蒸除溶劑，得標(biāo)題化合物25,為白色固體粉末14.0g，收率67%。
[0187] 3、（1R，2S)-N-B0C-1_(2,5-二氟苯基)-1-羥基-丙烷的制備，即式26的化合物
[0188]
123 將 60g，143mmol 的（2S)-2-N-Boc-1-(2,5-二氟苯基）-1-丙酮溶于 120ml 異丙醇、 180ml甲苯中，氬氣保護(hù)，加入異丙醇鋁7.9g，緩慢升溫至50°C，攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完畢，冷卻到 0°C，向反應(yīng)液中加入13.5g，240mmol氫氧化鉀，緩慢升至室溫?cái)嚢杓s1小時(shí)，反應(yīng)完畢。用1M 的稀鹽酸350ml淬滅反應(yīng)。過(guò)濾，分液，有機(jī)層依次用0.5M的稀鹽酸200ml、水200ml洗滌，無(wú) 水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，經(jīng)過(guò)重結(jié)晶，得化合物26，為類(lèi)白色固體34.9g，收率78 %。 2 實(shí)施例5 3
[0191]制備式I化合物，按以下方法進(jìn)行：
[0192]
[0193] 其中R1為苯環(huán)上多位點(diǎn)取代的取代或未取代的C1-C6烷基，如、2、5位取代的三氟 甲基或2、4位取代的氟等；
[0194] 其中R2為取代或未取代的C1-C6烷基;如、甲基、乙基、異丁基等；
[0195] 其中PG為保護(hù)基團(tuán)，如CBZ-、B0C-等；
[0196] 其包含如下步驟：
[0197] 以市售便宜易得的D或L-氨基酸用氯甲酸芐酯CBz-Cl保護(hù)或B0C酐酸保護(hù)氨基得 到化合物1-1;將化合物1-1用多聚甲醛在溶劑A中回流脫水，得到化合物1-2;將化合物1-2 于格氏試劑反應(yīng)，稀鹽酸處理得到化合物1-3;化合物1-3用異丙醇鋁催化還原得到絕對(duì)構(gòu) 型的芳烴β-氨基醇I。
[0198]
12345 上述取代的光學(xué)純的β-氨基醇的制備方法具體步驟如下： 2 步驟一 3
[0201]
4 化合物1-1的合成為相應(yīng)的氨基酸在堿做縛酸劑下，與CBzCl或B0C酸酐反應(yīng)，簡(jiǎn)單 易得;將化合物1-1、多聚甲醛及催化量的對(duì)甲基苯磺酸一水合物于甲苯中回流，分水器分 水;約2小時(shí)反應(yīng)結(jié)束，冷卻反應(yīng)液至室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分液，有機(jī)層用飽 和食鹽水洗滌;減壓蒸除甲苯得白色結(jié)晶，為化合物1-2。其中化合物1-1與多聚甲醛的質(zhì)量 比為3:1; 5 步驟二
[0204]
[0205] 格氏試劑的制備：
[0206] 惰性氣保護(hù)下，將含取代基心的溴代苯溶于無(wú)水溶劑A中，_10°C低溫下滴加與底 物摩爾比為1.5當(dāng)量的異丙基氯化鎂或異丙基氯化鎂氯化鋰，滴加完畢，保溫?cái)嚢?.5小時(shí)， 即得格氏試劑，備用；
[0207]格氏反應(yīng)：
[0208]然后將化合物1-2溶于無(wú)水溶劑A，惰性氣保護(hù)下，_20°C的低溫下滴加上述制備的 格氏試劑，滴加完畢，保溫反應(yīng);反應(yīng)完畢，加入1M的鹽酸淬滅，并緩慢升溫至室溫?cái)嚢?小 時(shí);有機(jī)溶劑B萃取，干燥，減壓蒸干溶劑得1-3;其中格氏試劑與化合物1-2的當(dāng)量比為1:1。
[0209] 步驟三
[0210] …
[0211]惰性氣保護(hù)下，將化合物1-3溶于異丙醇與甲苯的混合液中，加入0.3當(dāng)量的異丙 醇鋁，在30 °C下反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，加入1M的稀鹽酸淬滅反應(yīng)，分液，有機(jī) 層依次用碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌。減壓蒸除溶劑，得化合物I，即β-氨基醇。其中，異 丙醇與甲苯的體積比2/3，底物化合物1-3與混合液的質(zhì)量與體積比為1: 3。
[0212] 實(shí)施例6
[0213] 制備式I化合物，按以下方法進(jìn)行：
[0220]
[0221 ]上述取代的光學(xué)純的β-氨基醇的制備方法具體步驟如下：
[0222] 步驟一
[0223] 1-1.
