專利名稱：用于均相、對映選擇性氫化催化劑的二茂鐵基配體的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及作為金屬絡合物的配體的1-仲-膦基-2-[(2’-仲-膦基-C-芳族-1’-基)羥基甲基]二茂鐵、過渡金屬與這些配體的金屬絡合物，以及所述金屬絡合物用于具有至少一個碳-碳或雜原子-碳雙鍵的前手性有機不飽和化合物的對映選擇性氫化的應用。
手性二膦已證明是均相催化中使用的催化活性金屬絡合物的有價值的配體，所述均相催化用于前手性有機化合物的對映選擇性氫化以制備活性化合物的中間體或直接制備活性化合物，例如藥物、殺蟲劑或包括香精(fragrances)在內(nèi)的香料(aromas)。隨著時間的推移，很多研究已表明催化劑在光學選擇性、活性和轉化率方面的效能取決于配體并且對于相同的底物會根據(jù)配體或多或少地變化。對于特定的底物，不能預測哪一些配體可給出最佳結果。為此，繼續(xù)希望提供新的配體以便提供可從其中為特定底物選擇出能夠實現(xiàn)最佳氫化條件的配體的寬廣范圍。
在具有二茂鐵骨架的二膦當中，例如，1-仲-膦基-2-(2’-仲-膦基-1’-芐基)二茂鐵，已證明是用于前手性烯鍵式不飽和化合物的對映選擇性氫化的銠絡合物的有價值的配體。它們具有俗名TANIAPHOS并且被描述在WO 00/37478中。芐基中的亞甲基基團可以，例如，被烷氧基或酰氧基取代。未描述亞甲基基團由羥基取代，也未描述可導致羥基取代的配體的合成途徑。WO 03/093285描述了非對映異構體形式的1-仲-膦基-2-[(2’-仲-膦基苯-1’-基)-Cl-C4-烷氧基甲基]二茂鐵，立體異構體的混合物被富集在特定的對映異構體中。通過在強鋰堿的存在下用一鹵膦置換作為手性輔助基團的亞砜基、通過將1-仲-膦基苯甲醛加成到二茂鐵亞砜上而形成的羥基芐基中間體預先轉化成烷氧基衍生物來獲得這些化合物。
雖然通過在WO 03/093285中描述的方法制備了富集的對映異構體混合物，但是用這種方法未制備出羥基取代的衍生物。在ChiralsCHIMICA OGGI/chemistry today(2000)，pages 48 to 52中，A.Brner宣稱羥基在二膦配體中的存在會影響金屬絡合物在轉化率和光學選擇性方面的催化性能。
在二茂鐵中，金屬化產(chǎn)生平面手性。已發(fā)現(xiàn)，可以高收率、甚至有可能通過簡單的色譜分離以純對映異構體的形式獲得1-仲-膦基-2-[(2’-仲-膦基苯-1’-基)羥基甲基]二茂鐵，如果具有手性二氨基膦基團的二茂鐵首先在鄰位非對映選擇性地金屬化而后與鄰-仲-膦基苯甲醛或鄰-鹵代苯甲醛反應的話。在此階段，如果必要的話可通過已知的方法以簡單的方式分離所述對映異構體。然后可按本身已知的方式進行形成希望的二膦的進一步的反應。令人意外地，還發(fā)現(xiàn)在使用羥基配體的金屬絡合物的前手性烯烴的氫化中獲得了可與在使用具有甲氧基配體的金屬絡合物時獲得的結果相比的高催化活性和非常高的光學收率。此外，還意外地發(fā)現(xiàn)在使用羥基配體時在前手性雜原子-碳雙鍵例如羰基基團的氫化中獲得了相當高的光學收率。羥基配體的另一優(yōu)點是羥基基團可容易地烷基化或?；陨梢阎潴w。
本發(fā)明首先提供式I或I’的化合物， 其中兩個R1獨立地為氫原子或C1-C4-烷基，而R’1為C1-C4-烷基；X1和X2彼此獨立，各自為仲膦基；R2為氫，R01R02R03Si-，被鹵素、羥基、C1-C8-烷氧基或R04R05N-取代的C1-C18?；騌06-X01-C(O)-；R01、R02和R03彼此獨立，各自為C1-C12-烷基、未取代的或者C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的C6-C10-芳基或C7-C12-芳烷基；R04和R05彼此獨立，各自為氫、C1-C12-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C6-C10-芳基或C7-C12-芳烷基，或R04和R05一起為三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基或3-氧雜亞戊基(oxapentylene)；R06為C1-C18-烷基，未取代的或者C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的C3-C8-環(huán)烷基、C6-C10-芳基或C7-C12-芳烷基；X01為-O-或-NH-；
T為C6-C20-亞芳基；v為0或1至4的整數(shù)；X1結合在相對于T-C*鍵的鄰位；且*表示外消旋或對映異構純非對映異構體或者純外消旋或對映異構純非對映異構體的混合物。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是式Ia或Ib的化合物， 其中R1、X1、X2和R2以及*具有上面說明的含義。
R1可在環(huán)戊二烯基環(huán)上出現(xiàn)1至3次或1至5次。烷基R1可以為，例如，甲基，乙基，正或異丙基，正、異或叔丁基，優(yōu)選甲基。R1優(yōu)選為氫原子。
在優(yōu)選的實施方案中，R2為氫原子。
烷基基團R01、R02和R03可以是直鏈或支鏈的并且所述烷基優(yōu)選具有1至8個碳原子，特別優(yōu)選1至4個碳原子。芳基基團R01、R02和R03可以為，例如，苯基或萘基，而芳烷基基團R01、R02和R03可以為芐基或苯乙基。R01、R02和R03的一些例子是甲基，乙基，正或異丙基，正、異或叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，苯基，芐基，甲基苯基，甲基芐基，甲氧基苯基，二甲氧基苯基和甲氧基芐基。甲硅烷基基團R01R02R03Si-的一些優(yōu)選的例子是三甲基甲硅烷基、三正丁基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、2，2，4，4，-四甲基丁-4-基-基二甲基甲硅烷基和三苯基甲硅烷基。
在優(yōu)選的實施方案中，R04和R05彼此獨立，各自是氫、C1-C4-烷基、C5-C6-環(huán)烷基、苯基或芐基，或R04和R05一起為四亞甲基、五亞甲基或3-氧雜戊-1，5-亞基。取代基C1-C8-烷氧基優(yōu)選為C1-C4-烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
?；鵕2優(yōu)選具有1至12個碳原子，特別優(yōu)選1至8個碳原子，并且尤其是衍生自羧酸。這樣的羧酸的例子是具有1至18個碳原子、優(yōu)選具有1至12個碳原子的脂族、環(huán)脂族和芳族羧酸。取代的?；囊恍├邮潜交酋；?、甲苯磺?；?，甲基磺?；?，苯基膦?；?、乙?；?、丙酰基、丁酰基、戊?；?、己?；⑿刘；⑹轷；?、十四烷?；?、十八烷?；?、環(huán)己基羰基、苯甲酰基、甲基苯甲?；?、苯基乙?；?、吡定基羰基、萘基羰基。取代的酰基的一些例子是式R07-C(O)-的基團，其中R07是羥基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-羥基乙-1-基、2-甲氧基乙-1-基、羥基丙酰基、氟甲基、氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、1-氨基乙-1-基、1-甲基氨基乙-1-基、1-二甲基氨基乙-1-基、2-氨基乙-1-基、3-氨基丙-1-基，4-氨基丁-1-基、吡咯啉基-N-甲基、哌啶基-N-甲基、嗎啉代-N-甲基、4-氨基-環(huán)己-1-基、甲氧基苯基、羥基苯基、氨基苯基、二甲基氨基苯基、羥基芐基、對氨基芐基和對二甲基氨基芐基。
