g/kg體重計(jì)算的制劑。在施 用后從30分鐘開始至36或48小時(shí)的不同時(shí)間點(diǎn)取血樣。采集血漿，使用LC-MS/MS技術(shù)測(cè)定 膚藥物濃度。藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)如下表帥所示，W圖示方式在圖1、圖2和圖3中舉出藥代動(dòng)力 學(xué)特性。
[0495] 表3:制劑的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)(N=6;劑量=0.5mg/Kg，對(duì)照制劑包含在巧樣酸鹽緩 沖液中的膚1)
[0496]
[0497]
[049引 * %Fr表示與對(duì)照4A比較時(shí)制劑的生物利用度。
[0499] 正如從與示例性的膚-1的離子配合物的對(duì)比藥代動(dòng)力學(xué)研究中顯而易見的，C-max顯著減?。╨lOOng/mL的膚ICmax與使用配合物3D觀察到的228ng/mL)。本發(fā)明的許多另 外的離子配合物與膚-1相比展示出類似范圍的減弱的C-max。除此之外，T-max在使用幾種 運(yùn)些離子配合物時(shí)也顯著增加(膚-1的T-max為0.化rs與使用許多所述離子配合物的幾小 時(shí)的 T-max)。
[0500] 將本文引述的所有專利、公布的申請(qǐng)和其中引述的參考文獻(xiàn)完整地引入本文作為 參考。
[0501] 盡管具體顯示并且參照其實(shí)施例實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可 w理解，可w在不脫離由待批權(quán)利要求涵蓋的本發(fā)明范圍的情況下對(duì)其中進(jìn)行各種形式和 內(nèi)容上的各種改變。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 離子配合物，其包含陽離子多膚和選自如下的陰離子賦形劑:PEG-簇酸;具有10或W 上個(gè)碳原子的脂肪酸;憐脂;及其組合。2. 權(quán)利要求1的離子配合物，其中所述陽離子膚與所述陰離子賦形劑的摩爾比約為1: 1- 約1:10。3. 權(quán)利要求1-2的任意一項(xiàng)的離子配合物，其中所述陰離子賦形劑是脂肪酸，其選自： 月桂酸、肉豆違酸、棟桐酸、硬脂酸、花生酸、肉豆違締酸、棟桐油酸、sapieniC acid、油酸、 反油酸、異油酸、亞油酸、反式亞麻酸、Q-亞麻酸、花生四締酸、二十碳五締酸和植燒酸。4. 權(quán)利要求3的離子配合物，其中所述脂肪酸是硬脂酸。5. 權(quán)利要求1-2任意一項(xiàng)的離子配合物，其中所述陰離子賦形劑是憐脂。6. 權(quán)利要求5的離子配合物，其中所述憐脂選自：ka-憐脂酸、1-油酷基溶血憐脂酸、k 口-憐脂酷甘油、1，2-二-O-十四烷基-Sn-甘油-3-憐酸-(1' -rac-甘油）、1，2-二肉豆違酷基-Sn-甘油-3-憐酸-(1' -rac-甘油）、1，2-二肉豆違酷基-Sn-甘油-3-憐酸-1^-絲氨酸、1，2-二 棟桐酷基-sn-甘油-3-憐脂酸、1，2-二硬脂酷基-sn-甘油-3-憐脂酸、mPEG-2,000-DSPE、 m陽G-5，OOO-DS陽、1-( 1，2-雙十六酷基憐脂酷基)肌醇-4，5-二憐酸S鋼鹽和1-( 1，2-雙十 六酷基憐脂酷基)肌醇-3,4,5-=憐酸四鋼鹽、1-棟桐酷基-2-油酷基憐脂酷甘油、1-棟桐酷 基-2-花生四締酷基-sn-甘油-3-憐酸甘油、DSPG、DPPG、DEPG、DOPG、DEPA、DOPA、DSPS、DPPS、 DEPS、D0PS、ka-溶血憐脂酷絲氨酸、L-a-溶血憐脂酷基肌醇、十四烷基麟酸、ka-憐脂酷肌 醇-4-憐酸、L-a-憐脂酷肌醇-4，5-二憐酸、1，2-二植燒酷基-sn-甘油-3-憐酸、1，2-二-0-十 四烷基-sn-甘油-3-憐酸-(1' -rac-甘油）、mPEG-2，OOO-DSPE、mPEG-5，OOO-DSPE及其混合 物。7. 