專利名稱：哌啶－苯磺酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有下面通式的化合物及其藥學(xué)可接受的酸加成鹽 其中R1是低級烷基、-(CH2)n-芳基，其是非取代的或者被選自低級烷基、低級烷氧基、-OCF3、鹵素、-NR′R″或三氟甲基的一個或兩個取代基取代的，或者R1是雜芳基；R2是低級烷基、-(CH2)n-芳基，其是非取代的或者被選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、-NR′R″、羥基的一個或兩個取代基取代的或者被雜芳基取代的，或者R2是雜芳基，其是非取代的或者被選自低級烷基或鹵素的一個或兩個取代基取代的；R3是雜芳基或者是芳基，其是非取代的或者被鹵素或低級烷基取代的；R4是氫或羥基；A是-S(O)2-或-C(O)-；X、Y彼此獨立地為-CH2-或-O-，條件是X和Y不同時為-O-；R′R″彼此獨立地為氫、低級烷基或-C(O)-低級烷基；n為0、1或2。
此外，本發(fā)明還包括所有的外消旋混合物、所有相應(yīng)的對映體和/或光學(xué)異構(gòu)體。
本發(fā)明涉及通式I的化合物、包含該化合物的藥物組合物以及其在治療神經(jīng)病癥和神經(jīng)精神病癥中的用途。已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)通式I的化合物是甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(GlyT-1)的良好抑制劑，它們對甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(GlyT-2)抑制劑具有良好的選擇性。
精神分裂癥是一種進(jìn)行性和破壞性的神經(jīng)疾病，特征在于發(fā)作性陽性癥狀如妄想、幻覺、思維紊亂和精神病及持續(xù)陰性癥狀如感情淡漠、注意力損傷和社會功能退縮以及認(rèn)知損害(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，28325-33，2000)。數(shù)十年以來，研究工作一直集中在“多巴胺能機(jī)能亢進(jìn)”假說上，這導(dǎo)致了涉及阻斷多巴胺能系統(tǒng)的介入治療法(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，5(4)507-518，2001；Nakazato A和Okuyama S等，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)75-98，2000)。這種藥理學(xué)方法對陰性癥狀和認(rèn)知癥狀的治療效果差，而這些陰性癥狀和認(rèn)知癥狀是功能性結(jié)果的最好預(yù)測指標(biāo)(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，174(suppl.28)44-51，1999)。
二十世紀(jì)六十年代中期，基于非競爭性NMDA受體拮抗劑如苯環(huán)己哌啶(PCP)這樣的化合物和相關(guān)試劑(氯胺酮)對谷氨酸系統(tǒng)的阻斷作用所引起的擬精神病作用，提出了精神分裂癥的補(bǔ)充模型。有趣地在健康志愿者中，PCP誘導(dǎo)的擬精神病作用并入了陽性和陰性癥狀以及認(rèn)知障礙，因此非常類似患者的精神分裂癥(Javitt DC等，Biol.Psychiatry，45668-679，1999)。此外，表達(dá)出水平降低的NMDAR1亞單位的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出與藥理學(xué)方法誘導(dǎo)的精神分裂癥模型中觀察到的那些相似的行為異常，從而支持了降低的NMDA受體活性導(dǎo)致精神分裂狀行為的模型(Mohn AR等人，Cell，98427-236，1999)。
谷氨酸神經(jīng)傳遞，特別是NMDA受體活性在突觸可塑性、學(xué)習(xí)和記憶中起關(guān)鍵性的作用，例如NMDA受體似乎充當(dāng)用于突觸可塑性和記憶形成的閾值控制的等級開關(guān)(Wiley，NY；Bliss TV和Collingridge GL，Nature，36131-39，1993)。過度表達(dá)NMDA NR2B亞單位的轉(zhuǎn)基因小鼠顯示出增強(qiáng)的突觸可塑性以及學(xué)習(xí)和記憶方面的出眾能力(Tang JP等，Natur，401-63-69，1999)。
因此，如果谷氨酸缺乏涉及精神分裂癥的病理生理學(xué)，那么可以預(yù)見增強(qiáng)谷氨酸傳遞(特別是通過激活NMDA受體)可能產(chǎn)生抗精神病效果也能產(chǎn)生改善認(rèn)知的效果。
已知氨基酸甘氨酸在CNS中具有至少兩種重要的功能。它用作抑制性氨基酸，從而與馬錢子堿敏感性甘氨酸受體結(jié)合，它還會影響興奮活性，與谷氨酸一起充當(dāng)重要的輔助激動劑(co-agonist)用于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體功能。盡管谷氨酸從突觸末端以活性依賴的方式釋放，但是甘氨酸顯然以較恒定的水平存在，并似乎調(diào)節(jié)/控制著所述受體對谷氨酸的響應(yīng)。
控制神經(jīng)遞質(zhì)的突觸濃度的最有效的方法之一是影響它們在突觸處的再攝取。通過從細(xì)胞外間隙移走神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可以控制它們的細(xì)胞外壽命并以此調(diào)節(jié)突觸傳遞的幅度(Gainetdinov RR等，Trends inPharm.Sci.，23(8)367-373，2002)。
甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白構(gòu)成神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的鈉和氯族的一部分，它們通過將甘氨酸再攝取入突觸前神經(jīng)末端和周圍微細(xì)神經(jīng)膠質(zhì)的過程從而在終止突觸后甘氨酸能作用和維持低細(xì)胞外甘氨酸濃度方面起重要作用。
已經(jīng)從哺乳動物腦克隆了兩種不同的甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因(GlyT-1和GlyT-2)，這產(chǎn)生了兩種具有約50％氨基酸序列同質(zhì)性的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。GlyT-1呈現(xiàn)源于備選剪接和備選啟動子使用的四同種型(1a、1b、1c和1d)。這些同種型中只有兩種已經(jīng)在嚙齒動物腦中找到(GlyT-la和GlyT-lb)。GlyT-2也具有某種程度的異質(zhì)性。已經(jīng)在嚙齒動物腦中鑒定了兩種GlyT-2亞型(2a和2b)。已知GlyT-1位于CNS和外周組織中，而GlyT-2特別地存在于CNS中。GlyT-1主要分布于神經(jīng)膠質(zhì)中，不僅可見于馬錢子堿敏感性受體的相應(yīng)區(qū)域，而且在這些區(qū)域之外其中假設(shè)GlyT-1與調(diào)節(jié)NMDA受體功能有關(guān)的區(qū)域(Lopez-Corcuera B等，Mol.Mem.Biol.，1813-20，2001)。因此，通過抑制GlyT-1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來升高突觸NMDA受體局部微環(huán)境中的甘氨酸濃度可以作為增強(qiáng)NMDA受體活性的一種策略(Bergereon R.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，9515730-15734，1998)。
甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑適用于治療神經(jīng)疾病和神經(jīng)精神疾病。所涉及的大部分疾病狀態(tài)包括精神病、精神分裂癥(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)563-572，2001)、精神情緒病如嚴(yán)重的抑郁癥、與例如急性躁狂癥或抑郁癥的精神病相關(guān)的情緒病、與躁郁癥有關(guān)的情緒病以及與精神分裂癥有關(guān)的情緒病(Pralong ET等，Prog.Neurobiol，67173-202，2002)、孤獨癥(Carlsson ML，J.Neural.Trans.，105525-535，1998)、認(rèn)知障礙例如癡呆(包括年齡相關(guān)的癡呆和阿爾茨海默氏型老年性癡呆)、哺乳動物包括人類在內(nèi)的記憶障礙、注意缺陷障礙和疼痛(ArmerRE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)563-572，2001)。
因此，通過GlyT-1抑制來增加NMDA受體的激活可引導(dǎo)人們發(fā)現(xiàn)治療精神病、精神分裂癥、癡呆和其中認(rèn)知過程受損的其它疾病如注意缺陷障礙或阿爾茨海默氏病的試劑。
本發(fā)明的目的是式I化合物本身、式I化合物和其藥學(xué)可接受鹽在制備通過Glyt-1抑制來治療與NMDA受體激活相關(guān)的疾病的藥物中的用途、它們的制備方法、基于本發(fā)明化合物的藥物及其制備方法以及式I化合物在控制或預(yù)防例如精神病、記憶和學(xué)習(xí)障礙、精神分裂癥、癡呆等疾病和其中認(rèn)知過程受損的其它疾病如注意缺陷障礙或阿爾茨海默氏病中的用途。
使用本發(fā)明化合物的優(yōu)選適應(yīng)癥是精神分裂癥、認(rèn)知損害和阿爾茨海默氏病。
如本文所使用的，術(shù)語“低級烷基”表示含有1至6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的低級烷基是具有1-4個碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。
術(shù)語“低級烷氧基”表示其中烷基部分具有以上所述的定義并通過氧原子連接的基團(tuán)。
術(shù)語“芳基”表示含有一個或多個稠環(huán)的單價環(huán)芳基，其中至少一個環(huán)本質(zhì)上是芳族的，例如苯基或萘基。
術(shù)語“雜芳基”表示5元或6元的單價雜環(huán)芳基，其中雜原子選自N、O或S，例如硫代苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、哌啶基、呋喃基、吡咯基、異噁唑基、吡唑基、吡嗪基、苯并[1.3]二氧雜環(huán)戊烯基、苯并硫代苯基或苯并三唑基。
術(shù)語“藥學(xué)可接受的酸加成鹽”包括與無機(jī)酸和有機(jī)酸形成的鹽，所述無機(jī)酸和有機(jī)酸例如為鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、延胡索酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸等。
優(yōu)選的是式IA的化合物及其藥學(xué)可接受的酸加成鹽 其中R1是低級烷基、芐基或者是苯基，其是非取代的或者被選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基的一個或兩個取代基取代的；R2是低級烷基、芐基、硫代苯基或者是苯基，其是非取代的或者被選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基、硝基、氨基、羥基或-NHC(O)-低級烷基的一個或兩個取代基取代的；R3是吡啶-3-基、吡啶-4-基或者是苯基，其是非取代的或者被鹵素或低級烷基取代的；R4是氫或羥基；A是-S(O)2-或-C(O)-；X、Y彼此獨立地為-CH2-或-O-，條件是X和Y不同時為-O-。
本申請?zhí)貏e優(yōu)選的化合物是那些其中X和Y均為-CH2-、A是-S(O)2-、R3是非取代的苯基、R4是氫的式I化合物，例如下列化合物(+/-)-3，4-二氯-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺，(+/-)-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺，(+/-)-4-甲氧基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺，(+/-)-N-(4-氟-苯基)-4-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺，
(+/-)-N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺，(+/-)-4-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺或(+)-4-甲氧基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺。
另外優(yōu)選的是其中X和Y均為-CH2-、A是-C(O)-、R3是非取代的苯基、R4是氫的化合物，例如以下化合物(+/-)-3-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲酰胺，(+/-)-4-氟-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲酰胺，(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺或(+/-)-N-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺。
另一類優(yōu)選的化合物是那些其中X和Y均為-CH2-、A是-C(O)-、R3是非取代的苯基、R4是羥基的化合物，例如以下化合物(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，(+/-)-4-氟-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲酰胺，(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺或(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-N-對-甲苯基-苯甲酰胺。
另外優(yōu)選的是其中X和Y均為-CH2-、A是-S(O)2-、R3是非取代的苯基或被氯、氟或甲基取代的苯基、R4是羥基的化合物，例如以下化合物(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺，(+)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺，(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，(+/-)-N-{順式-1-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺，(+/-)-N-{順式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺，(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-鄰-甲苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺，(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-{順式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-苯磺酰胺，(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺，(+/-)-N-{順式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺或(+/-)-N-[反式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺。
另外優(yōu)選的是其中X和Y均為-CH2-、A是-S(O)2-、R3是吡啶-3-基或吡啶-4-基、R4是羥基的化合物，例如以下化合物(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-3-基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-4-基-環(huán)己基)-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺，(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-3-基-環(huán)己基)-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺，
(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-4-基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-4-基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺或，(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-3-基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺。
另外優(yōu)選的是其中X是-CH2-、Y是-O-、A是-S(O)2-、R3是非取代的苯基、R4是羥基的化合物，例如以下化合物(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(4-羥基-4-苯基-四氫-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，另外優(yōu)選的是其中X是-CH2-、Y是-O-、A是-C(O)-、R3是非取代的苯基、R4是羥基的化合物，例如以下化合物(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(4-羥基-4-苯基-四氫-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺。
另外優(yōu)選的是以下化合物其中X和Y均為-CH2-、A是-C(O)-、R3是非取代的或被鹵素或低級烷基取代的雜芳基，其中X和Y均為-CH2-、A是-C(O)-、R2是非取代的或被選自低級烷基或鹵素的一個或兩個取代基取代的雜芳基，以及R4是氫。
本發(fā)明的式I化合物及其藥學(xué)可接受鹽可通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如通過以下描述的方法制備，該方法包括a)使下式化合物 與下式化合物R2SO2Cl在堿和/或質(zhì)子清除劑的存在下反應(yīng)生成下式化合物
其中X、Y、R1、R2和R3如上文的定義，或者b)使下式化合物 與下式化合物R2COCl在堿和/或質(zhì)子清除劑的存在下反應(yīng)生成下式化合物 其中X、Y、R1、R2和R3如上文的定義，或者c)使下式化合物 與下式化合物R3Li反應(yīng)生成下式化合物
其中A、X、Y、R1、R2和R3如上文的定義，或者d)使下式化合物 與下式化合物 反應(yīng)生成下式化合物 其中A、X、Y、R1、R2和R3如上文的定義，以及如果希望的話，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化成為藥學(xué)可接受的酸加成鹽。
式I化合物的制備可以根據(jù)變型方法a)至d)以及以下方案1至7制備。
1.其中R4為氫的式I化合物的制備(方案1)本發(fā)明化合物可通過與本領(lǐng)域已經(jīng)建立的方法相似的方法來制備。
方案1 其中R4為氫、A為-S(O)2-基團(tuán)的式I化合物容易地通過使用本領(lǐng)域已建立的方法通過將相應(yīng)的仲胺磺?；苽?，例如在適當(dāng)?shù)膲A或質(zhì)子清除劑的存在下用磺酰氯處理所述胺(方案1，步驟C)。合適的胺類包括二異丙基乙基胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯等。質(zhì)子清除劑包括例如1-甲氧基-2-甲基-1-三甲基甲硅氧基丙烯。
其中R4為氫、A為-C(O)-基團(tuán)的式I化合物容易地通過使用本領(lǐng)域已建立的方法將相應(yīng)的仲胺?；苽洌缭谶m當(dāng)?shù)膲A或質(zhì)子清除劑的存在下用?；忍幚硭霭?方案1，步驟D)。合適的胺類包括二異丙基乙基胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺等。質(zhì)子清除劑包括例如1-甲氧基-2-甲基-1-三甲基甲硅氧基丙烯。
所述前體仲胺通過對酮的還原胺化作用，通過于60℃下在乙醇中在化學(xué)計量量的四異丙醇鈦存在下使所述胺與相應(yīng)的哌啶酮反應(yīng)，然后在室溫下與硼氫化鈉或氰基硼氫鈉反應(yīng)(方案1，步驟B)而制備，或者通過在酸如乙酸和三乙酰氧基硼氫鈉的存在下使所述胺與相應(yīng)的哌啶酮反應(yīng)來制備。還可以使用本領(lǐng)域已經(jīng)建立的其它還原胺化方法。
所述前體酮通過以1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷對相應(yīng)的環(huán)烷酮類進(jìn)行還原胺化作用，然后如方案1步驟A中所示通過在酸性條件下水解所述縮醛而制備。鈦促進(jìn)的或酸催化的還原胺化作用均可以應(yīng)用。只能獲得順式排列。所述縮醛的脫保護(hù)作用例如通過用濃鹽酸在二噁烷中于所述混合物的回流溫度下進(jìn)行處理而實現(xiàn)。
本發(fā)明的化合物還可以通過上面提及的途徑中的一種使用平行溶液相合成(parallel solution phase synthesis)的方法和技術(shù)來制備。
2.其中R4為羥基的式I化合物的制備(方案2-6)方案2 其中R4為羥基和A為-S(O)2-或-C(O)-的式I化合物可根據(jù)本領(lǐng)域已經(jīng)建立的方法通過使N-[1-(2-氧代-環(huán)烷基)-哌啶-4-基]-N-芳基-芳基磺酰胺或N-[1-(2-氧代-環(huán)烷基)-哌啶-4-基]-N-芳基-芳基酰胺于-78℃下在THF中與芳基鋰試劑R3-Li反應(yīng)而制備(方案2，步驟F)，芳基鋰試劑可以通過市售獲得或者從相應(yīng)的芳基鹵化物得到。使用這個實驗方案只能獲得順式排列。
