專利名稱：具有抑癌功能的新的人蛋白及其編碼序列的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于生物技術領域，具體地說，本發(fā)明涉及新的編碼具有抑癌功能的人蛋白的多核苷酸和此多核苷酸編碼的多肽。本發(fā)明還涉及此多核苷酸和多肽的用途和制備。
人基因組學研究目前是國際上的熱點，除人染色體DNA大規(guī)模測序，表達序列測序(EST)的方法外，還缺少從功能開始的篩選具有功能基因的高通量的方法。
癌癥是危害人類健康的主要疾病之一。為了有效地治療和預防腫瘤，目前人們已越來越關注腫瘤的基因治療。因此，本領域迫切需要開發(fā)研究具有抑癌功能的人蛋白及其激動劑/抑制劑。
本發(fā)明的目的是提供一類新的具有抑癌功能的人蛋白多肽以及其片段、類似物和衍生物。
本發(fā)明的另一目的是提供編碼這些多肽的多核苷酸。
本發(fā)明的另一目的是提供生產(chǎn)這些多肽的方法以及該多肽和編碼序列的用途。
在本發(fā)明的第一方面，提供新穎的分離出的具有抑癌功能的蛋白多肽，它包含具有選自下組的氨基酸序列的多肽SEQ ID NO2、5、8、11、14、17、20、23、26、29、32、35；或其保守性變異多肽、或其活性片段、或其活性衍生物。
較佳地，該多肽是具有選自下組的氨基酸序列的多肽SEQ ID NO2、5、8、11、14、17、20、23、26、29、32、35。
在本發(fā)明的第二方面，提供了一種分離的多核苷酸，它包含一核苷酸序列，該核苷酸序列與選自下組的一種核苷酸序列有至少85％相同性(a)編碼上述的具有抑癌功能的蛋白多肽的多核苷酸；(b)與多核苷酸(a)互補的多核苷酸。較佳地，該多核苷酸編碼的多肽具有選自下組的氨基酸序列SEQ ID NO2、5、8、11、14、17、20、23、26、29、32、35。更佳地，該多核苷酸的序列選自下組SEQ ID NO3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36的編碼區(qū)序列或全長序列。
在本發(fā)明的第三方面，提供了含有上述多核苷酸的載體，以及被該載體轉化或轉導的宿主細胞或者被上述多核苷酸直接轉化或轉導的宿主細胞。
在本發(fā)明的第四方面，提供了制備具有抑癌功能的蛋白活性的多肽的制備方法，該方法包含(a)在適合表達具有抑癌功能的蛋白的條件下，培養(yǎng)上述被轉化或轉導的宿主細胞；(b)從培養(yǎng)物中分離出具有抑癌功能的蛋白活性的多肽。
在本發(fā)明的第五方面，提供了與上述的具有抑癌功能的蛋白多肽特異性結合的抗體。還提供了可用于檢測的核酸分子，它含有上述的多核苷酸中連續(xù)10個核苷酸至全長核苷酸，較佳地它含有連續(xù)的約10-800個核苷酸。
在本發(fā)明的第六方面，提供了一種藥物組合物，它含有安全有效量的本發(fā)明的具有抑癌功能的蛋白多肽以及藥學上可接受的載體。這些藥物組合物可治療癌癥以及細胞異常增殖等病癥。
本發(fā)明的其它方面由于本文的公開內容，對本領域的技術人員而言是顯而易見的。
3T3細胞是一種小鼠成纖維細胞(J.Cell.Biol.，17299，1963)。在癌癥研究領域中，常將外源基因(尤其是人基因)引入3T3細胞，觀察其對3T3細胞生長的影響情況。通常認為，對3T3細胞生長有影響的基因是癌癥相關基因，其中對3T3細胞生長有抑制作用的基因大多是抑癌基因，而對3T3細胞生長有促進作用的基因大多是(原)癌基因。
本發(fā)明采用大規(guī)模cDNA克隆轉染小鼠胚胎成纖維細胞，在獲得具有抑癌作用的基礎上，經(jīng)測序證明為新的基因，進一步得到全長cDNA克隆。DNA轉染試驗證明，本發(fā)明的具有抑癌功能的蛋白對3T3細胞具有抑制克隆形成的作用，其抑制率≥50％。
如本文所用，“分離的”是指物質從其原始環(huán)境中分離出來(如果是天然的物質，原始環(huán)境即是天然環(huán)境)。如活體細胞內的天然狀態(tài)下的多聚核苷酸和多肽是沒有分離純化的，但同樣的多聚核苷酸或多肽如從天然狀態(tài)中同存在的其他物質中分開，則為分離純化的。
如本文所用，“分離的具有抑癌功能的蛋白或多肽”是指具有抑癌功能的蛋白多肽基本上不含天然與其相關的其它蛋白、脂類、糖類或其它物質。本領域的技術人員能用標準的蛋白質純化技術純化具有抑癌功能的蛋白?；旧霞兊亩嚯脑诜沁€原聚丙烯酰胺凝膠上能產(chǎn)生單一的主帶。
本發(fā)明的多肽可以是重組多肽、天然多肽、合成多肽，優(yōu)選重組多肽。本發(fā)明的多肽可以是天然純化的產(chǎn)物，或是化學合成的產(chǎn)物，或使用重組技術從原核或真核宿主(例如，細菌、酵母、高等植物、昆蟲和哺乳動物細胞)中產(chǎn)生。根據(jù)重組生產(chǎn)方案所用的宿主，本發(fā)明的多肽可以是糖基化的，或可以是非糖基化的。本發(fā)明的多肽還可包括或不包括起始的甲硫氨酸殘基。
本發(fā)明還包括具有抑癌功能的人蛋白的片段、衍生物和類似物。如本文所用，術語“片段”、“衍生物”和“類似物”是指基本上保持本發(fā)明的天然具有抑癌功能的人蛋白相同的生物學功能或活性的多肽。本發(fā)明的多肽片段、衍生物或類似物可以是(i)有一個或多個保守或非保守性氨基酸殘基(優(yōu)選保守性氨基酸殘基)被取代的多肽，而這樣的取代的氨基酸殘基可以是也可以不是由遺傳密碼編碼的，或(ii)在一個或多個氨基酸殘基中具有取代基團的多肽，或(iii)成熟多肽與另一個化合物(比如延長多肽半衰期的化合物，例如聚乙二醇)融合所形成的多肽，或(iv)附加的氨基酸序列融合到此多肽序列而形成的多肽(如前導序列或分泌序列或用來純化此多肽的序列或蛋白原序列)。根據(jù)本文的教導，這些片段、衍生物和類似物屬于本領域熟練技術人員公知的范圍。
本發(fā)明的多核苷酸可以是DNA形式或RNA形式。DNA形式包括cDNA、基因組DNA或人工合成的DNA。DNA可以是單鏈的或是雙鏈的。DNA可以是編碼鏈或非編碼鏈。以PP9457蛋白(在本申請中，蛋白質的命名采用其克隆編號)為例，編碼成熟多肽的編碼區(qū)序列可以與SEQ ID NO3所示的編碼區(qū)序列相同或者是簡并的變異體。如本文所用，“簡并的變異體”在本發(fā)明中是指編碼具有SEQ ID NO2的蛋白質，但與SEQ IDNO3所示的編碼區(qū)序列有差別的核酸序列。再以PP9943蛋白為例，編碼成熟多肽的編碼區(qū)序列可以與SEQ ID NO6所示的編碼區(qū)序列相同或者是簡并的變異體。對于其他具有抑癌功能的蛋白，可依此類推。
編碼成熟多肽的多核苷酸包括只編碼成熟多肽的編碼序列；成熟多肽的編碼序列和各種附加編碼序列；成熟多肽的編碼序列(和任選的附加編碼序列)以及非編碼序列。
術語“編碼多肽的多核苷酸”可以是包括編碼此多肽的多核苷酸，也可以是還包括附加編碼和/或非編碼序列的多核苷酸。
本發(fā)明還涉及上述多核苷酸的變異體，其編碼與本發(fā)明有相同的氨基酸序列的多肽或多肽的片段、類似物和衍生物。此多核苷酸的變異體可以是天然發(fā)生的等位變異體或非天然發(fā)生的變異體。這些核苷酸變異體包括取代變異體、缺失變異體和插入變異體。如本領域所知的，等位變異體是一個多核苷酸的替換形式，它可能是一個或多個核苷酸的取代、缺失或插入，但不會從實質上改變其編碼的多肽的功能。
本發(fā)明還涉及與上述的序列雜交且兩個序列之間具有至少50％，較佳地至少70％，更佳地至少80％相同性的多核苷酸。本發(fā)明特別涉及在嚴格條件下與本發(fā)明所述多核苷酸可雜交的多核苷酸。在本發(fā)明中，“嚴格條件”是指(1)在較低離子強度和較高溫度下的雜交和洗脫，如0.2×SSC，0.1％SDS，60℃；或(2)雜交時加有變性劑，如50％(v/v)甲酰胺，0.1％小牛血清/0.1％Ficoll，42℃等；或(3)僅在兩條序列之間的相同性至少在95％以上，更好是97％以上時才發(fā)生雜交。并且，可雜交的多核苷酸編碼的多肽與SEQ IDNO2所示的成熟多肽有相同的生物學功能(以PP9457蛋白為例)和活性。
本發(fā)明還涉及與上述的序列雜交的核酸片段。如本文所用，“核酸片段”的長度至少含15個核苷酸，較好是至少30個核苷酸，更好是至少50個核苷酸，最好是至少100個核苷酸以上。核酸片段可用于核酸的擴增技術(如PCR)以確定和/或分離編碼具有抑癌功能的蛋白的多聚核苷酸。
本發(fā)明中的多肽和多核苷酸優(yōu)選以分離的形式提供，更佳地被純化至均質。
本發(fā)明的DNA序列能用幾種方法獲得。例如，用本領域熟知的雜交技術分離DNA。這些技術包括但不局限于1)用探針與基因組或cDNA文庫雜交以檢出同源性核苷酸序列，和2)表達文庫的抗體篩選以檢出具有共同結構特征的克隆的DNA片段。
編碼具有抑癌功能的蛋白的特異DNA片段序列產(chǎn)生也能用下列方法獲得1)從基因組DNA分離雙鏈DNA序列；2)化學合成DNA序列以獲得所需多肽的雙鏈DNA。
當需要的多肽產(chǎn)物的整個氨基酸序列已知時，DNA序列的直接化學合成是經(jīng)常選用的方法。如果所需的氨基酸的整個序列不清楚時，DNA序列的直接化學合成是不可能的，選用的方法是cDNA序列的分離。分離感興趣的cDNA的標準方法是從高表達該基因的供體細胞分離mRNA并進行逆轉錄，形成質?；蚴删wcDNA文庫。提取mRNA的方法已有多種成熟的技術，試劑盒也可從商業(yè)途徑獲得(Qiagene)。而構建cDNA文庫也是通常的方法(Sambrook，et al.，Molecular Cloning，A Laboratory Manual，Cold SpringHarbor Laboratory.New York，1989)。還可得到商業(yè)供應的cDNA文庫，如Clontech公司的不同cDNA文庫。當結合使用聚合酶反應技術時，即使極少的表達產(chǎn)物也能克隆。
可用常規(guī)方法從這些cDNA文庫中篩選本發(fā)明的基因。這些方法包括(但不限于)(1)DNA-DNA或DNA-RNA雜交；(2)標志基因的功能出現(xiàn)或喪失；(3)測定具有抑癌功能的蛋白的轉錄本的水平；(4)通過免疫學技術或測定生物學活性，來檢測基因表達的蛋白產(chǎn)物。上述方法可單用，也可多種方法聯(lián)合應用。
在第(1)種方法中，雜交所用的探針是與本發(fā)明的多核苷酸的任何一部分同源，其長度至少15個核苷酸，較好是至少30個核苷酸，更好是至少50個核苷酸，最好是至少100個核苷酸。此外，探針的長度通常在2kb之內，較佳地為1kb之內。此處所用的探針通常是在本發(fā)明的基因DNA序列信息的基礎上化學合成的DNA序列。本發(fā)明的基因本身或者片段當然可以用作探針。DNA探針的標記可用放射性同位素，熒光素或酶(如堿性磷酸酶)等。
在第(4)種方法中，檢測具有抑癌功能的蛋白基因表達的蛋白產(chǎn)物可用免疫學技術如Western印跡法，放射免疫沉淀法，酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)等。
應用PCR技術擴增DNA/RNA的方法(Saiki，et al.Science 1985；2301350-1354)被優(yōu)選用于獲得本發(fā)明的基因。特別是很難從文庫中得到全長的cDNA時，可優(yōu)選使用RACE法(RACE-cDNA末端快速擴增法)，用于PCR的引物可根據(jù)本文所公開的本發(fā)明的序列信息適當?shù)剡x擇，并可用常規(guī)方法合成?？捎贸Ｒ?guī)方法如通過凝膠電泳分離和純化擴增的DNA/RNA片段。
如上所述得到的本發(fā)明的基因，或者各種DNA片段等的核苷酸序列的測定可用常規(guī)方法如雙脫氧鏈終止法(Sanger et al.PNAS，1977，745463-5467)。這類核苷酸序列測定也可用商業(yè)測序試劑盒等。為了獲得全長的cDNA序列，測序需反復進行。有時需要測定多個克隆的cDNA序列，才能拼接成全長的cDNA序列。
本發(fā)明也涉及包含本發(fā)明多核苷酸的載體，以及用本發(fā)明載體或具有抑癌功能的蛋白編碼序列經(jīng)基因工程產(chǎn)生的宿主細胞，以及經(jīng)重組技術產(chǎn)生本發(fā)明所述多肽的方法。
通過常規(guī)的重組DNA技術(Science，1984；2241431)，可利用本發(fā)明的多聚核苷酸序列可用來表達或生產(chǎn)重組的具有抑癌功能的蛋白多肽。一般來說有以下步驟(1).用本發(fā)明的編碼具有抑癌功能的人蛋白的多核苷酸(或變異體)，或用含有該多核苷酸的重組表達載體轉化或轉導合適的宿主細胞；(2).在合適的培養(yǎng)基中培養(yǎng)的宿主細胞；(3).從培養(yǎng)基或細胞中分離、純化蛋白質。
本發(fā)明中，具有抑癌功能的人蛋白多核苷酸序列可插入到重組表達載體中。術語“重組表達載體”指本領域熟知的細菌質粒、噬菌體、酵母質粒、植物細胞病毒、哺乳動物細胞病毒如腺病毒、逆轉錄病毒或其他載體。在本發(fā)明中適用的載體包括但不限于在細菌中表達的基于T7的表達載體(Rosenberg，et al.Gene，1987，56125)；在哺乳動物細胞中表達的pMSXND表達載體(Lee and Nathans，J Bio Chem.2633521，1988)和在昆蟲細胞中表達的來源于桿狀病毒的載體?？傊?，只要能在宿主體內復制和穩(wěn)定，任何質粒和載體都可以用。表達載體的一個重要特征是通常含有復制起點、啟動子、標記基因和翻譯控制元件。
本領域的技術人員熟知的方法能用于構建含具有抑癌功能的人蛋白編碼DNA序列和合適的轉錄/翻譯控制信號的表達載體。這些方法包括體外重組DNA技術、DNA合成技術、體內重組技術等(Sambroook，et al.)。所述的DNA序列可有效連接到表達載體中的適當啟動子上，以指導mRNA合成。這些啟動子的代表性例子有大腸桿菌的lac或trp啟動子；λ噬菌體PL啟動子；真核啟動子包括CMV立即早期啟動子、早期和晚期SV40啟動子、反轉錄病毒的LTRs和其他一些已知的可控制基因在原核或真核細胞或其病毒中表達的啟動子。表達載體還包括翻譯起始用的核糖體結合位點和轉錄終止子。
此外，表達載體優(yōu)選地包含一個或多個選擇性標記基因，以提供用于選擇轉化的宿主細胞的表型性狀，如真核細胞培養(yǎng)用的二氫葉酸還原酶、新霉素抗性以及綠色熒光蛋白(GFP)，或用于大腸桿菌的四環(huán)素或氨芐青霉素抗性。
包含上述的適當DNA序列以及適當啟動子或者控制序列的載體，可以用于轉化適當?shù)乃拗骷毎?，以使其能夠表達蛋白質。
宿主細胞可以是原核細胞，如細菌細胞；或是低等真核細胞，如酵母細胞；或是高等真核細胞，如哺乳動物細胞。代表性例子有大腸桿菌，鏈霉菌屬；鼠傷寒沙門氏菌的細菌細胞；真菌細胞如酵母；植物細胞；果蠅S2或Sf9的昆蟲細胞；CHO、COS或Bowes黑素瘤細胞的動物細胞等。
本發(fā)明的多核苷酸在高等真核細胞中表達時，如果在載體中插入增強子序列時將會使轉錄得到增強。增強子是DNA的順式作用因子，通常大約有10到300個堿基對，作用于啟動子以增強基因的轉錄?？膳e的例子包括在復制起始點晚期一側的100到270個堿基對的SV40增強子、在復制起始點晚期一側的多瘤增強子以及腺病毒增強子等。
本領域一般技術人員都清楚如何選擇適當?shù)妮d體、啟動子、增強子和宿主細胞。