權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述憐脂選自：L-a-憐脂酸、1-油酷基溶血憐脂酸、十 四烷基麟酸、L-a-憐脂酷甘油、L-a-憐脂酷肌醇、L-a-憐脂酷絲氨酸、1,2-二-0-十四烷基-sn-甘油-3-憐酸-(1' -rac-甘油）、1，2-二肉豆違酷基-sn-甘油-3-憐酸-(1' -rac-甘油）、1， 2- 二肉豆違酷基-sn-甘油-3-憐酸-1^-絲氨酸、1，2-二硬脂酷基-sn-甘油-3-憐酸-k絲氨 酸、二硬脂酷基憐脂酷甘油、二棟桐酷基憐脂酷甘油、1，2-二棟桐酷基-sn-甘油-3-憐脂酸 (DPPA)、1，2-二硬脂酷基-sn-甘油-3-憐脂酸、mPEG-2，OOO-DSPE、mPEG-5，OOO-DSPE、1-( 1， 2-雙十六酷基憐脂酷基)肌醇-4,5-二憐酸=鋼鹽和1-(1,2-雙十六酷基憐脂酷基)肌醇-3， 4，5-=憐酸四鋼鹽及其混合物。8. 權(quán)利要求5的離子配合物，其中所述陰離子脂質(zhì)是1,2-二棟桐酷基-sn-甘油-3-憐脂 酸。9. 權(quán)利要求5的離子配合物，其中所述陰離子脂質(zhì)是mPEG-2,000-DSPE，其中DSPE是1， 2-二硬脂酷基-sn-甘油-3-憐酸氨基乙醇。10. 權(quán)利要求1-2的任意一項(xiàng)的離子配合物，其中所述陰離子賦形劑是PEG-簇酸。11. 權(quán)利要求10的離子配合物，其中所述PEG-簇酸選自：PEG-10,000--簇酸、PEG-20， 000--簇酸、mPEG-1，000--簇酸、m陽 G-2，000--簇酸、mPEG-5，000--簇酸、mPEG-10，000-一簇酸、mPEG-20，000--簇酸、m陽G-30，000--簇酸、mPEG-40，000--簇酸、PEG-I，000-二 簇酸、陽 G-2，000-二簇酸、PEG-3，500-二簇酸、PEG-5，000-二簇酸、PEG-7，500-二簇酸、PEG-10，000-二簇酸和Y-形陽G-40，000--簇酸。12. 權(quán)利要求11的離子配合物，其中所述PEG-簇酸選自：PEG-5000--簇酸、PEG-IO， OOO--簇酸、陽 G-20，OOO--簇酸、mPEG-5000--簇酸、mPEG-10，OOO--簇酸、mPEG-20，OOO-一簇酸、PEG-5000-二簇酸和 PEG-10,000-二簇酸。13. 權(quán)利要求1的離子配合物，其包含陰離子賦形劑的組合。14. 權(quán)利要求13的離子配合物，其中所述陰離子賦形劑的組合選自：硬脂酸和mPEG-2, OOO-DSPE; DPPA 和陽 G-IO，000-二簇酸；DPPA 和 mPEG-2，OOO-DSPE; mPEG-2，OOO-DS 陽和 CMC; 和mPEG-2,OOO-DSPE。15. 權(quán)利要求1的離子配合物，其中所述陽離子多膚具有1、2、3、4、5、6或6個(gè)^上的正電 荷。16. 權(quán)利要求1的離子配合物，其中所述陽離子多膚表示為結(jié)構(gòu)式(I): 或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中：Ri是-H或C1-C6酷基； R2是-NR3R4或-OR5，其中R3、R哺R 5彼此獨(dú)立地是H或C1-C6烷基； Al是選自Ar邑、Lys、Orn、His、Nle、Phe、Val、Leu、Trp、Tyr、Ala、Ser、Thr、Gln、Asn、Asp、 Glu或TzAla的氨基酸殘基;或 Al不存在;或 Al是選自如下的部分:任選取代的C1-C12烷基、任選取代的C6-C18芳基、任選取代的巧-Cl 8雜芳基、芳烷基，其中所述芳基部分是任選取代的C6-C18芳基，且所述烷基部分是任選 取代的C1-C12烷基，或雜芳烷基，其中所述雜芳基部分是任選取代的巧-C18雜芳基，且所述 烷基部分是任選取代的C1-C12烷基； A2和A8是彼此獨(dú)立地選自切s、h切3、？