專利名稱：新型類維生素a衍生物和所述化合物的生產(chǎn)方法以及包括所述化合物的抗癌藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗癌活性的新型類維生素A衍生物或其可藥用鹽、所述化合物的生產(chǎn)方法和包括所述化合物作為活性組分的抗癌藥物組合物。
背景技術(shù)：
已經(jīng)開發(fā)了許多用于預(yù)防和治療癌癥的特定化學(xué)物質(zhì)。這類抗癌物質(zhì)的代表性實(shí)例包括維生素A(視黃醇)和類維生素A。美國(guó)專利US4,310,546中公開了N-(4-酰氧基苯基)-全反式-視黃酰胺(retinamide)，美國(guó)專利US4,323,581中公開了N-(4-羥基苯基)-全反式-視黃酰胺，且美國(guó)專利US4,665,098中公開了稱作fenretimide的N-(4-羥基苯基)視黃酰胺。
類維生素A通過(guò)與存在于細(xì)胞核中的RAR(視黃酸受體)或RXR(類維生素A的X受體)結(jié)合以有助于RAR/RXR的轉(zhuǎn)錄活性而與細(xì)胞分化和個(gè)體發(fā)育有關(guān)。已知這些化合物通過(guò)與轉(zhuǎn)錄激活物AP-1(激活蛋白-1)間接發(fā)生相互作用并抑制AP-1活性以防止涉及癌癥發(fā)展和轉(zhuǎn)移的AP-1的靶基因表達(dá)而發(fā)揮出抗癌作用(Yang-Yen H.F.等《新生物學(xué)》(New Biol.)31206-1219，1991)。另外已知視黃醇類和類維生素A抑制細(xì)胞過(guò)度增殖并誘導(dǎo)分化或編程性細(xì)胞死亡且由此可能用于預(yù)防和治療癌癥(Hong W.K.和Itri L.M.，《生物化學(xué)與藥物》(Biol.Chem.Med.)第2版，Sporn等編輯，New YorkRaven Press；597-630，1994)。然而，類維生素A的治療用途受到限制，因?yàn)檫@些化合物伴隨有由類維生素A與其受體結(jié)合而活化的某些蛋白質(zhì)引起的不良副作用，例如皮膚刺激、對(duì)器官的毒性和器官畸形(Hathcock J.N.等《美國(guó)臨床營(yíng)養(yǎng)學(xué)雜志》(Am.J.Clin.Nutr.)52，183-202，1990)。
近來(lái)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)幾種類維生素A衍生物表現(xiàn)出超過(guò)以前的類維生素A的改善的抗癌功效而副作用減少。美國(guó)專利US6,117,845中公開了由下列通式代表的抗癌化合物 此外，美國(guó)專利US6,274,742中公開了由下列通式代表的N-高半胱氨酸硫代內(nèi)酯視黃酰胺化合物 經(jīng)證實(shí)上述化合物中的某些具有相當(dāng)好的抗癌作用和低副作用且處于臨床試驗(yàn)中。這類有代表性的實(shí)例包括N-(4-羥基苯基)-全反式-視黃酰胺化合物。然而，甚至N-(4-羥基苯基)-全反式-視黃酰胺化合物也不能滿足對(duì)于抗癌藥物的要求，即這些化合物在以高劑量口服給藥時(shí)對(duì)組織有刺激作用，這是類維生素A族藥物的一個(gè)固有難題。
本發(fā)明的公開內(nèi)容因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供在結(jié)構(gòu)上不同于迄今為止已知的類維生素A化合物且比它們發(fā)揮出提高的抗癌作用而不良副作用減少的新型類維生素A衍生物。
本發(fā)明的一個(gè)方面提供了一種由通式I代表的視黃酰胺化合物及其可藥用鹽
其中(i)X是O、NH或S；R1和R2可以相同或不同，它們各自獨(dú)立為-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH-(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)；而R3是H；(ii)X與上述所定義的相同；R1和R3可以相同或不同，它們各自獨(dú)立為-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)m-CHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)；而R2是H；(iii)X與上述所定義的相同；R1是-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)；R2是H；而R3是H、OH或Cl；(iv)X與上述所定義的相同；R3是-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)；R2是H；而R1是H、OH或Cl；或(v)X與上述所定義的相同；R1、R2和R3可以相同或不同，它們各自獨(dú)立為-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了上述通式I化合物的生產(chǎn)方法。
本發(fā)明的再一個(gè)方面提供了一種包括治療有效量的上述通式I的化合物和可藥用載體的抗癌組合物。


從以下詳細(xì)描述并結(jié)合附圖可以更清楚地理解本發(fā)明的上述和其它目的、特征和其它優(yōu)點(diǎn)。
附圖1是有關(guān)用不同濃度的各種類維生素A衍生物處理后48小時(shí)不同的類維生素A衍生物對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116增殖的作用的MTT試驗(yàn)結(jié)果。
附圖2是用5μM濃度的各種類維生素A衍生物處理后48小時(shí)結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116和乳腺癌細(xì)胞MCF-7的光學(xué)顯微鏡照片(200X)。它們顯示了類維生素A衍生物對(duì)癌細(xì)胞形態(tài)的作用。
附圖3是為誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡而用5μM濃度的各種類維生素A衍生物處理后48小時(shí)來(lái)源于結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116和MCF-7的染色體DNAs的電泳結(jié)果。結(jié)果表明本發(fā)明的類維生素A衍生物產(chǎn)生因DNA斷裂而形成的梯形DNA條帶。
附圖4是用5μM濃度的各種類維生素A衍生物處理后36小時(shí)用DAPI染色的結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116中核的顯微照片，表明核濃縮和碎裂。
附圖5是用5μM濃度的各種類維生素A衍生物處理的結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116和乳腺癌細(xì)胞MCF-7中通過(guò)FACS分析測(cè)定的sub-G1含量的定量結(jié)果，表明癌細(xì)胞的編程性細(xì)胞死亡水平。
附圖6是來(lái)源于用各種類維生素A衍生物處理的結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116的通過(guò)蛋白質(zhì)印跡分析得到的PARP和CPP-32的裂解結(jié)果。
附圖7顯示作為CAT ELISA分析結(jié)果的類維生素A衍生物對(duì)類維生素A受體的作用。
附圖8顯示作為ELISA分析結(jié)果的類維生素A衍生物對(duì)AP-1活性的作用。
附圖9顯示作為RT-PCR結(jié)果的類維生素A衍生物對(duì)癌轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)的抑制作用。
附圖10顯示用KCBG60或其前體處理并用吖啶橙和溴化乙錠吖啶雙重染色的癌細(xì)胞。
附圖11是用KCBG60或其前體處理的癌細(xì)胞的FACS分析結(jié)果。
附圖12是用KCBG60或其前體處理的癌細(xì)胞的DAPI染色結(jié)果。
附圖13顯示用KCBG60或其前體處理的癌細(xì)胞中染色體DNAs的斷裂程度。
附圖14顯示用KCBG60或其前體處理的癌細(xì)胞中MMP的表達(dá)水平。
附圖15顯示用KCBG60或其前體處理的癌細(xì)胞的浸潤(rùn)程度。
本發(fā)明的最佳實(shí)施方式在第一種實(shí)施方式中，本發(fā)明的視黃酰胺衍生物包括通式Ia的化合物 其中X是O、NH或S；R1和R2可以相同或不同，它們各自獨(dú)立為-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)；而R3是H。
在第二種實(shí)施方式中，本發(fā)明的視黃酰胺衍生物包括通式Ib的化合物 其中X是O、NH或S；R1和R3可以相同或不同，它們各自獨(dú)立為-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)；而R2是H。
在第三種實(shí)施方式中，本發(fā)明的視黃酰胺衍生物包括通式Ic的化合物 其中X是O、NH或S；R1是-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2-(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)；而R2是H；且R3是H、OH或Cl。
在第四種實(shí)施方式中，本發(fā)明的視黃酰胺衍生物包括通式Id的化合物 其中X是O、NH或S；R1是H、OH或Cl；R2是H；而R3是-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，m為0-5的整數(shù)。
在第五種實(shí)施方式中，本發(fā)明的視黃酰胺衍生物包括通式Ie的化合物 其中X是O、NH或S；R1、R2和R3可以相同或不同，它們各自獨(dú)立為-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)。
本發(fā)明類維生素A衍生物的優(yōu)選實(shí)例包括2.2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]-5-羥基-苯基丁酸酯(KCBG10)；5-丁酰氧基-2-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-苯基丁酸酯(KCBG09)；2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]-5-羥基-苯基丙酸酯(KCBG15)；2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基-苯基-2-氧代-丙酸酯(KCBG22)；2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基-苯基-(二甲氨基)-乙酸酯(KCBG23)；4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯酰基]氨基苯氧基)-4-氧代丁酸(KCBG32)；2-丁酰氧基-5-(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-苯基丁酸酯(KCBG34)；5-(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-2-羥基-苯基丁酸酯(KCBG35)；2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基-苯基-2-氧代丁酸酯(KCBG38)；2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基-苯基-3-羥基-丁酸酯(KCBG39)；(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-(4-丁酰氨基)-苯基酰胺(KCBG40)；(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；被鵠-(3-丁氨基-4-羥基)-苯基酰胺(KCBG41)；4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯基-1-丁磺酸酯(KCBG43)；
4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯基-2-氧代丙酸酯(KCBG45)；4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯酰基]氨基苯基-2-氧代丁酸酯(KCBG47)；4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯氧基)-4-氧代丁酸(KCBG50)；4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯氧基)-氧代己二酸(KCBG51)；4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-苯基-2-乙酰氨基-4-氨基甲酰基-丁酸酯(KCBG52)；4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯氧基)-氧代庚二酸(KCBG53)；4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯酰基]氨基苯氧基)-氧代-辛二酸(KCBG54)；和4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯酰基]氨基苯基-丁酸酯(KCBG60)。