用重組DNA轉化宿主細胞可用本領域技術人員熟知的常規(guī)技術進行。當宿主為原核生物如大腸桿菌時，能吸收DNA的感受態(tài)細胞可在指數(shù)生長期后收獲，用CaCl2法處理，所用的步驟在本領域眾所周知?？晒┻x擇的是用MgCl2。如果需要，轉化也可用電穿孔的方法進行。當宿主是真核生物，可選用如下的DNA轉染方法磷酸鈣共沉淀法，常規(guī)機械方法如顯微注射、電穿孔、脂質體包裝等。
獲得的轉化子可以用常規(guī)方法培養(yǎng)，表達本發(fā)明的基因所編碼的多肽。根據(jù)所用的宿主細胞，培養(yǎng)中所用的培養(yǎng)基可選自各種常規(guī)培養(yǎng)基。在適于宿主細胞生長的條件下進行培養(yǎng)。當宿主細胞生長到適當?shù)募毎芏群?，用合適的方法(如溫度轉換或化學誘導)誘導選擇的啟動子，將細胞再培養(yǎng)一段時間。
在上面的方法中的重組多肽可包被于細胞內、細胞外或在細胞膜上表達或分泌到細胞外。如果需要，可利用其物理的、化學的和其它特性通過各種分離方法分離和純化重組的蛋白。這些方法是本領域技術人員所熟知的。這些方法的例子包括但并不限于常規(guī)的復性處理、用蛋白沉淀劑處理(鹽析方法)、離心、滲透破菌、超處理、超離心、分子篩層析(凝膠過濾)、吸附層析、離子交換層析、高效液相層析(HPLC)和其它各種液相層析技術及這些方法的結合。
重組的具有抑癌功能的人蛋白或多肽有多方面的用途。這些用途包括(但不限于)直接做為藥物治療具有抑癌功能的蛋白功能低下或喪失所致的疾病，和用于篩選促進或對抗具有抑癌功能的蛋白功能的抗體、多肽或其它配體。例如，抗體可用于激活或抑制具有抑癌功能的人蛋白的功能。用表達的重組具有抑癌功能的人蛋白篩選多肽庫可用于尋找有治療價值的能抑制或刺激具有抑癌功能的人蛋白功能的多肽分子。
本發(fā)明也提供了篩選藥物以鑒定提高(激動劑)或阻遏(拮抗劑)具有抑癌功能的人蛋白的藥劑的方法。激動劑提高具有抑癌功能的人蛋白刺激細胞增殖等生物功能，而拮抗劑阻止和治療與細胞過度增殖有關的紊亂如各種癌癥。例如，能在藥物的存在下，將哺乳動物細胞或表達具有抑癌功能的人蛋白的膜制劑與標記的具有抑癌功能的人蛋白一起培養(yǎng)。然后測定藥物提高或阻遏此相互作用的能力。
具有抑癌功能的人蛋白的拮抗劑包括篩選出的抗體、化合物、受體缺失物和類似物等。具有抑癌功能的人蛋白的拮抗劑可以與具有抑癌功能的人蛋白結合并消除其功能，或是抑制具有抑癌功能的人蛋白的產(chǎn)生，或是與多肽的活性位點結合使多肽不能發(fā)揮生物學功能。具有抑癌功能的人蛋白的拮抗劑可用于治療用途。
在篩選作為拮抗劑的化合物時，可以將本發(fā)明蛋白加入生物分析測定中，通過測定化合物影響具有抑癌功能的蛋白和其受體之間的相互作用來確定化合物是否是拮抗劑。用上述篩選化合物的同樣方法，可以篩選出起拮抗劑作用的受體缺失物和類似物。
本發(fā)明的多肽可直接用于疾病治療，例如，各種惡性腫瘤、和細胞異常增殖等。
本發(fā)明的多肽，及其片段、衍生物、類似物或它們的細胞可以用來作為抗原以生產(chǎn)抗體。這些抗體可以是多克隆或單克隆抗體。多克隆抗體可以通過將此多肽直接注射動物的方法得到。制備單克隆抗體的技術包括雜交瘤技術，三瘤技術，人B-細胞雜交瘤技術，EBV-雜交瘤技術等。
可以將本發(fā)明的多肽和拮抗劑與合適的藥物載體組合后使用。這些載體可以是水、葡萄糖、乙醇、鹽類、緩沖液、甘油以及它們的組合。組合物包含安全有效量的多肽或拮抗劑以及不影響藥物效果的載體和賦形劑。這些組合物可以作為藥物用于疾病治療。
本發(fā)明還提供含有一種或多種容器的藥盒或試劑盒，容器中裝有一種或多種本發(fā)明的藥用組合物成分。與這些容器一起，可以有由制造、使用或銷售藥品或生物制品的政府管理機構所給出的指示性提示，該提示反映出生產(chǎn)、使用或銷售的政府管理機構許可其在人體上施用。此外，本發(fā)明的多肽可以與其它的治療化合物結合使用。
藥物組合物可以以方便的方式給藥，如通過局部、靜脈內、腹膜內、肌內、皮下、鼻內或皮內的給藥途徑。具有抑癌功能的蛋白以有效地治療和/或預防具體的適應癥的量來給藥。施用于患者的具有抑癌功能的蛋白的量和劑量范圍將取決于許多因素，如給藥方式、待治療者的健康條件和診斷醫(yī)生的判斷。
具有抑癌功能的人蛋白的多聚核苷酸也可用于多種治療目的?；蛑委熂夹g可用于治療由于具有抑癌功能的蛋白的無表達或異常/無活性的具有抑癌功能的蛋白的表達所致的細胞增殖、發(fā)育或代謝異常。重組的基因治療載體可用于治療具有抑癌功能的蛋白表達或活性異常所致的疾病。來源于病毒的表達載體如逆轉錄病毒、腺病毒、腺病毒相關病毒、單純皰疹病毒、細小病毒等可用于將具有抑癌功能的蛋白基因轉移至細胞內。構建攜帶具有抑癌功能的蛋白基因的重組病毒載體的方法可見于已有文獻(Sambrook，etal.)。另外重組具有抑癌功能的人蛋白基因可包裝到脂質體中轉移至細胞內。
抑制具有抑癌功能的人蛋白mRNA的寡聚核苷酸(包括反義RNA和DNA)以及核酶也在本發(fā)明的范圍之內。核酶是一種能特異性分解特定RNA的酶樣RNA分子，其作用機制是核酶分子與互補的靶RNA特異性雜交后進行核酸內切作用。反義的RNA和DNA及核酶可用已有的任何RNA或DNA合成技術獲得，如固相磷酸酰胺化學合成法合成寡核苷酸的技術已廣泛應用。反義RNA分子可通過編碼該RNA的DNA序列在體外或體內轉錄獲得。這種DNA序列已整合到載體的RNA聚合酶啟動子的下游。為了增加核酸分子的穩(wěn)定性，可用多種方法對其進行修飾，如增加兩側的序列長度，核糖核苷之間的連接應用磷酸硫酯鍵或肽鍵而非磷酸二酯鍵。
多聚核苷酸導入組織或細胞內的方法包括將多聚核苷酸直接注入到體內組織中；或在體外通過載體(如病毒、噬菌體或質粒等)先將多聚核苷酸導入細胞中，再將細胞移植到體內等。
本發(fā)明的多肽還可用作肽譜分析，例如，多肽可用物理的、化學或酶進行特異性切割，并進行一維或二維或三維的凝膠電泳分析。
本發(fā)明還提供了針對具有抑癌功能的人蛋白抗原決定簇的抗體。這些抗體包括(但不限于)多克隆抗體、單克隆抗體、嵌合抗體、單鏈抗體、Fab片段和Fab表達文庫產(chǎn)生的片段。這些抗體可用常規(guī)方法制備?？咕哂幸职┕δ艿娜说鞍椎目贵w可用于免疫組織化學技術中，檢測活檢標本中的具有抑癌功能的人蛋白。
與具有抑癌功能的人蛋白結合的單克隆抗體也可用放射性同位素標記，注入體內可跟蹤其位置和分布。本發(fā)明中的抗體可用于治療或預防與具有抑癌功能的人蛋白相關的疾病。給予適當劑量的抗體可以刺激或阻斷具有抑癌功能的人蛋白的產(chǎn)生或活性。
抗體也可用于設計針對體內某一特殊部位的免疫毒素。如具有抑癌功能的人蛋白高親和性的單克隆抗體可與細菌或植物毒素(如白喉毒素，蓖麻蛋白，紅豆堿等)共價結合。
多克隆抗體的生產(chǎn)可用具有抑癌功能的人蛋白或多肽免疫動物，如家兔，小鼠，大鼠等。多種佐劑可用于增強免疫反應，包括但不限于弗氏佐劑等。
具有抑癌功能的人蛋白單克隆抗體可用雜交瘤技術生產(chǎn)(Kohler and Milstein.Nature，1975，256495-497)。將人恒定區(qū)和非人源的可變區(qū)結合的嵌合抗體可用已有的技術生產(chǎn)(Morrison et al，PNAS，1985，816851)。而已有的生產(chǎn)單鏈抗體的技術(U.S.PatNo.4946778)也可用于生產(chǎn)抗具有抑癌功能的人蛋白的單鏈抗體。
能與本發(fā)明蛋白結合的多肽分子可通過篩選由各種可能組合的氨基酸結合于固相物組成的隨機多肽庫而獲得。篩選時，必須對具有抑癌功能的人蛋白分子進行標記。
本發(fā)明還涉及定量和定位檢測具有抑癌功能的人蛋白水平的診斷試驗方法。這些試驗是本領域所熟知的，且包括FISH測定和放射免疫測定。試驗中所檢測的具有抑癌功能的人蛋白水平，可以用作解釋具有抑癌功能的人蛋白在各種疾病中的重要性和用于診斷具有抑癌功能的蛋白起作用的疾病。
具有抑癌功能的蛋白的多聚核苷酸可用于具有抑癌功能的蛋白相關疾病的診斷和治療。在診斷方面，具有抑癌功能的蛋白的多聚核苷酸可用于檢測具有抑癌功能的蛋白的表達與否或在疾病狀態(tài)下具有抑癌功能的蛋白的異常表達。如具有抑癌功能的蛋白DNA序列可用于對活檢標本的雜交以判斷具有抑癌功能的蛋白的表達異常。雜交技術包括Southern印跡法，Northern印跡法、原位雜交等。這些技術方法都是公開的成熟技術，相關的試劑盒都可從商業(yè)途徑得到。本發(fā)明的多核苷酸的一部分或全部可作為探針固定在微陣列(Microarray)或DNA芯片(又稱為“基因芯片”)上，用于分析組織中基因的差異表達分析和基因診斷。用具有抑癌功能的蛋白特異的引物進行RNA-聚合酶鏈反應(RT-PCR)體外擴增也可檢測具有抑癌功能的蛋白的轉錄產(chǎn)物。
檢測具有抑癌功能的蛋白基因的突變也可用于診斷具有抑癌功能的蛋白相關的疾病。具有抑癌功能的蛋白突變的形式包括與正常野生型具有抑癌功能的蛋白DNA序列相比的點突變、易位、缺失、重組和其它任何異常等?？捎靡延械募夹g如Southern印跡法、DNA序列分析、PCR和原位雜交檢測突變。另外，突變有可能影響蛋白的表達，因此用Northern印跡法、Western印跡法可間接判斷基因有無突變。
本發(fā)明的序列對染色體鑒定也是有價值的。這些序列會特異性地針對某條人染色體具體位置且并可以與其雜交。目前，需要鑒定染色體上的各基因的具體位點。然而現(xiàn)在只有很少的基于實際序列數(shù)據(jù)(重復多態(tài)性)的染色體標記物可用于標記染色體位置。為了將這些序列與疾病相關基因相關聯(lián)。第一步就是將本發(fā)明DNA序列定位于染色體上。
簡而言之，根據(jù)cDNA制備PCR引物(優(yōu)選15-35bp)，可以將序列定位于染色體上。然后，將這些引物用于PCR篩選含各條人染色體的體細胞雜合細胞。只有那些含有相應于引物的人基因的雜合細胞會產(chǎn)生擴增的片段。
體細胞雜合細胞的PCR定位法，是將DNA定位到具體染色體的快捷方法。使用本發(fā)明的的寡核苷酸引物，通過類似方法，可利用一組來自特定染色體的片段或大量基因組克隆而實現(xiàn)亞定位?？捎糜谌旧w定位的其它類似策略包括原位雜交、用標記的流式分選的染色體預篩選和雜交預選，從而構建染色體特異的cDNA庫。
將cDNA克隆與中期染色體進行熒光原位雜交(FISH)，可以在一個步驟中精確地進行染色體定位。此技術的綜述，參見Verma等，Human Chromosomesa Manual of BasicTechniques，Pergamon Press，New York(1988)。
一旦序列被定位到準確的染色體位置，此序列在染色體上的物理位置就可以與基因圖數(shù)據(jù)相關聯(lián)。這些數(shù)據(jù)可見于例如，V.Mckusick，Mendelian Inheritance in Man(可通過與Johns Hopkins University Welch Medical Library聯(lián)機獲得)。然后可通過連鎖分析，確定基因與業(yè)已定位到染色體區(qū)域上的疾病之間的關系。
接著，需要測定患病和未患病個體間的cDNA或基因組序列差異。如果在一些或所有的患病個體中觀察到某突變，而該突變在任何正常個體中未觀察到，則該突變可能是疾病的病因。比較患病和未患病個體，通常涉及首先尋找染色體中結構的變化，如從染色體水平可見的或用基于cDNA序列的PCR可檢測的缺失或易位。
本發(fā)明的具有抑癌功能的蛋白核苷酸全長序列或其片段通常可以用PCR擴增法、重組法或人工合成的方法獲得。對于PCR擴增法，可根據(jù)本發(fā)明所公開的有關核苷酸序列，尤其是開放閱讀框序列來設計引物，并用市售的cDNA庫或按本領域技術人員已知的常規(guī)方法所制備的cDNA庫作為模板，擴增而得有關序列。當序列較長時，常常需要進行兩次或多次PCR擴增，然后再將各次擴增出的片段按正確次序拼接在一起。
一旦獲得了有關的序列，就可以用重組法來大批量地獲得有關序列。這通常是將其克隆入載體，再轉入細胞，然后通過常規(guī)方法從增殖后的宿主細胞中分離得到有關序列。
此外，還可用人工合成的方法來合成有關序列，尤其是片段長度較短時。通常，通過先合成多個小片段，然后再進行連接可獲得序列很長的片段。
目前，已經(jīng)可以完全通過化學合成來編碼本發(fā)明蛋白(或其片段，或其衍生物)的DNA序列。然后可將該DNA序列引入本領域中的各種DNA分子(如載體)和細胞中。此外，還可通過化學合成將突變引入本發(fā)明蛋白序列中。
此外，由于本發(fā)明的具有抑癌功能的蛋白具有源自人的天然氨基酸序列，因此，與來源于其他物種的同族蛋白相比，預計在施用于人時將具有更高的活性和/或更低的副作用(例如在人體內的免疫原性更低或沒有)。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件如Sambrook等人，分子克隆實驗室手冊(New YorkCold Spring Harbor LaboratoryPress，1989)中所述的條件，或按照制造廠商所建議的條件。
實施例1cDNA基因的獲得及對3T3細胞克隆形成的抑制作用PP9457、PP9943、PP9974、PP10443、PP10472、PP11662、PP11741、PP12301、PP12616、PP12723、PP14356和PP14737是通過用常規(guī)方法構建人胎盤cDNA文庫獲得的。取3、6、10月齡的胎盤組織，用Trizol試劑(GIBCO BRL公司)按廠方說明書提取總RNA，用mRNA提純試劑盒(Pharmacia公司)提取mRNA。用pCMV-script TMXR cDNA文庫構建試劑盒(Stratagene公司)構建上述mRNA的cDNA文庫。其中反轉錄酶改用MMLV-RT-Superscript II(GIBCO BRL)，反轉錄反應在42℃進行。轉化XL 10-Gold感受細胞，獲得了1×106cfu/μg滴度的cDNA文庫。第一輪隨機挑取cDNA克隆，其后以高豐度cDNA克隆和已證明有抑癌細胞生長功能的cDNA克隆為探針，雜交篩選cDNA文庫，挑取弱陽性及陰性克隆。用Qiagen 96孔板質粒抽提試劑盒，按廠家說明書進行質粒DNA的提取。質粒DNA和空載體同時轉染3T3細胞系。100ngDNA酒精沉淀干燥后，加6μl H2O溶解，待轉染。每份DNA樣品中加0.74μl脂質體及9.3μl無血清培液，混勻后，室溫放置10分鐘。每管中加150μl無血清培液，均分加入3孔生長于96孔板的7721細胞中，37℃放置2小時，每孔再加50μl無血清培液，37℃24小時。每孔換100μl全培液，37℃24小時，換含G418的全培液100μl，37℃24-48小時，邊觀察，邊換G418濃度不等的培液。約2-3次后，直到鏡檢細胞有克隆形成，計數(shù)。發(fā)現(xiàn)以上12個克隆有抑制3T3細胞克隆形成作用，結果如下表所示。cDNA克隆轉染細胞(3T3)后的克隆形成情況
對cDNA克隆采用雙脫氧終止法，在ABI377 DNA自動測序儀上測定其一端近500bp的核苷酸序列。分析后，確定為新基因克隆，進行另一端測序，仍未獲得全長cDNA序列，設計引物，再次進行測序，直到獲得全長序列(SEQ ID NO1、4、7、10、13、16、19、22、25、28、31、34)。
