5-二氟苯基）-1-丙酮溶于 30ml 異丙醇、 45ml甲苯中，氬氣保護，加入2.45g異丙醇鋁，緩慢升溫至50°C，攪拌過夜。反應完畢，冷卻到 室溫，向反應液中加入1M的稀鹽酸30ml淬滅反應。分液，有機層依次用水洗、飽和食鹽水洗， 無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，剩余物重結晶，得標題化合物，為類白色固體7.5g，收率 80.3%〇
[0129] ESI-MS:[M+H] + = 312.1,212.0
[0130] ^-NMI^CDsCUOOMHzMppm:?· 26-7.20(m，lH)，7.03-76.91(m，2H)，5.19-5 .ll(m， 1H)，5·00-4·87(ι?，1H)，4.07-3.96(m，1H)，3.44(brs，1H)，2.59(d dd，J= 17.1,4.9,2.7Hz， lH)，2.03(dd，J = 2.7,2.7Hz，lH)，1.40(S，9H);
[0131] 13C-Mffi(CD3Cl，400MHz)Spp m:158.9，155.8，154.6，166.2，115.6，114.9,80.1， 80·1，71·1，69·5,53·8,28·0,20·2;
[0132] 光學純度：99.1%ee
[0133] HPLC分析條件：
[0134] 色譜柱：Daiccl Chirtd-pak AD-RH(4.6mm(px 150mm):
[0135] 流動性相：甲醇:水= 90:10
[0136] 流速:〇.5ml/Min。
[0137] 實施例2
[0138] 奧格列汀關鍵中間體的合成
[0139] 1、（4S)-N-Boc_4-炔丙基-5-噁唑烷酮的制備，即式22的化合物
[0140]
[0141] 將19.9g，0.1mol的（L)-N-BOC-炔丙基甘氨酸、39.8g多聚甲醛和0.38g，2mmol的對 甲苯磺酸一水合物于250ml甲苯中，反應液呈懸濁;加熱至回流狀態(tài)，用分水器分去生產的 水，隨著反應的進行，反應液逐漸澄清。反應結束，將反應液冷卻至室溫，向反應液中加入碳 酸氫鈉水溶液洗滌，分液，有機層飽和食鹽水洗滌。減壓蒸除甲苯，剩余物冷卻析晶，過濾， 得到標題化合物22,白色晶體20g，產率95%。
[0142] 2、（2S)-2-N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-丙酮的制備，即式23的化合物
[0143]
[0144] 格氏試劑的制備
[0145] 在氬氣保護下，將19.2g，0.10mol的2,5_二氟溴苯溶于50ml甲苯中，冷卻-5°C~0 °C，滴加1.3M的異丙基氯化鎂氯化鋰溶液192ml，并保持反應溫度不超過0°C。滴加完畢，保 溫攪拌2小時。
[0146] 格氏反應
[0147] 在氬氣保護下，將21.1g，100mmol的（4S)-N-Boc-4-炔丙基-5-噁唑烷酮溶于無水 四氫呋喃l〇〇ml中，冷卻至-20°C;滴加上述制備的格氏試劑，并保持反應內溫度不超過-10 °C。滴加完畢，保溫攪拌2~3小時，反應完畢時，滴加3M稀鹽酸100ml淬滅反應，并緩慢升至 室溫攪拌2小時。分液，水層甲苯100ml萃取1次，合并有機層，水洗，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸 除溶劑，得標題化合物23，為白色半固狀物19.1 g，收率62 %。
[0148] 3、（1R，2S)-N-B0C-1_(2,5-二氟苯基)-1-羥基-丙烷的制備，即式20的化合物
[0149]
[0150] 將15 · 4g，50mmol的（2S)-2-N-Boc_l-(2，5-二氣苯基）_1_丙酬溶于60ml異丙醇、 90ml甲苯中，氬氣保護，加入異丙醇鋁10.2g，緩慢升溫至50°C，攪拌過夜。反應完畢，冷卻到 室溫，向反應液中加入1M的稀鹽酸60ml淬滅反應。分液，有機層依次用水洗、飽和食鹽水洗， 無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，剩余物重結晶，得標題化合物，為類白色固體11.2g，收率 72%。
[0151] 實施例3
[0152] 安塞曲匹關鍵中間體的合成
[0153] 1、（4S)-N_芐氧基羰基-4-甲基-5-噁唑烷酮的制備，即式24的化合物
[0154]
Z砷
[0155] 將22.3g，0. lmol的節(jié)氧基羰基-L-丙氨酸、8.2g多聚甲醛和0.19g，lmmol的對甲苯 磺酸一水合物于220ml甲苯中，反應液呈懸濁;加熱至回流狀態(tài)，用分水器分去生產的水，隨 著反應的進行，反應液逐漸澄清。反應結束，將反應液冷卻至室溫，向反應液中加入碳酸氫 鈉水溶液50ml洗滌，分液，有機層飽和食鹽水洗滌。減壓蒸除甲苯，剩余物冷卻析晶，過濾， 得到標題化合物22,白色晶體21.6g，產率92%。熔點:91-93°C
[0156] 5.18(S，2H)，4.29-4.31(m，lH)，1.54(d，3H，J = 6.4Hz);