可以通過(guò)下列步驟來(lái)制備本發(fā)明通式I的類維生素A化合物使視黃酸與通式II的化合物反應(yīng) 其中X是OH、NH2或SH；且就制備上述通式I的(i)類化合物而言，R5和R6各自獨(dú)立為OH、NH2或SH且R7是H或Cl；就制備上述通式I的(ii)類化合物而言，R5和R7各自獨(dú)立為OH、NH2或SH且R6是H；就制備上述通式I的(iii)類化合物而言，R5是OH、NH2或SH，R6是H且R7是H、OH或Cl；就制備上述通式I的(iv)類化合物而言，R5是H、OH或Cl，R6是H且R7是OH、NH2或SH；或就制備上述通式I的(v)類化合物而言，R5、R6和R7各自獨(dú)立為OH、NH2或SH；從而形成通式III的化合物 其中X、R5、R6和R7與上述所定義的相同；且使通式III的化合物與通式IV的化合物反應(yīng)W-Y (IV)其中W是-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NCOCH3)CH2CH2CONH2；且Y是OH或Cl；從而形成上述通式I的化合物。
或者，可以通過(guò)下列步驟來(lái)制備本發(fā)明通式I的類維生素A化合物使通式II的化合物 其中X、R5、R6和R7與上述所定義的相同；與通式IV的化合物反應(yīng)，W-Y(IV)其中W和Y與上述所定義的相同；從而形成通式V的化合物
其中X、R1、R2和R3與上述所定義的相同；且使通式V的化合物與視黃酸反應(yīng)而形成上述通式I的化合物。
作為一類本發(fā)明通式I的類維生素A化合物，所述化合物由下列通式Ia代表 其中X是OH、NH2或SH；R1和R3各自獨(dú)立為-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)；而R2是H；且上述通式Ia所代表的化合物可以通過(guò)下列步驟來(lái)制備使通式IIIa的化合物 其中R5是OH、NH2或SH；且R8是OH或SH；與通式IV的化合物反應(yīng)，；W-Y(IV)其中W是-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2；且Y是OH或Cl；從而形成通式Ib的化合物 其中X、R1、R2和R3與上述所定義的相同；且使通式Ib的化合物脫酯化而得到上述通式Ia的化合物。
作為另一類本發(fā)明通式I的類維生素A化合物，所述化合物由下列通式Ic代表 其中X是O、NH或S；R1是-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)；R2是H；而R3是H、OH或Cl；且上述通式Ic所代表的化合物可以通過(guò)下列步驟來(lái)制備使通式IIa的化合物與視黃酸反應(yīng)， 其中在通式IIa中，X與上述所定義的相同；且R9和R10各自獨(dú)立為-R(CH2)mCH3且R11是H；R9和R11各自獨(dú)立為-R(CH2)mCH3且R10是H；R9是-R(CH2)mCH3，R10是H且R11是H、OH或Cl；R9是H、OH或Cl，R10是H且R11是-R(CH2)mCH3；或R9、R10和R11各自獨(dú)立為-R(CH2)mCH3，其中各R為CH2、O、NH或S且各m為0-5的整數(shù)；從而得到上述通式Ic的化合物。
本發(fā)明通式I化合物的生產(chǎn)方法包括使芳族衍生物與視黃酸結(jié)合、酯化和脫酯化的步驟。這些反應(yīng)可以在通常用于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的條件下進(jìn)行。例如，視黃酸與芳族衍生物的反應(yīng)可以在有縮合劑存在的情況下進(jìn)行?？捎玫目s合劑包括但不限于4-氨基N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、N，N’-羰基咪唑(CDI)、N，N’-硫酰二咪唑(SDI)、二甲亞砜(DMSO)和SO2Cl(美國(guó)專利US5,399,757和M.K.Dhaon等《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)1982，47，1962-1965)。用于促進(jìn)縮合反應(yīng)的催化劑包括但不限于N，N’-二甲氨基吡啶(DMAP)。可以使用EDCI或DCC進(jìn)行酯化反應(yīng)(Gibson，F(xiàn).S.等《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)1994，59，7503-7507；和Kulikov，N.V.，J.Int.J.dept.Prot.Res.1993，42，20)、N-甲基嗎啉(NMM)或三乙胺(TEA)(Torres，J.L.等《四面體》(Tetrahedron)1987，43，4031-4034)。脫酯化反應(yīng)可以在K2CO3和甲醇中進(jìn)行(美國(guó)專利US5，863，942)。所有上述反應(yīng)均可以在室溫下進(jìn)行。
除上述那些物質(zhì)外，還可以將本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的任意的堿、縮合劑、催化劑和溶劑用于本發(fā)明的方法中，條件是它們不會(huì)對(duì)所述反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。
下列反應(yīng)流程1-3說(shuō)明了間苯二酚衍生物、兒茶酚衍生物和HPR衍生物的生產(chǎn)方法，它們均屬于本發(fā)明的類維生素A衍生物。
反應(yīng)流程1.間苯二酚衍生物的制備[途徑1]
其中各R為H且各R’為COCOCH3、COCOCH2CH3、CO(CH2)nCH3(其中n是1、2或3)、COCH2N(CH3)2、COCH2CH(OH)CH3或COCH2CH2COOH；或R和R’各自代表COCOCH2CH3、CO(CH2)nCH3(其中n是1、2或3)或COCH2N(CH3)2。[途徑2] 其中各R’為COCH2CH2CH3、CO(CH2)nCH3(其中n是1、2或3)或COCH2N(CH3)2。
反應(yīng)流程2.兒茶酚衍生物的制備 其中R’是CH3且R”是COCH2CH2CH3；R’是COCH2CH2CH3且R”是COCH2CH2CH3；或R’是H且R”是COCH2CH2CH3。
反應(yīng)流程3.HPR衍生物的制備[途徑1] 其中各R’是COCOCH3、COCOCH2CH3、CO(CH2)nCH3(其中n是1、2或3)、COCH2CH(OH)CH3、COCH2N(CH3)2、CO2(CH2)nCOOH(其中n是2-6的整數(shù))、SO2(CH2)nCH3(其中n是2或3)、PO2(OH)(CH2)nCH3(其中n是2或3)或COCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2。[途徑2] 其中X是N且R”是COCH2CH2CH3；X是O且R”是CH2CH2CH3；或X是CH2且R”是CH2CH2CH3。
本發(fā)明的類維生素A化合物是一種芳族衍生物鍵合至視黃酸羧基的化合物。用于制備本發(fā)明類維生素A化合物的芳族衍生物是一種由通式V代表的新型化合物 其中X是OH、NH2或SH；(i)R1和R2可以相同或不同，它們各自獨(dú)立為-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)；而R3是H；(ii)R1和R3可以相同或不同，它們各自獨(dú)立為-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中R、R4和m與上述所定義的相同；而R2是H；(iii)R1是-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中R、R4和m與上述所定義的相同；R2是H；而R3是H、OH或Cl；(iv)R3是-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中其中R、R4和m與上述所定義的相同；R2是H；而R1是H、OH或Cl；或(v)R1、R2和R3可以相同或不同，它們各自獨(dú)立為-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中R、R4和m與上述所定義的相同。在其它方面，本發(fā)明提供了上述通式V的化合物。
本發(fā)明通式I的類維生素A衍生物可以以可藥用酸或堿式鹽的形式存在。本文所用的術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”指的是在正確醫(yī)學(xué)判定范圍內(nèi)具有適用于與人和低等動(dòng)物組織接觸而不會(huì)誘發(fā)過(guò)度毒性、刺激性、過(guò)敏反應(yīng)等的合理的獲益/危險(xiǎn)比的鹽?？伤幱名}在本領(lǐng)域中是眾所周知的。例如，S.M.Berge等在《藥物科學(xué)雜志》(J.PharmaceuticalSciences)1977，661中詳細(xì)解釋了可藥用鹽。
可以在最終分離和純化本發(fā)明化合物的過(guò)程中在原位制備酸式鹽，或通過(guò)使游離官能基與合適的酸反應(yīng)單獨(dú)制備酸式鹽。有代表性的酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(異硫代酸鹽(isothionate))、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。此外，可以將堿性含氮基團(tuán)制成季銨鹽，例如低級(jí)烷基鹵，諸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸鹽，諸如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸鹽；長(zhǎng)鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂?；穆然铩寤锖偷饣?；芳烷基鹵，諸如芐基和苯乙基的溴化物等。由此獲得了水溶性或油溶性和可分散的產(chǎn)物?？梢杂糜谛纬煽伤幱盟峒映甥}的酸的實(shí)例包括諸如鹽酸、溴酸、硫酸和磷酸這樣的無(wú)機(jī)酸和諸如草酸、馬來(lái)酸、琥珀酸和檸檬酸這樣的有機(jī)酸。
可以在最終分離和純化本發(fā)明化合物的過(guò)程中在原位通過(guò)使羧酸部分與合適的堿(例如可藥用金屬陽(yáng)離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或氨或有機(jī)伯胺類、仲胺類或叔胺類反應(yīng)來(lái)制備堿加成鹽?？伤幱脡A式鹽的實(shí)例包括但不限于諸如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽這樣的堿金屬鹽或堿土金屬鹽和諸如銨、四甲銨、四乙銨、甲銨、二甲銨、三甲銨、三乙銨、二乙銨和乙銨鹽這樣的無(wú)毒性季銨鹽?？捎糜谛纬蓧A加成的鹽的其它有代表性的有機(jī)胺類包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
本發(fā)明的類維生素A衍生物通過(guò)誘導(dǎo)癌細(xì)胞的編程性細(xì)胞死亡而發(fā)揮殺傷癌細(xì)胞或預(yù)防癌細(xì)胞增殖的活性。細(xì)胞天然編程性死亡即編程性細(xì)胞死亡通過(guò)激活引發(fā)由某些外源性或內(nèi)源性因子編程的編程性細(xì)胞死亡的基因而發(fā)生，不同于意味著病理性細(xì)胞死亡的壞死。這類基因的活化導(dǎo)致其自身細(xì)胞中編程性死亡基因蛋白質(zhì)的生物合成和消化，從而誘導(dǎo)細(xì)胞本身自殺。通常通過(guò)使用生化方法檢測(cè)DNA斷裂的情況來(lái)測(cè)定編程性細(xì)胞死亡。近期報(bào)導(dǎo)已經(jīng)顯示誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞編程性細(xì)胞死亡的物質(zhì)也可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的死亡并有效預(yù)防各種癌癥。
本發(fā)明的類維生素A衍生物表現(xiàn)出抑制激活蛋白-1(AP-1)的活性。AP-1是與稱作AP-1位點(diǎn)的TPA效應(yīng)元件或DNA調(diào)節(jié)序列發(fā)生相互作用的轉(zhuǎn)錄因子(Angel，P.等《細(xì)胞》(Cell)49，729-739(1987))。包括腫瘤促進(jìn)劑TPA和活性氧類在內(nèi)的許多刺激調(diào)節(jié)AP-1與控制炎癥、增殖和編程性細(xì)胞死亡的許多中期基因的啟動(dòng)子區(qū)DNA的結(jié)合(Ryseck，R.P.等《自然》(Nature)334，535-537(1988)；Angel，P.等《生物化學(xué)與生物物理學(xué)學(xué)報(bào)》(Biochim.Biophys.Acta)1072，129-157(1991)；和Muller，J.M.等《方法(Orlando)》(Methods(Orlando))11，301-312(1997))。已知AP-1和由AP-1控制的基因表達(dá)在腫瘤轉(zhuǎn)化、腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移方面起關(guān)鍵作用(Bernstein，L.R.等《科學(xué)》(Science)244，566-569(1989)；Barthelman，M.等《癌癥研究》(Cancer Res.)58，711-716(1998)；McDonnell，S.等《癌癥轉(zhuǎn)移綜述》(cancer Metastasis Rev.)9，305-319(1990)；和Crawford，H.C.等《酶蛋白》(Enzyme Protein)49，20-37(1996))。