日11、439、6111、1^73、〇111、抓11或化1'的氨基酸殘基，其 中A2和A8配對(duì)選擇W便能夠在其相應(yīng)的側(cè)鏈之間形成共價(jià)鍵； A3 是選自 Ala、Tie、Val、Leu、lie、化a、Pro、Ser、Thr、Lys、Ar 邑、His、Phe、Gln、Sar、Gly、 Asn或Aib的氨基酸殘基或不存在； 八4 不存在或是選自任選取代的His、Ate、Ala、QAla、Aib、SaiNSer、Thr ,Pro、Hyp、Asn、 Gin、化9、171'、1^73、4巧、3化9或殘基乂的氨基酸殘基，其中乂是表示為如下結(jié)構(gòu)式的氨基酸：AS是任選取代的化e、任選取代的I-Nal或任選取代的2-Nal; A6 是 A;rg;且 A^T 巧， 其中任意的氨基酸殘基是心或〇-構(gòu)型， 條件是A3和A4不是都不存在。17. 權(quán)利要求16的離子配合物，其中A3是D-氨基酸。18. 權(quán)利要求16的離子配合物，其中44是心氨基酸。19. 權(quán)利要求16的離子配合物，其中A4不存在。20. 權(quán)利要求16-19的任意一項(xiàng)的離子配合物，其中A5是任選取代的D-Phe。21. 權(quán)利要求16-20的任意一項(xiàng)的離子配合物，其中A5在任意5個(gè)芳族碳上任選地被選自 F、C1、化、I、-CH3、-OH、-CN、胺、-N02或-OC出的取代基取代。22. 權(quán)利要求16-20的任意一項(xiàng)的離子配合物，其中A5是選自如下的D-氨基酸殘基： Phe、Phe (2 ' -F)、Phe (2 ' -Cl)、化6 (2 ' -Br)、Phe (2 ' -I)、Phe (2 ' -CN)、化6 (2 ' -C曲）、曲e (2'-〇afe)Jhe(2'-CF3)、Wie(2'-N〇2)、Phe(3'-F)、Phe(3'-Cl)、Phe(3'-^)Jhe(3'-I)、 Phe(3'-CN)Jhe(3'-CH3)、Phe(3'-〇Ol3)Jhe(3'-CF3)、Phe(3'-N〇2)Jhe(4'-F)Jhe(4'-Cl)、Phe(4'-^)Jhe(4'-I)Jhe(4'-CN)、Phe(4'-CH3)、Phe(4'-0Ol3)Jhe(4'-CF3)Jhe (4'-N02)、曲e(4'-t-Bu)、Phe(2'，4'-二F)、Phe(2'，4'-二Cl)Jhe(2'，4'-二化）、曲e(2'， 4'-二I)、Phe(2'，4'-二-CN)、Phe(2'，4'-二-CH3)、Phe(2'，4'-二-0CH3)、Phe(3'，4'-二F)、 化6(3'，4'-二C1)、陸6(3'，4'-二化）、化6(3'，4'-二I)、陸6(3'，4'-二-CN)Jhe(3'，4'-二-邸3)、化6(3'，4'-二-0邸3)、陸6(3'，5'-二巧、Phe(3'，5'-二Cl)Jhe(3'，5'-二化）、陸6(3'， 5'-二I)、Phe(3'，5'-二-CN)、曲6(3'，5'-二邸3)、化6(3'，5'-二-0CH3)或化6(3'，4'，5'-S F)〇23. 權(quán)利要求16-18和20-22的任意一項(xiàng)的離子配合物，其中A4是任選地在任意可取代的 位置上被選自F、Cl、Br、I、-C出、-OH、-CN、胺、-N02或-OC出的取代基取代的Hi S。24. 權(quán)利要求16的離子配合物，其中所述陽離子多膚表示為如下結(jié)構(gòu)式：或其藥學(xué)上可接受的鹽。25. 權(quán)利要求16的離子配合物，其中所述陽離子多膚表示為如下結(jié)構(gòu)式：或其藥學(xué)上可接受的鹽。26.權(quán)利要求16的離子配合物，其中所述陽離子多膚表示為如下結(jié)構(gòu)式：或其藥學(xué)上可接受的鹽。27.權(quán)利要求16的離子配合物，其中所述陽離子多膚表示為如下結(jié)構(gòu)式是：或其藥學(xué)上可接受的鹽。 28 ?權(quán)利要求16的離子配合物，其中A4是選自Atc、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、 嘶口、六311、6111、取代的化3、1'巧、171'、：173、六巧、3化9或殘基如勺氨基酸殘基。29.