方案3 前體N-[1-(2-氧代-環(huán)烷基)-哌啶-4-基]-N-芳基-芳基磺酰胺通過使用本領(lǐng)域中已經(jīng)建立的很多方法中的一種將N-[1-(2-羥基-環(huán)烷基)-哌啶-4-基]-N-芳基-芳基磺酰胺氧化而獲得，例如于室溫下在三乙胺和二甲亞砜的存在下以吡啶-三氧化硫復(fù)合物進(jìn)行氧化。相同的方法也適用于合成N-[1-(2-氧代-環(huán)烷基)-哌啶-4-基]-N-芳基-芳基酰胺(方案3，步驟E)。
所述前體環(huán)仲醇可通過適當(dāng)官能化的胺與環(huán)氧化物的反應(yīng)而制備(方案3，步驟D)，例如通過于所述溶劑的回流溫度下在乙醇中將所述胺與所述環(huán)氧化物混合。
適當(dāng)官能化的胺可通過將N-叔-丁氧基羰基-4-哌啶酮或N-芐基-4-哌啶酮與胺R1NH2反應(yīng)(方案3，步驟A)，然后經(jīng)磺酰化作用或?；饔枚苽?，如上所述(方案3，步驟B)。所述保護(hù)基團(tuán)然后根據(jù)本領(lǐng)域中已經(jīng)建立的方法通過酸性水解作用或氫化作用斷開(方案3，步驟C)。
方案4
作為選擇，可應(yīng)用第二種合成途徑來合成N-[1-(2-氧代-環(huán)烷基)-哌啶-4-基]-N-芳基-芳基磺酰胺或N-[1-(2-氧代-環(huán)烷基)-哌啶-4-基]-N-芳基-芳基酰胺，如方案4中所示。在四異丙醇鈦和氰基硼氫鈉的存在下用胺R1NH2處理1-(2-羥基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮(方案4，步驟B)。以吡啶-三氧化硫復(fù)合物將所得的2-(4-芳基氨基-哌啶-1-基)-環(huán)己醇氧化生成相應(yīng)的2-(4-芳基氨基-哌啶-1-基)-環(huán)己酮(方案4，步驟C)。如上所述將該化合物在仲胺處磺?；蝓；?，得到N-[1-(2-氧代-環(huán)烷基)-哌啶-4-基]-N-芳基-芳基磺酰胺或N-[1-(2-氧代-環(huán)烷基)-哌啶-4-基]-N-芳基-芳基酰胺(方案4，步驟D)。
1-(2-羥基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮通過使1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷與環(huán)己烯氧化物反應(yīng)，然后通過在酸性條件下水解所述縮醛而制備，如方案4步驟A中所示。
方案5 適當(dāng)官能化的哌啶類，如方案3中所示，也可以與1-芳基-環(huán)己烯化氧反應(yīng)，如方案5中所示，以提供其環(huán)烷烴環(huán)上的取代基排列呈反式的本發(fā)明化合物。
方案6 此外，適當(dāng)官能化的哌啶類，如方案3中所示，也可以通過與(+/-)-3，7-二氧雜-雙環(huán)[4.1.0]庚烷(根據(jù)Tchelitcheff P.；C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.；224；1947；1722中所述的方法制備)反應(yīng)(方案6，步驟A)，并將所得的醇氧化成相應(yīng)的酮，如上文所述(方案6，步驟B)。所述酮與芳基鋰試劑的反應(yīng)(與方案2，步驟F相似)得到其中X或Y是-O-的本發(fā)明化合物。
3.其中R2-R4、X和Y具有以上所述的含義并且R1為雜芳基的式I化合物的制備其中R1為雜芳環(huán)、A＝CO的式I化合物也可以通過在非質(zhì)子強(qiáng)堿如2-叔丁基亞氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氫-1，3，2-二氮雜磷雜苯(BEMP)的存在下以合適的?；仁瓜鄳?yīng)的雜芳族胺進(jìn)行?；苽?。為了有助于純化所述反應(yīng)混合物，還可以使用結(jié)合固體相的非質(zhì)子堿，如結(jié)合聚苯乙烯的BEMP。其中R1為雜芳環(huán)、特別是吖嗪環(huán)的本發(fā)明的雜芳族仲胺可通過使相應(yīng)的伯胺與雜芳基鹵化物、優(yōu)選雜芳基碘化物或溴化物在堿或催化量的合適的鈀配合物存在下進(jìn)行反應(yīng)而制備。所述前體伯胺可通過使相應(yīng)的4-哌啶酮與NH3源進(jìn)行還原胺化而制備，例如通過在Pd(0)存在下與甲酸銨反應(yīng)，或通過本領(lǐng)域已知的其它方法(方案7)。
方案7 向式I化合物的鹽的轉(zhuǎn)化可通過用至少化學(xué)計量量的合適的酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等、以及有機(jī)酸如乙酸、丙酸、羥乙酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸等處理來完成。通常地，將所述游離堿溶解于如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等的惰性有機(jī)溶劑中，并加入在類似溶劑中的所述酸。將所述溫度保持在0℃至50℃之間。所得的鹽自發(fā)地沉淀或者可以通過極性稍小的溶劑使其從溶液中析出。
式I的堿性化合物的酸加成鹽可以通過用至少化學(xué)計量當(dāng)量的合適的堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等處理而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿。
式I化合物及其藥學(xué)可用的加成鹽的藥理學(xué)性質(zhì)頗具價值。特別地已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(GlyT-1)的良好抑制劑。
根據(jù)下文中給出的試驗對這些化合物進(jìn)行了研究。
溶液和材料DMEM完全培養(yǎng)基DMEM(Gibco Life-technologies)，高葡萄糖，胎牛血清(FBS)5％，(Gibco life technologies)，青霉素/鏈霉素1％(Gibco lifetechnologies)，遺傳霉素1mg/ml(Gibco life technologies)，脯氨酸19.8mg/0.5L培養(yǎng)基(Sigma)。
攝取緩沖液(UB)150mM NaCl，10mM Hepes-Tris，pH7.4，1mMCaCl2，2.5mM KCl，2.5mM MgSO4，10mM(+)D-葡萄糖。
穩(wěn)定轉(zhuǎn)染hGlyTlb cDNA的中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞，克隆A467-47。
甘氨酸攝取抑制評價(hGlyT-lb)第一天，將轉(zhuǎn)染了hGlyT-lb cDNA(克隆A467-47)的哺乳動物細(xì)胞(CHO)在完全DMEM培養(yǎng)基中以50,000細(xì)胞/孔的密度覆蓋于96-孔培養(yǎng)盤中。第二天，抽吸該培養(yǎng)基，用攝取緩沖液(UB)洗滌所述細(xì)胞兩次。然后將細(xì)胞在22℃下以(i)無潛在的競爭劑，(ii)10mM非放射性甘氨酸，或(iii)一定濃度的潛在抑制劑培養(yǎng)30分鐘。使用一系列濃度的潛在抑制劑以獲得數(shù)據(jù)用于計算產(chǎn)生50％效應(yīng)時的抑制劑濃度(即IC50，抑制50％甘氨酸攝取時競爭試劑的濃度)。然后立即加入含有60nM(11-16Ci/mmol)[3H]-甘氨酸和25μM非放射性甘氨酸的溶液。然后將所述細(xì)胞在22-24℃、輕輕搖動下培養(yǎng)30分鐘，之后通過抽吸所述混合物使得反應(yīng)停止，用冰冷的UB洗滌(三次)。用閃爍液將所述細(xì)胞溶解，搖動3小時，用閃爍計數(shù)儀計算所述細(xì)胞中的放射性。
所述優(yōu)選的化合物對GlyT-1的IC50(μM)在0.015-0.100范圍內(nèi)，如下表所示
式I化合物及式I化合物的藥學(xué)可接受鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式。所述藥物制劑可以以口服途徑施用，例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬明膠膠囊和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式。然而，也可以通過直腸途徑施用，例如以栓劑的形式，或者可以通過非腸道途徑施用，例如以注射溶液的形式。
為了制備所述藥物制劑，式I化合物可以與藥學(xué)惰性的無機(jī)或有機(jī)載體一起加工。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等例如用于片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊的載體。適合于軟明膠膠囊的載體例如為植物油、蠟、脂肪、半固體多元醇和液體多元醇等。然而，根據(jù)活性物質(zhì)的特性，通常在軟明膠膠囊的情況下不需要載體。適合于制備溶液劑和糖漿的載體例如為水、多元醇、甘油、植物油等。適合于栓劑的載體例如為天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液體多元醇或液體多元醇等。
此外，所述藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、增味劑、改變滲透壓用的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它具有治療價值的物質(zhì)。
含有式I化合物或其藥學(xué)可接受鹽和治療惰性載體的藥物與它們的制備方法一樣也是本發(fā)明的主體，所述制備方法包括將一種或多種式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽以及如果需要的一種或多種其它具有治療價值的物質(zhì)與一種或多種治療惰性載體一起制成蓋侖制劑的施用形式。
根據(jù)本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥是包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥在內(nèi)的那些，例如治療或預(yù)防精神分裂癥、認(rèn)知損害和阿爾茨海默氏病。
劑量的范圍可以很廣，當(dāng)然必須根據(jù)每一具體情況下的個體需要來調(diào)整。在口服給藥下，成人劑量可以從每日約0.01mg至約1000mg通式I化合物或相應(yīng)量的其藥學(xué)可接受鹽。日劑量可以作為單劑量形式或以多個分劑量形式施用，另外如果發(fā)現(xiàn)需要的話，可以超出所述上限。
片劑配方(濕制粒法)項目成分mg/片5mg25mg 100mg 500mg1 式I化合物5 25 100 5002 無水乳糖DTG 12510530 1503 Sta-Rx 6 6 6 304 微晶纖維素 30 30 30 1505 硬脂酸鎂 1 1 1 1總計 167167167 831制備方法1.混合項目1、2、3和4并以純化水制粒。
2.在50℃下干燥所述顆粒。
3.將所述顆粒通過適當(dāng)?shù)哪肽ピO(shè)備。
4.加入項目5，混合3分鐘；在適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)上壓片。
膠囊配方項目成分mg/膠囊5mg 25mg 100mg 500mg1 式I化合物 5 25 100 5002 含水乳糖 159 123148 ---3 玉米淀粉 2535 40 704 滑石 1015 10 255 硬脂酸鎂 1 2 2 5總計 200 200300 600制備方法1.將項目1、2和3在適當(dāng)?shù)幕旌掀髦谢旌?0分鐘。
2.加入項目4和5，混合3分鐘。
3.填充入適當(dāng)?shù)哪z囊中。
實施例1(+/-)-3，4-二氯-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物根據(jù)方案1中所示的方法制備。
(A)(+/-)-順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮的制備。向2-苯基-環(huán)己酮(46.0g，264mmol)和1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4，5]癸烷(31.5g，220mmol)在甲苯(380ml)中的溶液中加入對-甲苯磺酸一水合物(4.18g，22.0mmol)，將該混合物在裝有Dean-Stark接受管的設(shè)備中加熱至回流24小時。然后使得所述反應(yīng)混合物蒸發(fā)濃縮，將所得的粗烯胺溶于1，2-二氯乙烷(900ml)和乙酸(8.00ml)中。向該溶液中逐份加入三乙酰氧基硼氫鈉(69.0g，308mmol)。共反應(yīng)2.5小時后，用2N NaOH(250ml)處理該反應(yīng)混合物并用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相、以硫酸鎂干燥、過濾、蒸發(fā)濃縮。在硅膠短柱(10∶1)上純化所述粗產(chǎn)物，洗脫劑為正庚烷/乙酸乙酯10∶1然后正庚烷/乙酸乙酯9∶1最后乙酸乙酯，得到(+/-)-8-(順式-2-苯基-環(huán)己基)-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4，5]癸烷(44.8g，68％)，黃色油狀物，MS(ISP)m/e＝302.4(M+H+)。
將(+/-)-8-(順式-2-苯基-環(huán)己基)-1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4，5]癸烷(44.8g)在MeOH(100ml)和6N HCl(445ml)中的溶液加熱至回流16小時。然后采用固體碳酸鈉使該反應(yīng)混合物呈堿性，用二氯甲烷萃取、以硫酸鈉干燥、過濾并蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物通過快速色譜法在硅膠上以正庚烷為洗脫劑純化。得到(+/-)-1-(順式-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮(28.8g，75％)，粘稠黃色油狀物，MS(ISP)m/e＝258.3(M+H+)。
(B)還原胺化成(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺。用Ti(OiPr)4(1.10g，1.15ml，3.88mmol)處理(+/-)-順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮(0.500g，1.94mmol)和苯胺(0.360g，3.88mmol)在工業(yè)乙醇(3ml)中的溶液。將所得溶液加熱至60℃并攪拌2.5小時。當(dāng)冷卻至室溫后，加入氰基硼氫鈉(0.244g，3.88mmol)，將該混合物在室溫下攪拌3小時。用二氯甲烷(40ml)稀釋該反應(yīng)混合物，在劇烈攪拌下用NaOH 5N(2ml)和硫酸鈉(3.0g)進(jìn)行處理。15分鐘后，白色固體從澄清溶液中分離出來，將其過濾并蒸發(fā)濃縮以得到粗制油狀物。通過快速色譜法(20-70％乙醚在二氯甲烷中的溶液)純化。得到標(biāo)題中的胺(0.460g，70％)，潮解性白色固體，MS(ISP)m/e＝335.2(M+H+)。
(C)磺?；?+/-)-3，4-二氯-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺。用3，4-二氯-苯磺酰氯(0.131mg，0.530mmol)在二氯甲烷(1.0ml)中的溶液處理(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺(0.105mg，0.310mmol)在干燥吡啶(1.5ml)和二氯甲烷(1.0ml)中的溶液，并在室溫下攪拌24小時。然后用二氯甲烷稀釋該混合物并用水和氫氧化鈉1N(1.0ml)使其淬滅。分離所述相，用二氯甲烷萃取水相兩次。用無水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，然后濃縮得到粗制殘留物。通過快速色譜法在硅膠上以10-30％乙酸乙酯在庚烷中的溶液為洗脫劑純化該殘留物。得到本實施例的標(biāo)題化合物(0.158g，92％)，灰白色固體，MS(ISP)m/e＝543.3和545.3(M+H+)。
實施例2(+/-)-3，4-二氯-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺本實施例中的化合物的制備方法的步驟(A)至(B)如實施例1中所述，步驟(C)由下面的過程代替(C)酰化成(+/-)-3，4-二氯-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺。用3，4-二氯苯甲酰氯(16mg，0.075mmol)在干燥的四氫呋喃(0.37ml)中的溶液處理(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺(0.017g，0.050mmol)、二甲基氨基吡啶(0.012g，0.010mmol)和1-甲氧基-2-甲基-1-三甲基甲硅氧基丙稀(0.020ml，0.10mmol)在干燥的四氫呋喃(0.5ml)中的溶液。將該混合物在Büchi Syncore振蕩器上搖動20小時，之后用水(0.15ml)使其淬滅。然后將該反應(yīng)混合物直接注入預(yù)備的HPLC柱(YMCODS-AQ；50×20mm；5μm；流速30ml/min；運(yùn)行時間5min；梯度20-80％乙腈水溶液；檢測光散射)。得到標(biāo)題化合物(7.0mg，28％)，白色固體，MS(ISP)m/e＝507.30(M+H+)。
實施例3(+/-)-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝535.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)中使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲氧基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例4(+/-)-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-異丁酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝405.6(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-丙酰氯反應(yīng)。
實施例5(+/-)-3-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝499.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3-甲氧基苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例6(+/-)-N-(3-甲氧基-苯基)-2-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-乙酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝483.5(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-苯基乙酰氯反應(yīng)。
