藥物組合物的制作方法
【專利說(shuō)明】藥物組合物
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年3月15日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/792,440的權(quán)益。將上述申 請(qǐng)的全部教導(dǎo)引入本文作為參考。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 通常期望增強(qiáng)活性劑的藥代動(dòng)力學(xué)特性(例如延長(zhǎng)藥物作用期限或?qū)⑷魏尾黄谕?的作用減少至最低限度）。藥物、特別是膚藥物典型地在體內(nèi)易溶且可W快速地被吸收，導(dǎo) 致可利用的藥物驟然增加，與更為逐步釋放的藥物相反?？蒞提供更逐步或延長(zhǎng)藥物釋放 的組合物可W導(dǎo)致施用后的藥物濃度減少波動(dòng)，增加每次施用的藥物載量，提高穩(wěn)定性和 體內(nèi)和體外效能，降低毒性和因施用頻率較低而增加患者的依從性。照此，對(duì)于包含活性劑 的提供活性劑延長(zhǎng)釋放的藥物組合物存在需求。
[000引發(fā)明概述
[0006] 本發(fā)明設(shè)及包含陽(yáng)離子多膚和選自如下的陰離子賦形劑的離子配合物:PEG-簇 酸;具有10或W上個(gè)碳原子的脂肪酸；陰離子憐脂;及其組合，它們具有不同的摩爾比。本發(fā) 明還設(shè)及包含本發(fā)明離子配合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。對(duì)于所述配合物的 陽(yáng)離子多膚，與單獨(dú)的陽(yáng)離子多膚相比，該離子配合物的陽(yáng)離子多膚具有藥理學(xué)活性且所 述配合物可W在施用后提供更期望的藥代動(dòng)力學(xué)特性，例如作為緩釋制劑。
[0007] 本發(fā)明還設(shè)及所述離子配合物和包含它的藥物組合物在治療患有響應(yīng)于所述離 子配合物的陽(yáng)離子多膚所具有的藥理學(xué)活性的疾病或障礙的個(gè)體中的用途。在一個(gè)實(shí)施方 案中，待治療的障礙響應(yīng)于需要治療的個(gè)體的黑皮質(zhì)素-4受體(MC4R)調(diào)節(jié)。該方法包括對(duì) 所述個(gè)體施用有效量的包含例如本文式I中所述的那些MC4R調(diào)節(jié)劑作為陽(yáng)離子多膚的離子 配合物。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，響應(yīng)于MC4R調(diào)節(jié)的障礙包括1型糖尿病、2型糖尿病、月己 胖、膜島素抵抗、代謝綜合征、男性勃起功能障礙、女性性功能障礙、非酒精性脂肪肝病、非 酒精性脂肪性肝炎、物質(zhì)濫用障礙，包括酒精中毒性進(jìn)食障礙、惡病質(zhì)、炎癥和焦慮。
[000引在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物和組合物對(duì)MC4R和黑皮質(zhì)素-3受體(MC3R)具 有的選擇性和性能高于對(duì)黑皮質(zhì)素-1受體(MC1R)。本發(fā)明的化合物和組合物可W減少或消 除不期望的副作用，例如血壓效應(yīng)增加、屯、率增加、對(duì)性喚起不期望的作用和皮膚色素沉著 增加。