[0157] 2、（2S)-2-N-芐氧基羰基-1-(3,5-二-(三氟甲基)苯基)-1-丙酮的制備，即式25的 化合物
[0158]
[0159] 格氏試劑的制備
[0160] 在氬氣保護下，將29.3g，0 . lmmol的3,5-二-(三氟甲基）溴苯溶于70ml四氫咲喃 中，冷卻-15°C，滴加2.0M的異丙基氯化鎂溶液120ml，并保持反應溫度不超過-10°C。滴加完 畢，保溫攪拌1小時。
[0161] 格氏反應
[0162] 在氬氣保護下，將19.5g，83mmol的（4S)-N-芐氧基羰基-4-甲基-5-噁唑烷酮(24) 溶于無水四氫呋喃160ml中，冷卻至-20°C;滴加上述制備的格氏試劑，并保持反應內溫度不 超過-15°C。滴加完畢，保溫攪拌2~3小時，反應完畢時，滴加3M稀鹽酸60ml淬滅反應，并緩 慢升至室溫攪拌1小時。分液，水層乙酸乙酯80ml萃取1次，合并有機層，水洗，無水硫酸鈉干 燥。減壓蒸除溶劑，得標題化合物25，為白色固體粉末34.8g，收率86 %。
[0163] ESI-MS:[M+H] + = 420.1
[0164] 1H-NMR(CDCl3,400MHz)：5(ppm)=8.60(saH,-NH),8.12(m,2H),7.84(maH),5.30 (q，lH)，1.55(d，3H，J = 3.80Hz)，1.40(s，9H)。
[0165] 3、（1R，2S)-N-B0C-1_(2,5-二氟苯基)-1-羥基-丙烷的制備，即式26的化合物
[0166]
[0167] 將 25.16g，60mmol 的（2S)-2-N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-丙酮溶于 70ml 異丙醇、 105ml甲苯中，氬氣保護，加入異丙醇鋁4.9g，緩慢升溫至30°C，攪拌過夜。反應完畢，冷卻到 0 °C~10 °C，向反應液中加入5.05g，90mmo 1氫氧化鉀，緩慢升至室溫攪拌約1小時，反應完 畢。用1M的稀鹽酸150ml淬滅反應。過濾，分液，有機層依次用0.5M的稀鹽酸100ml、水100ml 洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，經過重結晶，得標題化合物26,為類白色固體13.9g， 收率74 %。
[0168] ESI-MS:[M+H] + = 314.1
[0169] 咕-匪1?(0)(：13,4001抱）3??111:7.89(5，1!〇,7.78(5，1!〇,5.99(5，1!〇,5.82-5.83((1， 2H，J = 6.4Hz)，5.30-4.33(m，lH)，0.83-0.84(d，3H，J = 4.4Hz);
[0170] 13C-NMR(CD3Cl，400MHz)Spp m:158.2，137.7,132.4,126.1，124.0,122.6,121.9， 79.4,51.9,17.8；
[0171] 光學純度：99.5%ee
[0172] HPLC分析條件：
[0173] 色譜柱：Daicel Chirai-pak AD-RH(4.6mm(px 150mm);
[0174] 流動性相:水：甲醇=75:25
[0175] 流速:0.5ml/Min。
[0176] 實施例4
[0177] 安塞曲匹關鍵中間體的合成
[0178] 1、（4S)-N_芐氧基羰基-4-甲基-5-噁唑烷酮的制備，即式24的化合物
[0179]
[0180] 將22.3g，0 . lmol的芐氧基羰基-L-丙氨酸、22.3g多聚甲醛和0.19g，lmmol的對甲 苯磺酸一水合物于350ml甲苯中，反應液呈懸濁;加熱至回流狀態(tài)，用分水器分去生產的水， 隨著反應的進行，反應液逐漸澄清。反應結束，將反應液冷卻至室溫，向反應液中加入碳酸 氫鈉水溶液1 〇〇ml洗滌，分液，有機層飽和食鹽水100ml洗滌。減壓蒸除甲苯，剩余物冷卻析 晶，過濾，得到標題化合物22，白色晶體20.2g，產率86 %。
ZO：
[0181] 2、（2S)-2-N-芐氧基羰基-1-(3，5_二-(三氟甲基)苯基)-1-丙酮的制備，即式25的 化合物
[0182]
[0183]格氏試劑的制備
[0184] 在氬氣保護下，向無水四氫咲喃15ml中加入4.8g，20mmol金屬鎂肩和0. lg溴乙燒， 然后將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在回流條件下，將29.3g，0. lmol的3，5-二-(三氟甲基） 溴苯溶于50ml無水四氫呋喃溶液緩慢滴加入，滴加速度以維持溶液微沸。滴加完畢，繼續(xù)保 溫攪拌30分鐘，即得格氏試劑備用。
[0185] 格氏反應
[0186] 在氬氣保護下，將11.7g，50mmol的（4S)-N-芐氧基羰基-4-甲基-5-噁唑烷酮溶于 無水四氫呋喃40ml中，冷卻至-20°C;滴加上述制備的格氏試劑，并保持反應內溫度不超過-15 °C。滴加完畢，保溫攪拌2~3小時，反應完畢時，滴加3M稀鹽酸60ml淬滅反應，并緩慢升至 室溫攪拌1小時。分液，水層乙酸乙酯80ml萃取1次，合并有機層，水洗，無水硫酸鈉干燥。減 壓