,R1=t-Bu,R2=CH3化合物b①1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.89(d,J=8.2Hz,1H),7.76-7.26(m,10H),5.73(d,J=9.4Hz,1H),5.17(m,1H),4.77-4.54(m,2H),4.39(d,J=7.1Hz,1H),4.23(d,J=7.0Hz,1H),3.71(s,3H),3.69(s,2H),3.11(s,3H),2.92(m,1H),2.74(m,1H),1.51(s,9H)；ESIMSm/z721(M+Na+),699(M+H+)化合物b②1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.57(d,J=1.9Hz,1H),6.48(d,J=8.4Hz,1H),5.39(d,J=16.2Hz,1H),5.12(m,1H),4.54(d,J=4.1Hz,1H),3.75(d,J=16.3Hz,1H),3.07(s,3H),2.98(dd,J=16.0,7.0Hz,1H),2.65(dd,J=15.9,6.4Hz,1H),1.50(s,9H)；EIMSm/z348(M+),291實施例3將10mmoL化合物①溶于溶劑叔丁醇中，加入10mmol的堿，反應完全后加入溶劑N,N-二甲基甲酰胺和1mmoL的溴化銅，反應在100℃攪拌20小時，冷卻后加入鹵化物碘乙烷、或溴乙烷，攪拌至反應完全，則得相應的酯。c)X=Br,R=CH2CH3,R1=CH3,R2=CH3化合物c①1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.02(d,J=8.2Hz,1H),7.86-7.26(m,10H),5.77(d,J=9.5Hz,1H),5.19(m,1H),4.79-4.55(m,2H),4.40(d,J=7.0Hz,1H),4.24(d,J=6.9Hz,1H),4.02(s,3H),3.72(s,3H),3.70(s,2H),3.16(s,3H),2.93(m,1H),2.76(m,1H),；ESIMSm/z632(M+Na+),609(M+H+)化合物c②1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.65(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.58(d,J=1.8Hz,1H),7.29(m,5H),6.49(d,J=8.4Hz,1H),5.40(d,J=16.4Hz,1H),5.11(m,1H),4.53(d,J=4.1Hz,1H),4.02(s,3H),3.83(q,J=7.3Hz,2H),3.76(d,J=16.4Hz,1H),3.08(s,3H),2.99(dd,J=16.1,7.0Hz,1H),2.67(dd,J=15.9,6.3Hz,1H),1.54(t,J=7.3Hz,3H)；EIMSm/z320(M+),305實施例4將10mmoL化合物①溶于溶劑叔丁醇中,加入10mmol的堿,反應完全后加入溶劑N,N-二甲基甲酰胺或叔丁醇和1mmoL的碘化亞銅，反應在100℃攪拌20小時，萃出后用重氮甲烷酯化，則得相應的酯。d)X=Br,R=CH3,R1=C6H4CH2,R2=CF3化合物d①1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.03(d,J=8.2Hz,1H),7.88-7.26(m,15H),5.81(d,J=9.5Hz,1H),5.31(s,2H),5.14(m,1H),4.79-4.55(m,2H),4.40(d,J=7.0Hz,1H),4.24(d,J=6.9Hz,1H),3.99(s,2H),3.74(s,3H),2.93(m,1H),2.76(m,1H)；19FNMR(60MHz,CDCl3)δ-18.6；ESIMSm/z761(M+Na+),738(M+H+)化合物d②1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.68(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),7.29(m,5H),6.49(d,J=8.4Hz,1H),5.62(d,J=16.4Hz,1H),5.27(s,2H),5.13(m,1H),4.56(d,J=4.1Hz,1H),3.94(d,J=16.4Hz,1H),3.84(s,3H),2.99(dd,J=16.1,7.0Hz,1H),2.67(dd,J=15.9,6.3Hz,1H)；19FNMR(60MHz,CDCl3)δ-16.8；EIMSm/z436(M+),345實施例5將10mmoL化合物①溶于溶劑叔丁醇中，加入1mmol的氫氧化鋰或碳酸鈉，反應完全后除去溶劑，加入溶劑二氧六環(huán)或N,N-二甲基乙酰胺和100mmoL的氯化亞銅，反應在100℃攪拌20小時，冷卻后加入氯化芐攪拌至反應完全，則得相應的酯。