[0009]本發(fā)明的離子配合物和包含它們的藥物組合物可W增強(qiáng)該配合物的陽(yáng)離子多膚 的藥代動(dòng)力學(xué)特性。例如，所述陽(yáng)離子多膚的藥理學(xué)作用期限可W得到延長(zhǎng)，同時(shí)顯著地縮 小在其藥代動(dòng)力學(xué)特性中最大與最小藥物暴露比例。因此，所述陰離子膚的治療劑量可W 被維持在體內(nèi)的有益暴露范圍內(nèi)，由此緩解可能因單獨(dú)的陽(yáng)離子多膚藥物導(dǎo)致的不期望的 副作用的可能性。可W提供活性成分更逐步或延長(zhǎng)釋放的組合物可W導(dǎo)致在施用后活性成 分的濃度波動(dòng)減少，增加每次施用的藥物載量，提高穩(wěn)定性和體內(nèi)和體外效能，降低毒性和 因施用頻率較低而增加患者的依從性。本發(fā)明的離子配合物組合物適合于在不同組的給藥 范圍內(nèi)有效地進(jìn)行治療施用，包括每日至少1次，每周1次，每隔2周1次，每隔4周1次，每隔2 個(gè)月1次，每隔3個(gè)月1次，每隔4個(gè)月1次，每隔5個(gè)月1次，或每隔6個(gè)月1次。
[0010] 附圖簡(jiǎn)述
[0011] 圖1是顯示藥物組合物施用于雜猴后鑒定的各自的藥代動(dòng)力學(xué)特性的示意圖。
[0012] 圖2是顯示藥物組合物施用于雜猴后鑒定的各自的藥代動(dòng)力學(xué)特性的示意圖。
[0013] 圖3是顯示藥物組合物施用于雜猴后鑒定的各自的藥代動(dòng)力學(xué)特性的示意圖。
[0014] 發(fā)明詳述
[001引本發(fā)明實(shí)施例實(shí)施方案的描述如下。 巧016] 詞匯表
[0017] 用于定義膚類的命名法是典型地本領(lǐng)域中使用的，其中N-末端上的氨基顯示在左 偵U，而C-末端上的簇基顯示在右側(cè)。
[0018] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"氨基酸"包括天然存在的氨基酸和非天然的氨基酸。除非另有指 示，否則本文所述化合物上的所有氨基酸及其殘基均可W為D或L構(gòu)型。
[0019] 除非另有定義，否則本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域 普通技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。將本文舉出的所有出版物、專利申請(qǐng)、專利和其它 參考文獻(xiàn)完整地引入本文作為參考。
[0020]
[0021] Glu或E 谷氣酸 Gly或C 甘氨酸 His歲Η 組氨酸 Hyp 怒脯氯酸 He或1 異亮氣酸 Leu或L 亮氨酸 Lys或K 賴氨酸 Met或Μ 甲硫氨酸 1- Nal 0-茶基)-丙氨酸 2- Nal 口-茶基)-巧氨酸 Me 正亮氨酸 Orn 鳥氨酸 Pen 青霉胺 Phe或F 苯基丙氨酸 Bra歲P 脯氨釀 Q4la 碼嗓琳基巧泉酸歲2-氨基-3-健#Μ基） 巧酸 Sar 肌氨酸(N-甲基甘氣酸） Ser或S 絲氨酸 Tie 叔-亮氨酸(叔T基甘數(shù)酸） TzAla 八 Ν' 0 V'OH N也 3-(1,2,4-王噸-1-基)-心-乂1紅 Thr或T 蘇氨酸 Trp或W 色氨酸(化沖topham) l>'r或Y 酪氣酸 Val或V 額氨酸 BHA 二苯甲胺
[0022] Boc 叔了氯 But 叔Τ基 DIPEA N，N-二異巧基。聽(tīng) DTT 二硫蘇糖醇 Fmoc 巧甲氧叛基 HBTU 2-(m-苯并五唾-1-基)-1，1，3弟巧f基腺六氯滿酸盤 MCR4 黑皮質(zhì)素-4受體 Mtt 4-甲基王苯平基 NMP N-甲基化咯焼綱 OBut 叔下 OPip 2-苯基異巧基 Pbf 2,2,4,6,7-五Ψ基二氨苯并吹喃-5-磅醜基 Trt 王苯甲基 T1S 王異丙基娃燒 TFA 王氣乙酸
[0023] 除非另有指示，否則本公開(kāi)文本中氨基酸的所有縮寫(例如Ala)是指氨基酸殘基， 即表示-NH-C(R)(R/ )-C0-的結(jié)構(gòu)，其中R和R/各自獨(dú)立地是氨或氨基酸側(cè)鏈(例如對(duì)于Ala, R = C也，且R/=H;或R和R/可W連接成環(huán)系）。
[0024] 多膚末端上的命名"Ac"或"N也"表示相應(yīng)的末端分別被酷化或酷胺化。