烷基R06具有1至12個碳原子，特別優(yōu)選1至8個碳原子。該烷基可以是直鏈或支鏈的。環(huán)烷基R06優(yōu)選是環(huán)戊基或環(huán)己基。芳基R06可以是萘基或尤其是苯基。芳烷基R06可以是苯乙基或尤其是芐基。R06的一些例子是甲基，乙基，正或異丙基，正、異或叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，環(huán)戊基，環(huán)己基，甲基環(huán)己基，苯基，芐基，甲基苯基，甲基芐基，甲氧基苯基，二甲氧基苯基和甲氧基芐基。
亞芳基T優(yōu)選具有6至14個碳原子。亞芳基的例子是亞苯基、亞萘基、亞蒽基(anthracylene)和亞菲基。優(yōu)選亞苯基和亞萘基。
仲膦基團X1和X2可含有兩個相同的烴基或兩個不同的烴基。仲膦基團X1和X2優(yōu)選含有兩個相同的烴基。此外，仲膦基團X1和X2可以相同或不同。
所述烴基可以是未取代的或取代的，且/或含有選自O、S和N(C1-C4-烷基)的雜原子。它們可以具有1至22個碳原子，優(yōu)選1至12個碳原子，并特別優(yōu)選1至8個碳原子。優(yōu)選的仲膦是這樣的仲膦，其中膦基團含有兩個相同或不同的基團，所述基團選自直鏈或支鏈的C1-C12-烷基；未取代的或C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-取代的C5-C12-環(huán)烷基或C5-C12-環(huán)烷基-CH2-；苯基，萘基，呋喃基或芐基；和被鹵素(例如F、CI和Br)、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基(例如三氟甲基)、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基(例如三氟甲氧基)、(C6H5)3Si、(C1-C12-烷基)3Si、仲氨基或-CO2-C1-C6-烷基(例如-CO2CH3)取代的苯基或芐基。
在P上的、優(yōu)選具有1至6個碳原子的烷基取代基的例子是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基和戊基與己基的異構體。在P上的、可以是未取代的或烷基取代的環(huán)烷基的例子是環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基和乙基環(huán)己基和二甲基環(huán)己基。在P上的、烷基-、烷氧基-、鹵代烷基-和鹵代烷氧基-取代的苯基和芐基的例子是甲基苯基、二甲基苯基、三甲基苯基、乙基苯基、甲基芐基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三氟甲基苯基、二(三氟甲基)苯基。三(三氟甲基)苯基、三氟甲氧基苯基、二(三氟甲氧基)苯基和3，5-二甲基-4-甲氧基苯基。
優(yōu)選的仲膦基團是含有相同的基團的仲膦基團，所述基團選自C1-C6-烷基；可以是未取代的或被1至3個C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的環(huán)戊基或環(huán)己基；可以是未取代的或被1至3個C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、F、Cl、C1-C4-氟烷基或C1-C4-氟烷氧基取代的芐基、尤其是苯基。
所述仲膦基優(yōu)選對應于式-PR3R4，其中R3和R4彼此獨立，各自是具有1至18個碳原子并且可以是未取代的或被鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、(C1-C4-烷基)2氨基、(C6H5)3Si、(C1-C12-烷基)3Si或-CO2-C1-C6-烷基取代的且/或含有雜原子O的烴基。
R3和R4優(yōu)選是相同的基團，所述基團選自直鏈或支鏈C1-C6-烷基，未取代的環(huán)戊基或環(huán)己基或被1至3個C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的環(huán)戊基或環(huán)己基，呋喃基，未取代的芐基或被1至3個C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的芐基和尤其是未取代的苯基或被1至3個C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、-NH2、OH、F、Cl、C1-C4-氟代烷基或C1-C4-氟代烷氧基取代的苯基。
R3和R4特別優(yōu)選是相同的基團，所述基團選自C1-C6-烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、呋喃基，以及未取代的苯基或被1至3個C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基和/或C1-C4-氟代烷基取代的苯基。
仲膦基團X1和X2可以是環(huán)狀仲膦基，例如下列各式的基團，
其可以是未取代的或者是被-OH、C1-C8-烷基、C4-C8-環(huán)烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、苯基、C1-C4-烷基苯基或C1-C4-烷氧基苯基、芐基、C1-C4-烷基芐基或C1-C4-烷氧基芐基、芐氧基、C1-C4-烷基芐氧基或C1-C4-烷氧基芐氧基或C1-C4-次烷基二氧基(alkylidenedioxyl)單取代或多取代的。
所述取代基可以結合在相對于P原子的一個或兩個α位上以便引入手性碳原子。在一個或兩個α位上的取代基優(yōu)選是C1-C4-烷基或芐基，例如甲基、乙基、正或異丙基、芐基或-CH2-O-C1-C4-烷基或CH2-O-C6-C10-芳基。
在β，γ位上的取代基可以為，例如，C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、芐氧基或-O-CH2-O-、-O-CH(C1-C4-烷基)-O-和-O-C(C1-C4-烷基)2-O-。一些例子是甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-O-CH(甲基)-O-和-O-C(甲基)2-O-。
取決于取代基的類型和取代基的數(shù)目，所述環(huán)狀膦基可以是C-手性、P-手性或C-和P-手性的。
在以上各式的基團中，脂族5-或6-員環(huán)或苯可以稠合在兩個相鄰的碳原子上。
例如，所述環(huán)狀仲膦基可對應于下列各式(僅示出一種可能的非對映異構體)，
其中基團R’和R”各自是C1-C4-烷基，例如甲基、乙基、正或異丙基、芐基或-CH2-O-C1-C4-烷基或-CH2-O-C6-C10-芳基，且R’和R”相同或不同。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物對應于式Ic、Id、Ie和If的非對映異構體， 其中R1是氫和X1和X2具有上面所述的含義，包括優(yōu)選項。
式Ic、Id、Ie和If的化合物中，X1和X2優(yōu)選是選自-P(C1-C6-烷基)2、-P(C5-C8-環(huán)烷基)2、-P(C7-C8-二環(huán)烷基)2、-P(C5-8-環(huán)烷基)2、-P(鄰呋喃基)2、-P(C6H5)2、-P[2-(C1-C6-烷基)C6H4]2、-P[3-(C1-C6-烷基)C6H4]2、-P[4-(C1-C6-烷基)C6H4]2、-P[2-(C1-C6-烷氧基)C6H4]2、-P[3-(C1-C6-烷氧基)C6H4]2、-P[4-(C1-C6-烷氧基)C6H4]2、-P[2-(三氟甲基)C6H4]2、-P[3-(三氟甲基)C6H4]2、-P[4-(三氟甲基)C6H4]2、-P[3，5-二(三氟甲基)C6H3]2、-P[3，5-二(C1-C6-烷基)2C6H3]2、-P[3，5-二(C1-C6-烷氧基)2C6H3]2和-P[3，5-二(C1-C6-烷基)2-4-(C1-C6-烷氧基)C6H2]2的相同或不同的非環(huán)狀仲膦，或選自 的相同或不同的環(huán)狀仲膦，所述環(huán)可以是未取代的或被C1-4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C2-烷基、苯基、芐基、芐氧基或C1-C4-次烷基二氧基單取代或多取代。