權(quán)利要求28的離子配合物，其中所述陽離子多版表示為如下結(jié)構(gòu)式的任意一種： Ac-Arg-環(huán)[Cys-D-Ala-His(3-Me)-D-陸e-Arg-Trp-Cys]-N也（SEQ ID N0:6); Ac-Arg-環(huán)[Cys-D-Ala-His(I-Me)-D-陸e-Arg-Trp-Cys]-N也；（沈Q ID N0:7) Ac-Arg-環(huán)[Cys-D-Ala-T:rp-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-N也（SEQ ID N0:8); Ac-Arg-環(huán)[Cys-D-Ala-Gln-D-陸e-Arg-Trp-Cys]-N也（SEQ ID N0:9); Ac-Arg-環(huán)[Cys-D-Ala-Asn-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-N也（SEQ ID N0:10); Ac-Arg-環(huán)[Cys-D-Ala-Arg-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH(沈Q ID N0:11); Ac-Arg-環(huán)[Cys-D-Ala-Tyr-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-N也（SEQ ID N0:12); Ac-Arg-環(huán)[Cys-D-Ala-D-Pr〇-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-N也（SEQ ID N0:13); Ac-Arg-環(huán)[Cys-D-Ala-Pr〇-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-N也（SEQ ID N0:14); Ac-Arg-環(huán)[Cys-D-Ala-Pr〇-D-Phe(p-F)-Arg-Trp-Cys]-N也（SEQ ID NO:15); Ac-Arg-環(huán)[Cys-D-Ala-Atc-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-N也（SEQ ID N0:16); Ac-Arg-環(huán)[Cys-D-Ala-QAla-D-陸e-Arg-Trp-Cys]-N也（SEQ ID N0:17); Ac-Arg-環(huán)[Cys-D-Ala-sC?p-D-陸e-Arg-Trp-Cys]-N也（SEQIDN0:18);或 Ac-Arg-環(huán)[Cys-D-Ala-X-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-N也（SEQ ID N0:19)， 或其藥學(xué)上可接受的鹽。30. 權(quán)利要求16的離子配合物，其中所述陽離子多版表示為如下結(jié)構(gòu)式的任意一種： Ac-Arg-環(huán)比Cys-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-N也（SEQ ID N0:20); Ac-Arg-環(huán)比Cys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-N也（SEQ ID NO:21); Ac-Arg-環(huán)比Cys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Pen]-N也（SEQ ID NO:22); Ac-Arg-環(huán)[Glu-D-Ala-D-陸e-Arg-Ti'p-DpiO-N也（SEQ ID NO:23); Ac-Arg-環(huán)[Glu-Ala-D-陸e-Arg-Ti'p-DpiO-N也（SEQ ID N0:24); Ac-Arg-環(huán)比Cys-A;Lb-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-N也（SEQ ID N0:25); Ac-Arg-環(huán)比Cys-Sar-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-N也（SEQ ID