[0025] 短語(yǔ)"氨基酸側(cè)鏈之間的共價(jià)鍵"是指所述兩個(gè)氨基酸殘基的側(cè)鏈各自包括能夠 彼此形成共價(jià)鍵的官能團(tuán)。運(yùn)種鍵的實(shí)例包括切s、h切S或化η側(cè)鏈形成的二硫鍵和一個(gè)氨 基酸側(cè)鏈的氨基和另一個(gè)氨基酸側(cè)鏈的簇基形成的酷胺鍵，例如439、6111、1^73、化11、化11或 化r。當(dāng)在氨基酸側(cè)鏈之間形成共價(jià)鍵時(shí)，多膚可W被環(huán)化。運(yùn)類環(huán)多膚可W用一種結(jié)構(gòu)式 表示或通過(guò)縮略語(yǔ)符號(hào)"c(r或"環(huán)（Γ表示。例如，"-C(切S-切S)-"或"-環(huán)(切S-切sK表 示如下結(jié)構(gòu)：
[0026]
[0027]而"-C (Asp-Lys)-"或"-環(huán)(Asp-Lys)-"表示如下結(jié)構(gòu)：
[002引
[0029] 離子配合物:
[0030] 本發(fā)明設(shè)及包含陽(yáng)離子多膚和選自如下的陰離子賦形劑的離子配合物:PEG-簇 酸;具有10或W上個(gè)碳原子的脂肪酸;憐脂;及其組合。所述離子配合物中所述陽(yáng)離子多膚 與所述陰離子賦形劑的摩爾比可W為，例如，約1:1-約1:10,其中該摩爾比基于所述陽(yáng)離子 多膚的電荷與所述陰離子賦形劑的電荷之比。該摩爾比通常選自約1:1、約1:2、約1:3、約1: 4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9 或約1:10。
[0031] 陰離子賦形劑
[0032] 陰離子憐脂：
[0033] 本文所用的"陰離子憐脂是運(yùn)樣一種憐脂，其中憐酸基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)氧原子被 脫質(zhì)子化，產(chǎn)生有機(jī)憐酸氧代陰離子和帶負(fù)電荷的脂質(zhì)。天然存在的陰離子憐脂類典型地 包含Ci6或更大的脂肪酸鏈。陰離子憐脂可W帶有一個(gè)或多個(gè)負(fù)電荷(例如1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)、4 個(gè)、5個(gè)、6個(gè)或更多）。在一些實(shí)施方案中，所述陰離子憐脂選自：憐脂酸(PA)、憐脂酷甘油 (PG)、憐脂酷肌醇(PI)或憐脂酷絲氨酸(PS)。適合的陰離子脂質(zhì)包括:L-a-憐脂酸、1-油酷 基溶血憐脂酸、L-a-憐脂酷甘油、1，2-二-0-十四烷基-sn-甘油-3-憐酸-0- -rac-甘油）、1， 2-二肉豆違酷基-sn-甘油-3-憐酸-0- -rac-甘油）（DMPG)、1，2-二肉豆違酷基-sn-甘油-3-憐酸-k絲氨酸(DMPS)、1，2-二棟桐酷基-sn-甘油-3-憐脂酸(DPPA)、1，2-二硬脂酷基-sn-甘油-3-憐脂酸（DSPA)、1，2-二硬脂酷基（steroyl)-sn-甘油-3-憐酸氨基乙醇（DSPE)、 m陽(yáng)G-2，000-DSPE、mPEG-5，000-DSPE、1，2-二棟桐酷基-sn-甘油-3-憐酸氨基乙醇（DPPE)、 mPEG-2，000-DP陽(yáng)、mPEG-5，000-DPPE、1-( 1，2-雙十六酷基憐脂酷基）肌醇-4，5-二憐酸Ξ鋼 鹽和1-(1,2-雙十六酷基憐脂酷基)肌醇-3,4,5-Ξ憐酸四鋼鹽、1-棟桐酷基-2-油酷基憐脂 酷甘油(P〇PG)、l-棟桐酷基-2-花生四締酷基-sn-甘油-3-憐酸甘油(PAPG)、DSPG(二硬脂酷 基憐脂酷甘油）、DPPG(二棟桐酷基憐脂酷甘油）、DEPG(二反油酷基憐脂酷甘油）、D0PG(二油 酷基憐脂酷甘油）、DEPA(二反油酷基憐脂酸）、D0PA(二油酷基憐脂酸）、DSPS(二硬脂酷基憐 脂酷絲氨酸）、DPPS(二棟桐酷基憐脂酷絲氨酸）、DEPS(二反油酷基憐脂酷絲氨酸)和D0PS (二油酷基憐脂酷絲氨酸）α-α-溶血憐脂酷絲氨酸、L-a-溶血憐脂酷基肌醇、十四烷基麟 酸、L-a-憐脂酷肌醇-4-憐酸、L-a-憐脂酷肌醇-4，5-二憐酸、1，2-二植燒酷基-sn-甘油-3-憐酸、1，2-二-0-十四烷基-sn-甘油-3-憐酸-(1 / -rac-甘油)及其混合物。