一些具體的例子是-P(CH3)2、-P(異-C3H7)2、-P(正-C4H9)2、-P(異-C4H9)2、-P(C6H11)2、-P(降冰片基)2、-P(鄰呋喃基)2、-P(C6H5)2、P[2-(甲基)C6H4]2、P[3-(甲基)C6H4]2、-P[4-(甲基)C6H4]2、-P[2-(甲氧基)C6H4]2、-P[3-(甲氧基)C6H4]2、-P[4-(甲氧基)C6H4]2、-P[3-(三氟甲基)C6H4]2、-P[4-(三氟甲基)C6H4]2、-P[3，5-二(三氟甲基)C6H3]2、-P[3，5-二(甲基)2C6H3]2、-P[3，5-二(甲氧基)2C6H3]2和-P[3，5-二(甲基)2-4-(甲氧基)C6H2]2，及下列各式的基團，
其中R’為甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、芐氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或芐氧基甲基且R”具有與R’相同的含義。
本發(fā)明的二茂鐵二膦可通過新的方法來制備，在該方法中具有PN-鍵合的手性基團的二茂鐵基一膦的區(qū)域選擇性和立體選擇性鄰位-金屬化代表反應序列中的關鍵步驟。該方法是用于在所述兩個P原子上生成不同取代基的模(modular)并且給出高的收率。此外，可以直接制備純非對映異構體或者可以制備數(shù)對容易分離的非對映異構體，在每種情況下都是以簡單的方式并且收率都高。該方法特別適用于在工業(yè)規(guī)模上制備本發(fā)明的二膦。
該制備方法包括下列步驟。在第一工藝步驟中，提供基本上光學純的含有手性氨基基團的鹵二(仲-氨基)膦。這樣的膦可以用簡單的方式通過在鹵素清除劑如叔胺(三乙基胺)的存在下使PCl3或PBr3與約2當量的光學純的手性仲胺反應來制備。有利的是使用在相對于N原子的α位上具有手性碳原子的環(huán)狀仲胺。可以提及的例子是式 的二[(S)-或(R)-α-甲氧基甲基pyrrolodino]氯膦。
鹵二(仲-氨基)膦與未取代的或R1-取代的且金屬化的二茂鐵例如Li-二茂鐵反應以形成式A
的化合物，能夠在分離之前引入硼烷作為保護基(例如通過與硼烷-二甲基硫醚反應)。該中間體在工藝步驟a)中與至少相當量的烷基鋰、鎂格氏化合物或脂族鋰仲-酰胺或X3Mg-仲酰胺反應以形成式B1或B2的化合物， 式中M是-Li或-MgX3，X3是Cl、Br或I。在沒有進行中間體分離的情況下所述化合物就可用于下一步驟。
在工藝步驟b)中，式B1或B2的化合物然后與至少2當量的式(R1)vT(o-X4)-C(＝O)H的醛反應，以下更優(yōu)選與優(yōu)選的式C的醛反應， 式中R1和v具有以上給出的含義，X4為Cl、Br或I或仲-膦基X1，以形成式D1或D2
的化合物。
式D1和D2的化合物為非對映異構體的混合物，其中一種可以過量存在。在該步驟中，可容易地通過例如色譜法(通過在硅膠上分離)或結晶法獲得純的式D3和D4或D5和D6的非對映異構體 在下一工藝步驟c)中，將硼烷基團(如果存在的話)從式D1至D6的化合物之一中除去，然后借助于HCl或HBr去除仲氨基以形成-PCl2基團或-PBr2基團?？梢苑蛛x中間產(chǎn)物或者直接進一步反應以從-PCl2或-PBr2基團形成非環(huán)狀或環(huán)狀仲膦基團。
為此，在工藝步驟d)中用已知的方法使Cl或Br原子與至少2當量的有機金屬化合物或1當量的雙有機金屬化合物(格氏試劑)反應并且被烴基取代以形成式E1至E6的非環(huán)狀或環(huán)狀仲膦 當X4為仲膦X1時，該步驟直接導致產(chǎn)生本發(fā)明化合物。
可用簡單的方法將PCl2或-PBr2基團氫化形成伯膦基團。可以用本身已知的方法借助于已知的烷基化試劑如環(huán)狀硫酸酯、磺酸酯或磷酸酯或者開鏈二磺酸酯將伯膦基團轉化成環(huán)狀膦基團。
當X4為Cl、Br或I時，在進一步的工藝步驟e)中式E1至E6的化合物之一與至少1當量的鋰烷基反應，并然后與至少1當量的仲膦鹵化物(X1鹵化物，鹵素例如Cl或Br)反應以形成本發(fā)明的化合物。作為選擇方案，式E1至E6的化合物也可與先前形成的鋰仲-磷化物Li-X1反應。在這些反應之前，例如通過用金屬氫化物如LiH、NaH或KH進行金屬化使OH基團惰性化。
工藝步驟a)中的鋰烷基可以是，例如，Li(C1-C4-烷基)或Li-苯基，如Li-甲基，Li-正丁基、Li-異丁基或Li-叔丁基。
步驟a)中的脂族鋰仲-酰胺或X3Mg仲-酰胺可衍生自具有2至18個碳原子、優(yōu)選具有2至12個碳原子和特別優(yōu)選具有2至10個碳原子的仲胺。結合在N原子上的脂族基可以是烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，或者可以存在具有4至12個碳原子、優(yōu)選具有5至7個碳原子的N-雜環(huán)。結合在N原子上基團的例子是甲基、乙基、正丙基、正丁基、戊基、己基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)己基甲基。N-雜環(huán)的例子是吡咯烷、哌啶、嗎啉、N-甲基哌嗪、2，2，6，6-四甲基哌啶和氮雜降莰烷(azanorbornane)。
在優(yōu)選的實施方案中，在工藝步驟a)中使用Li-烷基或Li-苯基。芳族化合物的金屬化涉及到已知的反應，例如由M.Schlosser(編者)在Organometallics in Synthesis，John Wiley & Sons(1994)或在Jonathan Clayden OrganoLitiumsSelectivity for Synthesis(Tetrahedron Organic Chemistry Series)，Pergamon Press(2002)中描述的反應。
在本發(fā)明中，“至少相當量”是指環(huán)戊二烯環(huán)中的每個起反應的＝CH基團使用1至1.2當量的Li-烷基或鎂格氏化合物，或脂族鋰仲-酰胺或X3Mg-仲-酰胺。
反應在低溫下進行有利，例如在20至-100℃，優(yōu)選10至-50℃。反應時間為約2至5小時。反應在惰性保護氣體例如氮或稀有氣體如氬氣下進行有利。
反應在惰性溶劑存在下進行有利。這樣的溶劑可以單獨使用或者至少兩種溶劑組合使用。溶劑的例子是脂族、環(huán)脂族和芳族烴以及開鏈或環(huán)醚。具體的例子是石油醚、戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯、二乙基醚、二丁基醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲基醚或乙二醇二乙基醚、四氫呋喃和二烷。
在工藝步驟b)的反應中，“至少相當量”在本發(fā)明中是指二茂鐵中的每個起反應的＝CM基團使用1至1.2當量的式C的醛。但是，也可使用高達2.5當量的顯著過量。
反應在低溫下進行有利，例如在20至-100℃，優(yōu)選0至-80℃。反應在惰性保護氣體例如稀有氣體如氬或者氮氣下進行有利。在添加化合物C后，有利的是讓混合物升溫至室溫，或者將其加熱至高溫，例如高達100℃并優(yōu)選高達50℃，并在這些條件下攪拌一段時間以完成反應。