N0:26); Ac-Arg-環(huán)比Cys-Val-D-陸e-Arg-Trp-Cys]-N也（SEQ ID N0:27); Ac-Arg-環(huán)比Cys-D-Val-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-N也（SEQ ID N0:28); Ac-Arg-環(huán)比Cys-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-N也（SEQ ID N0:29); Ac-Arg-環(huán)比Cys-D-Gln-D-陸e-Arg-Trp-Cys]-N也（SEQ ID N0:30); Ac-Arg-環(huán)比Cys-Ala-D-陸e-Arg-Trp-Pen]-N也（SEQ ID N0:31); Ac-Arg-環(huán)[D-Pen-D-Ala-D-陸e-Arg-Ti'p-hCys]-N也（SEQ ID N0:32); Ac-Arg-環(huán)[Cys-D-Ala-D-Phe-Arg-Ti'p-hCys]-N也（SEQ ID N0:33); Ac-Arg-環(huán)[Pen-D-Ala-D-陸e-Arg-Ti'p-hCys]-N也（SEQ ID N0:34); Ac-Arg-環(huán)[D-hCys-D-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-N也（SEQ ID N0:35); Ac-Arg-環(huán)比Cys-D-Pr〇-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-N也（SEQ ID N0:37)， 或其藥學(xué)上可接受的鹽。31. 權(quán)利要求16的離子配合物，其中： A堪選自Tle、Val、Leu、Ile、Cha、Pro、Ser、Thr、Lys、Arg、His、Phe、Gln、Sar、Gly、Asn或 Mb的氨基酸殘基;且 八4 是選自 Ate、Ala、QAla、Aib、Sar、Ser、Thr、Pro、Hyp、Asn、Gln、取代的His、Trp、Tyr、 173、六巧、3〇19的氨基酸殘基或殘基又。32. 權(quán)利要求31的離子配合物，其中所述陽離子多版表示為如下結(jié)構(gòu)式的任意一種： Ac-Arg-環(huán)[Cys-Val-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-N也（SEQ ID N0:38); Ac-Arg-環(huán)[Cys-D-Val-Gln-D-陸e-Arg-Trp-Cys]-N也（SEQ ID N0:39);或 Ac-Arg-環(huán)[Cys-D-Val-His(I-Me)-D-陸e-Arg-Trp-Cys]-N也（SEQ ID N0:40)， 或其藥學(xué)上可接受的鹽。33. 權(quán)利要求16的離子配合物，其中所述陽離子多版表示為如下結(jié)構(gòu)式的任意一種： Ac-TzAla-環(huán)[Cys-Ala-Gln-D-陸e-Arg-Trp-Cys]-N也（SEQ ID N0:41);或 Ac-Glu-環(huán)[Cys-Ala-His-D-陸e-Arg-Trp-Cys]-N也（SEQ ID N0:42)， 或其藥學(xué)上可接受的鹽。34. 權(quán)利要求16的離子配合物，其中所述陽離子多版表示為如下結(jié)構(gòu)式的任意一種： Ac-Arg-環(huán)[Cys-D-Ala-His(l-Me)-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-N也（SEQ ID N0:7); Ac-Arg-環(huán)[Cys-D-Ala-Gln-D-陸e-Arg-Trp-Cys]-N也（SEQ ID N0:9);或 Ac-Arg-環(huán)[Cys-D-Ala-Asn-D-陸e-Arg-Trp-切s]-NH2(SEQ ID N0:10)， 或其藥學(xué)上可接受的鹽。35. 