實施例7(+/-)-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝439.5(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例8(+/-)-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝469.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例9(+/-)-N-芐基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝453.6(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用芐胺，得到(+/-)-芐基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例10(+/-)-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝475.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例11(+/-)-4-甲氧基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝505.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲氧基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例12(+/-)-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝505.4(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例13(+/-)-N-芐基-4-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝519.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用芐胺，得到(+/-)-芐基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲氧基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例14(+/-)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝453.6(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例15(+/-)-2-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝467.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例16(+/-)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-3-三氟甲基-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝521.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與3-三氟甲基-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例17(+/-)-3-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝483.5(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與3-甲氧基-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例18(+/-)-4-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝467.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲基-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例19(+/-)-4-氯-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝487.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氯-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例20(+/-)-4-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝483.6(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲氧基-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例21(+/-)-3，4-二氯-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝521.4，523.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與3，4-二氯-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例22(+/-)-4-氟-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝471.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氯-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例23(+/-)-N-(4-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝469.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例24(+/-)-N-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝483.5(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例25(+/-)-N-(4-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝537.5(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3-三氟甲基-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例26(+/-)-3-甲氧基-N-(4-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝499.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3-甲氧基-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例27(+/-)-N-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝483.60(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲基-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例28(+/-)-4-氯-N-(4-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝503.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氯-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例29(+/-)-3，4-二氯-N-(4-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝537.4，539.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3，4-二氯-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例30(+/-)-4-氟-N-(4-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝487.40(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氟-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例31(+/-)-噻吩-2-羧酸(4-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝475.40(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-噻吩羰基氯反應(yīng)。
實施例32(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝473.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例33(+/-)-N-(4-氯-苯基)-2-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝487.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例34(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝541.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3-三氟甲基-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例35(+/-)-N-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝503.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3-甲氧基-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例36(+/-)-4-氯-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝507.5，509.5(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氯-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例37(+/-)-N-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝503.5(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲氧基-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例38(+/-)-3，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝507.5，509.5(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3，4-二氯-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例39(+/-)-N-(4-氯-苯基)-4-氟-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝491.30(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氟-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例40(+/-)-噻吩-2-羧酸(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝479.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-噻吩羰基氯反應(yīng)。
實施例41(+/-)-3-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝519.4(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與3-甲氧基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例42(+/-)-4-氯-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝523.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氯-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例43(+/-)-3，4-二氯-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝557.3，559.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與3，4-二氯-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例44(+/-)-3，4-二氯-N-(4-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝573.3，575.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3，4-二氯-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例45(+/-)-4-氯-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝543.3，545.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氯-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例46(+/-)-N-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝539.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲氧基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例47(+/-)-噻吩-2-磺酸[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝495.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與2-硫代苯基磺酰氯反應(yīng)。
實施例48(+/-)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝489.4(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例49(+/-)-2-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝503.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例50(+/-)-4-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝503.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例51(+/-)-N-(4-氯-苯基)-2-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝523.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例52(+/-)-N-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝539.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3-甲氧基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例53(+/-)-N-(4-氯-苯基)-4-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝523.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例54(+/-)-3，4-二氯-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝577.1，579.1(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3，4-二氯-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例55(+/-)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-3-三氟甲基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝557.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與3-三氟甲基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例56(+/-)-N-(4-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝505.4(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例57(+/-)-N-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝519.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例58(+/-)-N-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝519.4(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例59(+/-)-4-氯-N-(4-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝539.4(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氯-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例60(+/-)-N-(3，4-二氯-苯基)-4-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝573.3，575.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3，4-二氯-苯胺，得到(+/-)-(3，4-二氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲氧基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例61(+/-)-4-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝539.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氯-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例62(+/-)-N-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝519.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例63(+/-)-3，4-二氯-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝573.3，575.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3，4-二氯-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例64(+/-)-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝523.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氟-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例65(+/-)-N-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝519.4(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例66(+/-)-4-氯-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝527.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氯-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例67(+/-)-N-(4-氟-苯基)-4-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝507.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例68(+/-)-3，4-二氯-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝561.4，563.4(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3，4-二氯-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例69(+/-)-N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝523.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲氧基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例70(+/-)-4-氟-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝511.4(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氟-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例71(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝493.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例72(+/-)-N-(4-氟-苯基)-2-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝507.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例73(+/-)-4-氯-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝577.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-三氟甲基-苯胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氯-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例74(+/-)-4-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝557.4(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-三氟甲基-苯胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例75(+/-)-4-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝573.4(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-三氟甲基-苯胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲氧基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例76(+/-)-4-氟-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝561.