反應在惰性溶劑存在下進行有利。這樣的溶劑可以單獨使用或者至少兩種溶劑組合使用。溶劑的例子是脂族、環(huán)脂族和芳族烴以及開鏈或環(huán)醚。具體的例子是石油醚、戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯、二乙基醚、二丁基醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲基醚或乙二醇二乙基醚、四氫呋喃和二烷。
可通過本身已知的方法例如萃取、過濾和蒸餾進行式D1至D6化合物的分離。在分離之后，例如可通過蒸餾、再結晶或通過色譜法純化所述化合物。
意外發(fā)現(xiàn)，金屬化的、尤其是鋰化的二茂鐵與手性化合物C的反應導致非常高的相對于平面手性(二茂鐵骨架)的非對映選擇性，并且此外還導致相當高的相對于前手性碳原子上的手性的非對映選擇性。在引入化合物C時，基本上只形成一對相對于平面手性的非對映異構體，盡管4種非對映異構體是可能的，并且還常常觀察到主要形成該非對映異構體對中的一種非對映異構體。若必要的話，然后可在該步驟中通過再結晶或特別是色譜法容易地獲得純非對映異構體。
工藝步驟c)至e)的反應本身是已知的并描述在所述文獻中。
硼烷基團的消除可以，例如，通過添加試劑如具有C1-C4-烷基的仲胺、嗎啉、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷、在20至100℃的溫度攪拌足夠長時間和優(yōu)選在減壓下去除揮發(fā)性成分來實現(xiàn)。例如，M.Ohff等人在Synthesis(1998)，page 1391中描述了用于去除硼烷的方法。在最后的反應步驟中去除硼烷基團具有保護反應敏感基團的優(yōu)點。
-PCl2或-PBr2基團的形成同樣也是已知的并且由A.Longeau等人描述在TetrahedronAsymmetry，8(1997)，pages 987-990中。使用的試劑有利地是HCl或HBr在例如醚中的有機溶液，其被在低溫(例如-20至30℃)添加到溶解的帶有或不帶有硼烷基團的式VII、IX或XI的化合物中。
在工藝步驟d)中使用的格氏試劑可以是Li-、ClMg-、BrMg-或IMg-烴，其一般被過量添加，例如高達5當量/鹵素原子。該反應在溶液中進行，能使用上述用于金屬化的溶劑。該反應可在-80至80℃的溫度進行。
在工藝步驟e)中引入非環(huán)狀或環(huán)狀仲-膦基團的反應本身是已知的并闡明在實施例中。
如果希望的話，可通過例如甲硅烷基鹵、取代的酸衍生物如酯和鹵化物、碳酸酯或異氰酸酯將式E1至E6的化合物中的OH基團轉化成為基團-OR2。用于引入這些基團的許多試劑是已知的。作為選擇，可用相同的方法將其中R2為H的式la至If的化合物轉化成為其中R2具有除氫以外的為式I指定的含義的新配體?？捎妙愃频姆椒ㄖ苽淦渲蠷2為烷基或未取代的?；囊阎潴w。也可用已知的方法通過OH基團(R2為H)直接地或經(jīng)由橋基團將本發(fā)明的化合物共價地結合到聚合物上，以固定并制備可以被分離開的催化劑。
本發(fā)明還提供式F或F′的、且優(yōu)選式F1至F6的中間體，
式中T、R1、R’1和v具有上面所給出的含義，R2為H，且X4為Cl、Br、I。就v、R1、R’1和X4而言，上述的優(yōu)選項適用。
式I和I’、優(yōu)選Ia至If的新的化合物是選自TM8金屬、尤其是選自Ru、Rh和Ir的金屬的金屬絡合物的配體，所述金屬絡合物是用于不對稱合成例如前手性、不飽和有機化合物的不對稱氫化的極好催化劑或催化劑前體。如果使用前手性不飽和有機化合物，就可在這些化合物的合成中誘導出非常高過量的光學異構體并可在短的反應時間中到達高的化學轉化率。可獲得的對映選擇性和催化劑活性極好。
本發(fā)明還提供選自TM8金屬的金屬與作為配體的式I或I’并優(yōu)選Ia至If的化合物之一的金屬絡合物。
可能的金屬為，例如，Cu、Ag、Au、Ni、Co、Rh、Pd、Ir、Ru和Pt。優(yōu)選的金屬為銠和銥以及釕、鉑和鈀。
特別優(yōu)選的金屬為釕、銠和銥.
取決于金屬原子的氧化值和配位數(shù)，所述金屬絡合物還可含有其它配體和/或陰離子。它們也可以是陽離子金屬絡合物。這樣的類似的金屬絡合物及其制備廣泛地描述在文獻中。
例如，所述金屬絡合物可對應于通式II和III，A1MeLn(II)，(A1MeLn)(z+)(E-)z(III)，
其中A1為式I或I’、優(yōu)選式Ia至If的化合物之一，L表示相同或不同的單齒、陰離子或非離子配體，或L表示相同或不同的二齒、陰離子或非離子配體；當L為單齒配體時，n為2、3或4，當L為二齒配體時，n為1或2；z為1、2或3；Me是選自Rh、Ir和Ru的金屬；該金屬具有0、1、2、3或4的氧化態(tài)；E-是含氧酸或絡合酸的陰離子；且所述陰離子配體平衡金屬的氧化態(tài)1、2、3或4的電荷。
上面描述的優(yōu)選項和實施方案適用于式I和I’及Ia至If的化合物。
例如，單齒非離子配體可選自烯烴(例如乙烯、丙烯)、溶劑化溶劑(solvating solvents)、腈、線形或環(huán)醚、未烷基化的或N-烷基化的酰胺和內(nèi)酰胺、胺、膦、醇、羧酸酯、磺酸酯、一氧化氮和一氧化碳。
適合的多齒陰離子配體為，例如，烯丙基類(烯丙基、2-甲基烯丙基)，或去質(zhì)子化的1，3-二酮基化合物如乙酰丙酮化物。
例如，單齒陰離子配體可選自鹵化物(F、Cl、Br、I)、類鹵化物(氰化物、氰酸鹽、異氰酸鹽)以及羧酸、磺酸和磷酸(碳酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、甲基磺酸鹽、三氟甲基磺酸鹽、苯基磺酸鹽、甲苯磺酸鹽)的陰離子。
例如，二齒非離子配體可選自線形或環(huán)形二烯烴(例如己二烯、環(huán)辛二烯、降冰片二烯)、二腈(丙二腈)、未烷基化的或N-烷基化的羧酸二酰胺、二胺、二膦、二醇、二羧酸二酯和二磺酸二酯。
例如，二齒陰離子配體可選自二羧酸、二磺酸和二磷酸的(例如草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、亞甲基二磺酸和亞甲基二磷酸的)陰離子。
優(yōu)選的金屬絡合物還包括式中E為-Cl-、-Br-、-I-、ClO4-、CF3SO3-、CH3SO3-、HSO4-、(CF3SO2)2N-、(CF3SO2)3C-、四芳基硼酸根如B(苯基)4-、B[二(3，5-三氟甲基)苯基]4-、B[二(3，5-二甲基)苯基]4-、B(C6F5)4-和B(4-甲基苯基)4-、BF4-、PF6-、SbCl6-、AsF6-或SbF6-的金屬絡合物。
非常特別優(yōu)選的、特別適合于氫化的金屬絡合物對應于式IV和V，[A1Me2YZ](IV)，[A1Me2Y]+E1-(V)，其中A1為式I或I’、優(yōu)選Ia或Ib的化合物之一；Me2為銠或銥；Y表示兩個烯烴(two olefins)或二烯；Z為Cl、Br或I；且E1-為含氧酸或絡合酸的陰離子。
上述的實施方案和優(yōu)選項適用于式式I和I’及Ia至If的化合物。
當Y表示兩個烯烴時，所述烯烴可以是C2-C12-、優(yōu)選C2-C6-并特別優(yōu)選C2-C4-烯烴。例子是丙烯、1-丁烯并尤其是乙烯。所述二烯可具有5至12個碳原子，優(yōu)選5至8個碳原子，并且可以是開鏈、環(huán)形或多環(huán)二烯。所述二烯的兩個烯烴基團優(yōu)選由1或2個CH2基團連接。例子是1，4-戊二烯、環(huán)戊二烯、1，5-己二烯、1，4-環(huán)己二烯、1，4-或1，5-庚二烯、1，4-或1，5-環(huán)庚二烯、1，4-或1，5-辛二烯、1，4-或1，5-環(huán)辛二烯和降冰片二烯。Y優(yōu)選表示兩個乙烯分子或1，5-己二烯、1，5-環(huán)辛二烯或降冰片二烯。