實施例2從胎盤cDNA中PCR獲得全長基因取3、6、10月齡的胎盤組織，用Trizol試劑(GIBCO BRL公司)按廠方說明書提取總RNA，用mRNA提純試劑盒(Pharmacia公司)提取mRNA。用MMLV-RT-SuperscriptII(GIBCO BRL)，反轉錄酶在42℃進行反轉錄反應，獲得胎盤cDNA。利用各個基因的轉異引物(如下表所示)，按97℃3′1個循環(huán)；94℃30″→60℃30″→72℃1′，共35個循環(huán)；72℃10′，1個循環(huán)進行PCR擴增，獲得含有完整開放閱讀框序列的各蛋白基因的擴增產(chǎn)物。擴增產(chǎn)物經(jīng)測序驗證，與實施例1測得的序列相符，隨后用常規(guī)技術將擴增產(chǎn)物轉入宿主細胞，獲得重組蛋白(SEQ ID NO2、5、8、11、14、17、20、23、26、29、32、35)。
基因特異引物
實施例3cDNA克隆序列分析1.PP9457A核苷酸序列(SEQ ID N01)長度25541 GCTCTGACAG ATGGCCTATT GAGGTCAACT TGAATGTGAG GGCTACGGTG TGGTTTCAAA61 CATTCATGAT GGATGTATTT TCCTACCCCT AACTTAAGGA GAAAAAAAAA AAGACTTCCT121 TTTTTTTGCC AAAGTCCAGA AAGGGGCCTT TAGCCTTTAG TAGGAGCTCA AATTGTTGGG181 GCCCCTCTAC CTCTCTCAGG GCTAGAACTG CCTGACTCTT GGTGGACGAG CCCTTCAGGG241 TTCTGCTTTC AGCCCCACCT GGACAGAGGC TTACAAGACT AGGGTCTGGA CCAGAATCTG301 TGTATTTCTG TCTGGGACCA GGAAGCCGCA GCTGTCCCAT CATCCCCAGC AAATCCTAGA361 AGTGGAGTCT GGATACTTCA AGGATAGAAG TGTTGGCACG CACAGCCATG GACCCAGCTG421 AGCAGAGCAG ACGCTTTGCA GGCTGCCCCT GGCTTCTTCC TCCCTTTCCC GCTTCTGCTC481 TCTTTATGGA CTGGTCAGAG GGTAGGTGGG AAAGAACAGA CAAGCCATGG GAAGTTGGCA541 GTGGGGAGAT TTCCACTGTG GAAACCGCCT GGGAATTCCG GCCAGCAGCT TCCTCCTTCA601 GCCACCTGGC CATACCCCTT AAATAAGCCC CTCACCTTGC TGCCTCAGGA CCTTCAAGAT661 TCCATCTGTG GGCTGGCCGG CAAGATGGCA CCAGTGGGGA CCCACACCCT GGCTGGGCAG721 AGGTGCTGCT AGCAACCTCT CTTCCTCTAT AAGAGGAAAT GGAAAATGCA GGGTGTGGAA781 TTGCCCTTTG GGGTCCTTCC TTAATTGAAG GCCACCTTCT CACAGGTTTC ATTCTGCAGG841 GATTTACTGG AATCTATTGG TGCTGCTGCA TGAGTCTGCT GACAACCTGA CTGCACAAGG901 ACTGGGTAGC AGACTCCTCA GAGTCCTCTT GACACAAATG TCAGATTTGT GTCACTCTTC961 TGCCTTCGTG AAAAGCCAAT AGCACTCTCA GATATCAGGG GATTTTAGTT CCAAGCAGGG1021 ACCCTGGTTT CCATACTGCC CTCAGCTGGA GTTTGGATCC AAAGGCTCTG GCTAAGTCAT1081 TATGTCACTT TTTCACAGGA ATGTAAATTT GACTGTCACC TCTGAATTTG TTCAGTGTCC1141 CACCATGGTC TATGAGAAGT ACACTGGAAG CGTGGGGGGA ACACATGACA TGATTTGTGA1201 ATATCATCAT CTTTGCCAGA CAAGTCTCCA GGGGATCCCT GTTTCCCAAC TGAAAGGTGT1261 GAACGGACAC ACACACAGCC TGGATGACGC CTTGGCTGTT CTAAGGGGCT GTAAGGTGGG1321 CTCTGGGCCT TCCAGCTAGG CTCTCAAGCA CAGCAGAAGC CTCACTGGGC TGCTATGTCT1381 CTGTATTTGT GGCTTGTGTG GTAGCCTCAG AAGCAGAGCT GTTTGGCAGA CTGGCTGGAG1441 AAATTCCCTC TAGGAGACTT GCCTGTGCTG TGCTTCCAGG TCACAGAGCC CCCCGGAAAC1501 TCACAGGGGC CCTCTTCCCA GAAAAGAATC TATTCTATCA CTTCAGAATC AGGACACTCA1561 AGCTCTGGCA GAGGAAGGCC AAGTTACTTT CATGGTCTTA CCCTCTGCTT TTCCCCTTTT1621 TGCAAAAAAC CACTGGCCAA ATCCGAACCA TTGCCCTTGT TTCCCCCACG TTCTCTCTCA1681 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TCCATAAAAA AAAAAAAAAA AAAAB核苷酸序列(SEQ ID NO2)長度1141 MKRCGRLWHL VKISSHLWML PCLSTAASHP GQSHFLDNSL PSPHRAISLQ TKSWKESCFE61 SLFLQLHVYY DTFSPKETFK SMGTISNRKS TVPAFDWVPI LSTNESSGAR MPGFC.核苷酸及氨基酸組合序列(SEQ ID NO3) 克隆號PP9457起始編碼子1711 ATG 終止編碼子2053 TAA 蛋白質分子量12942.19(注(1)給出的是起始和終止編碼子第一個核苷酸的位置，(2)分子量單位是道爾頓)1 GCT CTG ACA GAT GGC CTA TTG AGG TCA ACT TGA ATG TGA GGG CTA CGG 4849 TGT GGT TTC AAA CAT TCA TGA TGG ATG TAT TTT CCT ACC CCT AAC TTA 9697 AGG AGA AAA AAA AAA AGA CTT CCT TTT TTT TGC CAA AGT CCA GAA AGG 144145 GGC CTT TAG CCT TTA GTA GGA GCT CAA ATT GTT GGG GCC CCT CTA CCT 192193 CTC TCA GGG CTA GAA CTG CCT GAC TCT TGG TGG ACG AGC CCT TCA GGG 240241 TTC TGC TTT CAG CCC CAC CTG GAC AGA GGC TTA CAA GAC TAG GGT CTG 288289 GAC CAG AAT CTG TGT ATT TCT GTC TGG GAC CAG GAA GCC GCA GCT GTC 336337 CCA TCA TCC CCA GCA AAT CCT AGA AGT GGA GTC TGG ATA CTT CAA GGA 384385 TAG AAG TGT TGG CAC GCA CAG CCA TGG ACC CAG CTG AGC AGA GCA GAC 432433 GCT TTG CAG GCT GCC CCT GGC TTC TTC CTC CCT TTC CCG CTT CTG CTC 480481 TCT TTA TGG ACT GGT CAG AGG GTA GGT GGG AAA GAA CAG ACA AGC CAT 528529 GGG AAG TTG GCA GTG GGG AGA TTT CCA CTG TGG AAA CCG CCT GGG AAT 576577 TCC GGC CAG CAG CTT CCT CCT TCA GCC ACC TGG CCA TAC CCC TTA AAT 624625 AAG CCC CTC ACC TTG CTG CCT CAG GAC CTT CAA GAT TCC ATC TGT GGG 672673 CTG GCC GGC AAG ATG GCA CCA GTG GGG ACC CAC ACC CTG GCT GGG CAG 720721 AGG TGC TGC TAG CAA CCT CTC TTC CTC TAT AAG AGG AAA TGG AAA ATG 768769 CAG GGT GTG GAA TTG CCC TTT GGG GTC CTT CCT TAA TTG AAG GCC ACC 816817 TTC TCA CAG GTT TCA TTC TGC AGG GAT TTA CTG GAA TCT ATT GGT GCT 864865 GCT GCA TGA GTC TGC TGA CAA CCT GAC TGC ACA AGG ACT GGG TAG CAG 912913 ACT CCT CAG AGT CCT CTT GAC ACA AAT GTC AGA TTT GTG TCA CTC TTC 960961 TGC CTT CGT GAA AAG CCA ATA GCA CTC TCA GAT ATC AGG GGA TTT TAG10081009 TTC CAA GCA GGG ACC CTG GTT TCC ATA CTG CCC TCA GCT GGA GTT TGG10561057 ATC CAA AGG CTC TGG CTA AGT CAT TAT GTC ACT TTT TCA CAG GAA TGT11041105 AAA TTT GAC TGT CAC CTC TGA ATT TGT TCA GTG TCC CAC CAT GGT CTA11521153 TGA GAA GTA CAC TGG AAG CGT GGG CGG AAC ACA TGA CAT GAT TTG TGA12001201 ATA TCA TCA TCT TTG CCA GAC AAG TCT CCA GGG GAT CCC TGT TTC CCA12481249 ACT GAA AGG TGT GAA CGG ACA CAC ACA CAG CCT GGA TGA CGC CTT GGC12961297 TGT TCT AAG GGG CTG TAA GGT GGG CTC TGG GCC TTC CAG CTA GGC TCT13441345 CAA GCA CAG CAG AAG CCT CAC TGG GCT GCT ATG TCT CTG TAT TTG TGG13921393 CTT GTG TGG TAG CCT CAG AAG CAG AGC TGT TTG GCA GAC TGG CTG GAG14401441 AAA TTC CCT CTA GGA GAC TTG CCT GTG CTG TGC TTC CAG GTC ACA GAG14881489 CCC CCC GGA AAC TCA CAG GGG CCC TCT TCC CAG AAA AGA ATC TAT TCT15361537 ATC ACT TCA GAA TCA GGA CAC TCA AGC TCT GGC AGA GGA AGG CCA AGT15841585 TAC TTT CAT GGT CTT ACC CTC TGC TTT TCC CCT TTT TGC AAA AAA CCA16321633 CTG GCC AAA TCC GAA CCA TTG CCC TTG TTT CCC CCA CGT TCT CTC TCA16801681 GAT CTT TGT CTC GAA GGG AAA ACA TAG TGG ATG AAA AGG TGT GGC AGG17281 Met Lys Arg Cys Gly Arg 61729 CTT TGG CAC CTT GTT AAA ATT TCT AGT CAT CTG TGG ATG TTA CCT TGC17767 Leu Trp His Leu Val Lys Ile Ser Ser His Leu Trp Met Leu Pro Cys 221777 TTG TCC ACA GCA GCC AGT CAC CCT GGC CAG TCC CAC TTC CTG GAT AAT182423 Leu Ser Thr Ala Ala Ser His Pro Gly Gln Ser His Phe Leu Asp Asn 381825 TCT CTA CCC TCA CCC CAC AGA GCC ATC TCT CTC CAG ACC AAA AGC TGG187239 Ser Leu Pro Ser Pro His Arg Ala Ile Ser Leu Gln Thr Lys Ser Trp 541873 AAG GAG AGT TGC TTT GAG AGC TTG TTT TTA CAA CTG CAT GTT TAT TAT192055 Lys Glu Ser Cys Phe Glu Ser Leu Phe Leu Gln Leu His Val Tyr Tyr 701921 GAT ACT TTC TCT CCA AAG GAA ACT TTT AAA TCA ATG GGA ACA ATT AGC196871 Asp Thr Phe Ser Pro Lys Glu Thr Phe Lys Ser Met Gly Thr Ile Ser 861969 AAC AGA AAG AGC ACA GTC CCT GCT TTT GAC TGG GTT CCT ATT TTA AGC201687 Asn Arg Lys Ser Thr Val Pro Ala Phe Asp Trp Val Pro Ile Leu Ser 1022017 ACA AAT GAG AGC TCT GGA GCC AGA ATG CCA GGG TTC TAA CTT CAG CAT2064103 Thr Asn Glu Ser Ser Gly Ala Arg Met Pro Gly Phe *** 1152065 TCA CTT ACT AGC TGT ATG ATC TTG GCC AAG TCA CTT CAC CTC CCT GAG21122113 CCC CAA TTC CCA AGT TTG TGA AAT GGC AAC AAT ACC TAT GTG TCA CTG21602161 GAT TAT TGG TTA AAA CAG AAT GAG ATT CCT TGT GTG AAA ATA GCT ATT22082209 ATA CCT GAC ACA CTC ATC GTA TGG GCT CTG CAA AGG GAT ATT CCC CAA22562257 CCT GTC CTT CCT GAC AGG AAG CAT AGG GCA CTG CAG ATG GGG AAG CAT23042305 GTC ACC TTG GCA GTG ACT CGG TGG CTT CCC AAG CAG GAG TGT CAG GGG23522353 AAC CAT GAG AGA GAG TCT AGG AGC AAA CAC