[0034] 用于本發(fā)明的具體的陰離子憐脂類是1,2-二硬脂酷基-sn-甘油-3-憐酸氨基乙醇 (DSPE)綴合的聚乙二醇，其結(jié)構(gòu)如下：
[0035]
[0036] 其中"η"的值隨分子量改變。運(yùn)類陰離子憐脂類在本文中稱作mPEG-(Mol.Wt.) DSPE。適合的實(shí)例包括mPEG-2，000-DS陽(yáng)和mPEG-5，000-DSPE，其中DS陽(yáng)是1，2-二硬脂酷基-sn-甘油-3-憐酸氨基乙醇。其它實(shí)例包括mPEG-2，000-DP陽(yáng)和mPEG-5，000-DPPE，其中DPPE 是1,2-二棟桐酷基-sn-甘油-3-憐酸氨基乙醇。
[0037] 還可W得到和使用具有鏈長(zhǎng)短于C16的合成陰離子憐脂類。合成脂質(zhì)還可W使用 提供脂肪酸鏈上額外的陰離子基團(tuán)的脂肪酸得到。例如，并入在簇酸基團(tuán)上終止的較短脂 肪酸鏈的1-棟桐酷基-2-戊二酷基-sn-甘油-3-憐酸膽堿。
[0038] 運(yùn)些天然存在和合成的陰離子脂質(zhì)可W得自幾個(gè)商業(yè)化來(lái)源，例如Avanti polar 1ipids(Alabaster，AL)或Lipoid LLC(Newark，NJ)或Cordon Pharma(Boulder，CO)或NOF Corp America(White Plains，NY)。
[0039] 脂肪酸：
[0040] 本文所用的"脂肪酸"是具有長(zhǎng)脂族尾(鏈)的簇酸，其為飽和或不飽和的并且具有 10或W上個(gè)原子的碳原子。該碳原子鏈可W是直鏈、支鏈、飽和、單或多不飽和鏈。
[0041] 適合的飽和脂肪酸包括、但不限于:癸酸、月桂酸、肉豆違酸、棟桐酸、硬脂酸、花生 酸、二十二酸、二十四燒酸和二十六酸。
[0042] 適合的不飽和脂肪酸包括、但不限于：順式-2-癸締酸、肉豆違締酸、棟桐油酸、 sapienic acid。油酸、反油酸、異油酸、亞油酸、反式亞麻酸、α-亞麻酸、花生四締酸、順式-十八碳四締酸、二十碳五締酸和植燒酸。
[0043] PEG-簇酸：
[0044] 本文所用的"PEG-簇酸"是指被簇酸官能化的聚乙二醇(PEG)聚合物。陽(yáng)G可W被官 能化成單官能(一簇酸)或同型雙官能(二簇酸）的。官能化PEG可W是直鏈或支鏈的。適用于 本發(fā)明的PEG-簇酸可W具有約1,000-約100,000的平均分子量。
[004引適用于本發(fā)明的同型雙官能PEG-般可W被描述為C00H-PEG-C00H或如下化學(xué)式： [0046 ] C00H- (C出邸2〇) n-CH2CH2-COOH 或 COOH-CH2CH2-CO-O (CH2CH2O) n-C出 CH2-C00H或 COOH-CH2CH2-CO-O (CH2CH2O、-C0-CH2CH2-C00H，
[0047] 其中V'的值隨分子量改變。例如，實(shí)施例中表示為PEG-10,000-二簇酸的PEG-簇 酸是具有10,000分子量的同型雙官能PEG。平均分子量在約1,000-約100,000是適合的。典 型地，分子量可W為1，000-40，000。
[0048] 適用于本發(fā)明的單官能陽(yáng)G-簇酸的一種類型一般可W被描述為mPEG-COOH或如下 化學(xué)式：
[0049 ]邸3〇- (CH2C出 0) n-CH2CH2-COOH或邸3〇- (CH2C出 0) n-C0-CH2CH2-C00H
[0050] 其中"心'的值也隨分子量改變。例如，實(shí)施例中使用的PEG-10000可W是具有如式 中所示甲氧基的單官能PEG。平均分子量約為1,000-約!00,000是適合的。典型地，分子量可 W為1，000-40,000。