在式XVI中，Z優(yōu)選是Cl或Br。E1的例子是BF4-、ClO4-、CF3SO3-、CH3SO3-、HSO4-、B(苯基)4-、B[二(3，5-三氟甲基)苯基]4-、PF6-、SbCl6-、AsF6-和SbF6-。
通過從文獻中已知的方法制備本發(fā)明的金屬絡合物(參見US-A-5,371,256、US-A-5,446,844、US-A-5,583,241和E.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto(Eds.)，Comprehensive Asymmetric Catalysis I to III，Springer Verlag，Berlin，1999，以及在本文中引用的參考文獻)。
本發(fā)明的金屬絡合物是均相催化劑或在反應條件下可被活化的催化劑前體，并可用于前手性不飽和有機化合物的不對稱加成反應。
例如，所述金屬絡合物可用于具有碳-碳或碳-雜原子雙鍵的前手性化合物的不對稱氫化(加氫)。例如，在Pure and Appl.Chem.，Vol.68，No.1，pp.131-138(1996)中描述了這樣的使用可溶性均相金屬絡合物的氫化。優(yōu)選的待氫化的不飽和化合物含有基團C＝C、C＝N和/或C＝O。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選釕、銠和銥的金屬絡合物用于氫化。
本發(fā)明進一步提供本發(fā)明的金屬絡合物作為均相催化劑用于通過在前手性有機化合物中的碳-碳或碳-雜原子雙鍵上不對稱加氫來制備手性有機化合物的用途。
本發(fā)明還提供一種通過在催化劑存在下在前手性有機化合物中的碳-碳或碳-雜原子雙鍵上的不對稱加氫來制備手性有機化合物的方法，其特征在于在催化量的至少一種本發(fā)明的金屬絡合物的存在下進行該加成反應。
優(yōu)選的待氫化的手性不飽和化合物可含有一個或多個相同或不同的基團C＝C、C＝N和/或C＝O，在開鏈或或環(huán)形有機化合物中，基團C＝C、C＝N和/或C＝O能夠是環(huán)系的一部分或是環(huán)外基團。所述前手性不飽和化合物可以為鏈烯，環(huán)烯，雜環(huán)烯或者開鏈或環(huán)酮，α，β-二酮，α-或β-酮羧酸或它們的α，β-酮縮醛或-縮酮、酯和酰胺，酮亞胺和酮腙。
不飽和有機化合物的一些例子是苯乙酮，4-甲氧基苯乙酮，4-三氟甲基苯乙酮，4-硝基苯乙酮、2-氯苯乙酮，相應的未取代的或N-取代的苯乙酮芐基亞胺(acetophenonebenzylimines)，未取代的或取代的苯并環(huán)己酮或苯并環(huán)戊酮和相應的亞胺，選自未取代的或取代的四氫喹啉、四氫吡啶和二氫吡咯的亞胺，和不飽和羧酸、酯、酰胺和鹽如α-和，如果合適的話，β-取代的丙烯酸或或巴豆酸。優(yōu)選的羧酸是式R01-CH＝C(R02)-C(O)OH表示的那些羧酸以及它們的鹽、酯和酰胺，式中R01是C1-C6-烷基，未取代的C3-C8-環(huán)烷基或被1至4個C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基基團取代的環(huán)烷基，或者未取代的C6-C10-芳基或被1至4個C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基基團取代的C6-C10-芳基，優(yōu)選是苯基，且R02是直鏈或支鏈C1-C6-烷基(例如異丙基)，或各自可以是未取代的或如上面所限定那樣取代的環(huán)戊基、環(huán)己基或苯基，或者保護的氨基(例如乙酰氨基)。
本發(fā)明的方法可以在低或高溫進行，例如-20至150℃，優(yōu)選-10至100℃，并特別優(yōu)選10至80℃。光學收率一般在較低溫度比在較高溫度好。
本發(fā)明的方法可以在大氣壓力或超大氣壓力下進行。例如，壓力可以為105至2×107Pa(帕斯卡)。氫化可以在大氣壓力或超大氣壓力下進行。
基于待氫化的化合物，催化劑的用量優(yōu)選為0.0001至10mol％，特別優(yōu)選0.001至10mol％，并非常特別優(yōu)選0.01至5mol％。
配體和催化劑的制備以及氫化可以在不存在溶劑或存在惰性溶劑的情況下進行，能夠使用一種溶劑或溶劑的混合物。適合的溶劑為，例如，脂族、環(huán)脂族和芳族烴(戊烷、己烷、石油醚、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯)，脂族鹵代烴(二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、和四氯乙烷)，腈(乙腈、丙腈、芐腈)，醚(二乙基醚、二丁基醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、二乙二醇二甲基醚、四氫呋喃、二烷、二乙二醇一甲基醚或一乙基醚)，酮(丙酮、甲基異丁基酮)，羧酸酯和內(nèi)酯(乙酸乙酯或乙酸甲酯、戊內(nèi)酯)，N-取代的內(nèi)酰胺(N-甲基吡咯烷酮)，羰酰胺(carboxamides)(二甲基酰胺、二甲基甲酰胺)，非環(huán)脲(二甲基咪唑啉)以及亞砜和砜(二甲基亞砜、二甲基砜、四亞甲基亞砜、四亞甲基砜)和醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇一甲基醚、乙二醇一乙基醚、二乙二醇一甲基醚)和水。所述溶劑可以單獨使用或作為至少兩種溶劑的混合物使用。
該反應可以在助催化劑例如季銨鹵化物(碘化四丁基銨)的存在下和/或在質(zhì)子酸例如無機酸的存在下進行(參見，例如，US-A-5,371,256，US-A-5,446,844和US-A-5,583,241和EP A-0 691 949)。氟代醇如1，1，1-三氟乙醇的存在同樣也可以促進該催化反應。
用作催化劑的金屬絡合物可作為單獨制備、分離的化合物來添加，或者可以在反應之前在原位形成，然后與待氫化的底物混合。在反應中利用分離的金屬絡合物添加額外的配體和使用過量的原位制備的配體會是有利的。基于用于制備的金屬化合物，所述過量可以是，例如，1至6mol，優(yōu)選1至2mol。
本發(fā)明的方法一般通過將催化劑置于反應容器、然后添加底物、反應助劑(視情況)和待添加的化合物、然后啟動反應來進行。待添加的氣態(tài)化合物例如氫或銨優(yōu)選在壓力下注入。該方法可以在各種類型的反應器中連續(xù)或分批地進行。
可根據(jù)本發(fā)明制備的手性有機化合物是例如香料和香精(aromasand fragrances)、藥物和農(nóng)用化學品的制備領域中的活性物質(zhì)或用于制備這樣的物質(zhì)的中間體。
下列實施例用來說明本發(fā)明。
A)中間體的制備實施例1制備 a)制備 在配備有氬氣入口的500ml圓底燒瓶中，在氬氣下將PCl3(7.38g，53.75mmol)溶解在干四氫呋喃(THF，150ml)中，并在冰浴中將溶液冷卻至0℃。滴加三乙基胺(11.97g，118.25mmol，2.20當量)并隨后慢慢滴加(S)-甲氧基甲基吡咯烷(12.69g，110.19mmol，2.05當量)。在滴加過程中，觀察到白色沉淀的形成。去除冰浴并在室溫(RT)將獲得的懸浮液攪拌過夜(14h)。在氬氣下用可翻轉的燒結玻璃濾器過濾形成的白色沉淀并用無水THF(2×25ml)洗滌。記錄獲得的淡黃色濾出液的31P-NMR圖譜(C6D6)。不經(jīng)進一步純化，這樣獲得的溶液就用于反應。31P-NMR(C6D6，121MHz)154.3(s)。