因此，本發(fā)明的類維生素A衍生物可用于預(yù)防或治療各種癌癥，包括但不限于諸如膀胱癌、乳腺癌、腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌)、腦癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌(包括鱗狀細(xì)胞癌)這樣的癌；淋巴系統(tǒng)中的造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓系統(tǒng)中的造血腫瘤，包括急性和慢性髓細(xì)胞白血病、骨髓增生異常綜合征和前髓細(xì)胞白血?。粊?lái)源于間充質(zhì)的腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；和其它腫瘤，包括黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波西肉瘤。
可以單獨(dú)施用本發(fā)明的視黃酰胺衍生物，或與諸如放療或化療方案(細(xì)胞抑制劑或細(xì)胞毒性劑、抗生素類藥、烷化劑、抗代謝藥、激素類藥、免疫劑、干擾素類藥、環(huán)加氧酶抑制劑(例如COX-2抑制劑)、金屬基質(zhì)蛋白酶抑制劑、端粒酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、抗生長(zhǎng)因子受體劑、抗HER劑、抗EGFR劑、抗血管生成劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、ras-raf信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、其它c(diǎn)dks抑制劑、微管蛋白結(jié)合劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑等)這樣的已知癌癥療法聯(lián)合來(lái)施用本發(fā)明的視黃酰胺衍生物。例如，可以與至少一種化療劑聯(lián)合施用本發(fā)明的視黃酰胺衍生物，所述的化療劑諸如紫杉烷；紫杉烷衍生物；包囊化紫杉烷類；CPT-11；喜樹堿衍生物；蒽環(huán)類抗生素糖苷，例如阿霉素、伊達(dá)比星、表柔比星、依托泊苷、navelbine、長(zhǎng)春堿、卡鉑順鉑、雌莫司汀、celecoxib、SugenSU-5416、Sugen SU-6668、Herceptin等，可以將它們包囊在脂質(zhì)體制劑內(nèi)。
如果將所述的聯(lián)用藥物配制成固定劑量，那么視黃酰胺衍生化合物的用量在下述劑量范圍內(nèi)，同時(shí)其它藥物活性成分在批準(zhǔn)的劑量范圍內(nèi)。然而，如果聯(lián)用不適宜，那么可以將本發(fā)明的視黃酰胺衍生化合物與任意已知的抗癌藥一起依次施用。
可以使用本發(fā)明的類維生素A衍生化合物本身或與至少一種可藥用載體組合作為藥物組合物使用。本文所用的術(shù)語(yǔ)本發(fā)明化合物的“治療有效量”指的是足以按照合理的獲益/危險(xiǎn)比治療疾病從而可應(yīng)用于醫(yī)學(xué)治療的用量。然而，可以理解的是本發(fā)明化合物或組合物的總每日劑量將由臨床醫(yī)師在正確醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)確定。用于任何特定患者的具體治療有效劑量取決于各種因素，包括疾病及其嚴(yán)重程度、所用特定化合物的活性、所用的特定組合物、患者的年齡、體重、一般健康情況、性別和飲食情況；給藥時(shí)間、給藥途徑和所用特定化合物的排泄率、治療持續(xù)時(shí)間、與所用特定化合物聯(lián)用或同時(shí)給予的藥物以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的因素。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解確定低于獲得所需治療作用需要水平的化合物劑量，然后逐步將劑量增加直至獲得所需作用。
可以通過(guò)常規(guī)途徑給予本發(fā)明的視黃酰胺衍生物，所述的常規(guī)途徑例如有以片劑、膠囊劑、包糖衣丸或包薄膜衣片、溶液或混懸劑形式口服給藥；以栓劑形式經(jīng)直腸給藥；和例如以肌內(nèi)方式或通過(guò)靜脈內(nèi)和/或鞘內(nèi)和/或脊柱內(nèi)注射或輸注的非腸道給藥。
本發(fā)明的類維生素A衍生物的每日有效劑量?jī)?yōu)選為最初8-16周0.75-1.0mg/kg患者體重/天，且如果需要，在8周后再給予0.5-1.7mg。當(dāng)在這些條件下給藥時(shí)，本發(fā)明的類維生素A衍生物表現(xiàn)出0.3-0.7mg/ml的最大血藥濃度。該劑量可以隨患者年齡、體重、一般健康情況、性別、疾病的嚴(yán)重程度、飲食、給藥時(shí)間、排泄率和給藥途徑的不同而適當(dāng)改變。
可以將本發(fā)明的類維生素A衍生物制成混有可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的特定劑型的藥物組合物。通常使用常規(guī)方法配制本發(fā)明的藥物組合物并將其以藥物上合適的形式給藥。例如，固體口服劑型除含有活性化合物外還可以含有稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纖維素、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉；潤(rùn)滑劑，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇類；粘合劑，例如淀粉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；解聚劑，例如淀粉、藻酸、藻酸鹽或羥基乙酸淀粉鈉；泡騰混合物；染料；增甜劑；濕潤(rùn)劑，諸如卵磷脂、聚山梨酯類和硫酸月桂酯類；和一般藥物制劑中所用的無(wú)藥學(xué)活性的物質(zhì)?？梢园凑找阎绞?、例如通過(guò)混合、制粒、壓片、包糖衣或包薄膜衣工藝來(lái)生產(chǎn)這些藥物制劑。
用于本發(fā)明類維生素A衍生物口服給藥的另一種方式以液體分散液為例，一般包括糖漿劑、乳劑或混懸劑。混懸劑和乳劑可以含有例如天然樹膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇作為載體。
用于肌內(nèi)注射本發(fā)明的類維生素A衍生物的混懸劑或溶液除含有活性化合物外還可以含有可藥用載體例如，無(wú)菌水、橄欖油、油酸乙酯、二元醇類，例如丙二醇；且如果需要，含有適量的鹽酸利多卡因。用于靜脈內(nèi)注射或輸注本發(fā)明的類維生素A衍生物的溶液可以含有例如無(wú)菌水作為載體，或優(yōu)選可以將它們制成無(wú)菌、含水、等滲鹽水溶液的形式，或它們可以含有丙二醇作為載體。
可用于施用本發(fā)明的類維生素A衍生物的栓劑除含有活性化合物外還可以含有可藥用載體，例如可可油、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。
現(xiàn)在通過(guò)下列實(shí)施例來(lái)具體地解釋本發(fā)明。然而，這些實(shí)施例僅給出了本發(fā)明的實(shí)施方式而不用來(lái)限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例I.間苯二酚衍生物的制備實(shí)施例1(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；鵠-(2，4-二羥基)苯基酰胺(KCBG08)在0℃下將EDCI(0.076g，0.39mmol)和視黃酸(0.10g，0.33mmol)溶于無(wú)水DMF(5ml)所得到的溶液攪拌0.5小時(shí)。向該溶液中加入4-氨基間苯二酚·HCl(0.063g，0.39mmol)和DMAP(催化量)溶于無(wú)水DMF(5mL)所得到的溶液。在室溫下將所得混合物攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用EtOAc(30mL)稀釋、用H2O(2×30mL)洗滌并濃縮。通過(guò)硅膠閃式柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶4)純化粗產(chǎn)物而得到(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；鵠-(2，4-二羥基)苯基酰胺(KCBG08，0.078g，58％)、為一種黃色固體。
實(shí)施例2(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基]-(2，4-二羥基)苯基酰胺(KCBG08)在氬氣環(huán)境中將無(wú)水DMF(2mL)和SOCl2(0.072mL，0.99mmol)的混合物攪拌1小時(shí)。向該混合物中加入視黃酸(0.10g，0.33mmol)溶于無(wú)水DMF(2mL)所得到的溶液。在0℃下攪拌45分鐘后，將澄清的深紅色視黃酰氯溶液逐滴加入到蒸餾的三乙胺(0.14mL，0.99mmol)和4-氨基間苯二酚·HCl(0.10g，0.66mmol)溶于干燥、脫氣的DMF(2mL)所得到的冷卻溶液中。用NH4Cl(水溶液)使該反應(yīng)驟停、用EtOAc(30mL)提取。將該提取物用H2O(2×30mL)洗滌并濃縮。通過(guò)硅膠閃式柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶4)純化殘余物而得到KCBG08(0.11mg，86％)、為一種黃色固體。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.78(br s，1H，NH)，6.97(dd，1H，J＝15.00)，6.76(d，1H，J＝8.60，Ar-H)，6.09～6.43(m，6H)，5.83(s，1H)，2.37(s，3H)，1.99～2.03(m，2H)，1.98(s，3H)，1.71(s 3H)，1.58～1.62(m，2H)，1.45～1.47(m，2H)，1.02(s，6H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ166.89，154.94，151.98，149.80，139.67，137.64，137.25，135.14，131.06，130.01，129.57，128.65，123.60，119.53，119.01，107.88，105.92，39.57，34.23，33.10，28.95，21.76，19.19，14.15，13.82，12.89.
實(shí)施例3(2，4-二羥基苯基)-氨基甲酸芐基酯(KCBG02)向冷卻(0℃)的4-氨基間苯二酚·HCl(1.0g，6.18mmol)溶于H2O(10mL)所得到的溶液中逐滴加入NaOH(0.49g，12.3mmol)溶于H2O(15mL)所得到的水溶液。向該混合物中緩慢加入Cbz-Cl(芐氧甲酰氯，1.06mL，7.43mmol)和NaOH(0.25g)的H2O(5mL)溶液。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將該混合物用EtOAc(2×50mL)提取。將有機(jī)層用MgSO4(10g)干燥、過(guò)濾并濃縮。通過(guò)硅膠閃式柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶5)純化殘余物而得到(2，4-二羥基苯基)-氨基甲酸芐基酯(KCBG02，1.28g，80％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ8.96(brs，1H，OH)，8.46(brs，1H)，7 47(d，1H，NH)，7.33～7.41(m，5H)，6.45(d，1H，J＝2.50)，6.33(dd，1H，J＝8.64，2.50)，5.17(s，2H).
實(shí)施例42-芐氧羰基氨基-5-羥基苯基丁酸酯(KCBG03)和2-芐氧羰基氨基-5-丁酰氧基苯基丁酸酯(KCBG04)將(2，4-二羥基苯基)-氨基甲酸芐基酯KCBG02(0.050g，0.19mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(10mL)并加入NMM(N-甲基嗎啉，0.029ml，0.29mmol)。在0℃下向所得混合物中逐滴加入丁酰氯(0.029ml，0.28mmol)的無(wú)水CH2Cl2(2mL)溶液，并攪拌0.5小時(shí)且用H2O(2×10mL)洗滌該反應(yīng)體系。將有機(jī)層用無(wú)水MgSO4干燥并在減壓條件下濃縮。通過(guò)硅膠閃式柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶10)純化粗產(chǎn)物而得到2-芐氧羰基氨基-5-羥基苯基丁酸酯(19mg，30％)和2-芐氧羰基氨基-5-丁酰氧基苯基丁酸酯(46mg，60％)。
2-芐氧羰基氨基-5-羥基苯基丁酸酯1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.55(d，1H，J＝7.24，NH)，7.37(m，5H)1.00(t，J＝7.42，3H)，6.65(d，1H，J＝2.74)，6.56(s，1H)，6.38(s，1H)，5.17(s，2H)，2.50(t，2H，J＝7.35)，1.68～1.76(m，2H).