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-三氟甲基-苯胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氟-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例77(+/-)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝543.4(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-三氟甲基-苯胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺，該化合物在步驟(C)中與苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例78(+/-)-2-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝557.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-三氟甲基-苯胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例79(+/-)-4-氯-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-鄰-甲苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝523.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用鄰-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-鄰-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氯-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例80(+/-)-4-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-鄰-甲苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝503.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用鄰-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-鄰-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例81(+/-)-3，4-二氯-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-鄰-甲苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝557.4，559.4(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用鄰-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-鄰-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與3，4-二氯-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例82(+/-)-4-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-鄰-甲苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝519.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用鄰-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-鄰-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲氧基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例83(+/-)-4-氟-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-鄰-甲苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝507.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用鄰-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-鄰-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氟-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例84(+/-)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-鄰-甲苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝489.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用鄰-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-鄰-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例85(+/-)-2-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-鄰-甲苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝503.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用鄰-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-鄰-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例86(+/-)-4-氯-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝509.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氯-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例87(+/-)-4-甲基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝489.4(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例88(+/-)-4-氟-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝493.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氟-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例89(+/-)-2-甲基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝489.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例90(+/-)-N-芐基-4-氯-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝523.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用芐胺，得到(+/-)-芐基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氯-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例91(+/-)-N-芐基-4-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝503.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用芐胺，得到(+/-)-芐基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例92(+/-)-N-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝557.4，559.4(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3，4-二氯-苯胺，得到(+/-)-(3，4-二氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例93(+/-)-4-氯-N-(3，4-二氯-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝577.2，579.2(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3，4-二氯-苯胺，得到(+/-)-(3，4-二氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氯-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例94(+/-)-4-硝基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝520.3(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-硝基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例95(+/-)-4-氨基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝490.3(M+H+)根據(jù)以下方法通過將(+/-)-4-硝基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺氫化而制備。
將(+/-)-4-硝基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺(0.05g，0.096mmol)懸浮于異丙醇(3ml)中，用氬氣凈化該混合物。將在木炭上的氫氧化鈀加至所述懸浮液中，然后置于氫氣氛中并于室溫下攪拌20小時。然后濾出所述催化劑，蒸發(fā)所述溶劑，留下白色泡沫狀固體的標(biāo)題化合物(0.039g，82％)。
實施例96(+)-4-甲氧基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝505.5(M+H+)通過在手性分離色譜柱[Chiralpak AD，溶液乙醇(2ml)/庚烷(3ml)，洗脫5％異丙醇的庚烷溶液，流量35ml/min，波長245nm，停留時間26.73min]上對(+/-)-4-甲氧基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺進(jìn)行色譜分離而獲得。
實施例97(-)-4-甲氧基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝505.5(M+H+)通過在手性色譜分離柱[Chiralpak AD，溶液乙醇(2ml)/庚烷(3ml)，洗脫5％異丙醇的庚烷溶液，流量35ml/min，波長245nm，停留時間32.5min]上(+/-)-4-甲氧基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺進(jìn)行色譜分離而獲得。
實施例98(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺標(biāo)題化合物根據(jù)方案2和3中所示的方法制備。
(A)還原胺化成4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。向1-Boc-4-哌啶酮(10.0g，50.0mmol)在1，2-二氯乙烷(100ml)中的溶液中加入4-氟苯胺(5.60g，50.0mmol)、乙酸(6.20ml，103mmol)和三乙酰氧基硼氫鈉(16.8g，75.3mmol)。在室溫下攪拌18小時后，用氫氧化鈉1N(200ml)使得所述反應(yīng)混合物淬滅。用二氯甲烷萃取水相，用無水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層、過濾并在真空下濃縮。將殘留物溶解在乙醚中以提供沉淀物。過濾得到4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(11.1g，75％)，灰白色固體，MS(ISP)m/e＝295.3(M+H+)。
(B)?；?-[(4-氟-苯基)-(3-甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。向4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(5.0g，17mmol)在二氯甲烷(60ml)中的溶液中加入三乙胺(5.9ml，42mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.21g，1.7mmol)和3-甲氧基苯甲酰氯(3.5g，20mmol)。在室溫下攪拌20小時后，用飽和碳酸氫鈉(50ml)使得所述反應(yīng)混合物淬滅。用二氯甲烷萃取水相，用無水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾并在真空下濃縮。將殘留物溶解在乙醚中以提供沉淀物。過濾得到4-[(4-氟-苯基)-(3-甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(6.2g，84％)，白色固體，MS(ISP)m/e＝429.3(M+H+)。
(C)脫保護(hù)生成N-(4-氟-苯基)-3-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺。向4-[(4-氟-苯基)-(3-甲氧基-苯甲?；?-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(6.0g，14mmol)在二氯甲烷(60ml)中的0℃溶液中加入三氟乙酸(11ml，141mmol)。在室溫下攪拌1.5小時后，在真空下濃縮所述反應(yīng)混合物。將殘留物溶解在二氯甲烷和氫氧化鈉(1N)中。用二氯甲烷萃取水相，用無水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，過濾并在真空下濃縮。將殘留物溶解在乙醚中以提供沉淀物。過濾得到N-(4-氟-苯基)-3-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺(4.2g，90％)，淡黃色固體，MS(ISP)m/e＝329.3(M+H+)。
(D)(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[反式-1-(2-羥基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的制備。向N-(4-氟-苯基)-3-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺(3.0g，9.1mmol)在乙醇(30ml)中的溶液中加入環(huán)己烯化氧(0.90ml，9.1mmol)。將所述反應(yīng)混合物回流44小時，然后冷卻至室溫并使其濃縮。將殘留物在乙醚中沸騰1小時，然后冷卻至室溫以提供沉淀物。過濾得到(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[反式-1-(2-羥基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺(3.5g，90％)，淡黃色固體，MS(ISP)m/e＝427.3(M+H+)。
(E)氧化成(+/-)-N-(4-氟-苯基)-3-甲氧基-N-[1-(2-氧代-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺。向(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[反式-1-(2-羥基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺(1.0g，2.3mmol)在二氯甲烷(6.0ml)和二甲亞砜(6.0ml)中的溶液中加入三乙胺(1.6ml，12mmol)。將所述反應(yīng)混合物冷卻至0℃，逐滴加入三氧化硫-吡啶復(fù)合物(1.1g，7.0mmol)在二甲亞砜中的溶液。在室溫下攪拌2小時后，將所述反應(yīng)混合物倒入水和二氯甲烷中。用二氯甲烷萃取水相，用無水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層、過濾并在真空下濃縮。通過色譜法在硅膠上(CH2Cl2-MeOH 97∶3)分離所述殘留物以得到(+/-)-N-(4-氟-苯基)-3-甲氧基-N-[1-(2-氧代-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(0.82g，83％)，白色固體，MS(ISP)m/e＝425.3(M+H+)。
(F)(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺的制備。向(+/-)-N-(4-氟-苯基)-3-甲氧基-N-[1-(2-氧代-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(0.13g，0.30mmol)在四氫呋喃(2.5ml)中的-78℃溶液中加入苯基鋰(在環(huán)己烷/乙醚中的1.7M溶液，0.18ml，0.30mmol)。在-78℃下攪拌40分鐘后，用飽和氯化銨(5ml)使得所述反應(yīng)混合物淬滅，用乙酸乙酯萃取水相。用無水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層、過濾并在真空下濃縮。通過色譜法在硅膠上(CH2Cl2/MeOH 99∶1)分離所述殘留物以得到(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺(0.050g，34％)，白色泡沫，MS(ISP)m/e＝503.4(M+H+)。
實施例99(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物根據(jù)方案2和4中所示的方法制備。
(A)(+/-)-反式-1-(2-羥基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮的制備。向1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷(14.7g，100mmol)在乙醇(75ml)中的溶液中加入環(huán)己烯化氧(10.0g，100mmol)。將所述反應(yīng)混合物回流40小時，然后冷卻至室溫并濃縮。通過色譜法在硅膠上(己烷/乙酸乙酯4∶1)分離殘留物以得到(+/-)-反式-2-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)-環(huán)己醇(22.1g，91％)，白色固體，MS(ISP)m/e＝241.2(M+)用5N氯化氫(10ml)處理(+/-)-反式-2-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)-環(huán)己醇(1.50g，6.25mmol)在二噁烷(45ml)中的溶液。將所述混合物加熱至105℃并攪拌4小時。當(dāng)冷卻至室溫后，向該混合物中加入水(9ml)，然后通過緩緩加入5N氫氧化鈉使其堿化至pH14。用乙酸乙酯萃取該混合物三次，用無水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取物并濃縮。通過快速色譜法在硅膠上純化殘留油狀物，用0-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。得到(+/-)-反式-1-(2-羥基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮(0.830g，68％)，白色固體，MS(ISP)m/e＝198.3(M+H+)。
(B)還原胺化成(+/-)-反式-2-(4-苯基氨基-哌啶-1-基)-環(huán)己醇。用苯胺(0.32g，3.4mmol)和四異丙醇鈦(1.2g，4.1mmol)處理(+/-)-反式-1-(2-羥基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮(0.68，3.4mmol)在乙醇(4ml)中的溶液。將所述混合物加熱至38℃并攪拌15小時。當(dāng)通過冰/水浴冷卻至0℃后，逐份加入硼氫化鈉(0.19g，5.1mmol)，立即劇烈地生成氫氣。用乙醇(4ml)稀釋殘留的漿料并在室溫下攪拌3小時。用乙醇進(jìn)一步稀釋該反應(yīng)，用1N氫氧化鈉使其淬滅。分離兩相，用二氯甲烷萃取水相。用無水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取物并濃縮。通過快速色譜法在硅膠柱上純化殘留物并用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。得到(+/-)-反式-2-(4-苯基氨基-哌啶-1-基)-環(huán)己醇(0.50g，53％)，白色固體，MS(ISP)m/e＝275.4(M+H+)。