b)制備 在配備有氬氣入口的1升圓底燒瓶中，在氬氣下將二茂鐵(10.00g，53.75mmol)和正丁醇鉀(754mg，6.72mmol，0.125當量)溶解在干THF(100ml)中。將該溶液冷卻至-78℃，然后經(jīng)過45分鐘的時間滴加叔丁基鋰(1.5M，在己烷中；71.67ml，107.50mmol，2.00當量)。在-78℃將該溶液攪拌1.5h并與庚烷(75ml)混合。在形成的沉淀已沉降之后，在-78℃在氬氣下通過轉移針(transfer needle)將上清液除去。用庚烷(60ml)在-78℃洗滌沉淀，并再次通過轉移針將洗液除去。重復此程序三次。將獲得的沉淀溶解在干THF(50ml)中并在-78℃經(jīng)過1.5h的時間添加如在a)中描述的那樣制備的鹵膦(53.75mmol，1.00當量)在THF(200ml)中的溶液。將溶液攪拌過夜(14h)，同時升溫至RT。隨后滴加硼烷-二甲基硫醚絡合物(5.10ml，53.75mmol，1.00當量)并在RT將混合物攪拌過夜。用飽和NH4Cl溶液(50ml)水解反應混合物并用叔丁基甲基醚(TBME，3×100ml)萃取。將合并的有機相在Na2SO4上干燥并在旋轉蒸發(fā)器上蒸出溶劑。通過柱色譜(200g硅膠，正庚烷/TBME 5∶1)純化粗制品(24.18g)。獲得為橙色固體的標題化合物(17.23g，37.60mmol，70％)。
1H-NMR(C6D6)4.22(s，5H Cp)，3.11(s，3H，OMe)，3.04(s，3H，OMe)；31P-NMR(C6D6，121MHz)81.7-80.4(m，br)。
c)制備(Me＝甲基)
在配備有氬氣入口的100ml圓底燒瓶中，在氬氣下將如在b)中描述的那樣制備的化合物(1.00g，2.18mmol)溶解在干TBME(5.00ml)中和正己烷(5.00ml)中并將獲得的溶液冷卻至-30℃。這導致黃色固體沉淀。滴加仲丁基鋰(1.3M，在環(huán)己烷中；1.76ml，2.29mmol，1.05當量)。這導致黃色固體逐漸地進入溶液，溶液變?yōu)槌燃t色，并在約30分鐘后沉淀出橙色固體。在-30℃攪拌2h之后，滴加2-溴苯甲醛(485mg，2.62mmol，2.2當量)，將冷卻浴移開并將懸浮液攪拌過夜(14h)，同時升溫至RT。用飽和NH4Cl溶液水解反應混合物，添加TBME(100ml)，分離開有機相并在Na2SO4上干燥。在旋轉蒸發(fā)器上蒸餾出溶劑并通過柱色譜(200g硅膠，正庚烷/TBME 5∶1)純化粗制品。獲得為橙棕色固體的化合物(a)(849mg，1.32mmol，61％)和化合物(b)(334mg，0.52mmol，24％)。此外，回收呈棕色油狀的未反應的起始化合物(150mg，0.33mmol，15％)。
化合物(a)1H-NMR(C6D6)5.79(d，1H)，4.42(s，5H，Cp)，3.18(s，3H，OMe)，2.97(s，3H，OMe)；31P-NMR(C6D6，121MHz)73.3(m，br)?；衔?b)1H-NMR(C6D6)6.95(d，1H)，4.45(s，5H，Cp)，3.37(s，3H，OMe)，3.18(s，3H，OMe)；31P-NMR(C6D6，121MHz)81.9(m，br)。
d)標題化合物(1)的制備在配備有氬氣入口的250ml圓底燒瓶中，在氬氣下將二茂鐵基化合物(a)(1.47g，2.29mmol)溶解在干TBME(30ml)和干甲苯(6ml)的混合物中并將溶液冷卻至0℃。滴加HCl溶液(2M，在乙醚中；4.57ml，9.14mmol，4.00當量)，導致無色油沉積在容器的壁上。在0℃攪拌過夜(14h)后，在油泵真空器(oil pump vacuum)中將溶液蒸發(fā)至干。添加TBME(20ml)并在氬氣下通過浸液燒結玻璃濾器(immersion frit)濾出獲得的白色沉淀。將黃色濾液冷卻至-30℃，并滴加苯基MgBr溶液(1M，在THF中；11.45ml，11.45mmol，5.00當量)。將反應混合物攪拌5h，同時升溫至RT并用NaHCO3溶液(50ml)水解。分離開有機相，用TBME(100ml)萃取水相，在Na2SO4上干燥合并的有機相并在旋轉蒸發(fā)器上蒸出溶劑。在氬氣下將粗制品溶解在甲苯(10ml)中，并添加1.8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(767mg，5.04mmol，2.2當量)。將反應混合物在80℃攪拌2h并在旋轉蒸發(fā)器上蒸出溶劑。通過柱色譜(100g硅膠，正庚烷/TBME 5∶1)純化獲得的粗制品。獲得為黃色固體的膦(1)(953mg，75％)。
1H-NMR(C6D6)，選擇的特征信號4.36(s，br，1H)，4.20(s，5H，Cp)，4.08(s，br，1H)，3.85(s，br，1H)；31P-NMR(C6D6，121MHz)-21.8(s)。
實施例A2制備 使用與實施例A1d相似的方法，來自實施例合物A1c的化合物(a)與二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)鎂溴化物反應。獲得為黃色固體的膦(2)。
1H-NMR(C6D6)，選擇的特征信號4.08(s，5H，Cp)，3.24(s，6H，OCH3)，3.20(s，6H，OCH3)，2.05(s，6H，CH3)，1.95(s，6H，CH3)；31P-NMR(C6D6，121MHz)-23.3(s)。
B)二膦的制備實施例B1式(A)的(S)-1-二苯基膦基-2-[α-(S)-羥基(鄰二苯基膦基苯基)甲基]二茂鐵的制備
配備有氬氣入口的100ml圓底燒瓶中，在氬氣下將氫化鉀(47mg，1.17mmol，1.30當量)懸浮在干THF(1.00ml)中并將混合物冷卻至0℃。滴加溶解在干THF(4.00ml)中的化合物(1)(500mg，0.90mmol)并將獲得的溶液在RT攪拌1小時。將溶液冷卻至-78℃，滴加叔丁基鋰(1.5M，在戊烷中；1.20ml，1.80mmol，2.00當量)并將該混合物在-78℃攪拌30分鐘。在-78℃將ClPC6H5(238mg，1.08mmol，1.20當量)滴加到獲得的暗紅色溶液中，將溶液在-78℃攪拌30分鐘并隨后在RT攪拌10分鐘。用飽和的NH4Cl溶液(10ml)水解反應混合物，添加TBME(50ml)，分開有機相并在Na2SO4上干燥。然后在旋轉蒸發(fā)器上蒸出溶劑并通過柱色譜(10g硅膠，正庚烷/TBME 10∶1)純化粗制品。獲得為黃色固體的化合物(A)(184mg，0.28mmol，31％)。
1H-NMR(C6D6)，選擇的特征信號3.97(s，5H，Cp)，3.92-3.88(m，1H)，3.71-3.68(m，1H)，2.87-2.83(m，1H)；31P-NMR(C6D6，121MHz)-16.8(d)，-21.6(d)。
實施例B2式(B)的(S)-1-二苯基膦基-2-[α-(S)-羥基(鄰二((3.5-二(三氟甲基)苯基)膦基苯基)甲基]二茂鐵的制備 使用氯二(3，5-二(三氟甲基)-苯基)膦重復實施例B1的方法。獲得為黃色固體的化合物B。
1H-NMR(C6D6)，選擇的特征信號4.21-4.20(m，br，1H)，3.89-3.84(m，br，1H)，3.84(s，5H，Cp)，3.74-3.70(m，br，1H)，2.95(s，1H)，2.71(s，br，1H)；31P-NMR(C6D6，121MHz)-13.8(d)，-22.9(d)。
實施例B3式(C)的(S)-l二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基-2-[α-(S)-羥基(鄰二苯基膦基苯基)甲基]二茂鐵的制備 使用來自實施例A2的化合物(2)重復實施例B1的方法。獲得為黃色固體的化合物C。
1H-NMR(C6D6)，選擇的特征信號4.03(s，5H，Cp)，3.23(s，6H，OCH3)，3.17(s，6H，OCH3)，2.26(s，6H，CH3)，1.94(s，6H，CH3)；31P-NMR(C6D6，121MHz)-16.9(d)，-23.6(d)。
實施例B4式D的(S)-1-二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基-2-[α-(S)-羥基(鄰二((3，5-二(三氟甲基)苯基)膦基苯基)甲基]二茂鐵的制備 使用來自實施例A2的化合物(2)和氯二(3，5-二(三氟甲基)苯基)膦重復實施例B1的方法。獲得為黃色固體的化合物D。