ATC ACC ACC CTG AGC AGA24002401 TAC AGG AGT GGG GAG GGG GCT GTA ACT CAG TGA GTG GCT TCC AGG GGC24482449 CCC AGG CCC TGC TGG ATG TGG GCC AAG CCC TAC AGC TTC CCT AGG CAG24962497 TAA GTA AAA ACA TTC TCC TAG CAT TAA AAT GGT TTC CAT AAA AAA AAA25442545 AAA AAA AAA A 25542.PP9943A核苷酸序列(SEQ ID NO4)長度20391 GCTGAAAATA AAATCAGGCC TGTGTGCTGG GCCTGGCCTG TAGTAAGTAC TTCCCAACCC61 CTTCTCTTGA CCCACAAATG TTGATGGAGC CCTTCTGTGC CAGGCCCTGA GCTGGGCTGA121 GGAGGCAGTG AGAGGCAGCT GACATTGTCC TTTCGTGGGA GAAGAGTTCA CTCAGGCTTC181 TTTCCACTGC GTTAACCCAG CCCGAGGGAG CCAAACCCCT GGAATCTATT CCCCTTGGCA241 AGAACTCCCA GGGTTCCAGG CAGGACTGAC CCCGCACTCC GAGGCATCAG GCCCAGAGCA301 CTTGGCTGAT CCAGGTGCCA TCCTTCCCGA AACACCACCC ACAGGCAGAA AAGAGCCAAA361 CAGGCCAGGA AACCTGTCCC AGATTCTGGC TTCCAGCTGT GGAGGGAATA GCCAGGGCTG421 GTGCAGATGA GTCGGGAAAC CCAGCAGAGA TGGAGGGGGG AGTCTTCGTC ATAACACGTG481 GCACTGGCAC ATTCAAGGTC GGTTAGCATG GATCAGACAG GATCGTAGCA TGATGAGGGG541 TTAGCACAAG GACTAGAGTG GTTCTCAGCC CTGGCTGTAC ATGAGATTTG CCTGGGCAAC601 TCGAAAACTC CGGTGGCTGG GCCATAGACT CCTGAAGTCA GGCTCTCAGG AGCAGAAGGG661 CCATCAGTCA TCGTTTAAGC TCCTCGGGTG CTCCCAATGC ATAGTCAAGG TTGAGAGCTA721 CTGGCCTGGA GCCGTGCCTG GTAACAGTAG GTGCCACCTG CGTGTTAGAT GTGGTTTATA781 ATGGAGACAC GGTGCACAGC TGCTCCAGAG AGACACATCT GGGCAGTTAC AGTCCAGCAC841 AGCAGTGGAG GCTTCCCGCG GCAGCAGGAG AGCCCACAGG AAGCTTTCAG CTCAGTGAAG901 GGAGTCAAGG TCAGGCTTCT TGGAAGGAGG TTGGACAGGG CAGCTTTGGC CTCTGAGTCT961 TGGGGGCCTC CCCATGTGGA ACTGTGCTCT TAAACCAGGG CATCACCACC TCAACAGATG1021 CCAGGGTTTC CTGGTAAATG TAAAATACAC AAGTCAGGCA GGGCACAGGG GCCCACCCCT1081 GTAATTTCAG CACTTTGGGA GGACAAGGCA GGAGGATTGT TAGAGGTCAG GAGTTTGAGA1141 CCAACCTGGG CAATATAATG ATACCCCCCA TCTCTACAAA AAATAAAAAA ATTAGCCAGG1201 CATGGTGATG TGGGAGGATT GTTTGAGCTC AAGTGGTCGA GGCTTCAGTG AGTCATGGTT1261 GCGCCACTGC AGTCCAGCCT GGGCAACAGA GCGAGACCCC GTCTCTATAA AATAAAACAT1321 GCAAATCACT GTCCAGCCAA CACCCCAGTC CAGATCCCTG CATTCGATCC AAGGGAGGCA1381 GACTGCTGGG GGAAATTGAG AGTCCTCGAG GTGCCCCTGG CAGTGAGCGG CCAGAAAGAG1441 AAGCAGGAAG GCGCCAGCAT CACGAGGAAC TGCTTCCCTC AAAGTGCTGG GATTACAGGT1501 GTGAGCCACC GCGCCAGGCC TCAGCCCACT TCTTTTGGGT GGCAATGGTT TGGATATCGT1561 TTGTCCTCAC TAAAATTCAT GTTGAGATTC GAGCCCCAGT GTGGCAGGTG TTGGGATGTG1621 GGGCCTCATA GGAGCTGTGT GGTCTTGGAG GTGGAGTCCT CATGGATAGA TTAATGCCTG1681 CCTTAAGGGG TGAGTGAGTG CTCACCCTTG GGAATTTGGG AATTTGGTTT TCTCTCCCTT1741 GCTTCCTTCA GCACCATGTG ATCTCTGTGC ACACAGCTGC ATCCTTCTGC CCTCCCCCAG1801 AAGCAGCAGC AGCCTCAGGG ATGAGGGAGG TCCTCAGTGA GTGCACCTGC CCAGTCTTGA1861 ACCTTCCAGC CATCAGAATC TGAGCCAAAT CAACCTCTTC CTTTTATAAA GACCCAGCCT1921 CAGGTCTTCT GTCAGAGCAA CACAAAATGG ACTCAGCACG GATCAAATTG TGTCTCCCCC1981 ACCCCCACAA AAAACTTTAT ATTAAAATCC TAACCCCCAG CAAAAAAAAA AAAAAAAAAB核苷酸序列(SEQ ID NO5)長度1391 MVAPLQSSLG NRARPRLYKI KHANHCPANT PVQIPAFDPR EADCWGKLRV LEVPLAVSGQ61 KEKQEGASIT RNCFPQSAGI TGVSHRARPQ PTSFGWQWFG YRLSSLKFML RFEPQCGRCW121 DVGPHRSCVV LEVESSWIDC.核苷酸及氨基酸組合序列(SEQ ID NO6)克隆號PP9943起始編碼子1255 ATG 終止編碼子1672 TAA 蛋白質分子量15661.181 GCT GAA AAT AAA ATC AGG CCT GTG TGC TGG GCC TGG CCT GTA GTA AGT 4849 ACT TCC CAA CCC CTT CTC TTG ACC CAC AAA TGT TGA TGG AGC CCT TCT 9697 GTG CCA GGC CCT GAG CTG GGC TGA GGA GGC AGT GAG AGG CAG CTG ACA 144145 TTG TCC TTT CGT GGG AGA AGA GTT CAC TCA GGC TTC TTT CCA CTG CGT 192193 TAA CCC AGC CCG AGG GAG CCA AAC CCC TGG AAT CTA TTC CCC TTG GCA 240241 AGA ACT CCC AGG GTT CCA GGC AGG ACT GAC CCC GCA CTC CGA GGC ATC 288289 AGG CCC AGA GCA CTT GGC TGA TCC AGG TGC CAT CCT TCC CGA AAC ACC 336337 ACC CAC AGG CAG AAA AGA GCC AAA CAG GCC AGG AAA CCT GTC CCA GAT 384385 TCT GGC TTC CAG CTG TGG AGG GAA TAG CCA GGG CTG GTG CAG ATG AGT 432433 CGG GAA ACC CAG CAG AGA TGG AGG GGG GAG TCT TCG TCA TAA CAC GTG 480481 GCA CTG GCA CAT TCA AGG TCG GTT AGC ATG GAT CAG ACA GGA TCG TAG 528529 CAT GAT GAG GGG TTA GCA CAA GGA CTA GAG TGG TTC TCA GCC CTG GCT 576577 GTA CAT GAG ATT TGC CTG GGC AAC TCG AAA ACT CCG GTG GCT GGG CCA 624625 TAG ACT CCT GAA GTC AGG CTC TCA GGA GCA GAA GGG CCA TCA GTC ATC 672673 GTT TAA GCT CCT CGG GTG CTC CCA ATG CAT AGT CAA GGT TGA GAG CTA 720721 CTG GCC TGG AGC CGT GCC TGG TAA CAG TAG GTG CCA CCT GCG TGT TAG 768769 ATG TGG TTT ATA ATG GAG ACA CGG TGC ACA GCT GCT CCA GAG AGA CAC 816817 ATC TGG GCA GTT ACA GTC CAG CAC AGC AGT GGA GGC TTC CCG CGG CAG 864865 CAG GAG AGC CCA CAG GAA GCT TTC AGC TCA GTG AAG GGA GTC AAG GTC 912913 AGG CTT CTT GGA AGG AGG TTG GAC AGG GCA GCT TTG GCC TCT GAG TCT 960961 TGG GGG CCT CCC CAT GTG GAA CTG TGC TCT TAA ACC AGG GCA TCA CCA10081009 CCT CAA CAG ATG CCA GGG TTT CCT GGT AAA TGT AAA ATA CAC AAG TCA10561057 GGC AGG GCA CAG GGG CCC ACC CCT GTA ATT TCA GCA CTT TGG GAG GAC11041105 AAG GCA GGA GGA TTG TTA GAG GTC AGG AGT TTG AGA CCA ACC TGG GCA11521153 ATA TAA TGA TAC CCC CCA TCT CTA CAA AAA ATA AAA AAA TTA GCC AGG12001201 CAT GGT GAT GTG GGA GGA TTG TTT GAG CTC AAG TGG TCG AGG CTT CAG12481249 TGA GTC ATG GTT GCG CCA CTG CAG TCC AGC CTG GGC AAC AGA GCG AGA12961 Met Val Ala Pro Leu Gln Ser Ser Leu Gly Asn Arg Ala Arg 141297 CCC CGT CTC TAT AAA ATA AAA CAT GCA AAT CAC TGT CCA GCC AAC ACC134415 Pro Arg Leu Tyr Lys Ile Lys His Ala Asn His Cys Pro Ala Asn Thr 301345 CCA GTC CAG ATC CCT GCA TTC GAT CCA AGG GAG GCA GAC TGC TGG GGG139231 Pro Val Gln Ile Pro Ala Phe Asp Pro Arg Glu Ala Asp Cys Trp Gly 461393 AAA TTG AGA GTC CTC GAG GTG CCC CTG GCA GTG AGC GGC CAG AAA GAG144047 Lys Leu Arg Val Leu Glu Val Pro Leu Ala Val Ser Gly Gln Lys Glu 621441 AAG CAG GAA GGC GCC AGC ATC ACG AGG AAC TGC TTC CCT CAA AGT GCT148863 Lys Gln Glu Gly Ala Ser Ile Thr Arg Asn Cys Phe Pro Gln Ser Ala 781489 GGG ATT ACA GGT GTG AGC CAC CGC GCC AGG CCT CAG CCC ACT TCT TTT153679 Gly Ile Thr Gly Val Ser His Arg Ala Arg Pro Gln Pro Thr Ser Phe 941537 GGG TGG CAA TGG TTT GGA 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TCA GGG ATT GTA AAT ACA CCC ATC GGC ACT GTG1680181 Thr Phe Ile Ser Ser Ser Gly Ile Val Asn Thr Pro Ile Gly Thr Val 1961681 TAT CTA GCT CAA GGT TTA TAA ACA CAC CAA TCA ACA CCC TGT GTC TAG1728197 Tyr Leu Ala Gln Gly Leu *** 2031729 CTC AGG GTT TGT GAG TGC ACC AAT CAA CAC TCT GTA TCT AGC TGC TCT17761777 GGT GGG GCC TTG GAG AAC CTG TGT GTC GAA ACT CTG TAT CTA ACT AAT18241825 CTG ATG GGG ACG TGG AGA ACC TTT GTA TCT AGC TCA GGG ATT GTA AAC18721873 GCA CCA ATC AAC GAC CTG TCA AAA CAG GCC ACT CGG CTC TAC CAA TCA19201921 GCA GGA TGT GGG TGG GGC CAG ATA AGA GAA TAA AAG CAG GCT GCC CGA19681969 GCC AGC ATT GGC AAC TCG CTC GGG TCC CCT TCC ACG CTG TGG GAG CTT20162017 TGT TCT TTG CAA TAA ATC TTG CTA CTG CTC AAA AAA AAA AAA AAA AAA20642065 AAA20677.PP11741A核苷酸序列(SEQ ID NO19)長度32221 GTTGGGAAGG ACTTGGGGAC TCCACCTCTT GGCCTGGTTC CCATGGCCCC TAGGGGTCTA61 ACCTACCTGA TCCTGGGTTG GAGAAGCAGG ACCTTCTGGA AGCCCATGTT CCAGCGCTTG121 GGCCCCAGTC CTGATGGGGA TCAGGAATAG GCCCCCTTGC ACAGACCCCC ACCTGGCCAG181 CTCAGTGCCA 