1-2
[0224] 化合物1-1的合成為相應(yīng)的氨基酸在堿做縛酸劑下，與CBzCl或B0C酸酐反應(yīng)，簡(jiǎn)單 易得;將化合物1-1、多聚甲醛及催化量的對(duì)甲基苯磺酸一水合物于甲苯中回流，分水器分 水;6小時(shí)反應(yīng)結(jié)束，冷卻反應(yīng)液至室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分液，有機(jī)層用飽和 食鹽水洗滌;減壓蒸除甲苯得白色結(jié)晶，為化合物1-2。其中化合物1-1與多聚甲醛的質(zhì)量比 為 3:6;
[0225] 步驟二
[0226]
[0227] 格氏試劑的制備：
[0228] 惰性氣保護(hù)下，將在無(wú)水溶劑A中，加入鎂肩和溴乙烷，室溫下攪拌0.5小時(shí)，在回 流下，滴加含取代基R1的溴代苯的溶劑A溶液，滴加速度保持反應(yīng)微沸騰;滴加完畢繼續(xù)回 流1.0小時(shí)，即得格氏試劑，備用；
[0229]格氏反應(yīng)：
[0230] 然后將化合物1-2溶于無(wú)水溶劑A，惰性氣保護(hù)下，_10°C的低溫下滴加上述制備的 格氏試劑，滴加完畢，保溫反應(yīng);反應(yīng)完畢，加入3M的鹽酸淬滅，并緩慢升溫至室溫?cái)嚢?小 時(shí);有機(jī)溶劑B萃取，干燥，減壓蒸干溶劑得1-3;其中格氏試劑與化合物1-2的當(dāng)量比為2:1。
[0231] 步驟三
[0232]
[0233] 惰性氣保護(hù)下，將化合物1-3溶于異丙醇與甲苯的混合液中，加入1.0當(dāng)量的異丙 醇鋁，在50 °C下反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，加入3M的稀鹽酸淬滅反應(yīng)，分液，有機(jī) 層依次用碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌。減壓蒸除溶劑，得化合物I，即氨基醇。其中，異 丙醇與甲苯的體積比2/3，底物化合物1-3與混合液的質(zhì)量與體積比為1: 6。
[0234] 以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征以及本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技 術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說(shuō)明書(shū)中描述的只是說(shuō)明 本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些 變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書(shū)及 其等效物界定。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種光學(xué)純的芳控β-氨基醇的制備方法，所述芳控β-氨基醇的結(jié)構(gòu)如式I所示：其中R1為苯環(huán)上多位點(diǎn)取代的取代或未取代的C1-C6烷基， 其中R2為取代或未取代的C1-C6烷基； 其中PG為保護(hù)基團(tuán)； 其特征在于芳控β-氨基醇的制備方法，包括W下步驟： A、 D或レ氨基酸起始物料與氯甲酸節(jié)醋CBz-Cl或BOC酢酸反應(yīng)得化合物1-1; B、 將化合物1-1用多聚甲醒在溶劑A中回流脫水得到化合物1-2; C、 將化合物1-2于格氏試劑反應(yīng)，稀鹽酸處理得到化合物1-3; D、 化合物1-3用異丙醇侶催化還原即可。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種光學(xué)純的芳控β-氨基醇的制備方法，其特征在于步驟A中 化合物1-1的合成中在堿做縛酸劑下進(jìn)行。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種光學(xué)純的芳控β-氨基醇的制備方法，其特征在于步驟B中 化合物1-2的合成具體步驟： 將化合物1-1、多聚甲醒及催化量的對(duì)甲基苯橫酸一水合物于甲苯中回流，分水器分 水;2~6小時(shí)反應(yīng)結(jié)束，冷卻反應(yīng)液至室溫，加入飽和碳酸氨鋼溶液洗涂，分液，有機(jī)層用飽 和食鹽水洗涂;減壓蒸除甲苯得白色結(jié)晶，即得化合物1-2。