權(quán)利要求16的離子配合物，其中所述陽離子多膚表示為如下結(jié)構(gòu)式的任意一種： Ac-Arg-環(huán)[Cys-D-Ala-His(l-Me)-D-2-Nal-Arg-Trp-切s]-NH2(SEQ ID N0:84); Ac-Arg-環(huán)[切s-D-Ala-Gln-D-2-Nal-Arg-Trp-切s]-NH2(SEQ ID N0:85);或 Ac-Arg-環(huán)[Cys-D-Ala-Asn-D-2-Nal-Arg-Trp-切s]-NH2(SEQ ID N0:86)， 或其藥學(xué)上可接受的鹽。36. 權(quán)利要求16的離子配合物，其中所述陽離子多膚表示為如下結(jié)構(gòu)式的任意一種： Ac-Arg-環(huán)[Cys-D-Ala-His(I-Me)-D-陸e-Arg-T;rp-Cys]-〇H(SEQ ID NO:87); Ac-Arg-環(huán)[切S-D-Ala-Gln-D-陸e-Arg-T;rp-切s]-〇H(SEQ ID N0:88);或 Ac-Arg-環(huán)[切S-D-Ala-Asn-D-陸e-Arg-T;rp-切s]-〇H(沈Q ID N0:89)， 或其藥學(xué)上可接受的鹽。37. 權(quán)利要求1的離子配合物，其中所述陽離子多膚表示為如下結(jié)構(gòu)式的任意一種： Ac-Arg-環(huán)[切S-D-Leu-His-D-陸e-Arg-Trp-切s]-NH2(SEQ ID N0:2); Ac-Arg-環(huán)[Cys-D-Ile-His-D-陸e-Arg-Trp-切s]-NH2(SEQ ID N0:3); Ac-Arg-環(huán)[切s-D-Tle-His-D-陸e-Arg-Trp-切s]-NH2(SEQ ID N0:4);或 Ac-Arg-環(huán)[切s-D-Val-His-D-陸e-Arg-Trp-切s]-NH2(SEQ ID N0:5)， 或其藥學(xué)上可接受的鹽。38. 權(quán)利要求1的離子配合物，其中所述陽離子多膚選自：亮丙瑞林;布舍瑞林;組氨瑞 林;戈舍瑞林;地洛瑞林;那法瑞林；曲普瑞林;阿伏瑞林;阿己瑞克;西曲瑞克;地加瑞克;加 尼瑞克;奧曲膚;蘭瑞膚;伐普膚;帕瑞膚;膜高血糖素；白糊精;普蘭林膚;膜島素;膜高血糖 素樣膚-I(GLP-I);化P-I激動(dòng)劑;人生長(zhǎng)激素；艾塞那膚；甲狀旁腺激素;促腎上腺皮質(zhì)素； 肉毒毒素;淀粉樣蛋白膚;縮膽囊膚;降巧素;芋螺毒素;阿坎酸;腸抑胃膚;膜島素樣生長(zhǎng)因 子;生長(zhǎng)激素釋放因子;抗微生物因子;格拉默;Hematide;化siritide;ANF膚;血管緊張素 膚;ACTH;黑皮質(zhì)素;阿片樣膚;強(qiáng)啡膚;縮宮素;縮宮素類似物;加壓素;加壓素類似物;生長(zhǎng) 抑素;和生長(zhǎng)抑素類似物。39. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-38任意一項(xiàng)的離子配合物和藥學(xué)上可接受的載體。40. 權(quán)利要求39的藥物組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的載體選自PEG、多元醇、乙醇、 DMSO、NMP、DMF、節(jié)醇、水、pH穩(wěn)定緩沖溶液及其混合物。41. 權(quán)利要求40的藥物組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的載體是平均分子量為100-5， 000的陽G。42. 權(quán)利要求40的藥物組合物，其中所述多元醇選自丙二醇、=丙二醇、甘油及其混合 物。43. 權(quán)利要求39的藥物組合物，其中陽離子多膚的濃度約為0.01111旨/111心約100111旨/血。44. 權(quán)利要求43的藥物組合物，其中陽離子多膚的濃度約為Img/血-約50mg/血。45. 權(quán)利要求39-44的任意一項(xiàng)的藥物組合物，其中基于所述陽離子多膚的電荷與所述 陰離子賦形劑的電荷的摩爾比選自約1:1、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1: 8、約 1:9 或約 1:10。