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GTC TGT ATC TGC ATT TGC ATG GTG TAT TGG AGA TTG GAG 720721 CTG TGT GTC TGT GCG TGT GTG GGT AGT GTG TAC CGT GTG CAC ATG TAT 768769 GTG TGT GCC TGT GGA CCA GCA CCT GTG TTG CCA CAT TTG GGT GAC GGT 816817 ACA TCC ATG CAC TGG GTC TGC AGG TGT ATT TGC GAG TGC GTG TGT CTG 864865 TCT AAC ACA CTC TGT AGA TGT CGC CGC CTG AAT GAG AGC CAG AGC AGA 912913 GCT CTC CCC AGC CCT TCC CAA GTA CTG TTC CCC TCT ACC GAC GAC TCC 960961 CCA GTT CTC TCC TTC CCT GAT GCA ATG CAC GCC TAG TGG GCT ACG TGT10081009 GCC AAC CCT CCA GGC CTT CTC CTG CCA CAG GCT CTG TCT CTG TCC CGT10561057 CGC TGT GCC TCC TGC CCC TGC TAA CCC AGC CCT CCG TGC CCT GGA TGC11041105 GCC CGG ACA TGG CCA CCC TGC ATG TGT GTC CGC CTG CCC TCC CGC CCC11521 Met Cys Val Arg Leu Pro Ser Arg Pro 91153 ACC CTG CCC CTC AGA TCC ACC TCA GAG GCC CTG GGT CTG GTT TTC ACT120010 Thr Leu Pro Leu Arg Ser Thr Ser Glu Ala Leu Gly Leu Val Phe Thr 251201 GCT GTC CCT CCC TGG TCC CTG CCC TCC ACT CCC ACC CCT TGG TCC CTT124826 Ala Val Pro Pro Trp Ser Leu Pro Ser Thr Pro Thr Pro Trp Ser Leu 411249 TTC TCC TTC TCT CTC TCG TTT CAG AAA AGA GGC CAG CTC TGC AGC CCC129642 Phe Ser Phe Ser Leu Ser Phe Gln Lys Arg Gly Gln Leu Cys Ser Pro 571297 CTC GGG ACG CCC CCA CCA GCT CAA ATT CCG AGT GCA GAA AAG AAA CCG134458 Leu Gly Thr Pro Pro Pro Ala Gln Ile Pro Ser Ala Glu Lys Lys Pro 731345 GAC CCC CCA GTG AGG CCT GCC AGG CCT CCC GGA CCC CTT GTT ACT CAG139274 Asp Pro Pro Val Arg Pro Ala Arg Pro Pro Gly Pro Leu Val Thr Gln 891393 GAA CCT CAC CTT GGA CGG AAT GGG ATG GGG GCT TCG GTG CCC ACC AAC144090 Glu Pro His Leu Gly Arg Asn Gly Met Gly Ala Ser Val Pro Thr Asn 1051441 CCC CCA CCT CCA CTC TGC CAT TCC GGC CCA CCT CCC TCT GGC CGG ACA1488106 Pro Pro Pro Pro Leu Cys His Ser Gly Pro Pro Pro Ser Gly Arg Thr 1211489 GAA CTG GTG CTC TCT TCT CCC CAC TGT GCC CGT CCG CGG ACC GGG GAC1536122 Glu Leu Val Leu Ser Ser Pro His Cys Ala Arg Pro Arg Thr Gly Asp 1371537 CCT TCC CCG TGC CCT ACC CCC TCC CAT TTT GAT GGT GTC TGT GAC ATT1584138 Pro Ser Pro Cys Pro Thr Pro Ser His Phe Asp Gly Val Cys Asp Ile 1531585 TCC TGT TGC GAA GTA AAA GAG GGA CCC CTG CGT CCT GCT CCT TTC TCT1632154 Ser Cys Cys Glu Val Lys Glu Gly Pro Leu Arg Pro Ala Pro Phe Ser 1691633 TGC AGT CTG CTT GTC CAT GTG TCT ATT TTT CCA CTT GTC CAT CTG TCC1680170 Cys Ser Leu Leu Val His Val Ser Ile Phe Pro Leu Val His Leu Ser 1851681 AGT AAG GAG GTA ATG GTG ACC CAT GCT GGT CCG CTC GGA CCC CCA TCC1728186 Ser Lys Glu Val Met Val Thr His Ala Gly Pro Leu Gly Pro Pro Ser 2011729 TCC TCT CCC CAC AGC TGG GCC CTG CTC AGC TGG TCC TGC TGG ATG CAG1776202 Ser Ser Pro His Ser Trp Ala Leu Leu Ser Trp Ser Cys Trp Met Gln 2171777 TGC CCC TTT GGA CCC CCT TGT CGC CTG GCC TCC CAC TCC CGG CCA CCT1824218 Cys Pro Phe Gly Pro Pro Cys Arg Leu Ala Ser His Ser Arg Pro Pro 2331825 GGC CTG GCA GCT CTG CAG CTG TTG CTC TGT CCC GGT GGG AGA AAG TCC1872234 Gly Leu Ala Ala Leu Gln Leu Leu Leu Cys Pro Gly Gly Arg Lys Ser 2491873 AGC CAG GCC TCC ACT TCC CCT GGG GCA TCC CAA CCT CAG CCC TGC ACA1920250 Ser Gln Ala Ser Thr Ser Pro Gly Ala Ser Gln Pro Gln Pro Cys Thr 2651921 GAC CCA GCG TCT GCC CTT ATT TGC TCC CCT GCA GAC AAG GAC GAG TGC1968266 Asp Pro Ala Ser Ala Leu Ile Cys Ser Pro Ala Asp Lys Asp Glu Cys 2811969 TCC AAG GAT AAC GGC GGC TGC CAG CAG GAC TGC GTC AAC ACG TTC GGC2016282 Ser Lys Asp Asn Gly Gly Cys Gln Gln Asp Cys Val Asn Thr Phe Gly 2972017 AGT TAT GAG TGC CAA TGC CGC AGT GGC TTC TGT CCT CCA TGA CAA CAA2064298 Ser Tyr Glu Cys Gln Cys Arg Ser Gly Phe Cys Pro Pro *** 3112065 GCA CGA CTG CAA AGA GGT ACG GGC TGC ATG CCA GGG GCA TCT GGG CTT21122113 GAA GGA CCT GCT GCT GGG AGT GGA AGC CCA GAG GAT CAT CTC CAT CAG21602161 CCT CCG TTT AGA TTC TGG GGC CTG TAT GAT CTC TAA GGC CCC CTC ATT22082209 CCC CCA CCC ACC TGG TAC ATA GAT CCT CCT CCC GCA GTG TCG GAG CCA22562257 CAC GCT CAC TTC TGT TGC CCA CAT TAG GAG AGG AGG AGC TCA CGG CTG23042305 CTC TGA GGC TTC ATT TTC AGA CTT TTC TAG TTT GTG CTT CTT AAA ACC23522353 ATG TCC AAG TCT CTT TGT GAC TTC CTA CCG GCA CAG AGG CGA GAA AGG24002401 ATA GTG GGT AAG AGC ACA GCC TCC AGA GCC AGG TGG CCT GGC CCA GCC24482449 CTG CCG CTT CAC TAG CTG TGT GCC TTT GAG TGA CTC CTT GAC CCT CTC24962497 TGT GCC TTG GTT TGC TCC TGG GTA AAA TGT AGA TAA TAA TAA TAG TAC25442545 CCA CCT CAG AGA GCA TTG GGA GCT TGA AGG GCC CCA AGC AGG GCC TGG25922593 CTC ACC GCA AGC ACA ATG GCA TCT GTT ACC ACT ATC AGT CAC ACT TAT26402641 AAC CCC TGG GGA TGG TCA GAA CAG GGC CAC TTG CTT CCT GGC AGT GAA26882689 GCC CTG CAC ACA TTT AAA AAT AGC TCT AGG CCG GGC ACG ATG GCT CAT27362737 GCC TGT AAT CCC AGC ACT TTG GGA GGC CGA GGC AAG GAG GAT CGC TTG27842785 AGC TCA GGC ATT CAA GAC CAG CCT GAG CAA CAT AGT GAG ACT CTG TCT28322833 CTA TTT TAC TTT TAA ACA GGT TTT TAA ACT AGA AAT AAA GTA AAA TAG28802881 GCC AGT GCG GTG GTT CAC ACC TGT AAT CCC AGC ACT TTG GGA GGC TGA29282929 GGT GGG CAT GAT TGC GTC AGC CCA GGA GTT TAA GAC CAA CCT GGG CAA29762977 CAT GGC GAA ACC CCA TCT CTA CAA TAA ATA CAA AAA ATT AGC TGG ATG3025 TGG TGG TGC ATG CCT ATA GTC CCA GCT ACC CTG GAG GCT GAG GTG GGA3073 GAA TCA CCT GAG TCT GGG GAG GCT GAG GCT GCA TGA GCC GAG ATC ACA3121 CCA CTG TAC TCC AGC CTG GGT GAC AGA GTG GGA AAA AAC AAA TAA AAA3169 TAT AAA TAA ATA AAT AAA GCA AAA TAA AAC CAA AAA AAA AAA AAA AAA3217 AAA AAA8.PP12301A核苷酸序列(SEQ ID NO22)長度14041 GCCGGATTGC AGCACCTGGG ATTGGAGTTT GGAATCCTGC CTTCGATGTC ACCCCCCACG61 ACCTCATCAC TGGTGGCATC ATCACAGAAC TGGGGGTCTT TGCCCCTGAG GAGCTCCGGA121 CAGCCCTAAC CACCACCATC TCTTCCAGGG ATGGAACCCT AGATGGACCC CAGATGTAAC181 CAACTCAGCT CTCCCTAGCC TGCCTCTCTA GGTTTTTCAA TACATTTCTT GAATGGCTAC241 CCAAAAGCTG ACCGTCCAGC CCCTGACCAC ACTTGTTCCT AGTGCAGGGA GCTCAGACAG301 GGCCTTCCAT CTAGAGCCCA GCACCTAGAG CCAGGCTGCC CAGATTCAAA TCCTGACTCC361 GCCACTTTTC CCAAAGTGCT GGGACTACAG GCATGAGCCA CTGTGCCTGA CCTTACAGCA421 GTATTTTTTA AAAATCAAAA TTAATGCAAA AATCCATGAT GAGGCCAGGC TTGGTGGCTC481 ATGCCTGTGA TTCCAGCACT TTGGGAGGAT CCCTTGAGCC CAGGTGTTTG AGACCAGTTT541 GGGTAACATA GGAAGAGCTT GTCTCTACAA ACAAAAATTT AAAAACAATG AGCTGGGCAT601 GGAACTCACA CCTCTAGCCC CAGCTACTCG GGCTGAGGTG GGAGGATGGC TTGAGCCCAG661 GAGTTCAAGG ATGCAGTGTG CTTTGATTGC ACTACTGCGC TTCACCCTGG GCAACAGAGT721 GAGACCCCAT CTCTTTAAAA AAAAAAAAAA ATCCATGATG AACAAAACAA GTATTTGTTT781 GAGACGGGGT CTCGCTCTGT CGCCCAGGCT GGAGTGCAGT GGTGCCATCT CAGCTCACTG841 CAACCTCCGC CTTCTGGGTT CAAGCGACTC TCCTGCCTCA GCCTCCCGAG TAGCTGGGAT901 TGCAGGAGCC TGGCACTATG CCTGGCTAAT TTTTGTATTT TTATTGGAGA CACCATGTTG961 GTCGTGGCTG GTCTCCAACT CCTGACCTCG GGTGATCCGC GCCCCGCGGC CTCCGAAAGT1021 GCTGGGATTA CAGGCGTGAG CCACCGTGCC CGGCCTAAAT AAAATTTTGA AGAGGCTAGA1081 ACCCCGCACT TGTGCCTTGA GCTTACTGAC CTCAACACCC TGGTTCCACT AAAACTTTAT1141 TTACAAAATT ATGCTGCCGG TCTGCAGGAT GTAGTTTAAC AATTTGATTA TTTTGGATAT1201 TAAAATATTT TTTAAGTCTT GAAAATATTG TTTACTATTA CCAAAGTTTT TGAACCTTCT1261 TAAATTCTGT ACCAGAGGTG AGTGCCACAC CCTAACCTAG TCTGAGTTTT TATGTGTAAA1321 GATCATAAAA CGTTGTAAGT TTTCTAAAAC ACATAAGCTC TCAATAAACG TTAGCTTATC1381 ATTGAAAAAA AAAAAAAAAA AAAAB核苷酸序列(SEQ ID NO23)長度1281MELTPLAPAT RAEVGGWLEP RSSRMQCALI ALLRFTLGNR VRPHLFKKKK KSMMNKTSIC6 LRRGLALSPR LECSGAISAH CNLRLLGSSD SPASASRVAG IAGAWHYAWL IFVFLLETPC121WSWLVSNSC.