(C)氧化成(+/-)-2-(4-苯基氨基-哌啶-1-基)-環(huán)己酮。用三乙胺(0.41g，4.1mmol)處理(+/-)-反式-2-(4-苯基氨基-哌啶-1-基)-環(huán)己醇(0.22g，0.81mmol)在干燥的二甲亞砜(4.8ml)中的溶液。將已在真空泵中干燥一夜的吡啶-三氧化硫復(fù)合物(0.39g，2.4mmol)在干燥的二甲亞砜(1.9ml)中的溶液于三分鐘內(nèi)逐滴加入所述混合物中。在室溫下攪拌該溶液1小時，然后用水(50ml)使其淬滅。用乙酸乙酯萃取該混合物四次(4×20ml)。用水洗滌合并的有機(jī)相二次(2×20ml)，然后用無水硫酸鈉干燥，并濃縮得到無色油狀物。通過色譜法在硅膠上實現(xiàn)純化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。得到(+/-)-2-(4-苯基氨基-哌啶-1-基)-環(huán)己酮(0.12g，53％)，灰白色固體，MS(ISP)m/e＝273.4(M+H+)。
(D)磺?；?+/-)-4-甲氧基-N-[1-(2-氧代-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺酰胺。用4-甲氧基-苯磺酰氯將(+/-)-2-(4-苯基氨基-哌啶-1-基)-環(huán)己酮?；?，如實施例1步驟(C)所示。得到(+/-)-4-甲氧基-N-[1-(2-氧代-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺酰胺，MS(ISP)m/e 443.5(M+H+)，白色泡沫狀固體。
(F)(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺的制備。將溴苯(0.16g，1.0mmol)在干燥的四氫呋喃(2.1ml)中的溶液冷卻至-70℃，滴加丁基鋰1.6M在己烷(0.65ml，1.0mmol)中的溶液。在-70℃下攪拌所得的溶液1小時，然后用(+/-)-4-甲氧基-N-[1-(2-氧代-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺酰胺(0.12mg，0.26mmol)在干燥的四氫呋喃(2.1ml)中的溶液進(jìn)行處理。將所述反應(yīng)混合物在-70℃下攪拌1小時，然后緩慢加熱至室溫并攪拌10分鐘。當(dāng)冷卻至-78℃后，用20％氯化銨(3.4ml)使反應(yīng)淬滅。分離兩相，用乙酸乙酯萃取水相兩次。用無水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取物并濃縮。通過快速色譜法在硅膠上純化殘留物，用0-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。得到(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺，MS(ISP)m/e 521.5(M+H+)，白色泡沫狀固體(0.093g，69％)。
實施例100(+)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝521.5(M+H+)通過在手性色譜分離柱[Chiralpak AD，溶液乙醇(2ml)/庚烷(3ml)，洗脫10％乙醇的庚烷溶液，流量35ml/min，波長245nm，停留時間29.64min]上對(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺進(jìn)行色譜分離而獲得。
實施例101(-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝521.5(M+H+)通過在手性色譜分離柱[Chiralpak AD，溶液乙醇(2ml)/庚烷(3ml)，洗脫10％乙醇的庚烷溶液，流量35ml/min，波長245nm，停留時間39.56min]上對(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺進(jìn)行色譜分離而獲得。
實施例102(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝555.3(M+H+)以實施例99步驟(A)至(F)的方法制備。步驟(B)使用4-氯-苯胺，得到(+/-)-反式-2-[4-(4-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-環(huán)己醇，其在步驟(C)中被氧化成(+/-)-2-[4-(4-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基)-環(huán)己酮。然后該化合物在步驟(D)中與4-甲氧基-苯磺酰氯反應(yīng)得到(+/-)-N-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-N-[1-(2-氧代-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺。最后的步驟(F)使用溴苯。
實施例103(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-{順式-1-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝589.3(M+H+)以實施例102步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用4-溴-氯苯。
實施例104(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-{順式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝573.3(M+H+)以實施例102步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用4-溴-氟苯。
實施例105(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-3-基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝556.3(M+H+)以實施例102步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用3-溴-吡啶。
實施例106(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-鄰-甲苯基-環(huán)己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝569.4(M+H+)以實施例102步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用2-溴-甲苯。
實施例107(+/-)-N-{順式-1-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝555.3(M+H+)以實施例99步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用4-溴-氯苯。
實施例108(+/-)-N-{順式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝539.4(M+H+)以實施例99步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用4-溴-氟苯。
實施例109(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-4-基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝522.4(M+H+)以實施例99步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用4-溴-吡啶。
實施例110(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-3-基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝522.4(M+H+)以實施例99步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用3-溴-吡啶。
實施例111(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-鄰-甲苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝535.4(M+H+)以實施例99步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用2-溴-甲苯。
實施例112(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝539.4(M+H+)以實施例99步驟(A)至(F)的方法制備。步驟(B)中使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-反式-2-[4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-1-基]-環(huán)己醇，其在步驟(C)中被氧化成(+/-)-2-[4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-1-基]-環(huán)己酮。然后該化合物在步驟(D)中與4-甲氧基-苯磺酰氯反應(yīng)得到(+/-)-N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[1-(2-氧代-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺。最后的步驟(F)使用溴苯。
實施例113(+/-)-N-{順式-1-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-哌啶-4-基}-N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝573.3(M+H+)以實施例112步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用4-溴-氯苯。
實施例114(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-{順式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝557.3(M+H+)以實施例112步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用4-溴-氟苯。
實施例115(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-4-基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝540.4(M+H+)以實施例112步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用4-溴-吡啶。
實施例116(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-3-基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝540.4(M+H+)以實施例112步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用3-溴-吡啶。
實施例117(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝589.4(M+H+)以實施例99步驟(A)至(F)的方法制備。步驟(B)使用4-三氟甲基-苯胺，得到(+/-)-反式-2-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-環(huán)己醇，其在步驟(C)中被氧化成(+/-)-2-[4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-環(huán)己酮。然后該化合物在步驟(D)中與4-甲氧基-苯磺酰氯反應(yīng)得到(+/-)-N-(4-三氟甲基-苯基)-4-甲氧基-N-[1-(2-氧代-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺。最后的步驟(F)使用溴苯。
實施例118(+/-)-N-{順式-1-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝623.4(M+H+)以實施例117步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用4-溴-氯苯。
實施例119(+/-)-N-{順式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝607.3(M+H+)以實施例117步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用4-溴-氟苯。
實施例120(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-4-基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝590.40(M+H+)以實施例117步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用4-溴-吡啶。
實施例121(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-3-基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝590.40(M+H+)以實施例117步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用3-溴-吡啶。
實施例122(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-鄰-甲苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝603.4(M+H+)以實施例117步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用2-溴-甲苯。
實施例123(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝551.4(M+H+)以實施例99步驟(A)至(F)的方法制備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-反式-2-[4-(3-甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-環(huán)己醇，其在步驟(C)中被氧化成(+/-)-2-[4-(3-甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-環(huán)己酮。然后該化合物在步驟(D)中與4-甲氧基-苯磺酰氯反應(yīng)得到(+/-)-N-(3-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-N-[1-(2-氧代-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺。最后的步驟(F)使用溴苯。
實施例124(+/-)-N-{順式-1-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝585.3(M+H+)以實施例123步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用4-氯-溴苯。
實施例125(+/-)-N-{順式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝569.4(M+H+)以實施例123步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用4-氟-溴苯。
實施例126(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-4-基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝552.4(M+H+)以實施例123步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用4-溴吡啶。
實施例127(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-3-基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝552.4(M+H+)以實施例124步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用3-溴吡啶。
實施例128(+/-)-4-氯-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝525.3(M+H+)以實施例99步驟(A)至(F)的方法制備。步驟(D)使用4-氯-苯磺酰氯，得到(+/-)-4-氯-N-[1-(2-氧代-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺酰胺。最后的步驟(F)使用溴苯。
實施例129(+/-)-4-氯-N-{順式-1-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-哌啶-4-基}-N-苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝559.3(M+H+)以實施例128步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用4-氯-溴苯。
實施例130(+/-)-4-氯-N-{順式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-哌啶-4-基}-N-苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝543.4(M+H+)以實施例128步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用4-氟-溴苯。
實施例131(+/-)-4-氯-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-4-基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝526.3(M+H+)以實施例128步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用4-溴吡啶。
實施例132(+/-)-4-氯-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-3-基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝526.3(M+H+)以實施例128步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用3-溴吡啶。
實施例133(+/-)-4-氯-N-[順式-1-(2-羥基-2-鄰-甲苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝539.4(M+H+)以實施例128步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用2-溴甲苯。
實施例134(+/-)-3，4-二氯-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝559.3(M+H+)以實施例99步驟(A)至(F)的方法制備。步驟(D)使用3，4-二氯-苯磺酰氯，得到(+/-)-3，4-二氯-N-[1-(2-氧代-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺酰胺。最后的步驟(F)使用溴苯。
實施例135(+/-)-3，4-二氯-N-{順式-1-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-哌啶-4-基}-N-苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝593.3(M+H+)以實施例134步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用4-氯-溴苯。
實施例136(+/-)-3，4-二氯-N-{順式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-哌啶-4-基}-N-苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝577.3(M+H+)以實施例134步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用4-氟-溴苯。
實施例137(+/-)-3，4-二氯-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-3-基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝560.2(M+H+)以實施例135步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用3-溴吡啶。
實施例138
(+/-)-3，4-二氯-N-[順式-1-(2-羥基-2-鄰-甲苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-苯基-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝573.2(M+H+)以實施例134步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用2-溴甲苯。