[0051] 適用于本發(fā)明的單官能PEG-簇酸的另一種類型一般可W被描述為陽(yáng)G-C00H或如 下化學(xué)式：
[00劃冊(cè)-(C此C此0) n-C出C出-C00H，其中V的值也隨分子量改變。例如，實(shí)施例中表示為 陽(yáng)6-10,000--簇酸的?66-簇酸是具有10,000分子量的單官能?66。平均分子量在約1，000-約100，000是適合的。典型地，分子量可W為1，000-40，000。
[0053] 適合的PEG-簇酸包括、但不限于陽(yáng)G-10,000--簇酸、PEG-20,000--簇酸、m陽(yáng)Ο ι ， 000--簇酸、 m陽(yáng)G-2 ， 000--簇酸、 mPEG-5 ， 000--簇酸、 mPEG-10 ， 000--簇酸、 m陽(yáng)G-20 ， 000--簇酸、mPEG-30，000--簇酸、mPEG-40，000--簇酸、PEG-1，000-二簇酸、PEG-2，000-二簇酸、PEG-3，500-二簇酸、陽(yáng) G-5，000-二簇酸、PEG-7，500-二簇酸、PEG-10，000-二簇酸和 Y-形陽(yáng)G-40,000--簇酸。可W將上述設(shè)及的Y-形陽(yáng)G-簇酸描述如下：
[0054]
[005引其中V'的值也決定分子量。
[0056] 在具體的實(shí)施方案中，PEG-簇酸選自：PEG-5，000--簇酸、PEG-10，000--簇酸、 PEG-20，000--簇酸、mPEG-5，000--簇酸、mPEG-10，000--簇酸、mPEG-20，000--簇酸、 PEG-5，000-二簇酸和 PEG-10，000-二簇酸。
[0057] 適合的PEG-簇酸可 W購(gòu)自化nocs，Inc . (New York，NY)、JenKem Technology (Allen,TX)或NOF Corp America(怖ite Plains,NY)。
[0058] 在一些實(shí)施方案中，上述陰離子賦形劑的兩種或多種(例如PEG-簇酸、陰離子憐脂 和脂肪酸)可W用于制劑。例如，PEG-簇酸和陰離子憐脂、PEG-簇酸和脂肪酸或脂肪酸和陰 離子憐脂可W用于本發(fā)明的藥物制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，選自脂肪酸、陰離子憐脂和 PEG-簇酸的Ξ種或W上的陰離子賦形劑存在于所述藥物制劑中。在具體的實(shí)施方案中，陰 離子賦形劑的組合選自：硬脂酸和mPEG-2，000-DSPE; DPPA和陽(yáng)G-10，000-二簇酸;DPPA和 陽(yáng)G-3，350;DPPA;DPPA和mPEG-3，350和mPEG-2，000-DSPE。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文所述 的陰離子憐脂類的任意種可W進(jìn)一步與簇甲基纖維素(CMC)組合，例如mPEG-2000-DSPE和 CMC的組合。
[0059] 陽(yáng)離子膚類：
[0060] 本文所用的"陽(yáng)離子多膚"是指在約5.化Η下攜帶正電荷的任意多膚。所述陽(yáng)離子 多膚可W包括天然存在的氨基酸殘基、非天然存在的氨基酸殘基或及其混合物。所述陽(yáng)離 子多膚類的正電荷因存在于多膚序列氨基酸側(cè)鏈上的陽(yáng)離子官能團(tuán)、作為多膚序列氨基酸 的曰氨基的組成部分或它們兩者而產(chǎn)生。所述陽(yáng)離子多膚的正電荷還可W因連接至膚序列 末端或該序列氨基酸側(cè)鏈上的多膚的陽(yáng)離子官能團(tuán)產(chǎn)生?？蒞存在一個(gè)W上陽(yáng)離子官能 團(tuán)，其存在于陽(yáng)離子多膚上。例如，所述陽(yáng)離子多膚可W具有1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)、6個(gè)或 W上個(gè)陽(yáng)離子官能團(tuán)，它們各自可W提供正電荷。運(yùn)類官能團(tuán)包括，例如，氨基（伯、仲或 叔）、季錠基團(tuán)、脈基、脈基、化晚基、咪挫基、憐鐵基團(tuán)和梳基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，陽(yáng) 離子基團(tuán)是氨基、脈基或咪挫基。