核苷酸及氨基酸組合序列(SEQ ID NO24) 克隆號PP12301起始編碼子599 ATG 終止編碼子983 TGA 蛋白質分子量14138.861G CCG GAT TGC AGC ACC TGG GAT TGG AGT TTG GAA TCC TGC CTT CGA 4647 TGT CAC CCC CCA CGA CCT CAT CAC TGG TGG CAT CAT CAC AGA ACT GGG 9495 GGT CTT TGC CCC TGA GGA GCT CCG GAC AGC CCT AAC CAC CAC CAT CTC 142143 TTC CAG GGA TGG AAC CCT AGA TGG ACC CCA GAT GTA ACC AAC TCA GCT 190191 CTC CCT AGC CTG CCT CTC TAG GTT TTT CAA TAC ATT TCT TGA ATG GCT 238239 ACC CAA AAG CTG ACC GTC CAG CCC CTG ACC ACA CTT GTT CCT AGT GCA 286287 GGG AGC TCA GAC AGG GCC TTC CAT CTA GAG CCC AGC ACC TAG AGC CAG 334335 GCT GCC CAG ATT CAA ATC CTG ACT CCG CCA CTT TTC CCA AAG TGC TGG 382383 GAC TAC AGG CAT GAG CCA CTG TGC CTG ACC TTA CAG CAG TAT TTT TTA 430431 AAA ATC AAA ATT AAT GCA AAA ATC CAT GAT GAG GCC AGG CTT GGT GGC 478479 TCA TGC CTG TGA TTC CAG CAC TTT GGG AGG ATC CCT TGA GCC CAG GTG 526527 TTT GAG ACC AGT TTG GGT AAC ATA GGA AGA GCT TGT CTC TAC AAA CAA 574575 AAA TTT AAA AAC AAT GAG CTG GGC ATG GAA CTC ACA CCT CTA GCC CCA 6221 Met Glu Leu Thr Pro Leu Ala Pro 8623 GCT ACT CGG GCT GAG GTG GGA GGA TGG CTT GAG CCC AGG AGT TCA AGG 6709 Ala Thr Arg Ala Glu Val Gly Gly Trp Leu Glu Pro Arg Ser Ser Arg 24671 ATG CAG TGT GCT TTG ATT GCA CTA CTG CGC TTC ACC CTG GGC AAC AGA 71825 Met Gln Cys Ala Leu Ile Ala Leu Leu Arg Phe Thr Leu Gly Asn Arg 40719 GTG AGA CCC CAT CTC TTT AAA AAA AAA AAA AAA TCC ATG ATG AAC AAA 76641 Val Arg Pro His Leu Phe Lys Lys Lys Lys Lys Ser Met Met Asn Lys 56767 ACA AGT ATT TGT TTG AGA CGG GGT CTC GCT CTG TCG CCC AGG CTG GAG 81457 Thr Ser Ile Cys Leu Arg Arg Gly Leu Ala Leu Ser Pro Arg Leu Glu 72815 TGC AGT GGT GCC ATC TCA GCT CAC TGC AAC CTC CGC CTT CTG GGT TCA 86273 Cys Ser Gly Ala Ile Ser Ala His Cys Asn Leu Arg Leu Leu Gly Ser 88863 AGC GAC TCT CCT GCC TCA GCC TCC CGA GTA GCT GGG ATT GCA GGA GCC 91089 Ser Asp Ser Pro Ala Ser Ala Ser Arg Val Ala Gly Ile Ala Gly Ala 104911 TGG CAC TAT GCC TGG CTA ATT TTT GTA TTT TTA TTG GAG ACA CCA TGT 958105 Trp His Tyr Ala Trp Leu Ile Phe Val Phe Leu Leu Glu Thr Pro Cys 120959 TGG TCG TGG CTG GTC TCC AAC TCC TGA CCT CGG GTG ATC CGC GCC CCG1006121 Trp Ser Trp Leu Val Ser Asn Ser *** 1291007 CGG CCT CCG AAA GTG CTG GGA TTA CAG GCG TGA GCC ACC GTG CCC GGC10541055 CTA AAT AAA ATT TTG AAG AGG CTA GAA CCC CGC ACT TGT GCC TTG AGC11021103 TTA CTG ACC TCA ACA CCC TGG TTC CAC TAA AAC TTT ATT TAC AAA ATT11501151 ATG CTG CCG GTC TGC AGG ATG TAG TTT AAC AAT TTG ATT ATT TTG GAT11981199 ATT AAA ATA TTT TTT AAG TCT TGA AAA TAT TGT TTA CTA TTA CCA AAG12461247 TTT TTG AAC CTT CTT AAA TTC TGT ACC AGA GGT GAG TGC CAC ACC CTA12941295 ACC TAG TCT GAG TTT TTA TGT GTA AAG ATC ATA AAA CGT TGT AAG TTT13421343 TCT AAA ACA CAT AAG CTC TCA ATA AAC GTT AGC TTA TCA TTG AAA AAA13901391 AAA AAA AAA AAA AA 14049.PP12616A核苷酸序列(SEQ ID NO25)長度9931 GCCGCAGTCC CATCATTCAG TTCCGTAGGG TCACCGGCGC GGCAGTGGCC TCGCAGGGCG61 CTGGGTCCCT CTCCCCAGCT CTCCTCCCCC TGGCCCCGTC GCCCCGCCCT CGCCGGGCTG121 GGCTGCGGGG TCAGGGGCCG AGCGGAGAGG GGTGAGTATT CCCCACAGCC CTTGCCGGTT181 GCCTCCTCCC GGCTCTGCTT CCCACACGGT CCTTGCCCCA CTCCTAGGAC 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AGVQLRDLSS LQPPPSGFKQ FSCLSLPSNW DYRGSPLHLA121 NFLYFC.核苷酸及氨基酸組合序列(SEQ ID NO27) 克隆號PP12616起始編碼子448 ATG 終止編碼子823 TAG 蛋白質分子量14216.381 GCC GCA GTC CCA TCA TTC AGT TCC GTA GGG TCA CCG GCG CGG CAG TGG 4849 CCT CGC AGG GCG CTG GGT CCC TCT CCC CAG CTC TCC TCC CCC TGG CCC 9697 CGT CGC CCC GCC CTC GCC GGG CTG GGC TGC GGG GTC AGG GGC CGA GCG 144145 GAG AGG GGT GAG TAT TCC CCA CAG CCC TTG CCG GTT GCC TCC TCC CGG 192193 CTC TGC TTC CCA CAC GGT CCT TGC CCC ACT CCT AGG ACA GGG AGG AAG 240241 GGC ACG CGC GGG TAG GCG GGA AAC AGC CCA GTC CTG AAC AAA AGG CCG 288289 GGG AAG CGG GTC CCC GCC GGT AAC TGC AGG CCT GTG CTG GCC GCC GCG 336337 AGC GGG AAG GGC GAG GAC ACT CCC TCC TCG GGG ACC CGG TCC CCG TCG 384385 CGC ACA CGG TGT CAC CAG CAC ACC TGG CCC AGT ACC CAA AGC ACC CTC 432433 GAA TTA TCA TTT AAC ATG GAA GAA GAT GAG TTC ATT GGA GAA AAA ACA 4801 Met Glu Glu Asp Glu Phe Ile Gly Glu Lys Thr 11481 TTC CAA CGT TAT TGT GCA GAA TTC ATT AAA CAT TCA CAA CAG ATA GGT 52812 Phe Gln Arg Tyr Cys Ala Glu Phe Ile Lys His Ser Gln Gln Ile Gly 27529 GAT AGT TGG GAA TGG AGA CCA TCA AAG GAC TGT TCT GAT GGC TAC ATG 57628 Asp Ser Trp Glu Trp Arg Pro Ser Lys Asp Cys Ser Asp Gly Tyr Met 43577 TGC AAA ATA CAC TTT CAA ATT AAG AAT GGG TCT GTG ATG TCA CAT CTA 62444 Cys Lys Ile His Phe Gln Ile Lys Asn Gly Ser Val Met Ser His Leu 59625 GGA GCA TCT ACC CAT GGA CAG ACA TGT CTT CCC ATG GAG GTG AAG TCT 67260 Gly Ala Ser Thr His Gly Gln Thr Cys Leu Pro Met Glu Val Lys Ser 75673 TGC TCT GTC ACC CAG GCT GGA GTG CAG TTG CGT GAT CTC AGC TCA CTG 72076 Cys Ser Val Thr Gln Ala Gly Val Gln Leu Arg Asp Leu Ser Ser Leu 91721 CAA CCT CCG CCT TCT GGG TTC AAG CAG TTC TCC TGC CTC AGC CTT CCG 76892 Gln Pro Pro Pro Ser Gly Phe Lys Gln Phe Ser Cys Leu Ser Leu Pro 107769 AGT AAC TGG GAC TAC AGG GGT TCA CCA CTA CAC CTG GCT AAT TTT TTG 816108 Ser Asn Trp Asp Tyr Arg Gly Ser Pro Leu His Leu Ala Asn Phe Leu 123817 TAT TTT TAG TAG AGA TAA GGT TTC ACC ATG TTG GTC AGG CTG GTC TTG 864124 Tyr Phe *** 126865 AAC TCC TGA CAT CAA GTA ATC CAT CCG CCT CAG CCT CCC AAA GTG CTG 912913 AGA TTA CAG GCA TGA GCC ACT GTG CCT GGC CCT GAG CTT AAA ATA AAA 960961 GTT AAA TTA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA 99310. PP12723A核苷酸序列(SEQ ID NO28)長度15481 GCAGAGTTTG GGGGTTGTTT GGGATTAGTG AAGCTACTGC CTTTGCCGCC AGCGCAGCCT61 CAGAGTTTGA TTATTTGCAA TGTCAGGCTT TGAAAACTTA AACACGGATT TCTACCAGAC121 AAGTTACAGC ATCGATGATC AGTCACAGCA GTCCTATGAT TATGGAGGAA GTGGAGGACC181 CTATAGCAAA CAGTATGCTG GCTATGACTA TTCGCAGCAA GGCAGATTTG TCCCTCCAGA241 CATGATGCAG CCACAACAGC CATACACCGG GCAGATTTAC CAGCCAACTC AGGCATATAC301 TCCAGCTTCA CCTCAGCCTT TCTATGGAAA CAACTTTGAG GATGAGCCAC CTTTATTAGA361 AGAGTTAGGT ATCAATTTTG ACCACATCTG GCAAAAAACA CTAACAGTAT TACATCCGTT421 AAAAGTAGCA GATGGCAGCA TCATGAATGA AACTGATTTG GCAGGTCCAA TGGTTTTTTG481 CCTTGCTTTT GGAGCCACAT TGCTACTGGC TGGCAAAATC CAGTTTGGCT ATGTATACGG541 GATCAGTGCA ATTGGATGTC TAGGAATGTT TTGTTTATTA AACTTAATGA GTATGACAGG601 TGTTTCATTT GGTTGTGTGG CAAGTGTCCT TGGATATTGT CTTCTGCCCA TGATCCTACT661 TTCCAGCTTT GCAGTGATAT TTTCTTTGCA AGGAATGGTA GGAATCATTC TCACTGCTGG721 GATTATTGGA TGGTGTAGTT TTTCTGCTTC CAAAATATTT ATTTCTGCAT TAGCCATGGA781 AGGACAGCAA CTTTTAGTAG CATATCCTTG CGCTTTGTTA TATGGAGTCT TTGCCCTGAT841 TTCCGTCTTT TGAAAATTTA TCTGGGATGT GGACATCAGT GGGCCAGATG TACAAAAAGG901 ACCTTGAACT