實施例139(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝519.4(M+H+)，白色泡沫，以實施例98步驟(A)至(F)的方法制備。步驟(A)使用4-氯-苯胺，得到4-(4-氯-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，其在步驟(B)中被酰化成4-[(4-氯-苯基)-(3-甲氧基-苯甲?；?-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。其然后脫保護(hù)成為N-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺(C)，該化合物與環(huán)己烯化氧反應(yīng)生成(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[反式-1-(2-羥基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺[步驟(D)]。步驟(E)中的氧化生成(+/-)-N-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-N-[1-(2-氧代-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺以及與苯基鋰的反應(yīng)[步驟(F)]導(dǎo)致本實施例的標(biāo)題化合物。
實施例140(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-鄰-甲苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝565.4(M+H+)以實施例123步驟(A)至(F)的方法制備。最后的步驟(F)使用2-溴甲苯。
實施例141(+/-)-4-氟-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝487.4(M+H+)以實施例98步驟(A)至(F)的方法制備。步驟(A)使用4-甲苯基胺，得到4-對-甲苯基氨基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，在步驟(B)中以4-氟苯甲酰氯使該化合物酰化成4-[(4-氟-苯甲?；?-對-甲苯基-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。其然后脫保護(hù)成為4-氟-N-哌啶-4-基-N-對-甲苯基-苯甲酰胺(C)，該化合物與環(huán)己烯化氧反應(yīng)生成(+/-)-4-氟-N-[反式-1-(2-羥基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲酰胺[步驟(D)]。步驟(E)中的氧化生成(+/-)-4-氟-N-[1-(2-氧代-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲酰胺以及與苯基鋰的反應(yīng)[步驟(F)]導(dǎo)致本實施例的標(biāo)題化合物。
實施例142(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝485.4(M+H+)以實施例98步驟(A)至(F)的方法制備。步驟(A)使用3-甲氧基-苯胺，得到4-(3-甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，以苯甲酰氯使該化合物酰化成4-[苯甲酰基-(3-甲氧基-苯基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(B)。其然后脫保護(hù)成為N-(3-甲氧基-苯基)-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺(C)，該化合物與環(huán)己烯化氧反應(yīng)生成(+/-)-N-[反式-1-(2-羥基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺[步驟(D)]。步驟(E)中的氧化生成(+/-)-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[1-(2-氧代-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺以及與苯基鋰的反應(yīng)[步驟(F)]導(dǎo)致本實施例的標(biāo)題化合物。
實施例143(+/-)-3-甲氧基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝469.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物然后在步驟(C)中與3-甲氧基-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例144(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-N-對-甲苯基-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝499.0(M+H+)以實施例141步驟(A)至(F)的方法制備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯甲酰氯，得到4-[(3-甲氧基-苯甲?；?-對-甲苯基-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。其然后脫保護(hù)成為3-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-對-甲苯基-苯甲酰胺(步驟C)，該化合物與環(huán)己烯化氧反應(yīng)生成(+/-)-N-[反式-1-(2-羥基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-N-對-甲苯基-苯甲酰胺[步驟(D)]。步驟(E)中的氧化生成(+/-)-3-甲氧基-N-[1-(2-氧代-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲酰胺以及與苯基鋰的反應(yīng)[步驟(F)]得到本實施例的標(biāo)題化合物。
實施例145(+/-)-4-氟-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝457.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物然后在步驟(C)中與4-氟-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例146(+/-)-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝507.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物然后在步驟(C)中與3-三氟-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例147(+/-)-3-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝499.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物然后在步驟(C)中與3-甲氧基-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例148(+/-)-4-氟-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝487.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物然后在步驟(C)中與4-氟-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例149(+/-)-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝537.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物然后在步驟(C)中與3-三氟-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例150(+/-)-3，4-二氯-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝537.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物然后在步驟(C)中與3，4-二氯-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例151(+/-)-N-(4-氟-苯基)-3-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝487.5(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物然后在步驟(C)中與3-甲氧基-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例152(+/-)-4-氟-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝475.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物然后在步驟(C)中與4-氟-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例153(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝525.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物然后在步驟(C)中與3-三氟-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例154
(+/-)-3，4-二氯-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝525.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-氟-苯胺，得到(+/-)-(4-氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物然后在步驟(C)中與3，4-二氯-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例155(+/-)-4-氟-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝525.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-三氟-苯胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺，該化合物然后在步驟(C)中與4-氟-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例156(+/-)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-3-三氟甲基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝575.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-三氟-苯胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺，該化合物然后在步驟(C)中與3-三氟-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例157(+/-)-4-羥基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺將(+/-)-4-甲氧基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺(0.047g，0.090mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液冷卻至-78℃。在該溫度下滴加1M三溴化硼在二氯甲烷(0.30ml，0.30mmol)中的溶液。然后將該混合物加熱至室溫并攪拌5小時。用1N氫氧化鈉使反應(yīng)淬滅，用二氯甲烷萃取三次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并濃縮。殘通過快速色譜法在硅膠上(二氯甲烷/甲醇/氨水110∶10∶1)純化留物，得到標(biāo)題化合物(0.029mg，63％)，灰白色固體，MS(ISP)m/e＝491.3(M+H+)。
實施例158(+/-)-N-(4-{苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-氨磺?；鶀-苯基)-乙酰胺用乙酸酐(1ml)處理(+/-)-4-氨基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺(0.1g，0.2mmol)在乙酸(5ml)中的溶液并在室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，通過快速色譜法在硅膠上純化殘留物，用二氯甲烷/甲醇/氨水110∶10∶1洗脫。將產(chǎn)物從己烷/乙醚中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.06g，59％)，白色固體，MS(ISP)m/e＝532.5(M+H+)。
實施例159(+/-)-N-[反式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺本實施例的化合物根據(jù)方案5中所示的方法制備。
向4-甲氧基-N-苯基-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺(1.1g，3.2mmol)在乙醇(3.5ml)中的溶液中加入(+/-)-1-苯基-7-氧雜-雙環(huán)[4.1.0]庚烷(0.180g，1.06mmol)。將所述反應(yīng)混合物回流48小時，然后冷卻至室溫并濃縮。通過色譜法在硅膠上(CH2Cl2/MeOH 49∶1)分離殘留物以得到(+/-)-N-[反式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺(65mg，6％)，白色泡沫，MS(ISP)m/e＝521.4(M+H+)。
實施例160(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[反式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝519.3(M+H+)，白色泡沫，從N-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺開始以實施例159的方法制備。
實施例161(+/-)-3-甲氧基-N-(3-甲基-丁基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝463.5(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-甲基-丁胺，得到(+/-)-(3-甲基-丁基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物然后在步驟(C)中與3-甲氧基-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例162(+/-)-4-甲氧基-N-(3-甲基-丁基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝499.5(M+H+)以實施例1步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-甲基-丁胺，得到(+/-)-(3-甲基-丁基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲氧基-苯磺酰氯反應(yīng)。
實施例163(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(4-羥基-4-苯基-四氫-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺本實施例的化合物根據(jù)方案2和6中所示的方法制備。
N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺的制備。標(biāo)題化合物以實施例98步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)(?；饔?用以下磺酰化方法代替。向4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(4.00g，13.6mmol)在二氯甲烷(60ml)和吡啶(32ml)中的溶液中加入4-甲氧基苯磺酰氯(3.40g，16.3mmol)。在室溫下攪拌40小時后，用乙酸乙酯(80ml)稀釋所述反應(yīng)混合物，用鹽酸(2×50ml，0.5N)和飽和碳酸氫鈉(50ml)洗滌、以硫酸鈉干燥、過濾并在真空下濃縮。將殘留物溶解在乙醚中以提供沉淀物。過濾得到4-[(4-氟-苯基)-(4-甲氧基-苯磺?；?-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(4.70g，74％)，灰白色固體，MS(ISP)m/e＝465.2(M+H+)。
(A和B)(+/-)-N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[1-(4-氧代-四氫-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺和(+/-)-N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[1-(3-氧代-四氫-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺的制備。向N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺和(7.60g，20.8mmol)在乙醇(30ml)中的溶液中加入rac-3，7-二氧雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷(2.50g，25.0mmol)。將所述反應(yīng)混合物回流過夜、在真空下濃縮并使其溶解在二氯甲烷(60ml)、二甲亞砜(30ml)和三乙胺(4.93ml)中。將所述反應(yīng)混合物冷卻至0℃，逐滴加入三氧化硫-吡啶復(fù)合物(7.47g，21.1mmol)在二甲亞砜(30ml)中的溶液。在室溫下攪拌2.5小時后，將所述反應(yīng)混合物倒入水和二氯甲烷中。用二氯甲烷萃取水相，用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層、過濾并在真空下濃縮。通過色譜法在硅膠上(庚烷-乙酸乙酯1∶1)分離殘留物以得到N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[1-(4-氧代-四氫-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺(1.45g，15％，第一洗脫化合物)，黃色油狀物，MS(ISP)m/e＝463.2(M+H+)和N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[1-(3-氧代-四氫-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺(0.120g，1.2％，第二洗脫化合物)，黃色油狀物，MS(ISP)m/e＝463.2(M+H+)。
(F)(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(4-羥基-4-苯基-四氫-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺的制備。向(+/-)-N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[1-(4-氧代-四氫-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺(0.30g，0.65mmol)在四氫呋喃(5ml)中的-78℃溶液中加入苯基鋰(在環(huán)己烷/乙醚中的1.7M溶液，0.84ml，1.4mmol)。在-78℃下攪拌90分鐘后，用飽和氯化銨(5ml)使反應(yīng)混合物淬滅，用乙酸乙酯萃取水相。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層、過濾并在真空下濃縮。通過色譜法在硅膠上(庚烷/乙酸乙酯7∶3)分離殘留物以得到(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(4-羥基-4-苯基-四氫-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺(0.040g，12％)，淡黃色固體，MS(ISP)m/e＝541.3(M+H+)。
實施例164(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(3-羥基-3-苯基-四氫-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺本實施例的標(biāo)題化合物，MS(ISP)m/e＝541.3(M+H+)，黃色固體，以實施例163步驟(B)中所示的方法從N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[1-(3-氧代-四氫-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺開始制備。
