茶甲香酸等在制備具有預(yù)防和治療癌癥等疾病的產(chǎn)品中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)療【技術(shù)領(lǐng)域】。茶甲香酸為一種新合成的化合物，能抑制人肝癌、胰腺癌、和淋巴瘤、小鼠黑色素瘤以及高轉(zhuǎn)移肺癌等癌細(xì)胞的生長和侵襲，在體內(nèi)能顯著抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，其抑制效果超過抗癌藥物；作用機(jī)制涉及到下調(diào)抑制腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的受體、信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)控蛋白和激酶水平及核因子與DNA結(jié)合，同時(shí)，上調(diào)抑癌蛋白和細(xì)胞周期抑制蛋白等因子；茶甲香酸能直接抑制組蛋白去乙酰酶和組蛋白轉(zhuǎn)甲基酶EZH2的活性以及炎癥因子NF-κB與DNA的結(jié)合，茶甲香酸活性超過抗癌藥物。本發(fā)明提供了茶甲香酸在預(yù)防和治療腫瘤、炎癥、心腦血管和免疫缺陷等疾病中的新用途。
【專利說明】茶甲香酸等在制備具有預(yù)防和治療癌癥等疾病的產(chǎn)品中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)療【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及茶甲香酸(TMC)及其中間體化合物3-羧酸香豆素(C)和茶氨酸甲酯(TM)在制備預(yù)防和治療腫瘤、炎癥和心腦血管病及免疫缺陷等疾病抑制劑中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】 [0002]人肺癌、肝癌、胰腺癌、淋巴瘤和黑色素瘤等惡性腫瘤的非正常生長、侵襲和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致每年數(shù)以萬記患者死亡的重要原因，其發(fā)病也保持一定的水平，已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病。由于臨床化療和放療的毒副作用，限制了對(duì)其有效的防治。茶氨酸(又名谷氨酰乙胺)為茶葉中一種表明其品質(zhì)優(yōu)劣的特征性氨基酸，由于是無毒副作用的食品成分，使其成為無限制用量的食品添加劑，得以廣泛用于食品工業(yè)；研究表明:茶氨酸能夠增高抗癌藥物在腫瘤中的濃度而協(xié)同增效治療人卵巢癌(Sadzuki et al.，ToxicolLett.123 =159-67,2001) 0我們先前的實(shí)驗(yàn)證明茶氨酸有抑制肝癌和肺癌的作用(Liu，etal.,Cytotechnology59:211-217,2009 ；Zhang et al.Biosci Biotechnol Biochem.2002，66(4):711-6.)。本發(fā)明將茶氨酸通過化學(xué)方法形成了一種新的化合物茶甲香酸(TMC)及其中間體化合物3-羧酸香豆素(C)和茶氨酸甲酯(TM)，其抗腫瘤活性超過抗癌藥物和茶氨酸。
[0003]組蛋白轉(zhuǎn)甲基酶EZH2抑制劑和蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑如SAHA(suberoylanilide hydroxamic acid), valproic acid,和 sodium butyrate 等已經(jīng)在美國進(jìn)行了 I期或II期血液和實(shí)體腫瘤臨床試驗(yàn)，EZH2和HDAC在多種人的癌癥包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、白血病、胰腺癌、宮頸癌、腸癌和肝癌等惡性腫瘤中過度表達(dá)，美國對(duì)其作用抗癌藥物靶點(diǎn)進(jìn)行了大量的研究，這些EZH2抑制劑和HDAC抑制劑被廣泛應(yīng)用于各種腫瘤疾病的治療中，被認(rèn)為是應(yīng)用前景較好的潛在的新型抗癌藥物(Yama即chi et al.，Cancer Sc1.，10:355-62,2010 ;Denis， et al.， Clin Exp Metastasis25:183-189,2008 ；Kelly et al.,Nat Clin Pract 0ncol2:150-157,2005 ；Martinez-1glesias et al.，ClinTransl Oncol.10:395-8,2008)0
[0004]核蛋白因子NF-K B被認(rèn)為是促進(jìn)多種腫瘤和炎癥及心腦血管、免疫缺陷病等疾病的蛋白因子，正成為防治這類疾病的重要藥物靶點(diǎn)(Ishii et al., J Clin BiochemNutr.50:91-105,2012)。