46. 權(quán)利要求39-45的任意一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述離子配合物在生理環(huán)境中沉 淀，形成藥物儲(chǔ)庫。47. 權(quán)利要求39-46的任意一項(xiàng)的藥物組合物，其中該組合物包含至少一種另外的賦形 劑。48. 權(quán)利要求47的藥物組合物，其中所述另外的賦形劑選自：pH穩(wěn)定緩沖劑、防腐劑、表 面活性劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、張度劑、非離子聚合物和離子聚合物。49. 治療患有對(duì)權(quán)利要求1-38的任意一項(xiàng)的離子配合物的陽離子多膚具有的藥理學(xué)活 性有響應(yīng)的疾病或障礙的個(gè)體的方法，包括對(duì)該個(gè)體施用治療有效量的權(quán)利要求1-38的離 子配合物。50. 權(quán)利要求49的方法，其中所述疾病或障礙對(duì)調(diào)節(jié)MCR受體有響應(yīng)。51. 權(quán)利要求50的方法，其中所述疾病或障礙選自：1型糖尿病、2型糖尿病、肥胖、膜島 素抵抗和代謝綜合征。52. 制備離子配合物的方法，所述離子配合物包含陽離子多膚和選自如下的陰離子賦 形劑:PEG-簇酸;具有10或W上個(gè)碳原子的脂肪酸;憐脂;及其組合，該方法包含： a) 制備陰離子賦形劑和水性賦形劑稀釋劑的混合物； b) 在足W使賦形劑滅菌的條件下對(duì)所述混合物進(jìn)行高壓滅菌； C)將包含所述陽離子多膚和水性膚稀釋劑的無菌膚溶液加入到所述賦形 劑混合物中。53. 權(quán)利要求52的方法，其中所述賦形劑混合物是混懸液。54. 權(quán)利要求52的方法，其中所述賦形劑混合物是溶液。55. 制備離子配合物的方法，所述離子配合物包含陽離子多膚和選自如下的陰離子賦 形劑:PEG-簇酸;具有10或W上個(gè)碳原子的脂肪酸;憐脂;及其組合，該方法包含： a) 制備陰離子賦形劑和水性賦形劑稀釋劑的溶液； b) 通過0.2微米濾器過濾步驟a的溶液； C)將包含所述陽離子多膚和水性膚稀釋劑的無菌膚溶液加入到步驟b的賦形劑溶液 中。56. 制備離子配合物的方法，所述離子配合物包含陽離子多膚和選自如下的陰離子賦 形劑:PEG-簇酸;具有10或W上個(gè)碳原子的脂肪酸;憐脂;及其組合，該方法包含： a) 制備包含陰離子賦形劑、水性賦形劑稀釋劑和陽離子多膚的溶液； b) 通過經(jīng)0.2微米濾器過濾對(duì)得到的溶液進(jìn)行滅菌。
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含陽離子多肽和選自如下的陰離子賦形劑的離子配合物：PEG-羧酸；具有10個(gè)或以上碳原子的脂肪酸；陰離子磷脂；及其組合。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明離子配合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。所述離子配合物的陽離子多肽具有藥理學(xué)活性且該配合物因配合物的陽離子多肽而可以提供比單獨(dú)的陽離子多肽施用后更為期望的藥代動(dòng)力學(xué)特性。照此，本發(fā)明還涉及所述離子配合物或包含它的藥物組合物在治療患有對(duì)該離子配合物的陽離子多肽有響應(yīng)的疾病或障礙的個(gè)體中的用途。
【IPC分類】C07K7/54, A61K38/12
【公開號(hào)】CN105518021
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480026783
【發(fā)明人】S·沙瑪, L·H·T·范德普羅格, B·亨德森
【申請(qǐng)人】節(jié)奏制藥公司
【公開日】2016年4月20日
【申請(qǐng)日】2014年3月14日
【公告號(hào)】CA2906782A1, EP2970389A2, US20160022764, WO2014144842A2, WO2014144842A3