e)X=Br,R=C6H4CH2,R1=t-Bu,R2=CH3化合物e①1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.03(d,J=8.2Hz,1H),7.89-7.26(m,10H),5.75(d,J=9.5Hz,1H),5.18(m,1H),5.13(m,1H),4.79-4.55(m,2H),4.40(d,J=7.0Hz,1H),4.24(d,J=6.9Hz,1H),3.70(s,2H),3.16(s,3H),2.93(m,1H),2.76(m,1H),1.56(s,9H)；ESIMSm/z673(M+Na+),650(M+H+)化合物e②1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.68(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),7.29(m,5H),6.49(d,J=8.4Hz,1H),5.40(d,J=16.4Hz,1H),5.14(s,2H),5.1 3(m,1H),4.56(d,J=4.1Hz,1H),3.76(d,J=16.4Hz,1H),3.08(s,3H),2.99(dd,J=16.1,7.0Hz,1H),2.67(dd,J=15.9,6.3Hz,1H),1.51(s,9H)；EIMSm/z424(M+),367實施例6合成3-甲胺基甲基-4-鹵代苯甲酸叔丁酯1將10mmol 3-甲基-4-鹵代苯甲酸叔丁酯溶于100mL四氯化碳中，加入催化量的自由基催化劑和4-50mmol的NBS(N-溴代鄰苯二甲酰亞胺)，反應體系回流至原料基本消失，后處理得到溴代產(chǎn)物。將溴代產(chǎn)物溶于四氫呋喃中，加入甲胺水溶液，反應體系攪拌至反應結(jié)束，后處理得到化合物1，產(chǎn)率30-95％。常見的自由基催化劑有過氧苯甲酰、偶氮類化合物等。
實施例7合成化合物2將10mmolN-Fmoc-4-甲基天冬氨酸單甲酯溶于100mL二氯甲烷(或四氫呋喃、氯仿、二氧六環(huán)、乙醚、N,N’二甲基甲酰胺等)中，加入偶聯(lián)試劑和2-30mmol化合物1，反應結(jié)束后處理得到偶聯(lián)產(chǎn)物2，產(chǎn)率20-100％[《多肽合成》，黃惟德、陳常慶，102-162頁，科學出版社，1985年]。
權利要求
1．一類分子通式為 的2-烷氧羰基甲基-1,4-苯并二氮的合成方法，其中，R或R3=H、C1-5烷基、C6H4CH2,R和R3是相同或不同的基團，R1=H、C1-5烷基、C6H4CH2,R2=H、C1-5烷基、CF3、CH2CF3或CH2CH2CF3等， ,x=Cl、Br、I或OSO2CF3，其特征是如下合成在有機溶劑中和堿性條件下，0℃～50℃時，分子式為 的化合物和堿Mn/2OH的摩爾比為1∶0.4～10，反應0.1～10小時，得到脫去Fmoc和R3的脫保護基產(chǎn)物 ，所述的堿是一價或二價金屬的堿，M為一價或二價金屬，n=1或2；在有機溶劑中， 與催化量的銅鹽，在50～160℃反應2～60小時后得到關環(huán)產(chǎn)物，脫保護基產(chǎn)物和銅鹽的摩爾比為1∶0.1～10；或者在0℃～50℃時，銅鹽催化得到的關環(huán)產(chǎn)物 與鹵化物的摩爾比為1∶1～5.0，反應0.1～10小時，直至反應完全，則得相應的酯，所述的鹵化物是低碳鏈的鹵代烷；或者在0℃～50℃時，將銅鹽催化得到的關環(huán)產(chǎn)物 用重氮甲烷酯化，兩者的摩爾比為1∶1～10，反應0.1～5小時直至反應完全。
2．如權利要求1所述的2-烷氧羰基甲基-1,4-苯并二氮的合成方法，其特征是所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、甲苯、二甲苯、異丙醇、叔丁醇、仲辛醇、異辛醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺。
3．如權利要求1所述的2-烷氧羰基甲基-1,4-苯并二氮的合成方法，其特征是所述的一價或二價金屬的堿是碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣。
4．如權利要求1所述的2-烷氧羰基甲基-1,4-苯并二氮的合成方法，其特征是所述的銅鹽是一價或二價銅鹽。
5．如權利要求1所述的2-烷氧羰基甲基-1,4-苯并二氮的合成方法，其特征是所述的鹵化物是碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷、碘丁烷、芐基碘、溴甲烷、溴乙烷、溴丙烷、溴丁烷、芐基溴、氯甲烷、氯乙烷、氯丙烷、氯丁烷或芐基氯。
全文摘要
本發(fā)明涉及分子通式為右上式的2－烷氧羰基甲基－1,4－苯并二氮的合成方法,是由右下式脫去保護基、關環(huán)或者關環(huán)后用鹵代烷或重氮甲烷酯化合成。該法原料易得、成本低,操作簡便、反應條件溫、產(chǎn)率高并能保留分子中的手性。
文檔編號C07D243/24GK1309122SQ01105410
公開日2001年8月22日 申請日期2001年2月23日 優(yōu)先權日2001年2月23日
發(fā)明者馬大為, 夏成峰 申請人:中國科學院上海有機化學研究所