1H-NMR(C6D6)，選擇的特征信號3.75(s，5H，Cp)，3.21(s，6H，OCH3)，3.15(s，6H，OCH3)，2.03(s，6H，CH3)，1.88(s，6H，CH3)；31P-NMR(C6D6，121MHz)-14.1(d)，-24.7(d)。
C)金屬絡合物的制備通用方法在充滿氬氣的Schlenk容器中，通過將例如4.73mg(0.01265mmol)的[Rh(降冰片二烯)2]BF4或另一種金屬絡合物和8.96mg(0.0133mmol)的二膦配體溶解在5ml脫氣的甲醇中來制備催化劑溶液。
D)應用實施例實施例D1反式-乙酰胺基肉桂酸甲酯的氫化將0.555g(2.53mmol)的反式-乙酰胺基肉桂酸甲酯和5ml脫氣的甲醇相繼引入到充滿氬氣的Schlenk容器中。在第二個充滿氬氣的Schlenk容器中制備由4.73g(0.01265mmol)[Rh(降冰片二烯)2]BF4、8.77mg(0.0133mmol)配體A和5ml脫氣甲醇組成的催化劑溶液。然后通過鋼毛細管將此溶液和該催化劑溶液相繼轉移到充滿氬氣的50ml玻璃反應器中。底物/催化劑的比率(s/c)為200。將反應器封閉并通過4個沖洗周期設定1.05bar的壓力(增壓至1bar的氫)。將加壓釜恒溫在25℃并通過接通攪拌來啟動反應。反應器攪拌1h。打開反應器后，分離微紅的反應溶液。轉化率是用數(shù)量表示的(通過GC和1H-NMR測定)。在旋轉蒸發(fā)器上除去溶劑給出對映異構純度為99.1％ee的(S)-N-乙?；交彼峒谆サ臄?shù)量收率(通過GC測定；柱Chirasil-L-Val)。
比較使用(S)-1-二苯基膦基-2-[α-(S)-甲氧基(鄰二苯基膦基苯基)-甲基]二茂鐵(甲氧基-TANIAPHOS)作為配體。
使用與實施例D1的類似的方法。用8.96mg(0.0133mmol)配體甲氧基-TANIAPHOS代替配體A。轉化率為100％。在旋轉蒸發(fā)器上除去溶劑給出對映異構純度為99％ee的(S)-N-乙?；交彼峒谆サ臄?shù)量收率。
實施例D2衣康酸二甲酯的氫化使用與實施例D1的類似的方法。使用0.4g(2.53mmol)衣康酸二甲酯作為起始原料，并用8.77mg(0.0133mmol)A作為配體。轉化率為100％。在旋轉蒸發(fā)器上除去溶劑給出對映異構純度為99.5％ee的(2R)-琥珀酸二甲酯的數(shù)量收率。
比較使用與實施例D2的類似的方法。用8.96mg(0.0133mmol)甲氧基TANIAPHOS代替配體A。轉化率為100％。在旋轉蒸發(fā)器上除去溶劑給出對映異構純度＞99.4％ee的(2R)-琥珀酸二甲酯的數(shù)量收率。
實施例D3肉桂酸2-甲酯的氫化將0.41g(2.53mmol)肉桂酸2-甲酯和5ml脫氣的甲醇相繼引入到充滿氬氣的Schlenk容器中。在第二個充滿氬氣的Schlenk容器中制備由4.73mg(0.01265mmol)[Rh(降冰片二烯)2]BF4、8.77mg(0.0133mmol)配體A和5ml脫氣甲醇組成的催化劑溶液。然后通過鋼毛細管將此溶液和該催化劑溶液相繼轉移到充滿氬氣的50ml玻璃反應器中。底物/催化劑的比率為200。將反應器封閉并通過4個沖洗周期設定5bar的壓力(增壓至10bar的氫)。將加壓釜恒溫在25℃并通過接通攪拌來啟動反應。反應器攪拌19h。打開反應器后，分離微紅的反應溶液。轉化率是用數(shù)量表示的(通過GC和1H-NMR測定)。在旋轉蒸發(fā)器上除去溶劑給出對映異構純度為29％ee的2-甲基-3-苯基丙酸的數(shù)量收率(在轉化成為甲基酯后通過HPLC測定；柱Chiracel OB)。
比較使用與實施例D3的相似的方法。使用8.96mg(0.0133mmol)甲氧基-TANIAPHOS代替配體A。轉化率為100％。在旋轉蒸發(fā)器上除去溶劑給出對映異構純度為30％ee的2-甲基-3-苯基丙酸的數(shù)量收率。
實施例D4苯基乙醛酸甲酯的氫化 將0.415g(2.53mmol)苯基乙醛酸甲酯和5ml脫氣的甲醇相繼引入到充滿氬氣的Schlenk容器中。在第二個充滿氬氣的Schlenk容器中制備由4.73mg(0.01265mmol[Rh(降冰片二烯)2]BF4、8.77mg(0.0133mmol)配體A和5ml脫氣甲醇組成的催化劑溶液。然后通過鋼毛細管將此溶液和該催化劑溶液相繼轉移到充滿氬氣的50ml玻璃反應器中。底物/催化劑的比率為200。將反應器封閉并通過4個沖洗周期設定80bar的壓力(增壓至20bar的氫)。將加壓釜恒溫在25℃并通過接通攪拌來啟動反應。反應器攪拌19h。打開反應器后，分離微紅的反應溶液。轉化率是用數(shù)量表示的(通過GC和1H-NMR測定)。在旋轉蒸發(fā)器上除去溶劑給出對映異構純度為42％ee的(s)-乳酸甲酯的數(shù)量收率(在轉化成為甲基酯后通過HPLC測定；柱Chiracel OJ)。
比較使用與實施例D4的相似的方法。使用8.96mg(0.0133mmol)甲氧基-TANIAPHOS代替配體A。轉化率為100％。在旋轉蒸發(fā)器上除去溶劑給出對映異構純度為19％ee的(s)-乳酸甲酯的數(shù)量收率。
實施例D5-D22多種初始原料的氫化 實驗方法與實施例D1的相似。總是使用2.53mmol的起始原料，且底物與催化劑的比率(s/c)總是為200。反應參數(shù)和結果匯總于下面的表1。
在實施例5、11、16和20中，使用甲苯(10ml)作為溶劑。在實施例6至8、12、13、17、18、21和22中，使用乙醇(10ml，在實施例6和17中為9.5ml)作為溶劑。在實施例9、10、14、15和19中，使用甲醇(10ml)作為溶劑。
表1
*)TFE0.5ml的3，3，3-三氟乙醇；TBAI四丁基銨碘化物(TBAI/銥為2)；TFA30μl的三氟乙酸；HCl60μl的1N HCl水溶液
權利要求
1.式I或I’的化合物， 其中兩個R1獨立地為氫原子或C1-C4-烷基而R’1為C1-C4-烷基；X1和X2彼此獨立，各自為仲膦基；R2為氫，R01R02R03Si-，被鹵素、羥基、C1-C8-烷氧基或R04R05N-取代的C1-C18酰基，或R06-X01-C(O)-；R01、R02和R03彼此獨立，各自為C1-C12-烷基、未取代的或者C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的C6-C10-芳基或C7-C12-芳烷基；R04和R05彼此獨立，各自為氫、C1-C12-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C6-C10-芳基或C7-C12-芳烷基，或R04和R05一起為三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基或3-氧雜亞戊基；R06為C1-C18-烷基，未取代的或者C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的C3-C8-環(huán)烷基、C6-C10-芳基或C7-C12-芳烷基；X01為-O-或-NH-；T為C6-C20-亞芳基；v為0或1至4的整數(shù)；X1結合在相對于T-C*鍵的鄰位；且*表示外消旋或對映異構純非對映異構體或者純外消旋或對映異構純非對映異構體的混合物。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，特征在于它們對應于式Ia和Ib， 其中R1、X1、X2和R2以及*具有在權利要求1中說明的含義。
3.根據(jù)權利要求1的化合物，特征在于R1為氫原子。