13H-NMR(100MHz CDCl3)δ171.65，155.01，154.89，135.87，128.59，128.38，127.95，121.73，113.62，109.77，67.33，36.00，18.39，13.54.
2-芐氧羰基氨基-5-丁酰氧基苯基丁酸酯1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ8.03(d，1H，J＝7.24，NH)，7.39(m，5H)，6.97(s，1H)，6.93(d，1H，J＝2.62)，6.68(s，1H)，5.18(s，2H)，2.52(m，4H)，1.66～1.85(m，4H)，1.01(t，J＝7.42，6H).
13H-NMR(100MHz CDCl3)δ171.73，170.79，153.07，145.93，140.12，135.73，128.60，128.48，128.30，128.25，127.22，122.22，119.09，115.77，67.13，35.94，35.82，29.55，18.19，13.48，13.41.
實(shí)施例52-氨基-5-羥基苯基丁酸酯(KCBG05)
在室溫下向2-芐氧羰基氨基-5-羥基苯基丁酸酯(KCBG03)(0.07mg，0.21mmol)溶于MeOH(5mL)所得到的溶液中加入Pd/C(10％，5mg)。在H2環(huán)境中攪拌20分鐘后，將該反應(yīng)混合物過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)而得到2-氨基-5-羥基苯基丁酸酯(KCBG05，39mg，95％)、為一種白色固體。
1H-NMR(200MHz，CDCl3+CD3OD)δ7.18(d，1H，J＝8.60)，6.41(d，1H，J＝2.60)，6.32(dd，1H，J＝8.60，2.60)，2.36(t，2H，J＝742)，1.66～1.80(m，2H)，1.00(t，J＝7.42，3H).
實(shí)施例62-氨基-5-丁酰氧基苯基丁酸酯(KCBG06)在室溫下向2-芐氧羰基氨基-5-丁酰氧基苯基丁酸酯(KCBG04)(0.05g，0.12mmol)溶于MeOH(5mL)所得到的溶液中加入Pd/C(10％，4mg)。在H2環(huán)境中攪拌20分鐘后，將該反應(yīng)混合物過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)而得到2-氨基-5-丁酰氧基苯基丁酸酯(KCBG06，0.031g，96％)、為一種白色固體。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ6.90(d，1H，J＝8.60)，6.65(d，1H，J＝2.60)，6.50(dd，1H，J＝8.60，2.60)，2.54(t，2H，J＝7.42)，2.36(t，2H，J＝7.42)，1.64～1.86(m，4H)，0.95～1.07(m，6H).
實(shí)施例72. 2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基苯基丁酸酯(KCBG10)向EDCI(0.023g，0.12mmol)溶于無(wú)水DMF(5mL)所得到的溶液中加入視黃酸(0.031g，0.10mmol)溶于無(wú)水DMF(5mL)所得到的溶液。在室溫下將該混合物攪拌0.5小時(shí)。向該混合物中加入2-氨基-5-羥基-苯基丁酸酯(KCBG05，0.020g，0.12mmol)和DMAP(催化量)溶于DMF(2mL)所得到的溶液并再攪拌4小時(shí)。用NH4Cl(水溶液)使該反應(yīng)驟停、用EtOAc(2×30mL)提取。將該提取物用H2O(2×30mL)洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠閃式柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶6)純化殘余物而得到2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基苯基丁酸酯(KCBG10，0.038g，78％)、為一種黃色固體。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ9.63(s，1H，OH)，7.48(s，1H，NH)，7.05(dd，1H，J＝14.90)，6.86(d，1H，J＝8.60)，6.73(d，1H，J＝2.50)，6.57(dd，1H，J＝8.60，2.50)，6.10～6.35(m，4H)，5.86(s，1H)，2.54(t，2H，J＝7.30)，2.41(s，3H)，2.01(brs，5H)，1.71～1.89(m，2H)，1.72(s，3H)，1.58～1.62(m，2H)，1.45～1.47(m，2H)，0.96～1.09(m，3H)，1.02(s，6H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ172.41，166.90，152.86，150.13，149.19，140.07，137.67，137.17，134.85，131.47，130.11，129.39，128.96，123.96，122.46，119.03，113.29，112.94，39.57，36.18，34.24，33.10，29.68，28.94，21.74，19.18，18.43 13.83，13.60，12.94.
實(shí)施例82. 2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基苯基丁酸酯(KCBG10)和5-丁酰氧基-2-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-苯基丁酸酯(KCBG09)向(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；鵠-(2，4-二羥基)苯基酰胺(KCBG08)(0.051g，0.12mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(15mL)所得到的溶液中加入NMM(0.019g，0.18mmol)。在0℃下向所得混合物中逐滴加入丁酰氯(0.019ml，0.18mmol)的無(wú)水CH2Cl2(2mL)溶液，并攪拌0.5小時(shí)且用H2O(2×20mL)洗滌該反應(yīng)體系。將有機(jī)層用無(wú)水MgSO4干燥并在減壓條件下濃縮。通過(guò)硅膠閃式柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶5)純化粗產(chǎn)物而得到2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基-苯基丁酸酯(KCBG10，24mg，40％)和5-丁酰氧基-2-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-苯基丁酸酯(KCBG09，30mg，45％)。
實(shí)施例9
2.2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基苯基丁酸酯(KCBG10)和5-丁酰氧基-2-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-苯基丁酸酯(KCBG09)向EDCI(0.07g，0.36mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(15mL)所得到的溶液中加入丁酸(0.033mL，0.36mmol)。在室溫下將該溶液攪拌0.5小時(shí)。向該混合物中加入(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基]-(2，4-二羥基)苯基酰胺(KCBG08)(0.1g，0.24mmol)和DMAP(催化量)溶于無(wú)水CH2Cl2(2mL)所得到的溶液，并攪拌2小時(shí)。用H2O(2×20mL)洗滌該反應(yīng)體系、用無(wú)水Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠閃式柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶5)純化殘余物而得到2.2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基苯基丁酸酯(KCBG10，42mg，35％)和5-丁酰氧基-2-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]-苯基丁酸酯(KCBG09，53mg，40％)、為-種黃色固體。
5-丁酰氧基-2-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-苯基丁酸酯(KCBG09)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ8.26(br s，1H)，7.19(br s，1H)，6.93～7.01(m，4H)，6.10～6.31(m，4H)，5.75(s，1H)，2.55(q，4H，J＝7.35)，2.41(s，3H)，2.01(br s，5H)，1.71～1.89(m，4H)，1.72(s 3H)，1.58～1.62(m，2H)，1.45～1.47(m，2H)，0.96～1.09(m，6H)，1.02(s，6H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.88，170.91，139.47，137.62，137.17，136.76，135.02，130.72，130.55，130.36，129.90，129.37，128.60，127.61，126.13，119.09，115.75，39.48，36.03，34.17，33.01，29.94，28.86，25.88，25.81，21.67，21.00，19.12，18.33，18.26，13.55，12.84.
實(shí)施例102.2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]-5-羥基苯基丁酸酯(KCBG10)將(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；鵠-(2，4-二羥基)苯基酰胺(KCBG08)(0.10g，0.24mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(15mL)，并加入NMM(0.049g，0.49mmol)。在0℃下向所得混合物中逐滴加入丁酰氯(0.050ml，0.49mmol)，并將所得溶液攪拌0.5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入K2CO3細(xì)粉(0.30g)和MeOH(3mL)。在攪拌1小時(shí)后，通過(guò)TLC證實(shí)反應(yīng)完全。將該混合物用CH2Cl2(30mL)和H2O(20mL)洗滌。將有機(jī)層用無(wú)水MgSO4干燥并在真空中蒸發(fā)。通過(guò)硅膠閃式柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶4)純化殘余物而得到2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基苯基丁酸酯(KCBG10，97mg，83％)、為一種黃色固體。
實(shí)施例112-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]-5-羥基苯基-2-氧代丙酸酯(KCBG22)向EDCI(0.046g，0.24mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(5mL)所得到的溶液中加入丙酮酸(0.17mL，0.24mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(5mL)所得到的溶液。在室溫下將該溶液攪拌0.5小時(shí)。向該混合物中加入2.2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]-5-羥基苯基丁酸酯(KCBG10，0.05g，0.12mmol)和DMAP(催化量)溶于無(wú)水CH2Cl2(2mL)所得到的溶液并在室溫下攪拌1小時(shí)。將所得溶液加熱至30℃并再攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)體系用EtOAc(30mL)稀釋、用H2O(2×30mL)洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠閃式柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶4)純化粗產(chǎn)物而得到2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基苯基-2-氧代丙酸酯(KCBG22，0.017g，30％)、為一種淡黃色固體。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ8.83(s，1H，OH)，8.10(d，J＝8.70，NH)7.15(dd，1H，J＝14.90)，6.67～6.75(m，2H)，6.03～6.43(m，5H)，5.65(s，1H)，2.54(s，3H)，2.42(s，3H)，2.01(br s，5H)，1.72(s，3H)，1.58～1.62(m，2H)，1.45～1.47(m，2H)，1.04(s，6H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ190.92，167.03，158.75，153.51，150.28，148.50，140.38，137.66，137.12，134.65，131.83，130.21，129.31，129.16，124.70，122.55，118.61，112.65，112.61，39.57，34.25，33.11，28.94，26.82，21.75，19.18，13.89，12.96.
實(shí)施例122-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基苯基2-氧代丁酸酯(KCBG38)向EDCI(0.046g，0.24mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(5mL)所得到的溶液中加入2-氧代丁酸(0.025g，0.24mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(5mL)所得到的溶液。在室溫下將該溶液攪拌0.5小時(shí)。向該混合物中加入2.2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]-5-羥基苯基丁酸酯(KCBG10)(0.05g，0.12mmol)和DMAP(催化量)溶于無(wú)水CH2Cl2(2mL)所得到的溶液。將所得溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。將該溶液加熱至30℃并再攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)體系用EtOAc(30mL)稀釋、用H2O(2×30mL)洗滌、用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠閃式柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶4)純化粗化合物而得到2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]-5-羥基苯基-2-氧代丁酸酯(KCBG38，0.021g，35％)、為一種淡黃色固體。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ9.74(s，1H，OH)，7.41(br s，1H) 7.15(dd，1H，J＝14.90)，6.67～6.75(m，3H)，6.19～6.33(m，4H)，5.87(s，1H)，3.01(q，2H，J＝7.42)，2.44(s，3H)，2.01(br s，5H)，1.72(s，3H)，1.58～1.62(m，2H)，1.45～1.47(m，2H)，1.17～1.29(m，3H)，1.04(s，6H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ194.19，166.70，159.18，139.98，138.70，137.19，134.98，131.31，130.12，129.42，128.93，125.11，122.15，119.56，112.42，111.75，39.59，34.27，33.12，33.07，28.96，21.77，19.21，13.84，12.96.