實施例165(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(4-羥基-4-苯基-四氫-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺本實施例的標(biāo)題化合物，MS(ISP)m/e＝505.3(M+H+)，白色泡沫，以實施例163步驟(A)至(F)中所示的方法制備。步驟(A)中使用N-(4-氟-苯基)-3-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺氧化生成(+/-)-N-(4-氟-苯基)-3-甲氧基-N-[1-(4-氧代-四氫-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺，在步驟(F)中該化合物與苯基鋰反應(yīng)。
實施例166(+/-)-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-煙酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝440.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與煙酰氯反應(yīng)。
實施例167(+/-)-呋喃-2-羧酸苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝429.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與呋喃-2-羰基氯反應(yīng)。
實施例168(+/-)-噻吩-2-羧酸苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝445.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與噻吩-2-羰基氯反應(yīng)。
實施例169(+/-)-噻吩-3-羧酸苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝445.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與噻吩-3-羰基氯反應(yīng)。
實施例170(+/-)-異噁唑-5-羧酸苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝430.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與異噁唑-5-羰基氯反應(yīng)。
實施例171(+/-)-5-甲基-異噁唑-3-羧酸苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝444.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與5-甲基-異噁唑-3-羰基氯反應(yīng)。
實施例172(+/-)-2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝457.5(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羰基氯反應(yīng)。
實施例173(+/-)-吡嗪-2-羧酸苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝441.7(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)中使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與吡嗪-2-羰基氯反應(yīng)。
實施例174(+/-)-2-甲基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝453.8(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例175(+/-)-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酸苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝483.8(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用苯胺，得到(+/-)-苯基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-羰基氯反應(yīng)。
實施例176(+/-)-N-(3，5-二甲基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝467.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3，5-二甲基苯胺，得到(+/-)-(3，5-二甲基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例177(+/-)-4-二甲基氨基-N-(3，5-二甲基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝510.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3，5-二甲基苯胺，得到(+/-)-(3，5-二甲基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-甲基氨基-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例178(+/-)-3-甲氧基-N-苯乙基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝497.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用苯乙基胺，得到(+/-)-苯乙基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3-甲氧基-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例179(+/-)-3，4-二甲氧基-N-苯乙基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝527.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用苯乙基胺，得到(+/-)-苯乙基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3，4-二甲氧基-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例180(+/-)-N-芐基-4-二甲基氨基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝496.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用芐胺，得到(+/-)-芐基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-二甲基氨基-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例181(+/-)-N-芐基-3，4-二甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝513.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用芐胺，得到(+/-)-芐基-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3，4-二甲氧基苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例182(+/-)-N-(3，5-二氟-苯基)-2，5-二氟-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝511.2(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3，5-二氟苯胺，得到(+/-)-(3，5-二氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2，5-二氟-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例183N-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝489.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3，5-二氟苯胺，得到(+/-)-(3，5-二氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例184(+/-)-2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(3，5-二氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝507.2(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3，5-二氟苯胺，得到(+/-)-(3，5-二氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羰基氯反應(yīng)。
實施例185(+/-)-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酸(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝517.2(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-氯苯胺，得到(+/-)-(4-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-羰基氯反應(yīng)。
實施例186(+/-)-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酸[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝497.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-羰基氯反應(yīng)。
實施例187(+/-)-4-氰基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝478.4(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)中使用對-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氰基-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例188(+/-)-苯并[b]噻吩-3-羧酸[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝509.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與苯并[b]噻吩-3-羰基氯反應(yīng)。
實施例189(+/-)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-異煙酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝454.2(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用對-甲苯基-胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-對-甲苯基-胺，該化合物在步驟(C)中與異煙酰氯反應(yīng)。
實施例190(+/-)-4-氰基-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝494.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-氰基-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例191(+/-)-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-吡唑-1-基-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝535.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與4-吡唑-1-基-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例192(+/-)-1-甲基-1H-苯并三唑-5-羧酸(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝524.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)中使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與1-甲基-1H-苯并三唑-5-羰基氯反應(yīng)。
實施例193(+/-)-5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝507.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)中使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯反應(yīng)。
實施例194(+/-)-3，4-二甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝529.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3，4-二甲氧基-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例195(+/-)-2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝501.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(3-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羰基氯反應(yīng)。
實施例196(+/-)-2-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝537.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-三氟甲氧基-苯胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例197(+/-)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-煙酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝524.2(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-三氟甲氧基-苯胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺，該化合物在步驟(C)中與煙酰氯反應(yīng)。
實施例198(+/-)-2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝555.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-三氟甲氧基-苯胺，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺，該化合物在步驟(C)中與2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羰基氯反應(yīng)。
實施例199
(+/-)-萘-2-羧酸(2-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝523.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用2-氯-苯胺，得到(+/-)-(2-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與萘-2-羰基氯反應(yīng)。
實施例200(+/-)N-(2-氯-苯基)-2-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝487.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用2-氯-苯胺，得到(+/-)-(2-氯-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例201(+/-)-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酸(3-二甲基氨基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝526.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-二甲基氨基-苯胺，得到(+/-)-(3-二甲基氨基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-羰基氯反應(yīng)。
實施例202(+/-)-N-(3-二甲基氨基-苯基)-3，4-二甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝542.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-二甲基氨基-苯胺，得到(+/-)-(3-二甲基氨基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與3，4-二甲氧基苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例203(+/-)-5-氯-N-(3-二甲基氨基-苯基)-2-氟-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝534.7(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-二甲基氨基-苯胺，得到(+/-)-(3-二甲基氨基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與5-氯-2-氟-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例204(+/-)-5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(3-二甲基氨基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝520.3(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-二甲基氨基-苯胺，得到(+/-)-(3-二甲基氨基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯反應(yīng)。
實施例205(+/-)-N-(3-乙酰氨基-苯基)-2-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝578.9(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-乙酰氨基-苯胺，得到(+/-)-N-{3-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基氨基]苯基}-乙酰胺，該化合物在步驟(C)中與2-甲基-3-三氟甲基-苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例206(+/-)-吡嗪-2-羧酸(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝471.8(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-甲氧基-苯胺，得到(+/-)-(4-甲氧基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與吡嗪-2-羰基氯反應(yīng)。
實施例207(+/-)-萘-2-羧酸(2-乙酰氨基-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝546.8(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用2-乙酰氨基-苯胺，得到(+/-)-N-{2-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基氨基]苯基}-乙酰胺，該化合物在步驟(C)中與萘-2-羰基氯反應(yīng)。
實施例208
(+/-)-異噁唑-5-羧酸(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-[1-((1S，2S)-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝516.1(M+H+)以實施例2步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用2-氟-4-三氟甲基-苯胺，得到(+/-)-(2-氟-4-三氟-苯基)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺，該化合物在步驟(C)中與異噁唑-5-羰基氯反應(yīng)。