4.根據(jù)權利要求1的化合物，特征在于烷基R01、R02或R03優(yōu)選具有1至8個碳原子，芳基R01、R02或R03為苯基或萘基，且芳烷基R01、R02或R03為芐基或苯乙基。
5.根據(jù)權利要求1的化合物，特征在于R04和R05彼此獨立，各自為氫、C1-C4-烷基、C5-C6-環(huán)烷基、苯基或芐基，或R04和R05一起為四亞甲基、五亞甲基或3-氧雜戊-1，5-亞基。
6.根據(jù)權利要求1的化合物，特征在于?；鵕2衍生自羧酸。
7.根據(jù)權利要求1的化合物，特征在于烷基R06具有1至12個碳原子，環(huán)烷基R06為環(huán)戊基或環(huán)己基，芳基R06為萘基或苯基，且芳烷基R06為苯乙基或芐基。
8.根據(jù)權利要求1的化合物，特征在于所述仲-膦基X1和X2各自含有兩個相同的烴基。
9.根據(jù)權利要求1的化合物，特征在于所述仲膦基X1和X2相同或不同。
10.根據(jù)權利要求1的化合物，特征在于所述仲-膦基X1和X2含有具有1至22個碳原子的烴基，是未取代的或取代的，且/或含有選自O、S和N(C1-C4-烷基)的雜原子。
11.根據(jù)權利要求10的化合物，特征在于所述仲膦含有兩個相同或不同的烴基，該烴基選自直鏈或支鏈的C1-C12-烷基；未取代的或C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-取代的C5-C12-環(huán)烷基或C5-C12-環(huán)烷基-CH2-；苯基，萘基，呋喃基或芐基；和被鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、(C6H5)3Si、(C1-C12-烷基)3Si、仲氨基或-CO2-C1-C6-烷基取代的苯基或芐基。
12.根據(jù)權利要求1的化合物，特征在于所述仲-膦基對應于式--PR3R4，其中R3和R4彼此獨立，各自為具有1至18個碳原子的烴基，并可以是未取代的或被鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、(C1-C4-烷基)2氨基、(C6H5)3Si、(C1-C12-烷基)3Si或-CO2-C1-C6-烷基取代，且/或含有雜原于O。
13.根據(jù)權利要求1的化合物，特征在于所述仲-膦基X1和X2為環(huán)狀仲膦基。
14.根據(jù)權利要求13的化合物，特征在于所述環(huán)狀仲膦基對應于下列式之一 其中所述環(huán)是未取代的或者被-OH、C1-C8-烷基、C4-C8-環(huán)烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、苯基、C1-C4-烷基苯基或C1-C4-烷氧基苯基、芐基、C1-C4-烷基芐基或C1-C4-烷氧基芐基、芐氧基、C1-C4-烷基芐氧基或C1-C4-烷氧基芐氧基或C1-C4-次烷基二氧基單取代或多取代。
15.根據(jù)權利要求1的化合物，特征在于它們對應于式Ic、Id、Ie和If的非對映異構體， 其中R1為氫，且X1和X2具有在權利要求1中說明的含義。
16.根據(jù)權利要求15的化合物，特征在于式Ic、Id、Ie和If中的X1和X2是選自-P(C1-C6-烷基)2、-P(C5-C8-環(huán)烷基)2、-P(C7-C8-二環(huán)烷基)2、-P(C6-C8-環(huán)烷基)2、-P(鄰呋喃基)2、-P(C6H5)2、-P[2-(C1-C6-烷基)C6H4]2、-P[3-(C1-C6-烷基)C6H4]2、-P[4-(C1-C6-烷基)C6H4]2、-P[2-(C1-C6-烷氧基)C6H4]2、-P[3-(C1-C6-烷氧基)C6H4]2、-P[4-(C1-C6-烷氧基)C6H4]2、-P[2-(三氟甲基)C6H4]2、-P[3-(三氟甲基)C6H4]2、-P[4-(三氟甲基)C6H4]2、-P[3，5-二(三氟甲基)C6H3]2、-P[3，5-二(C1-C6-烷基)2C6H3]2、-P[3，5-二(C1-C6-烷氧基)2C6H3]2和-P[3，5-二(C1-C6-烷基)2-4-(C1-C6-烷氧基)C6H2]2的相同或不同的非環(huán)狀仲膦，或者選自 的相同或不同的環(huán)狀仲膦，其中所述環(huán)是未取代的或被HO、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C2-烷基、苯基、芐基、芐氧基或C1-C4-次烷基二氧基單取代或多取代。
17.根據(jù)權利要求15的化合物，特征在于所述仲膦基X1和X2為-P(CH3)2、-P(異-C3H7)2、-P(正-C4H9)2、-P(異-C4H9)2、-P(C6H11)2、-P(降冰片基)2、-P(鄰呋喃基)2、-P(C6H5)2、P[2-(甲基)C6H4]2、P[3-(甲基)C6H4]2、-P[4-(甲基)C6H4]2、-P[2-(甲氧基)C6H4]2、-P[3-(甲氧基)C6H4]2、-P[4-(甲氧基)C6H4]2、-P[3-(三氟甲基)C6H4]2、-P[4-(三氟甲基)C6H4]2、-P[3，5-二(三氟甲基)C6H3]2、-P[3，5-二(甲基)2C6H3]2、-P[3，5-二(甲氧基)2C6H3]2和-P[3，5-二(甲基)2-4-(甲氧基)C6H2]2，及下列各式的基團， 其中R’為甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、芐氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或芐氧基甲基，且R”具有與R’相同的含義。
18.式F至F′的化合物， 并且優(yōu)選式F1至F6的化合物， 其中T、R1、R’1和v具有上面給出的含義，R2為H，并且X4為Cl、Br或I。
19.選自TM8金屬的金屬與作為配體的根據(jù)權利要求1至14中任何一項的式I或I’并優(yōu)選式Ia至If的化合物的金屬絡合物。
20.根據(jù)權利要求18的金屬絡合物，特征在于所述TM-8金屬是銠、銥或釕。
21.根據(jù)權利要求18的金屬絡合物，特征在于它們對應于式II和IIIA1MeLn(II)，(A1MeLn)(z+)(E-)z(III)，其中A1為式I或I’、優(yōu)選Ia至If的化合物之一，L表示相同或不同的單齒、陰離子或非離子配體，或L表示相同或不同的二齒、陰離子或非離子配體；當L為單齒配體時，n為2、3或4，當L為二齒配體時，n為1或2；z為1、2或3；Me是選自Rh、Ir和Ru的金屬；該金屬具有0、1、2、3或4的氧化態(tài)；E-是含氧酸或絡合酸的陰離子；且所述陰離子配體平衡所述金屬的氧化態(tài)1、2、3或4的電荷。
22.根據(jù)權利要求20的金屬絡合物，特征在于它們對應于式IV和V，[A1Me2YZ](IV)，[A1Me2Y]+E1-(V)，其中A1為式I或I’、優(yōu)選Ia或Ib的化合物之一；Me2為銠或銥；Y表示兩個烯烴(two olefins)或二烯；Z為Cl、Br或I；且E1-為含氧酸或絡合酸的陰離子。
23.通過在催化劑存在下在前手性有機化合物中的碳-碳或碳-雜原子雙鍵上不對稱加氫來制備手性有機化合物的方法，特征在于在催化量的至少一種根據(jù)權利要求19至22中的任何一項的金屬絡合物的存在下進行該加成反應。
24.根據(jù)權利要求19至22中的任何一項的金屬絡合物作為均相催化劑用于通過在前手性有機化合物中的碳-碳或碳-雜原子雙鍵上的不對稱加氫來制備手性有機化合物的用途。
全文摘要
式I或I’的化合物，是作為用于前手性有機化合物的氫化的對映選擇性催化劑的金屬絡合物的優(yōu)良手性配體，式中R
文檔編號B01J31/00GK1950385SQ200580014510
公開日2007年4月18日 申請日期2005年5月3日 優(yōu)先權日2004年5月7日
發(fā)明者M·洛特茨, F·斯平德勒 申請人:優(yōu)美科兩合公司