實(shí)施例132-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]-5-羥基苯基(二甲氨基)乙酸酯(KCBG23)向EDCI(0.046g，0.24mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(5mL)所得到的溶液中加入N，N-二甲基甘氨酸(glysine)(肌氨酸，0.025g，0.24mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(5mL)所得到的溶液。在室溫下將該溶液攪拌0.5小時(shí)。向該混合物中加入2.2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基苯基丁酸酯(KCBG10)(0.051g，0.12mmol)和DMAP(催化量)溶于無(wú)水DMF(2mL)所得到的溶液。將所得溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。將該溶液加熱至30℃并再攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)體系用EtOAc(30mL)稀釋、用H2O(2×30mL)洗滌、用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠閃式柱色譜法(EtOAc∶己烷＝2∶1)純化粗化合物而得到2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基苯基(二甲氨基)乙酸酯(KCBG23，0.045g，75％)、為一種淡黃色固體。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ9.37(s，1H，OH)，8.01(d，NH，J＝9.48)，7.12(dd，1H，J＝14.90)，6.63～6.83(m，2H)，6.11～6.40(m，5H)，6.00(s，1H)，3.05(s，2H)，2.40(s，3H)，2.30(s，6H)，2.03(brs，5H)，1.72(s，3H)，1.58～1.62(m，2H)，1.45～1.47(m，2H)，1.04(s，6H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.34，164.66，159.67，154.09，142.40，140.92，137.59，137.05，134.32，132.58，130.32，129.43，129.22，123.99，121.83，115.96，113.44，109.97，63.12，55.66，45.84，39.53，34.22，33.05，29.15，28.92，21.73，19.14，14.10，12.95.
實(shí)施例142-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]-5-羥基苯基-3-羥基丁酸酯(KCBG39)向EDCI(0.046g，0.24mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(5mL)所得到的溶液中加入3-羥基丁酸(0.023mL，0.24mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(2mL)所得到的溶液。在室溫下將該溶液攪拌0.5小時(shí)。向該混合物中加入2.2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基苯基丁酸酯(KCBG10，0.051g，0.12mmol)和DMAP(催化量)溶于無(wú)水CH2Cl2(2mL)所得到的溶液。將所得溶液在室溫下攪拌1小時(shí)、加熱至30℃并再攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)體系用EtOAe(30mL)稀釋，然后將有機(jī)層用H2O(2×30mL)洗滌、用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠閃式柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶1)純化粗化合物而得到2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基苯基-3-羥基丁酸酯(KCBG39，0.045g，73％)、為一種淡黃色固體。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ8.49(br s，1H)，8.17(br s，1H)，6.91～7.04(m，3H)，6.08～6.32(m，4H)，5.82(s，1H)，4.27～4.32(m，1H)，2.62～2.76(m，2H)，2.44(s，3H)，2.01(br s，5H)，1.72(s，3H)，1.58～1.62(m，2H)，1.45～1.47(m，2H)，1.20～131(m，3H)，1.04(s，6H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.06，169.23，150.94，139.28，137.66，137.19，135.47，130.39，129.93，129.49，129.00，128.50，121.50，119.31，116.03，64.23，43.78，42.96，39.54，34.21，33.06，28.91，23.28，22.54，21.71，19.16，13.69，12.85.
實(shí)施例152-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-丙酰氧基苯基丙酸酯(KCBG14)和2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基苯基丙酸酯(KCBG15)將(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基]-(2，4-二羥基)苯基酰胺(KCBG08)(0.051g，0.12mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(15mL)，并加入NMM(0.020ml，0.18mmol)。在0℃下向所得混合物中逐滴加入丙酰氯(0.016ml，0.18mmol)并攪拌0.5小時(shí)。將該混合物用H2O(2×20mL)洗滌、用CH2Cl2提取。將有機(jī)層用MgSO4干燥并在真空中蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶5)純化殘余物而得到2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]-5-丙酰氧基苯基丙酸酯(KCBG14，0.023g，35％)和2-[(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基苯基丙酸酯(KCBG15，0.028g，43％)、為黃色固體。
2-[(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-丙酰氧基苯基丙酸酯(KCBG14)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ8.24(bsr，1H)，7.16(br s，1H)，6.94～7.02(m，4H)，6.09～6.32(m，4H)，5.75(s，1H)，2.55(q，4H，J＝7.38)，2.41(s，3H)，2.01(br s，5H)，1.72(s3H)，1.58～1.62(m，2H)，1.45～1.47(m，2H)，1.247(t，3H，J＝7.38)，1.245(t，3H，J＝7.41)，1.02(s，6H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.98，170.81，139.46，137.60，137.15，136.66，134.92，130.62，130.38，130.38，129.91，129.29，128.78，127.51，126.13，119.09，115.75，39.57，34.23，33.01，29.94，28.86，25.81，21.67，21.00，19.12，18.33，18.26，13.82，12.89.
2-[(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基苯基丙酸酯1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ9.58(s，1H，OH)，7.40(s，1H，NH)，7.05(dd，1H，J＝14.90)，6.86(d，1H，J＝8.56)，6.75(d，1H，J＝2.60)，6.60(dd，1H，J＝8.60，2.60)，6.10～6.35(m，4H)，5.86(s，1H)，2.58(q，2H，J＝7.35)，2.42(s，3H)，2.01(br s，5H)，1.72(s 3H)，1.58～1.62(m，2H)，1.45～1.47(m，2H)，1.21～1.29(t，3H，J＝7.44)，1.02(s，6H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ172.69，165.90，151.86，149.11，148.89，140.02，137.66，137.16，134.88，131.40，130.09，129.39，128.93，123.96，122.34，119.14，113.33，112.82，39.55，34.24，33.89，29.88，28.92，21.73，19.25，19.17，13.80，13.71，12.93.
實(shí)施例162-[(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-(3-甲基丁酰氧基)苯基-3-甲基丁酸酯(KCBG16)和2-[(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基苯基-3-甲基丁酸酯(KCBG17)將(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；鵠-(2，4-二羥基)苯基酰胺(KCBG08)(0.051g，0.12mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(15mL)，并加入NMM(0.020ml，0.18mmol)。在0℃下向所得混合物中逐滴加入異戊酰氯(0.016ml，0.18mmol)并攪拌0.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用CH2Cl2提取并用H2O(2×20mL)洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥并在真空中蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶5)純化殘余物而得到2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-(3-甲基丁酰氧基)苯基-3-甲基丁酸酯(KCBG16，0.027g，38％)和2-[(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]-5-羥基苯基-3-甲基丁酸酯(KCBG17，0.028g，45％)。
2-[(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]-5-(3-甲基丁酰氧基)苯基-3-甲基丁酸酯1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ8.24(br s，1H)，7.18(br s，1H)，6.92～7.02(m，4H)，6.09～6.32(m，4H)，5.73(s，1H)，2.42～2.49(m，4H)，2.41(s，3H)，2.21～2.25(m，2H)，2.01(br s，5H)，1.72(s 3H)，1.58～1.62(m，2H)，1.45～1.47(m，2H)，1.03～1.08(m，12H)，1.02(s，6H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.27，170.30，151.33，140.42，139.56，137.68，137.21，135.03，130.90，130.79，130.57，129.98，129.40，128.80，127.72，122.65，119.23，115.78，43.19，39.55，34.24，33.07，32.69，30.02，29.67，28.93，25.90，25.73，22.38，21.73，21.05，19.52，19.18，17.54，13.7l，12.89.
2-[(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基苯基-3-甲基丁酸酯(KCBG17)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ9.59(s，1H，OH)，7.39(s，1H，NH)，7.04(dd，1H，J＝14.90)，6.86(d，1H，J＝8.56)，6.75(d，1H，J＝2.60)，6.60(dd，1H，J＝8.60，2.60)，6.10～6.35(m，4H)，5.86(s，1H)，2.39～2.42(m，2H)，2.42(s，3H)，2.01(brs，5H)，1.72(s，3H)，1.58～1.62(m，2H)，1.45～1.47(m，2H)，0.98～1.05(m，6H)，1.02(s，6H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.94，166.89，153.16，152.73，150.15，149.09，139.98，137.67，137.19，134.91，131.37，130.08，129.40，128.91，124.02，122.51，120.54，119.11，118.84，113.23，112.88，105.15，43.31，43.25，39.56，34.24，33.09，29.67，28.94，25.89，22.37，21.74，19.18，13.82，12.93.
實(shí)施例17[(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-戊酰氧基苯基戊酸酯(KCBG18)和2-[(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]-5-羥基苯基戊酸酯(KCBG19)將(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；鵠-(2，4-二羥基)苯基酰胺(KCBG08)(0.051g，0.12mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(15mL)并加入NMM(0.020ml，0.18mmol)。在0℃下向所得混合物中逐滴加入戊酰氯(0.021ml，0.18mmol)并攪拌0.5小時(shí)。將該混合物用CH2Cl2提取并用H2O(2×20mL)洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥并在真空中蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶5)純化殘余物而得到2-[(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-戊酰氧基苯基戊酸酯(KCBG18，0.026g，36％)和2-[(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]-5-羥基苯基戊酸酯(KCBG19，0.028g，45％)。
-5-戊酰氧基苯基戊酸酯(KCBG18)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ8.24(br s，1H)，7.13(br s，1H)，6.93～7.02(m，4H)，6.09～6.32(m，4H)，5.73(s，1H)，2.554(t，2H，J＝7.43)，2.557(t，2H，J＝7.44)，2.41(s，3H)，2.01(br s，5H)，1.79～1.68(m，4H)，1.72(s，3H)，1.58～1.62(m，2H)，1.45～1.47(m，2H)，1.02(s，6H)，0.88～1.01(m，6H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.99，171.01，153.10，151.22，139.51，137.67，137.21，135.03，130.75，129.95，129.40，128.65，127.70，120.54，119.14，118.76，115.71，105.15，39.54，34.22，34.00，33.06，28.92，26.28，26.92，26.87，22.23，22.19，2172，19.17，13.71，13.69，12.89.
2-[(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基苯基戊酸酯(KCBG19)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ9.61(s，1H，OH)，7.52(s，1H，NH)，7.05(dd，1H，J＝14.90)，6.86(d，1H，J＝8.60)，6.73(d，1H，J＝2.50)，6.57(dd，1H，J＝8.60，2.50)，6.10～6.35(m，4H)，5.86(s，1H)，2.54(t，2H，J＝7.40)，2.41(s，3H)，2.01(brs，5H)，1.71～1.89(m，2H)，1.72(s 3H)，1.58～1.62(m，2H)，1.45～1.47(m，4H)，1.02(s，6H)，0.93～1.03(m，3H)13C NMR(100MHz，CDCl3)δ172.67，166.90，152.78，150.17，149.16，140.02，137.66，137.18，134.89，131.41，130.10，129.39，128.92，123.98，122.51，119.07，113.23，112.90，39.56，34.24，34.09，33.01，28.94，26.97，22.21，2174，19.18，13.83，13.72，12.94.