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種光學(xué)純的芳控β-氨基醇的制備方法，其特征在于步驟C中 所述的格氏試劑通過(guò)W下方法制備： 惰性氣保護(hù)下，將含取代基Ri的漠代苯溶于無(wú)水溶劑A中，-10°C~(TC下滴加與底物摩 爾比為1.5~2.5當(dāng)量的異丙基氯化儀或異丙基氯化裡，滴加完畢，保溫?cái)埌?.5~2.0小時(shí)， 即得格氏試劑。5. 據(jù)權(quán)利要求1所述的一種光學(xué)純的芳控β-氨基醇的制備方法，其特征在于步驟C中所 述的格氏試劑通過(guò)W下方法制備： 惰性氣保護(hù)下，在無(wú)水溶劑A中加入儀屑和漠乙燒，室溫下攬拌0.5小時(shí)，在回流下，滴 加含取代基R1的漠代苯，滴加速度保持反應(yīng)微沸騰;滴加完畢繼續(xù)回流0.5~1.0小時(shí)，即得 格氏試劑。6. 據(jù)權(quán)利要求1所述的一種光學(xué)純的芳控β-氨基醇的制備方法，其特征在于步驟C中化 合物1-3的合成具體步驟： 將步驟Β所得化合物1-2溶于無(wú)水溶劑Α，惰性氣保護(hù)下，-20°C~-10°C下滴加上述制備 的格氏試劑，滴加完畢，保溫反應(yīng);反應(yīng)完畢，加入1M~3M的鹽酸澤滅，并緩慢升溫至室溫?cái)?拌0.5~4小時(shí);有機(jī)溶劑B萃取，干燥，減壓蒸干溶劑得化合物1-3。7. 據(jù)權(quán)利要求1所述的一種光學(xué)純的芳控β-氨基醇的制備方法，其特征在于步驟D中化 合物1-3用異丙醇侶催化還原的具體過(guò)程： 惰性氣保護(hù)下，將化合物1-3溶于異丙醇與甲苯的混合液中，加入0.3~1.0當(dāng)量的異丙 醇侶，在30°C~50°C下反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，加入1~3M的稀鹽酸澤滅反應(yīng)， 分液，有機(jī)層依次用碳酸氨鋼溶液、飽和食鹽水洗涂，減壓蒸除溶劑，得化合物I。8. 據(jù)權(quán)利要求4-6所述的一種光學(xué)純的芳控β-氨基醇的制備方法，其特征在于所述無(wú) 水溶劑A為乙酸、四氨巧喃、甲基四氨巧喃、甲苯中的一種或兩種W上的混合物。9. 據(jù)權(quán)利要求6所述的一種光學(xué)純的芳控β-氨基醇的制備方法，其特征在于所述有機(jī) 溶劑Β為甲苯、乙酸乙醋、二氯甲燒中的一種或兩種W上的混合物。10. 據(jù)權(quán)利要求1-7所述的一種光學(xué)純的芳控β-氨基醇的制備方法，其特征在于所述醫(yī) 藥中間體為芳控β-氨基醇、DPP-IV抑制劑奧格列汀中間體或和選擇性CETP抑制劑安塞曲匹 中間體中的一種。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種光學(xué)純的芳烴β-氨基醇的制備方法，其特征在于包括以下步驟：D或L-氨基酸起始物料與氯甲酸芐酯CBz-Cl或BOC酐酸反應(yīng)得化合物I-1；將化合物I-1用多聚甲醛在溶劑A中回流脫水得到化合物I-2；將化合物I-2于格氏試劑反應(yīng)，稀鹽酸處理得到化合物I-3；化合物I-3用異丙醇鋁催化還原即可。本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)所述的缺點(diǎn)，提供一種物料廉價(jià)易得有利于降低成、制備工藝簡(jiǎn)單，所得中間體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的醫(yī)藥中間體的制備方法。
【IPC分類(lèi)】C07C271/16, C07C269/06, C07D263/22
【公開(kāi)號(hào)】CN105693555
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610119365
【發(fā)明人】楊青海, 李吉昌, 朱稱(chēng)水, 蘭小兵
【申請(qǐng)人】中山海泓藥業(yè)有限公司
【公開(kāi)日】2016年6月22日
【申請(qǐng)日】2016年3月2日