實施例209(+/-)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺(A)還原胺化成(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺。用Pd/C(10％，2.11g)處理(+/-)-順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-酮(4.67g，18.14mmol)和甲酸銨(10.60g，168.1mmol)在工業(yè)甲醇(48ml)和水(5.1ml)中的溶液。將所得的懸浮液在氬氣氣氛下攪拌18小時。過濾所述催化劑，同時用甲醇洗滌，將濾出液蒸發(fā)得到粗制(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺(4.07g，87％)，無色液體，MS(ISP)m/e＝259.3(M+H+)。
(B)(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺與2-溴-吡啶偶聯(lián)得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-吡啶-2-基-胺。以氬氣流對(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺(1.00g，3.83mmol)在甲苯(30ml)中的溶液進(jìn)行脫氣10分鐘。在氬氣下加入乙酸鈀(II)(27.0mg，0.12mmol)、rac-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(BINAP，71.6mg，0.11mmol)、叔丁醇鈉(0.45g，4.65mmol)和2-溴吡啶(0.49g，3.13mmol)。密封燒瓶，加熱至70℃持續(xù)3小時。用乙酸乙酯(30ml)和二乙基醚(30ml)稀釋所述混合物，用飽和氯化鈉溶液洗滌三次。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，并使其蒸發(fā)，得到橙色油狀物。通過快速色譜法(二氯甲烷/甲醇/25％NH390∶10∶1)實現(xiàn)純化。得到標(biāo)題中的胺(0.326g，25％)，黃色油狀物，MS(ISP)m/e＝336.3(M+H+)。
(C)?；?+/-)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺。向一等份結(jié)合聚苯乙烯的2-叔丁基亞氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氫-1，3，2-二氮雜磷雜苯(PS-BEMP，2.2mmol/g，0.120g，0.264mmol)中加入(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-吡啶-2-基-胺在THF中的溶液(0.15M，0.6ml，0.088mmol)和苯甲酰氯在THF中的溶液(1.17M，0.3ml，0.35mmol)。在室溫下?lián)u動該混合物18小時，然后過濾并用THF洗滌。將濾出液注入預(yù)備的HPLC(柱YMC Combiprep C18，CCASS05-052OWT，50×20mm I.D.，S-5μm 120；流量30ml/min；程序0-0.5’20％乙腈水溶液+0.05％ HCO2H；95％@2.5’；95％@4.75’；20％@4.80’；程序結(jié)束@5min)中。得到標(biāo)題化合物，MS(ISP)m/e＝440.4(M+H+)，白色固體(5.8mg，15％)。
實施例210(+/-)-5-甲基-異噁唑-3-羧酸[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-吡啶-2-基-酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝445.4(M+H+)以實施例209步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用2-溴-吡啶，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-吡啶-2-基-胺，該化合物在步驟(C)中與5-甲基-異噁唑-3-羰基氯反應(yīng)。
實施例211(+/-)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝440.4(M+H+)以實施例209步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-溴-吡啶并按照如下方式進(jìn)行以氬氣流對(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺(1.00g，3.88mmol)在甲苯(30ml)中的懸浮液進(jìn)行脫氣10分鐘。在氬氣下加入三-(二亞芐基丙酮)二鈀三氯甲烷復(fù)合物(124mg，0.12mmol)、rac-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(BINAP，76.0mg，0.12mmol)、叔丁醇鈉(0.470g，4.89mmol)和3-溴吡啶(0.483g，3.06mmol)。密封燒瓶，加熱至70℃持續(xù)3小時。用乙酸乙酯(30ml)和二乙基醚(30ml)稀釋該混合物，用飽和氯化鈉溶液洗滌三次。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，并使其蒸發(fā)得到紅色油狀物。通過快速色譜法(二氯甲烷/甲醇/25％NH390∶10∶1)實現(xiàn)純化。得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺(0.260g，20％)，橙色泡沫，MS(ISP)m/e＝336.3(M+H+)。該化合物在步驟(C)中與苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例212
(+/-)-5-甲基-異噁唑-3-羧酸[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝445.4(M+H+)以實施例209步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用3-溴-吡啶，得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基胺，該化合物在步驟(C)中與5-甲基-異噁唑-3-羰基氯反應(yīng)。
實施例213(+/-)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝440.4(M+H+)以實施例209步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)使用4-溴-吡啶并按照如下方式進(jìn)行以氬氣流對(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺(0.303g，1.17mmol)在甲苯(10ml)中的懸浮液進(jìn)行脫氣10分鐘。在氬氣下加入乙酸鈀(II)(8.0mg，0.036mmol)、rac-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(BINAP，23.0mg，0.037mmol)、叔丁醇鈉(0.280g，2.91mmol)和鹽酸4-溴吡啶(0.194g，1.00mmol)。密封燒瓶，加熱至70℃持續(xù)3小時。用乙酸乙酯(10ml)和二乙基醚(10ml)稀釋該混合物，用飽和氯化鈉溶液洗滌三次。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，使其蒸發(fā)得到橙色油狀物。通過快速色譜法(二氯甲烷/甲醇/25％NH365∶10∶1)實現(xiàn)純化。得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-吡啶-4-基-胺(0.187g，47％)，淡黃色泡沫，MS(ISP)m/e＝336.3(M+H+)。該化合物在步驟(C)中與苯甲酰氯反應(yīng)。
實施例214(+/-)-5-甲基-異噁唑-3-羧酸[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-酰胺標(biāo)題化合物MS(ISP)m/e＝446.4(M+H+)以實施例209步驟(A)至(C)的方法制備。步驟(B)中使用5-溴-嘧啶并按照如下方式進(jìn)行以氬氣流對(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-胺(1.46g，5.65mmol)在甲苯(35ml)中的懸浮液進(jìn)行脫氣10分鐘。在氬氣下加入三-(二亞芐基丙酮)二鈀三氯甲烷復(fù)合物(179mg，0.17mmol)、rac-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(BINAP，108.0mg，0.17mmol)、叔丁醇鈉(0.660g，6.87mmol)和5-溴嘧啶(0.720g，4.53mmol)。密封燒瓶，加熱至70℃持續(xù)3小時。用乙酸乙酯(30ml)和二乙基醚(30ml)稀釋該混合物，用飽和氯化鈉溶液洗滌三次。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，使其蒸發(fā)得到紅色油狀物。通過快速色譜法(二氯甲烷/甲醇/25％NH390∶10∶1)實現(xiàn)純化。得到(+/-)-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺(0.392g，20.6％)，橙色泡沫，MS(ISP)m/e＝337.3(M+H+)。該化合物在步驟(C)中與5-甲基-異噁唑-3-羰基氯反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.下式化合物及其藥學(xué)可接受的酸加成鹽 其中R1是低級烷基、-(CH2)n-芳基，其是非取代的或者被選自低級烷基、低級烷氧基、-OCF3、鹵素、-NR′R″或三氟甲基的一個或兩個取代基取代的，或者R1是雜芳基；R2是低級烷基、-(CH2)n-芳基，其是非取代的或者被選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、-NR′R″、羥基的一個或兩個取代基取代的或者被雜芳基取代的，或者R2是雜芳基，其是非取代的或者被選自低級烷基或鹵素的一個或兩個取代基取代的；R3是雜芳基或者是芳基，其是非取代的或者被鹵素或低級烷基取代的；R4是氫或羥基；A是-S(O)2-或-C(O)-；X、Y彼此獨立地為-CH2-或-O-，條件是X和Y不同時為-O-；R′R″彼此獨立地為氫、低級烷基或-C(O)-低級烷基；n為0、1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的下式化合物及其藥學(xué)可接受的酸加成鹽， 其中R1是低級烷基、芐基或者是苯基，其是非取代的或者被選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基的一個或兩個取代基取代的；R2是低級烷基、芐基、硫代苯基或者是苯基，其是非取代的或者被選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基、硝基、氨基、羥基或-NHC(O)-低級烷基的一個或兩個取代基取代的；R3是吡啶-3-基、吡啶-4-基或者是苯基，其是非取代的或者被鹵素或低級烷基取代的；R4是氫或羥基；A是-S(O)2-或-C(O)-；X、Y彼此獨立地為-CH2-或-O-，條件是X和Y不同時為-O-。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中X和Y均為-CH2-、A是-S(O)2-、R3是非取代的苯基、R4是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，所述化合物是(+/-)-3，4-二氯-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺，(+/-)-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺，(+/-)-4-甲氧基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺，(+/-)-N-(4-氟-苯基)-4-甲基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺，(+/-)-N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺，(+/-)-4-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺或(+)-4-甲氧基-N-苯基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯磺酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中X和Y均為-CH2-、A是-C(O)-、R3是非取代的苯基、R4是氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，所述化合物是(+/-)-3-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲酰胺，(+/-)-4-氟-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲酰胺，(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺或(+/-)-N-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-N-[順式-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中X和Y均為-CH2-、A是-C(O)-、R3是非取代的苯基、R4是羥基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，所述化合物是(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，(+/-)-4-氟-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-對-甲苯基-苯甲酰胺，(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺或(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-N-對-甲苯基-苯甲酰胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中X和Y均為-CH2-、A是-S(O)2-、R3是非取代的苯基或者被氯、氟或甲基取代的苯基、R4是羥基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，所述化合物是(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺，(+)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺，(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，(+/-)-N-{順式-1-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺，(+/-)-N-{順式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺，(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-鄰-甲苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺，(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-{順式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-苯磺酰胺，(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺，(+/-)-N-{順式-1-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-哌啶-4-基}-4-甲氧基-N-(3-甲氧基-苯基)-苯磺酰胺或(+/-)-N-[反式-1-(2-羥基-2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中X和Y均為-CH2-、A是-S(O)2-、R3是吡啶-3-基或吡啶-4-基、R4是羥基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，所述化合物是(+/-)-N-(4-氯-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-3-基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-4-基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺，(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-3-基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-苯基-苯磺酰胺，(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-4-基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺，(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-4-基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺或(+/-)-N-[順式-1-(2-羥基-2-吡啶-3-基-環(huán)己基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺。
13.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中X是-CH2-、Y是-O-、A是-S(O)2-、R3是非取代的苯基、R4是羥基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，所述化合物為(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(4-羥基-4-苯基-四氫-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺。
15.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中X是-CH2-、Y是-O-、A是-C(O)-、R3是非取代的苯基、R4是羥基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，所述化合物為(+/-)-N-(4-氟-苯基)-N-[順式-1-(4-羥基-4-苯基-四氫-吡喃-3-基)-哌啶-4-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X和Y均為-CH2-、A是-C(O)-、R3是非取代的或者被鹵素或低級烷基取代的雜芳基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X和Y均為-CH2-、A是-C(O)-、R2是非取代的或者被選自低級烷基或鹵素的一個或兩個取代基取代的雜芳基、R4是氫。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物的制備方法，其包括a)使下式化合物 與下式化合物R2SO2Cl在堿和/或質(zhì)子清除劑的存在下反應(yīng)生成下式化合物 其中X、Y、R1、R2和R3如上文的定義，或者b)使下式化合物 與下式化合物R2COCl在堿和/或質(zhì)子清除劑的存在下反應(yīng)生成下式化合物 其中X、Y、R1、R2和R3如上文的定義，或者c)使下式化合物 與下式化合物R3Li反應(yīng)生成下式化合物 其中A、X、Y、R1、R2和R3如上文的定義，或者d)使下式化合物 與下式化合物 反應(yīng)生成下式化合物 其中A、X、Y、R1、R2和R3如上文的定義，以及如果希望的話，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化成為藥學(xué)可接受的酸加成鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求1～18任一項的化合物，其通過權(quán)利要求19的方法或與之相當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽洹?br> 21.含有權(quán)利要求1～18任一項的一種或多種化合物和藥學(xué)可接受的賦形劑的藥物。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的藥物，其用于治療基于甘氨酸攝取抑制劑的疾病。
23.根據(jù)權(quán)利要求21和22的藥物，其中所述疾病是精神病、疼痛、記憶和學(xué)習(xí)障礙、精神分裂癥、癡呆以及其中認(rèn)知過程受損的其它疾病如注意缺陷障礙或阿爾茨海默氏病。
24.權(quán)利要求1～18任一項的化合物用于制備治療以下疾病的藥物的用途精神病、疼痛、神經(jīng)退行性記憶和學(xué)習(xí)障礙、精神分裂癥、癡呆和其中認(rèn)知過程受損的其它疾病如注意缺陷障礙或阿爾茨海默氏病。
25.本文中以上所描述的發(fā)明內(nèi)容。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其藥學(xué)可接受的酸加成鹽，下式化合物及其藥學(xué)可接受的酸加成鹽，其中R
文檔編號C07D409/12GK1751023SQ200480004399
公開日2006年3月22日 申請日期2004年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月17日
發(fā)明者D·阿爾貝拉蒂-賈尼, S·M·切卡雷利, E·比納德, H·思塔德爾 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司