實(shí)施例18[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠-(2-氯-4-羥基苯基)酰胺(KCBG27)向4-氨基-3-氯苯酚(0.086g，0.48mmol)溶于無(wú)水DMF(5mL)所得到的溶液中加入EDCI(0.092g，0.48mmol)。在室溫下將該溶液攪拌0.5小時(shí)。向該混合物中加入視黃酸(0.072g，0.24mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(10mL)所得到的溶液和DMAP(催化量)。將所得溶液攪拌1小時(shí)、加熱至30℃并再攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)體系用EtOAc(50mL)提取、用H2O(2×50mL)洗滌、用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠閃式柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶4)純化粗化合物而得到[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠-(2-氯-4-羥基)苯基酰胺(KCBG27，0.030g，42％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.93(d，1H，J＝8.56)，7.37(br s，1H)，7.05(dd，1H，J＝14.90)，6.94(d，1H，J＝2.60)，6.73(dd，1H，J＝8.80，2.60)，6.10～6.45(m，5H)，5.86(s，1H)，2.41(s，3H)，2.01(br s，5H)，1.72(s 3H)，1.58～1.62(m，2H)，1.45～1.47(m，2H)，1.02(s，6H).
實(shí)施例193-氯-4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠苯基丁酸酯(KCBG28)向[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠-(2-氯-4-羥基苯基)酰胺(KCBG27)(0.08g，0.18mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(5mL)所得到的溶液中加入NMM(0.024mL，0.23mmol)。在0℃下向所得混合物中逐滴加入丁酰氯(0.024mL，0.23mmol)的無(wú)水CH2Cl2(5mL)溶液并攪拌0.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用EtOAc(50mL)提取并用H2O(2×30mL)洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥并在真空中蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶5)純化殘余物而得到3-氯-4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己1-烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠苯基丁酸酯(KCBG28，0.008g，89％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ8.52(d，1H，J＝8.90)，7.58(s，1H)，6.96～7.25(m，3H)，6.10～6.35(m，4H)，5.84(s，1H)，2.54(t，2H，J＝7.40)，2.41(s，3H)，2.01(br s，5H)，1.71～1.89(m，2H)，1.72(s 3H)，1.58～1.62(m，2H)，1.45～1.47(m，2H)，0.96～1.09(m，3H)，1.02(s，6H).
II.兒茶酚衍生物的制備實(shí)施例20
4-氨基苯-1，2-二醇(KYJ3-018)在室溫下向4-硝基兒茶酚(0.052g，0.33mmol)溶于MeOH(2mL)所得到的溶液中加入Pd/C(10％，0.005g)。在H2環(huán)境中攪拌30分鐘后，將該反應(yīng)混合物過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)而得到4-氨基苯-1，2-二醇(0.048g，100％)、為一種白色固體。
實(shí)施例212-[(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；被鵠-(3，4-二羥基苯基)酰胺(KYJ3-020)向EDCI(0.076g，0.39mmol)溶于無(wú)水DMF(5mL)所得到的冷卻溶液(0℃)中加入視黃酸(0.10g，0.33mmol)。在室溫下將該溶液攪拌0.5小時(shí)。向該混合物中加入4-氨基兒茶酚(0.048g，0.39mmol)和DMAP(催化量)溶于無(wú)水DMF(5mL)所得到的溶液并在室溫下攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)體系用EtOAc(30mL)提取、用H2O(2×30mL)洗滌、用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠閃式柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶4)純化粗化合物而得到2-[(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-(3，4-二羥基苯基)酰胺(KYJ3-020，0.093g，69％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.67(s，1H)，7.26(s，1H)，7.05(dd，1H，J＝14.90)，6.78(d，1H，J＝8.50)，6.55(dd，1H，J＝8.50，2.50)，6.10～6.35(m，4H)，5.81(s，1H)，2.36(s，3H)，2.01(br s，5H)，1.72(s 3H)，1.58～1.62(m，2H)，1.45～1.49(m，2H)，1.02(s，6H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.26，166.17，150.29，144.18，141.93，139.42，137.69，137.25，135.01，130.61，130.13，129.96，129.46，128.58，121.13，114.77，112.55，109.13，60.43，39.58，34.24.33.09，28.94，21.74，21.04，19.20，14.17，14.00，12.89.
實(shí)施例222-丁酰氧基-5-(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠苯基丁酸酯(KCBG34)和
5-(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]-2-羥基苯基丁酸酯(KCBG35)向KYJ3-020(0.051g，0.12mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(15mL)所得到的溶液中加入NMM(0.019g，0.18mmol)。在0℃下向所得混合物中逐滴加入丁酰氯(0.019mL，0.18mmol)的無(wú)水CH2Cl2(5mL)溶液并攪拌0.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用H2O(2×20mL)洗滌。將有機(jī)層用MgSO4并在真空中蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶5)純化殘余物而得到2-丁酰氧基-5-(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]苯基丁酸酯(KCBG34，19mg，30％)和5-(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-2-羥基苯基丁酸酯(KCBG35，28mg，50％)。
實(shí)施例232-丁酰氧基-5-硝基苯基丁酸酯(KYJ2-181A)和2-羥基-5-硝基苯基丁酸酯(KYJ2-181B)。
向4-硝基兒茶酚(1.0g，6.44mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(30mL)所得到的溶液中加入TEA(三乙胺，1.34mL，9.67mmol)。在0℃下向所得混合物中逐滴加入丁酰氯(1.0mL，9.67mmol)的無(wú)水CH2Cl2(2mL)溶液并攪拌0.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用H2O(2×30mL)洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥并在真空中蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶6)純化殘余物而得到2-丁酰氧基-5-硝基苯基丁酸酯(KYJ2-181A，0.58g，30％)和2-羥基-5-硝基苯基丁酸酯(KYJ2-181B，1.1g，69％)。
2-丁酰氧基-5-硝基苯基丁酸酯(KYJ2-181A)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ8.12～8.16(m，2H)，7.38(d，1H，J＝8.70)，2.56(t，4H，J＝7.31)，1.73～1.84(m，4H)，1.051(t，3H，J＝7.45)，1.05(t，3H，J＝7.43).
2-羥基-5-硝基苯基丁酸酯(KYJ2-181B)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，8.02～8.07(m，1H)，7.80～7.83(m，1H)，7.03(d，1H，J＝7.50)，2.65(t，2H，J＝7.35)，1.77～1.88(m，2H)，1.07(t，3H，J＝7.35).
實(shí)施例244-氨基兒茶酚-1，2-二丁酸酯(KYJ2-183A)在室溫下向KYJ2-181A(0.1g，0.51mmol)溶于MeOH(5mL)所得到的溶液中加入Pd/C(10％，0.015g)。在H2氣環(huán)境中攪拌0.5小時(shí)后，將該反應(yīng)體系過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)而得到4-氨基兒茶酚-1，2-二丁酸酯(KYJ2-183A，0.13g，100％)、為一種白色固體。
實(shí)施例252-丁酰氧基-5-(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠苯基丁酸酯(KCBG34)向EDCI(0.12g，0.61mmol)溶于無(wú)水DMF(3mL)所得到的冷卻溶液(0℃)中加入視黃酸(0.15g，0.51mmol)。在室溫下將該溶液攪拌0.5小時(shí)。向該混合物中加入KYJ2-183A(0.13g，0.51mmol)溶于無(wú)水DMF(5mL)所得到的溶液和DMAP(催化量)并在室溫下攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)體系用EtOAc(50mL)提取、用H2O(2×50mL)洗滌、用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶5)純化粗化合物而得到2-丁酰氧基-5-(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠苯基丁酸酯(KCBG34，0.20g，75％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.65(br s，1H)，7.45(br s，1H)，6.92～7.01(m，4H)，6.10～6.31(m，4H)，5.72(s，1H)，2.40～2.54(m，4H)，2.41(s，3H)，2.01(br s，5H)，1.71～1.82(m，4H)，1.72(s 3H)，1.58～1.62(m，2H)，1.45～1.47(m，2H)，0.96～1.09(m，6H)，1.02(s，6H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.38，171.32，165.09，150.74，141.91，139.25，137.69，137.25，136.91，135.38，130.38，129.88，128.49，128.49，123.22，121.19，117.30，114.69，39.55，35.82，34.22，33.06，29.65，28.91，21.70，19.18，18.37，18.35，13.65，13.62，12.86.
實(shí)施例265-氨基-2-羥基-苯基丁酸酯(KYJ2-183B)在室溫下向KYJ2-181B(0.10g，0.44mmol)溶于MeOH(5mL)所得到的溶液中加入Pd/C(10％，0.010g)。在H2氣環(huán)境中攪拌30分鐘后，將該反應(yīng)體系過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)而得到5-氨基-2-羥基苯基丁酸酯(KYJ2-183B，0.086g，100％)、為一種白色固體。
實(shí)施例275-(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-2-羥基苯基丁酸酯(KCBG35)向EDCI(0.12g，0.61mmol)溶于無(wú)水DMF(3mL)所得到的冷卻溶液(0℃)中加入視黃酸(0.13g，0.44mmol)。在室溫下將該溶液攪拌0.5小時(shí)。向該混合物中加入4-氨基兒茶酚-2-丁酸酯(KYJ2-183B，0.086g，0.44mmol)溶于無(wú)水DMF(5mL)所得到的溶液和DMAP(催化量)并在室溫下攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)體系用EtOAc(50mL)提取、用H2O(2×50mL)洗滌、用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶5)純化粗化合物而得到5-(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-2-羥基苯基丁酸酯(KCBG35，0.14g，68％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.58(br s，1H)，7.48(br s，1H)，6.83～7.01(m，3H)，6.60(d，1H，J＝8.80)，6.10～6.31(m，4H)，5.81(s，1H)，2.57(t，2H，J＝7.35)，2.41(s，3H)，2.01(br s，5H)，1.71～1.89(m，2H)，1.72(s 3H)，1.58～1.62(m，2H)，1.45～1.47(m，2H)，1.02(s，6H)，1.01～1.08(m，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.78，164.98，148.41，138.39，139.34，137.17，136.95，135.52，135.46，129.44，129.33，127.86，122.29，122.17，110.36，108.33，35.54，33.89，32.72，28.61，21.42，18.85，18.11，18.06，13.34，13.24，12.54.