[0061] 本發(fā)明的陽(yáng)離子多膚可W具有一個(gè)或多個(gè)手性中屯、且由此W許多立體異構(gòu)體形 式存在。所有立體異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。可W使用制備型HPLC和具有 手性固定相的柱分離外消旋化合物或使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法將其拆分成各對(duì)映 體。此外，可W拆分手性中間體化合物并且用于制備本發(fā)明的手性化合物。
[0062] 本文所述的陽(yáng)離子多膚類可-種或多種互變體形式存在。所有互變體及其混 合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
[0063] 適用于本發(fā)明的陽(yáng)離子多膚類包括、但不限于如下列出的多膚類別和具體多膚類 和式I表示的多膚類。所述陽(yáng)離子多膚類具有藥理學(xué)活性。
[0064] LH畑(Gn畑)激動(dòng)劑：
[00巧]亮丙瑞林：Pyr-His-T巧-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt (沈Q ID N0:46)
[0066]布舍瑞林:Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pr〇-NHEt(S明。N0:47):
[0067]組氨瑞林:Pyr-His-化p-Ser-Tyr-D-His化zl)-Leu-Arg-Pr〇-NHEt(S明。N0:48)
[006引 戈舍瑞林:Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pr0-Azagly-N比(SEQ 田 NO: 49)
[0069] 地洛瑞林：Pyr-His-T巧-Ser-Tyr-D-T巧-Leu-Arg-Pro-NHEt(沈Q ID N0:50)
[0070] 那法瑞林:Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Nal(2)-Leu-Arg-Pr〇-Gly-N壓(SEQ。N0:51)
[0071] 曲普瑞林：Pyr-His-T巧-Ser-Tyr-D-T巧-Leu-Arg-Pr〇-Gly-NH2(沈Q ID N0:52)
[0072] 阿伏瑞林:Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-T巧(2-Me)-Leu-Arg-Pr〇-NHEt(S明。N0:53)
[0073] GnRH 括抗劑：
[0074] 阿己瑞克：Ac-D-化1 (2) -D-Phe (4C1) -D-化1 (3) -Ser- (Me) Tyr-D-Asn-Leu-Ly S (iPr)-Pr〇-D-Ala-NH2(SEQ ID NO：54)
[00巧]西曲瑞克：Ac-D-Nal (2) -D-Phe (4C1) -D-Pal (3) -Ser-Tyr-D-Ci t-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2(沈Q ID N0:55)
[0076]地加瑞克：Ac-D-Nal (2) -D-Phe (4C1) -D-化1 (3) -Ser-Phe (4- (4S)-六氨-2，6-二氧 代-4-喀晚基（幾基）氨基）-D-Phe(4-脈基）-Leu-Lys(iPr)-Pr〇-D-Ala-NH2(SEQ ID NO: 56) [OOW]加尼瑞克：Ac-D-化 1(2)-D-Cpa(4)-D-化 1(3)-Ser-Tyr-D-化 rg 化 t)2-Leu-化 rg 化t)2-Pr〇-D-Ala-NH2(SEQ ID N0:57)