CTTACATTGG ACCAGCAAAC TGCTGCAGCG CAACTCTCAT GCAGATTTTA961 CATTTGACTG TTGGAGCAAT GAAAGTAAAC GTGTATCTCT TGTTCATTTT TATAGAACTT1021 TTGCATACTA TATTGGATTT ACCTGCGGTG TGACTAGCTT TAAATGTTTG TGTTTATACA1081 GATAAGAAAT GCTATTTCTT TCTGGTTCCT GCAGCCATTG AAAAACCTTT TTCCTTGCAA1141 ATTATAATGT TTTTGATAGA TTTTTATCAA CTGTGGGAAA CCAAACACAA AGCTGATAAC1201 CTTTCTTAAA AACGACCCAG TCACAGTAAA GAAGACACAA GACGGCCGGG CGTGGTAGCT1261 CACGCCTGTA ATCCCAGCAC TTTGGGAGGC CGAGGCGGGC GGATCACAAG GGCAGGAGAT1321 CGAGACCATC CTGGTTAACA CGGTGAAACC CCGACTCTAC TAAAACTACA AAAAAATTAG1381 CTGGGCGTGG TGGCGGGCGC CTGTAGTCCC AGCTACTCAG GAGGCTGAGG CAGGAGAAAA1441 GTGTGAACCC AGGAGGCGGA GCTTGCAGTG AGCCGAGATC ACACCACTGC ACTCCATACC1501 AGCCTGGGTG ACAGGGTGAG ACTCTGTTTC AAAAAAAAAA AAAAAAAAB核苷酸序列 (SEQ ID NO29) 長度2571 MSGFENLNTD FYQTSYSIDD QSQQSYDYGG SGGPYSKQYA GYDYSQQGRF VPPDMMQPQQ61 PYTGQIYQPT QAYTPASPQP FYGNNFEDEP PLLEELGINF DHIWQKTLTV LHPLKVADGS121 IMNETDLAGP MVFCLAFGAT LLLAGKIQFG YVYGISAIGC LGMFCLLNLM SMTGVSFGCV181 ASVLGYCLLP MILLSSFAVI FSLQGMVGII LTAGIIGWCS FSASKIFISA LAMEGQQLLV241 AYPCALLYGV FALISVFC.核苷酸及氨基酸組合序列(SEQ ID NO30) 克隆號PP12723起始編碼子80 ATG 終止編碼子851 TGA 蛋白質分子量27987.811G CAG AGT TTG GGG GTT GTT TGG GAT TAG TGA AGC TAC TGC CTT TGC 4647 CGC CAG CGC AGC CTC AGA GTT TGA TTA TTT GCA ATG TCA GGC TTT GAA 941 Met Ser Gly Phe Glu 595 AAC TTA AAC ACG GAT TTC TAC CAG ACA AGT TAC AGC ATC GAT GAT CAG 1426 Asn Leu Asn Thr Asp Phe Tyr Gln Thr Ser Tyr Ser Ile Asp Asp Gln 21143 TCA CAG CAG TCC TAT GAT TAT GGA GGA AGT GGA GGA CCC TAT AGC AAA 19022 Ser Gln Gln Ser Tyr Asp Tyr Gly Gly Ser Gly Gly Pro Tyr Ser Lys 37191 CAG TAT GCT GGC TAT GAC TAT TCG CAG CAA GGC AGA TTT GTC CCT CCA 23838 Gln Tyr Ala Gly Tyr Asp Tyr Ser Gln Gln Gly Arg Phe Val Pro Pro 53239 GAC ATG ATG CAG CCA CAA CAG CCA TAC ACC GGG CAG ATT TAC CAG CCA 28654 Asp Met Met Gln Pro Gln Gln Pro Tyr Thr Gly Gln Ile Tyr Gln Pro 69287 ACT CAG GCA TAT ACT CCA GCT TCA CCT CAG CCT TTC TAT GGA AAC AAC 33470 Thr Gln Ala Tyr Thr Pro Ala Ser Pro Gln Pro Phe Tyr Gly Asn Asn 85335 TTT GAG GAT GAG CCA CCT TTA TTA GAA GAG TTA GGT ATC AAT TTT GAC 38286 Phe Glu Asp Glu Pro Pro Leu Leu Glu Glu Leu Gly Ile Asn Phe Asp 101383 CAC ATC TGG CAA AAA ACA CTA ACA GTA TTA CAT CCG TTA AAA GTA GCA 430102 His Ile Trp Gln Lys Thr Leu Thr Val Leu His Pro Leu Lys Val Ala 117431 GAT GGC AGC ATC ATG AAT GAA ACT GAT TTG GCA GGT CCA ATG GTT TTT 478118 Asp Gly Ser Ile Met Asn Glu Thr Asp Leu Ala Gly Pro Met Val Phe 133479 TGC CTT GCT TTT GGA GCC ACA TTG CTA CTG GCT GGC AAA ATC CAG TTT 526134 Cys Leu Ala Phe Gly Ala Thr Leu Leu Leu Ala Gly Lys Ile Gln Phe 149527 GGC TAT GTA TAC GGG ATC AGT GCA ATT GGA TGT CTA GGA ATG TTT TGT 574150 Gly Tyr Val Tyr Gly Ile Ser Ala Ile Gly Cys Leu Gly Met Phe Cys 165575 TTA TTA AAC TTA ATG AGT ATG ACA GGT GTT TCA TTT GGT TGT GTG GCA 622166 Leu Leu Asn Leu Met Ser Met Thr Gly Val Ser Phe Gly Cys Val Ala 181623 AGT GTC CTT GGA TAT TGT CTT CTG CCC ATG ATC CTA CTT TCC AGC TTT 670182 Ser Val Leu Gly Tyr Cys Leu Leu Pro Met Ile Leu Leu Ser Ser Phe 197671 GCA GTG ATA TTT TCT TTG CAA GGA ATG GTA GGA ATC ATT CTC ACT GCT 718198 Ala Val Ile Phe Ser Leu Gln Gly Met Val Gly Ile Ile Leu Thr Ala 213719 GGG ATT ATT GGA TGG TGT AGT TTT TCT GCT TCC AAA ATA TTT ATT TCT 766214 Gly Ile Ile Gly Trp Cys Ser Phe Ser Ala Ser Lys Ile Phe Ile Ser 229767 GCA TTA GCC ATG GAA GGA CAG CAA CTT TTA GTA GCA TAT CCT TGC GCT 814230 Ala Leu Ala Met Glu Gly Gln Gln Leu Leu Val Ala Tyr Pro Cys Ala 245815 TTG TTA TAT GGA GTC TTT GCC CTG ATT TCC GTC TTT TGA AAA TTT ATC 862246 Leu Leu Tyr Gly Val Phe Ala Leu Ile Ser Val Phe *** 258863 TGG GAT GTG GAC ATC AGT GGG CCA GAT GTA CAA AAA GGA CCT TGA ACT 910911 CTT ACA TTG GAC CAG CAA ACT GCT GCA GCG CAA CTC TCA TGC AGA TTT 958959 TAC ATT TGA CTG TTG GAG CAA TGA AAG TAA ACG TGT ATC TCT TGT TCA10061007 TTT TTA TAG AAC TTT TGC ATA CTA TAT TGG ATT TAC CTG CGG TGT GAC 10541055 TAG CTT TAA ATG TTT GTG TTT ATA CAG ATA AGA AAT GCT ATT TCT TTC 11021103 TGG TTC CTG CAG CCA TTG AAA AAC CTT TTT CCT TGC AAA TTA TAA TGT 11501151 TTT TGA TAG ATT TTT ATC AAC TGT GGG AAA CCA AAC ACA AAG CTG ATA 11981199 ACC TTT CTT AAA AAC GAC CCA GTC ACA GTA AAG AAG ACA CAA GAC GGC 12461247 CGG GCG TGG TAG CTC ACG CCT GTA ATC CCA GCA CTT TGG GAG GCC GAG 12941295 GCG GGC GGA TCA CAA GGG CAG GAG ATC GAG ACC ATC CTG GTT AAC ACG 13421343 GTG AAA CCC CGA CTC TAC TAA AAC TAC AAA AAA ATT AGC TGG GCG TGG 13901391 TGG CGG GCG CCT GTA GTC CCA GCT ACT CAG GAG GCT GAG GCA GGA GAA 14381439 AAG TGT GAA CCC AGG AGG CGG AGC TTG CAG TGA GCC GAG ATC ACA CCA 14861487 CTG CAC TCC ATA CCA GCC TGG GTG ACA GGG TGA GAC TCT GTT TCA AAA 15341535 AAA AAA AAA AAA AA 154811.PP14356A核苷酸序列(SEQ ID NO31)長度12501 GAAAATCCTC AACAAAAATT TGCAAGTAGA ATCCAATAGT GTATAAAAAA AATTATACAC61 CACAACCAAA TACTGTAGCA TACCAAGTGT GTAGTATCCC AAGTATGTAA AACTGGTTCA121 GCATTCTAAA GTCAATTAAT GTCATCCATC ACATCGACAA ACTAAGGAAG AAAAAATGAC181 ATGATCATAT CAATAGATAC AGACAAAGTA TTTGTCAAAA TCCAACATCT ATATATGACA241 AAAGCTCTCA GTAAACTAGA AATATAGGGG AACTTCCTCA ACTTGATAAG GAATGTCTAT301 TAAAAAAACT ACAGTTAACA TCATACTTAA TGACGATAAA CTGTACAGAA GCTTTCTCAC361 TAAGATCAGA AACAAGCCAA ATATGTCATC TCTAATAAAC TTCTTTTCAA TGCCATGCTA421 GAAGCCCTCG CTAATACAAT AAATAAGACA AGTAAAGAAA ATAACAGGTA TACTGATTGG481 AAAGGAAGAA ATAAAAACTG TCTTTGTTCA CAGATGTCAT GATTGTCTAT GTAGAAAATC541 AAAAGAATTA ACAACAACAA CAACCAAAAA AAAAACTCCT GAAACTAATA AGTGAGTATA601 GTGAAGTTGC AGGGTACAAG GCTAATACAC AAAAGTCAAG TGCTTTCCTA TGTACCAACA661 ATGAACAAGT AGGATTTGAA TTTAAACACA TAATGCCATT TACATTAGCA CCACAAGAAT721 ACACAACACT TAGATATAAA AATCTAACAA CATATGTACA AGATTTATGT GAGGAAAAGT781 GCAAAACTCT AATGAAAGAA ATTAGAGATG ATCTAAATAA ATGGAGAGAT ATTCAACATT841 CATGGATAGG AAGACTCAAT ATTGTCAAGA TGTCAGTTCT TCCCAACTTG ATGTATATAT901 TCAATACAAT ACTAATCAAA ATCCTACAGA GTTATTTTGT GGATATTGAC AAACTAGTTC961 TAAAGTTTAT ATGTAGAGAC AAAAGACCCA GAATAGCCAA CGCAGTACTG AAGGAGAAGA1021 ACAAAGCCAG AGGACTGGCA CTACTTAACG TCAAGACTTA CCGTAAAGCG ACAGTAATCA1081 CGACAGTGTG GTATTTGTGA AAGAATAGAC CTCTACCAAT AGTTCAGTGG AATAAAATAG1141 AGGGCCTAGA AATAGACCCA CATAAATATA GTCAACTGAC CTTTGACAAA GCAGAAAACA1201 AAAGGTACTG GAACAACTGG ACAACCACAT GCAAAAAAAA AAAAAAAAAAB核苷酸序列(SEQ ID NO32)長度1351 MPFTLAPQEY TTLRYKNLTT YVQDLCEEKC KTLMKEIRDD LNKWRDIQHS WIGRLNIVKM61 SVLPNLMYIF NTILIKILQS YFVDIDKLVL KFICRDKRPR IANAVLKEKN KARGLALLNV121 KTYRKATVIT TVWYLC.