[0005]高水平的受體VEGFR、EGFR和c_Met、非正常高表達(dá)的腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的蛋白因子K-Ras, H-Ras, Akt, Cyclin Dl, β -catenin和Bcl_2與多種腫瘤發(fā)生和惡化發(fā)展相關(guān)，而上調(diào)腫瘤抑制蛋白p53, p21, E-cadherin, Caspase3, Bax和胞衆(zhòng)細(xì)胞色素C水平顯示了對(duì)多種癌細(xì)胞生長、侵襲和(或)轉(zhuǎn)移的抑制作用(Cengel, et al.，Neoplasia9:341-8,2007 ；Huanget al.,Biochem Pharmacol.77:794-803, 2009 ；Prasad et al., Oncology.73:112-7，2007)，因此，這些癌癥相關(guān)因子成為潛在的防治癌癥的重要藥物靶點(diǎn)，能夠有效地影響這些蛋白因子表達(dá)水平和活性的化合物具有廣泛防治癌癥的應(yīng)用前景。
[0006]本發(fā)明提供的茶甲香酸(TMC)及其中間體化合物3-羧酸香豆素(C)和茶氨酸甲酯(TM)具有顯著的影響上述一系列蛋白因子的水平和活性，在制備預(yù)防和治療腫瘤、炎癥、心腦血管疾病和免疫缺陷病等疾病抑制劑的應(yīng)用中有廣闊的前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]1、本發(fā)明的目的是提供茶甲香酸(TMC)及其中間體化合物3-羧酸香豆素(C)和茶氨酸甲酯(TM)在制備預(yù)防和治療腫瘤和炎癥及心腦血管等疾病抑制劑中的應(yīng)用。
[0008]2、本發(fā)明提供茶甲香酸(TMC)及其中間體化合物3-羧酸香豆素(C)和茶氨酸甲酯(I'M)在制備組蛋白轉(zhuǎn)甲基酶EZH2抑制劑中的應(yīng)用。
[0009]3、本發(fā)明提供茶甲香酸(TMC)及其中間體化合物3-羧酸香豆素(C)和茶氨酸甲酯(TM)在制備組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑中的應(yīng)用。
[0010]4、本發(fā)明提供茶甲香酸(TMC)及其中間體化合物3-羧酸香豆素(C)和茶氨酸甲酯(TM)在制備促腫瘤、炎癥和心腦血管病及免疫缺陷等疾病相關(guān)的因子NF-K 3抑制劑中的應(yīng)用。
[0011]5、本發(fā)明提供茶甲香酸(TMC)及其中間體化合物3-羧酸香豆素(C)和茶氨酸甲酯(TM)在制備腫瘤、炎癥和心腦血管病及免疫缺陷等疾病相關(guān)的因子VEGFR，EGFR，c-Met，K-Ras,H-Ras,Akt,CycIin Dl, ^ -catenin,Bel-2/Bax抑制劑和上調(diào)p53,p21,E-cadherin,Caspase3，胞漿與線粒體細(xì)胞色素C之比激活劑中的應(yīng)用。
[0012]6、本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下:
[0013]用于治療腫瘤的化合物，其名稱為茶甲香酸(TMC)，全稱為5-乙氨基-5-氧代-2-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺基)戊酸甲酯，其中間體化合物3-羧酸香豆素(C)和茶氨酸甲酯(I'M)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下:
[0014]
【權(quán)利要求】
1.茶甲香酸(TMC)及其中間體化合物3-羧酸香豆素和茶氨酸甲酯在制備預(yù)防和治療人肝癌、胰腺癌、淋巴瘤和黑色素瘤以及高轉(zhuǎn)移肺癌等腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
2.茶甲香酸(TMC)及其中間體化合物3-羧酸香豆素和茶氨酸甲酯在制備組蛋白轉(zhuǎn)甲基酶EZH2抑制劑中的應(yīng)用。
3.茶甲香酸(TMC)及其中間體化合物3-羧酸香豆素和茶氨酸甲酯在制備組蛋白脫乙酰酶抑制劑中的應(yīng)用。
4.茶甲香酸(TMC)及其中間體化合物3-羧酸香豆素和茶氨酸甲酯在制備促腫瘤、炎癥和心腦血管病及免疫缺陷病等疾病相關(guān)的因子NF-κ B抑制劑中的應(yīng)用。
5.茶甲香酸(TMC)及其中間體化合物3-羧酸香豆素和茶氨酸甲酯在制備下調(diào)促腫瘤、炎癥和心腦血管病及免疫缺陷病等疾病相關(guān)的因子VEGFR，EGFR，c_Met，K-Ras，H-Ras，Akt，Cyclin Dl, β -catenin 和 Bcl-2/Bax 等蛋白水平和上調(diào) p53, p21, E-cadherin, Caspase3及胞衆(zhòng)細(xì)胞色素C蛋白水平中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K31/37GK103690529SQ201210363367
【公開日】2014年4月2日 申請(qǐng)日期:2012年9月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月27日
【發(fā)明者】張國營, 關(guān)玉昆, 劉昆, 張穎, 吳犇昊 申請(qǐng)人:煙臺(tái)大學(xué)