實(shí)施例282-丁酰氨基-4-硝基苯基丁酸酯(KYJ3-007A)和2-氨基N-(2-羥基-5-硝基苯基)丁酰胺(KYJ3-007B)。
向2-氨基-4-硝基苯酚(1.01g，6.48mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(30mL)所得到的溶液中加入TEA(三乙胺，1.35mL，9.72mmol)。在0℃下向所得混合物中逐滴加入丁酰氯(0.95mL，9.72mmol)的無(wú)水CH2Cl2(5mL)溶液并攪拌0.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用H2O(2×30mL)洗滌。將有機(jī)層用MgSO4并在真空中蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶4)純化殘余物而得到2-丁酰氨基-4-硝基苯基丁酸酯(KYJ3-007A，0.70g，36.8％)和2-氨基N-(2-羥基-5-硝基苯基)丁酰胺(KYJ3-007B，0.91g，63％)。
實(shí)施例292-丁酰氨基-4-硝基苯基丁酸酯(KYJ3-007A)。
向2-氨基-4-硝基苯酚(0.51g，3.24mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(20mL)所得到的溶液中加入TEA(三乙胺，1.81mL，12.96mmol)。在0℃下向所得混合物中逐滴加入丁酰氯(1.23mL，12.96mmol)的無(wú)水CH2Cl2(5mL)溶液并攪拌0.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用H2O(2×30mL)洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥并在真空中蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物從EtOAc∶己烷(1∶3)中重結(jié)晶而得到2-丁酰氨基-4-硝基苯基丁酸酯(KYJ3-007A，0.90g，95％)、為一種白色針狀結(jié)晶。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ9.23(br s，1H)，8.00(dd，1H，J＝9.01，2.82)，7.34(d，2H，J＝9.01)，2.66(t，2H，J＝7.33)，2.39(t，2H，J＝7.33)，1.71～1.88(m，4H)，1.055(t，3H，J＝7.34)，1.053(t，3H，J＝7.33).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.13，170.19，145.34，144.18，130.58，122.42，119.15，117.31，39.48，36.06，18.71，18.33，13.62，13.55.
實(shí)施例302-氨基N-(2-羥基-5-硝基苯基)丁酰胺(KYJ3-007B)在0℃-10℃的溫度下向2-氨基-4-硝基苯酚1，2-二丁酸酯(KYJ3-007A，0.5g)溶于無(wú)水CH2Cl2(5mL)和MeOH(2mL)所得到的溶液中加入K2CO3細(xì)粉(0.5g)。在攪拌0.5小時(shí)后，將該反應(yīng)體系用CH2Cl2(30mL)提取并H2O(20mL)洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥并在真空中蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物從EtOAc/己烷(1∶3)中重結(jié)晶而得到2-氨基N-(2-羥基-5-硝基苯基)丁酰胺(KYJ3-007B，0.34g，89％)、為一種淡棕色固體。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ8.91(br s，1H)，8.80(br s，1H)，7.81～7.87(m，1H)，6.97(dd，1H，J＝8.80，0.88)，2.43(t，2H，J＝7.28)，1.68～1.79(m，2H)，1.00(t，3H，J＝7.24).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ174.56，154.85，149.02，135.07，125.72，122.95，120.06，118.06，115.55，114.09，111.16，38.76，19.08，13.59.
實(shí)施例314-氨基-2-丁酰氨基苯基丁酸酯(KYJ3-056)在室溫下向KYJ3-007A(2.21g，7.47mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(2mL)和MeOH(10mL)所得到的溶液中加入Pd/C(10％，0.15g)。在H2氣環(huán)境中攪拌0.5小時(shí)后，將該反應(yīng)體系過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)而得到4-氨基-2-丁酰氨基苯基丁酸酯(KYJ3-056，1.97g，100％)、為一種淡棕色油。
實(shí)施例322-丁酰氨基-4-(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-苯基丁酸酯(KCBG42)向視黃酸(2.24g，7.45mmol)溶于無(wú)水DMF(5mL)所得到的冷卻溶液(0℃)中加入EDCI(1.71g，8.94mmol)。在室溫下將該溶液攪拌0.5小時(shí)。向該混合物中加入KYJ3-056(1.97g，7.45mmol)溶于無(wú)水DMF(5mL)所得到的溶液和DMAP(催化量)并在室溫下攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)體系用EtOAc(100mL)提取、用H2O(2×100mL)洗滌、用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶5)純化粗化合物而得到2-丁酰氨基-4-(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠苯基丁酸酯(KCBG42，2.43g，68％)、為一種黃色固體。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.89(d，2H，J＝6.85)，7.54(d，1H，J＝8.75)，7.35(br s，1H)，6.90～7.03(m，3H)，6.10～6.31(m，4H)，5.74(s，1H)，2.54(t，2H，J＝7.32)，2.4l(s，3H)，2.31(t，2H，J＝7.44)，2.01(br s，5H)，1.71～1.82(m，4H)，1.72(s 3H)，1.58～1.62(m，2H)，1.45～1.47(m，2H)，0.96～1.09(m，6H)，1.02(s，6H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.74，171.60，165.23，150.34，139.03，137.70，137.39，137.32，136.51，135.59，130.13，129.84，129.60，129.39，128.34，122.22，121.50，116.98，115.23，39.56，39.30，36.03，34.23，33.07，28.93，21.72，19.20，19.02，18.45，13.70，13.65，13.62，12.86.
實(shí)施例33N-(5-氨基-2-羥基苯基)丁酰胺(KYJ3-057)在室溫下向KYJ3-007B(2.02g，9.00mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(2mL)和MeOH(10mL)所得到的溶液中加入Pd/C(10％，0.15g)。在H2氣環(huán)境中攪拌4小時(shí)后，將該反應(yīng)體系過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)而得到N-(5-氨基-2-羥基苯基)丁酰胺(KYJ3-057，1.56g，89％)、為一種淡棕色固體。
實(shí)施例34(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-(3-丁酰氨基-4-羥基)苯基酰胺(KCBG41)向視黃酸(2.39g，7.98mm0l)溶于無(wú)水DMF(5mL)所得到的冷卻溶液(0℃)中加入EDCI(1.83g，9.57mmol)。在室溫下將該溶液攪拌0.5小時(shí)。向該混合物中加入KYJ3-057(1.56g，7.98mmol)溶于無(wú)水DMF(5mL)所得到的溶液和DMAP(催化量)并在室溫下攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)體系用EtOAc(100mL)提取、用H2O(2×100mL)洗滌、用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶5)純化粗化合物而得到(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]-(3-丁酰氨基-4-羥基)苯基酰胺(KCBG41，2.23g，59％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.72(bs，1H)，7.20(bs，1H)，7.12(dd，1H，J＝14.9)，6.90(d，1H，J＝8.7)，6.12～6.43(m，6H)，6.00(s，1H)，2.41(s，3H)，2.32(t，2H，J＝7.44)，2.01(bs，5H)，1.72(s3H)，1.58～1.76(m，4H)，1.45～1.47(m，2H)，1.02(s，6H)，0.95～1.01(t，3H，J＝7.38).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.02，165.21，156.63，144.56，140.91，137.60，137.04，134.36，132.56，132.10，130.54，130.32，129.42，129.20，122.48，116.02，110.36，108.17，39.77，39.54，34.22，33.09，28.92，21.72，19.15，18.92，14.13，13.63，12.95.
實(shí)施例35[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠-(3-羥基-4-甲氧基苯基)酰胺(KCBG025)向5-氨基-2-甲氧基苯酚(0.066g，0.48mmol)溶于無(wú)水DMF(10mL)所得到的溶液中加入EDCI(0.092g，0.48mmol)。在室溫下將該溶液攪拌0.5小時(shí)。向該混合物中加入視黃酸(0.072g，0.24mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(10mL)所得到的溶液和DMAP(催化量)，在室溫下攪拌1小時(shí)并加熱至30℃4小時(shí)。將該反應(yīng)體系用EtOAc(50mL)提取、用H2O(2×50mL)洗滌、用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶4)純化粗化合物而得到[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠-(3-羥基-4-甲氧基苯基)酰胺(KCBG25，0.054g，54％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.04～7.07(m，2H)，7.05(dd，1H，J＝14.90)，6.79(d，1H，J＝8.64)，6.10～6.30(m，4H)，5.77(s，1H)，3.86(s，3H)，2.41(s，3H)，2.01(brs，5H)，1.72(s 3H)，1.58～1.62(m，2H)，1.45～1.47(m，2H)，1.02(s，6H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ150.32，145.73，139.18，137.72，135.34，130.29，129.91，129.55，128.58，127.69，127.00，121.33，110.85，107.13，56.20，39.58，34.25，33.10，28.96，21.76，19.22，18.19，13.60，12.90.
實(shí)施例365-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠-氨基-2-甲氧基苯基丁酸酯(KCBG26)向5-氨基-(N-視黃基)-2-甲氧基苯酚(0.10mL，0.25mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(5mL)所得到的溶液中加入NMM(0.033mL，0.31mmol)。在0℃下向所得混合物中逐滴加入丁酰氯(0.032mL，0.31mmol)的無(wú)水CH2Cl2(5mL)溶液并攪拌0.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用EtOAc(50mL)提取并用H2O(2×30mL)洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥并在真空中蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAe∶己烷＝1∶5)純化粗產(chǎn)物而得到5-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠-氨基-2-甲氧基苯基丁酸酯(KCBG26，0.097g，79％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.42(br s，1H)，7.31(br s，1H)，7.15～7.25(m，1H)，7.05(dd，1H，J＝14.90)，6.85(d，1H，J＝8.64)，6.10～6.35(m，4H)，5.70(s，1H)，2.57(t，2H，J＝7.35)，2.41(s，3H)，2.01(br s，5H)，1.71～1.89(m，2H)，1.72(s 3H)，1.58～1.62(m，2H)，1.45～1.47(m，2H)，0.96～1.09(m，3H)，1.02(s，6H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ172.21，164.95，150.24，147.44，139.37，139.13，137.68，137.25，135.42，131.81，130.20，129.88，129.52，128.41，121.28，117.69，115.30，112.34，50.96，39.54，35.83，34.22，33.06，28.91，25.86，21.72，21.06，18.49，13.57，12.86.