[0078] 生長(zhǎng)抑素類似物：
[0079] 奧曲膚D-Phe-[Cys-Phe-D-T巧-Lys-T'虹-Cys]-T虹-〇l(沈Q ID N0:58)
[0080] 蘭瑞膚0-船1(2)-[〔73-了7'-0-1'巧-1^73-化^〔73]-1'虹-畑2(沈9 10側(cè)：59)
[0081 ]伐普膚0斗}16-[〔73-了7尸0-1'巧寸73-化^〔73]-1'巧-畑2(沈9 10側(cè)：60)
[0082]帕瑞膚(Signifor)環(huán)[-(4R)-4-(2-氨基乙基氨基甲酯基氧基)寸-脯氨酷基A-苯 基甘氨酷基-D-色氨酷基-心賴氨酷基-4-0-芐基-心酪氨酷基苯基丙氨酷基-](SEQ ID NO：60)
[008引其它膚類：
[0084]膜高血糖素 [00扣]白糊精
[0086] 普蘭林膚
[0087] 膜島素
[008引膜高血糖素樣膚-l(GLP-l)
[0089] GLP-1 激動(dòng)劑
[0090] 艾塞那膚
[0091] 甲狀旁腺素(PTH)
[0092] 促腎上腺皮質(zhì)素(ACTH)
[0093] 肉毒毒素
[0094] 淀粉樣蛋白膚
[0095] 縮膽囊膚(Cholecystikinin)
[0096] 降巧素
[0097] 芋螺毒素 [009引阿坎酸 [0099]胃抑制膚
[0100] 膜島素樣生長(zhǎng)因子，包括W重組方式制備的IGF-1，例如Increlex
[0101] 生長(zhǎng)激素釋放因子
[0102] 抗微生物因子
[0103] 格拉默（Copaxone)
[0104] Hematide(peginesatide)
[0105] Nasiritide
[0106] ANF 膚
[0107] 血管緊張膚
[0108] ACTH
[0109] 人生長(zhǎng)激素化GH)，包括W重組方式制備的hGH
[0110] 黑皮質(zhì)素
[0111] 阿片樣膚 [011引強(qiáng)啡膚 [011引縮宮素
[0114]縮宮素類似物，包括括抗劑 [011引加壓素和類似物;和
[0116] 生長(zhǎng)抑素及其類似物。
[0117] 式I的陽(yáng)離子多膚類：
[0118] 用于本發(fā)明的陽(yáng)離子多膚是式(I)的那些或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0119]
[0120] 或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0121] 其中：
[0122] r1 是 Η或 C1-C6 酷基；
[012引 R堪-NR3R4或-OR5，其中R3、R哺R 5彼此獨(dú)立地是Η或C1-C6烷基；
[0124] a1是選自 Arg、Lys、0;rn、His、Nle、F*he、Val 'Leu'T'rp'Tyr'Ala'Ser'Thr'GlruAsn、 Asp、Glu或TzAla的氨基酸殘基;或
[0125] Ai是選自如下的部分:任選取代的C1-C12烷基、任選取代的C6-C18芳基、任選取代 的巧-C18雜芳基、芳烷基，其中所述芳基部分是任選取代的C6-C18芳基，且所述烷基部分是 任選取代的C1-C12烷基，或雜芳烷基，其中所述雜芳基部分是任選取代的巧-C18雜芳基，且 所述烷基部分是任選取代的C1-C12烷基；
[0126] A2和A8彼此獨(dú)立地是氨基酸殘基，其選自切s、h切3、？611、439、6111、1^73、〇1']1、抓11或 化r，其中A 2和A8配對(duì)選擇W便能夠在其相應(yīng)的側(cè)鏈之間形成共價(jià)鍵；
[0127] A]不存在或是選自 Ala、Tle、Val、Leu、Ile、Qia、P;ro、Se;r、