核苷酸及氨基酸組合序列(SEQ ID NO33) 克隆號PP14356起始編碼子693 ATG 終止編碼子1098 TGA 蛋白質分子量16072.351 GA AAA TCC TCA ACA AAA ATT TGC AAG TAG AAT CCA ATA GTG TAT AAA 4748 AAA AAT TAT ACA CCA CAA CCA AAT ACT GTA GCA TAC CAA GTG TGT AGT 9596 ATC CCA AGT ATG TAA AAC TGG TTC AGC ATT CTA AAG TCA ATT AAT GTC 143144 ATC CAT CAC ATC GAC AAA CTA AGG AAG AAA AAA TGA CAT GAT CAT ATC 191192 AAT AGA TAC AGA CAA AGT ATT TGT CAA AAT CCA ACA TCT ATA TAT GAC 239240 AAA AGC TCT CAG TAA ACT AGA AAT ATA GGG GAA CTT CCT CAA CTT GAT 287288 AAG GAA TGT CTA TTA AAA AAA CTA CAG TTA ACA TCA TAC TTA ATG ACG 335336 ATA AAC TGT ACA GAA GCT TTC TCA CTA AGA TCA GAA ACA AGC CAA ATA 383384 TGT CAT CTC TAA TAA ACT TCT TTT CAA TGC CAT GCT AGA AGC CCT CGC 431432 TAA TAC AAT AAA TAA GAC AAG TAA AGA AAA TAA CAG GTA TAC TGA TTG 479480 GAA AGG AAG AAA TAA AAA CTG TCT TTG TTC ACA GAT GTC ATG ATT GTC 527528 TAT GTA GAA AAT CAA AAG AAT TAA CAA CAA CAA CAA CCA AAA AAA AAA 575576 CTC CTG AAA CTA ATA AGT GAG TAT AGT GAA GTT GCA GGG TAC AAG GCT 623624 AAT ACA CAA AAG TCA AGT GCT TTC CTA TGT ACC AAC AAT GAA CAA GTA 671672 GGA TTT GAA TTT AAA CAC ATA ATG CCA TTT ACA TTA GCA CCA CAA GAA 7191 Mer Pro Phe Thr Leu Ala Pro Gln Glu 9720 TAC ACA ACA CTT AGA TAT AAA AAT CTA ACA ACA TAT GTA CAA GAT TTA 76710 Tyr Thr Thr Leu Arg Tyr Lys Asn Leu Thr Thr Tyr Val Gln Asp Leu 25768 TGT GAG GAA AAG TGC AAA ACT CTA ATG AAA GAA ATT AGA GAT GAT CTA 81526 Cys Glu Glu Lys Cys Lys Thr Leu Met Lys Glu Ile Arg Asp Asp Leu 41816 AAT AAA TGG AGA GAT ATT CAA CAT TCA TGG ATA GGA AGA CTC AAT ATT 86342 Asn Lys Trp Arg Asp Ile Gln His Ser Trp Ile Gly Arg Leu Asn Ile 57864 GTC AAG ATG TCA GTT CTT CCC AAC TTG ATG TAT ATA TTC AAT ACA ATA 91158 Val Lys Met Ser Val Leu Pro Asn Leu Met Tyr Ile Phe Asn Thr Ile 73912 CTA ATC AAA ATC CTA CAG AGT TAT TTT GTG GAT ATT GAC AAA CTA GTT 95974 Leu Ile Lys Ile Leu Gln Ser Tyr Phe Val Asp Ile Asp Lys Leu Val 89960 CTA AAG TTT ATA TGT AGA GAC AAA AGA CCC AGA ATA GCC AAC GCA GTA100790 Leu Lys Phe Ile Cys Arg Asp Lys Arg Pro Arg Ile Ala Asn Ala Val 1051008 CTG AAG GAG AAG AAC AAA GCC AGA GGA CTG GCA CTA CTT AAC GTC AAG1055106 Leu Lys Glu Lys Asn Lys Ala Arg Gly Leu Ala Leu Leu Asn Val Lys 1211056 ACT TAC CGT AAA GCG ACA GTA ATC ACG ACA GTG TGG TAT TTG TGA AAG1103122 Thr Tyr Arg Lys Ala Thr Val Ile Thr Thr Val Trp Tyr Leu *** 1361104 AAT AGA CCT CTA CCA ATA GTT CAG TGG AAT AAA ATA GAG GGC CTA GAA11511152 ATA GAC CCA CAT AAA TAT AGT CAA CTG ACC TTT GAC AAA GCA GAA AAC11991200 AAA AGG TAC TGG AAC AAC TGG ACA ACC ACA TGC AAA AAA AAA AAA AAA12471248 AAA125012.PP14737A核苷酸序列(SEQ ID NO34)長度10371 GGGCGGCCCC AACGGCCGTC CAGGACGTGG AGCGAAATGA GCTCGGGCGC TGACGGCGGC61 GGTGGCGCTG CGGTGGCGGC GCGGTCGGAC AAGGGCAGTC CCGGGGAGGA CGGTTTCGTC121 CCGTCGGCGC TGGGGACCCG CGAGCATTGG GATGCTGTCT ATGAGAGAGA ACTGCAAACT181 TTCCGAGAAT ATGGAGATAC AGGTGAAATC TGGTTTGGAG AAGAGAGTAT GAATCGACTA241 ATAAGGTGGA TGCAGAAACA CAAGATTCCA CTGGATGCTT CAGTGCTTGA TATTGGAACT301 GGAAATGGTG TTTTCCTGGT TGAACTTGTT GGCAAAATTT GGTTTCTCTA ATATTACTGG361 AATTGATTAC TCTCCTTCTG CAATTCAGCT TTCTGGAAGT ATTATAGAAA AAGAAGGTTT421 ATCTAACATT AAGTTAAAGG TAGAAGACTT TTTGAATCTC TCCACACAGC TGTCTGGATT481 TCATATTTGT ATTGACAAAG GGACTTTTGA TGCCATAAGC CTTAATCCTG ACAATGCAAT541 TGAGAAGAGG AAGCAATATG TGAAATCTCT CTCCAGGGTG TTGAAAGTAA AAGGCTTTTT601 TTCTAATAAC GTCATGTAAT TGGACCCAAG GAAGAGTTGC TAAATGAATT CAGTGAAGGA661 TTTGAACTTC TCGAAGAGCT ACCAACACCC AAGTTCAGCT TTGGAGGCAG ATCTGGAAAC721 AGTGTAGCAG CATTGGTTTT CCAAAAAATG TGAGACTTTT TCTTGGACGA ATTCAGGTAG781 CTACACAGAA TCTACACAGC AAAGTTAACC TGACACAGAA AATCCTTGTG CAAATAAATG841 CTTAGTAAGT ACACAGGATG CACATGTTGA ATAGAGTATA CTGGATTGGT GAAAGAAAAT901 AATAATAATG AGCATCTAAG TGGTTGGGTT TTAGAGATCA ATCAAGAATA ATTTTAATTT961 TCTTTTGTAT TTGAAATGTA AATAGTTTTC TTTTCGATTA AAAAAATTTC CTATAAAAAA1021 AAAAAAAAAA AAAAAAAB核苷酸序列 (SEQ ID NO35) 長度1141 MLQCLILELE MVFSWLNLLA KFGFSNITGI DYSPSAIQLS GSIIEKEGLS NIKLKVEDFL61 NLSTQLSGFH ICIDKGTFDA ISLNPDNAIE KRKQYVKSLS RVLKVKGFFS NNVMC.核苷酸及氨基酸組合序列(SEQ ID NO36) 克隆號PP14737起始編碼子275ATG 終止編碼子617 TAA 蛋白質分子量12777.241G GGC GGC CCC AAC GGC CGT CCA GGA CGT GGA GCG AAA TGA GCT CGG 4647 GCG CTG ACG GCG GCG GTG GCG CTG CGG TGG CGG CGC GGT CGG ACA AGG 9495 GCA GTC CCG GGG AGG ACG GTT TCG TCC CGT CGG CGC TGG GGA CCC GCG 142143 AGC ATT GGG ATG CTG TCT ATG AGA GAG AAC TGC AAA CTT TCC GAG AAT 190191 ATG GAG ATA CAG GTG AAA TCT GGT TTG GAG AAG AGA GTA TGA ATC GAC 238239 TAA TAA GGT GGA TGC AGA AAC ACA AGA TTC CAC TGG ATG CTT CAG TGC 2861 Met Leu Gln Cys 4287 TTG ATA TTG GAA CTG GAA ATG GTG TTT TCC TGG TTG AAC TTG TTG GCA 3345 Leu Ile Leu Glu Leu Glu Met Val Phe Ser Trp Leu Asn Leu Leu Ala 20335 AAA TTT GGT TTC TCT AAT ATT ACT GGA ATT GAT TAC TCT CCT TCT GCA 38221 Lys Phe Gly Phe Ser Asn Ile Thr Gly Ile Asp Tyr Ser Pro Ser Ala 36383 ATT CAG CTT TCT GGA AGT ATT ATA GAA AAA GAA GGT TTA TCT AAC ATT 43037 Ile Gln Leu Ser Gly Ser Ile Ile Glu Lys Glu Gly Leu Ser Asn Ile 52431 AAG TTA AAG GTA GAA GAC TTT TTG AAT CTC TCC ACA CAG CTG TCT GGA 47853 Lys Leu Lys Val Glu Asp Phe Leu Asn Leu Ser Thr Gln Leu Ser Gly 68479 TTT CAT ATT TGT ATT GAC AAA GGG ACT TTT GAT GCC ATA AGC CTT AAT 52669 Phe His Ile Cys Ile Asp Lys Gly Thr Phe Asp Ala Ile Ser Leu Asn 84527 CCT GAC AAT GCA ATT GAG AAG AGG AAG CAA TAT GTG AAA TCT CTC TCC 57485 Pro Asp Asn Ala Ile Glu Lys Arg Lys Gln Tyr Val Lys Ser Leu Ser 100575 AGG GTG TTG AAA GTA AAA GGC TTT TTT TCT AAT AAC GTC ATG TAA TTG 622101 Arg Val Leu Lys Val Lys Gly Phe Phe Ser Asn Asn Val Met *** 115623 GAC CCA AGG AAG AGT TGC TAA ATG AAT TCA GTG AAG GAT TTG AAC TTC 670671 TCG AAG AGC TAC CAA CAC CCA AGT TCA GCT TTG GAG GCA GAT CTG GAA 718719 ACA GTG TAG CAG CAT TGG TTT TCC AAA AAA TGT GAG ACT TTT TCT TGG 766767 ACG AAT TCA GGT AGC TAC ACA GAA TCT ACA CAG CAA AGT TAA CCT GAC 814815 ACA GAA AAT CCT TGT GCA AAT AAA TGC TTA GTA AGT ACA CAG GAT GCA 862863 CAT GTT GAA TAG AGT ATA CTG GAT TGG TGA AAG AAA ATA ATA ATA ATG 910911 AGC ATC TAA GTG GTT GGG TTT TAG AGA TCA ATC AAG AAT AAT TTT AAT 958959 TTT CTT TTG TAT TTG AAA TGT AAA TAG TTT TCT TTT CGA TTA AAA AAA10061007 TTT CCT ATA AAA AAA AAA AAA AAA AAA AAA A 103權利要求
1.一種分離的具有抑癌功能的人蛋白，其特征在于，它包含具有選自下組的氨基酸序列的多肽SEQ ID NO2、5、8、11、14、17、20、23、26、29、32、35；或其保守性變異多肽、或其活性片段、或其活性衍生物。
2.如權利要求1所述的多肽，其特征在于，該多肽是具有選自下組的氨基酸序列的多肽SEQ ID NO2、5、8、11、14、17、20、23、26、29、32、35。
3.一種分離的多核苷酸，其特征在于，它包含一核苷酸序列，該核苷酸序列與選自下組的一種核苷酸序列有至少85％相同性(a)編碼如權利要求1和2所述多肽的多核苷酸；(b)與多核苷酸(a)互補的多核苷酸。
4.如權利要求3所述的多核苷酸，其特征在于，該多核苷酸編碼的多肽具有選自下組的氨基酸序列SEQ ID NO2、5、8、11、14、17、20、23、26、29、32、35。
5.如權利要求3所述的多核苷酸，其特征在于，該多核苷酸的序列選自下組SEQ ID NO3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36的編碼區(qū)序列或全長序列。
6.一種載體，其特征在于，它含有權利要求3所述的多核苷酸。
7.一種遺傳工程化的宿主細胞，其特征在于，它是選自下組的一種宿主細胞(a)用權利要求6所述的載體轉化或轉導的宿主細胞；(b)用權利要求3所述的多核苷酸轉化或轉導的宿主細胞。
8.一種具有抑癌功能的人蛋白活性的多肽的制備方法，其特征在于，該方法包含(a)在適合表達具有抑癌功能的人蛋白的條件下，培養(yǎng)權利要求7所述的宿主細胞；(b)從培養(yǎng)物中分離出具有抑癌功能的人蛋白活性的多肽。
9.一種能與權利要求1所述的具有抑癌功能的人蛋白特異性結合的抗體。
10.一種藥物組合物，其特征在于，它含有安全有效量的權利要求1所述的多肽以及藥學上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類新的具有抑癌功能的人蛋白,編碼此多肽的多核苷酸和經(jīng)重組技術產(chǎn)生該多肽的方法。本發(fā)明還公開了此多肽用于治療多種疾病如癌癥等的方法。本發(fā)明還公開了抗此多肽的拮抗劑及其治療作用。本發(fā)明還公開了編碼這類新的具有抑癌功能的人蛋白的多核苷酸的用途。
文檔編號C07H21/00GK1368508SQ01105309
公開日2002年9月11日 申請日期2001年2月8日 優(yōu)先權日2001年2月8日
發(fā)明者顧健人 申請人:上海市腫瘤研究所