III.HPR衍生物的制備實(shí)施例37(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]-4-羥基苯基酰胺(HPR)向視黃酸(1.01g，3.33mmol)溶于無(wú)水DMF(5mL)所得到的溶液中加入EDCI(0.76g，3.99mmol)。在室溫下將該溶液攪拌0.5小時(shí)。向該混合物中加入4-氨基苯酚(0.43g，3.99mmol)溶于無(wú)水DMF(5mL)所得到的溶液和DMAP(催化量)并在室溫下攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)體系用EtOAc(50mL)提取、用H2O(2×50mL)洗滌、用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶4)純化粗化合物而得到(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]-4-羥基苯基酰胺(HPR，1.01g，78％)。
實(shí)施例38(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-4-羥基苯基酰胺(HPR)在氬氣環(huán)境中將無(wú)水DMF(2mL)和SOCl2(0.072mL，0.99mmol)的混合物攪拌1小時(shí)。向該溶液中加入視黃酸(0.10g，0.33mmol)的無(wú)水DMF(2mL)溶液。在0℃弱光中攪拌45分鐘后，將澄清的深紅色視黃酰氯溶液逐滴加入到三乙胺(0.14mL，0.99mmol)和4-氨基苯酚(0.10g，0.66mmol)溶于干燥的脫氣DMF(2mL)中所得到的冷卻溶液中。將該溶液逐滴加入到預(yù)先制備的溶液中。將所得溶液攪拌1小時(shí)，同時(shí)將其保持在0℃。用NH4Cl(水溶液)使該反應(yīng)驟停、用EtOAc(30mL)提取。將該提取物用H2O(2×30mL)洗滌、用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶4)純化殘余物而得到(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-4-羥基苯基酰胺(HPR，0.12g，96％)、為一種黃色固體。
實(shí)施例39N-(4-氨基-苯基)丁酰胺(KYJ3-006-2)向1，4-苯二胺(0.5g，4.62mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(15mL)所得到的溶液中加入NMM(0.51mL，4.62mmol)。在0℃下向所得混合物中逐滴加入丁酰氯(0.45mL，4.62mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(5mL)所得到的溶液，并攪拌0.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用CH2Cl2(20mL)提取并用H2O(20mL)洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥并在真空中蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶3)純化殘余物而得到N-(4-氨基苯基)丁酰胺(KYJ3-006-2，0.31g，36％)、為-種無(wú)色油。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.28(d，2H，J＝8.60)，7.09(br s，1H)，6.65(d，2H，J＝8.60)，2.30(t，2H，J＝7.44)，1.75(q，2H，J＝7.45)，1.00(t，3H，J＝7.44).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.03，143.08，129.29，121.98，115.36，39.45，19.15，13.75實(shí)施例40(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-(4-丁酰氨基)苯基酰胺(KCBG40)向視黃酸(0.50g，1.68mmol)溶于無(wú)水DMF(5mL)所得到的冷卻溶液(0℃)中加入EDCI(0.38g，2.01mmol)并在室溫下攪拌0.5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入KYJ3-006-2(0.30g，1.68mmol)溶于無(wú)水DMF(5mL)所得到的溶液和DMAP(催化量)。在室溫下攪拌4小時(shí)后，將該反應(yīng)體系用EtOAc(30mL)提取、用H2O(2×30mL)洗滌、用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶5)純化粗化合物而得到(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-(4-丁酰氨基)苯基酰胺(KCBG40，0.46g，60％)。
實(shí)施例41(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-(4-丁酰氨基)苯基酰胺(KCBG40)向4-硝基苯胺(1.01g，7.23mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(20mL)所得到的溶液中加入NMM(0.95mL，8.68mmol)。在0℃下向該反應(yīng)混合物中逐滴加入丁酰氯(1.00mL，8.68mmol)。攪拌0.5小時(shí)后，將該反應(yīng)體系用CH2Cl2(20mL)提取、用H2O(30mL)洗滌、用Na2SO4干燥并在真空中蒸發(fā)而得到N-(4-硝基苯基)丁酰胺(1.50g，100％)、為一種白色固體。
在室溫下向4-硝基苯胺-1-丁酸酯(1.50g，7.20mmol)溶于MeOH(10mL)和CH2Cl2(2mL)所得到的溶液中加入Pd/C(10％，0.12g)。在H2氣環(huán)境中攪拌3小時(shí)后，將該反應(yīng)體系過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)而得到N-(4-氨基苯基)丁酰胺(1.28g，100％)、為一種淡棕色固體。
向視黃酸(2.16g，7.20mmol)溶于無(wú)水DMF(5mL)所得到的冷卻溶液(0℃)中加入EDCI(1.65g，8.64mmol)的無(wú)水DMF(2mL)溶液并在室溫下攪拌0.5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入N-(4-氨基苯基)丁酰胺(1.28g，7.20mmol)溶于無(wú)水DMF(5mL)所得到的溶液和DMAP(催化量)。在室溫下攪拌4小時(shí)后，將該反應(yīng)體系用EtOAc(100mL)提取、用H2O(2×100mL)洗滌、用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶5)純化粗化合物而得到(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]-(4-丁酰氨基)苯基酰胺(KCBG40，2.09g，63％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.39～7.49(m，4H)，7.12(dd，1H，J＝14.90)，6.90(d，1H，J＝8.70)，6.09～6.35(m，4H)，5.91(s，1H)，2.39(s，3H)，2.32(t，2H，J＝7.45)，2.01(brs，5H)，1.72(s 3H)，1.58～1.76(m，4H)，1.45～1.47(m，2H)，1.02(s，6H)，0.95～1.01(t，3H，J＝7.45).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.70，139.25，137.69，137.26，135.35，130.36，129.93，129.52，128.50，120.95，120.70，39.57，39.38，34.24，33.08，28.94，21.74，19.20，19.08，13.75，13.69，12.89.
實(shí)施例424-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯基-2-氧代丙酸酯(KCBG45)向丙酮酸(0.017mL，0.24mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(5mL)所得到的溶液中加入EDCI(0.047g，0.24mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(2mL)所得到的溶液并在室溫下攪拌0.5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入HPR(0.047g，0.12mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(2mL)所得到的溶液和DMAP(催化量)。在室溫下攪拌1小時(shí)并加熱至30℃3小時(shí)后，將該反應(yīng)體系用EtOAc(30mL)提取、用H2O(2×30mL)洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶4)純化粗化合物而得到4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯基-2-氧代丙酸酯(KCBG45，0.028g，52％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.60(d，2H，J＝8.90Hz)，7.13(d，2H，J＝8.90Hz)，7.01(dd，1H，J＝14.80Hz)，6.09～6.32(m，4H)，5.78(s，1H)，2.59(s，3H)，2.43(s，3H)，2.01(br s，5H)，1.72(s，3H)，1.56～1.68(m，2H)，1.44～1.49(m，2H)，1.03(s，6H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ191.03，158.98，151.30，145.86，139.56，137.68，137.21，136.71，135.98，135.07，130.76，130.00，129.43，128.67，121.39，120.62，39.55，34.24，33.08，29.68，28.94，26.82，21.74，19.18，13.73，12.91.
MSm/z(％)＝69(100)，109(92)，149(95)，201(25)，255(128)，391(28)，461(16，M+).
實(shí)施例434-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯基-2-氧代丁酸酯(KCBG47)向2-氧代丁酸(0.025g，0.24mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(5mL)所得到的溶液中加入EDCI(0.046g，0.24mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(2mL)所得到的溶液并在室溫下攪拌0.5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入HPR(0.047g，0.12mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(2mL)所得到的溶液和DMAP(催化量)。在室溫下攪拌1小時(shí)并加熱至30℃3小時(shí)后，將該反應(yīng)體系用EtOAc(30mL)提取、用H2O(2×30mL)洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶4)純化粗化合物而得到4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯基-2-氧代丁酸酯(KCBG47，0.028g，50％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.60(d，2H，J＝8.90Hz)，7.13(d，2H，J＝8.90Hz)，7.01(dd，1H，J＝14.8Hz)，6.09～6.32(m，4H)，5.78(s，1H)，2.98(q，2H，J＝7.2Hz)，2.42(s，3H)，2.01(br s，5H)，1.72(s，3H)，1.56～1.68(m，2H)，1.44～1.49(m，2H)，1.20(t，3H，J＝7.20Hz)，1.03(s，6H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ194.14，159.32，151.30，139.55，137.67，137.21，136.66，135.06，130.75，129.99，129.43，128.66，125.45，121.46，120.58，39.55，34.24，33.08，33.02，28.93，21.74，19.87，13.72，12.90，11.17.
MSm/z(％)＝69(93)，109(100)，119(65)，161(69)，202(42)，255(28)，391(55)，475(18，M+).
實(shí)施例444-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯氧基)-4-氧代丁酸(KCBG32)向N，N-二甲基甘氨酸(glysine)(肌氨酸，0.025g，0.24mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(5mL)所得到的溶液中加入EDCI(0.046g，0.24mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(2mL)所得到的溶液并在室溫下攪拌0.5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入HPR(0.047g，0.12mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(2mL)所得到的溶液和DMAP(催化量)。在室溫下攪拌1小時(shí)并加熱至30℃3小時(shí)后，將該反應(yīng)體系用EtOAc(30mL)提取、用H2O(2×30mL)洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝2∶1)純化粗化合物而得到4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯氧基)-4-氧代丁酸(KCBG32，0.043g，75％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.55(d，2H，J＝8.70Hz)，7.05(d，2H，J＝8.70Hz)，7.01(dd，1H，J＝14.80Hz)，6.09～6.31(m，4H)，5.78(s，1H)，2.44(s，6H)，2.42(s，3H)，2.01(br s，5H)，1.72(s，3H)，1.56～1.68(m，2H)，1.44～1.49(m，2H)，1.03(s，6H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.31，150.78，146.16，139.29，137.65，137.23，136.10，135.22，130.46，130.13，129.89，129.47，128.49，122.14，121.76，121.09，120.63，115.74，60.19，45.20，39.52，34.20，33.05，29.65，28.91，21.73，19.71，13.66，12.87.
MSm/z(％)＝58(100)，69(6)，149(8)，476(73，M+).
實(shí)施例454-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯基-3-羥基丁酸酯(KCBG37)向3-羥基丁酸(0.023g，0.24mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(5mL)所得到的溶液中加入EDCI(0.046g，0.24mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(2mL)所得到的溶液并在室溫下攪拌0.5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物的溶液中加入HPR(0.047g，0.12mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(2mL)所得到的溶液和DMAP(催化量)。在室溫下攪拌1小時(shí)并加熱至30℃3小時(shí)后，將該反應(yīng)體系用EtOAc(30mL)提取、用H2O(2×30mL)洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶1)純化粗化合物而得到4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯酰基]氨基苯基-3-羥基丁酸酯(KCBG37，0.035g，62％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.56(d，2H，J＝8.70Hz)，7.25(brs，1H)，6.93～7.06(m，3H)，6.09～632(m，4H)，5.78(s，1H)，4.31～4.40(m，1H)，2.68～2.81(m，2H)，2.43(s，3H)，2.01(brs，5H)，1.72(s，3H)，1.56～1.68(m，2H)，1.44～1.49(m，3H)，1.20～1.38(m，2H)，1.03(s，6H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.20，148.29，138.39，137.20，136.80，136.63，135.27，129.34，129.17，127.81，121.86，121.23，121.08，120.65，120.58，119.91，63.67，43.23，33.76，32.59，28.50，22.62，22.56，21.29，19.18，18.72，13.15，12.43.
MSm/z(％)＝58(100)，69(77)，109(77)，119(64)，161(56)，201(33)，255(32)，391(23)，477(28，M+).
實(shí)施例464-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯酰基]氨基苯基-1-丙磺酸酯(KCBG44)向HPR(0.10g，0.25mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(10mL)所得到的溶液中加入NMM(0.033mL，0.31mmol)。在0℃下向該反應(yīng)混合物的溶液中逐滴加入1-丙磺酰氯(0.034mL，0.31mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(5mL)所得到的溶液并在室溫下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用H2O(2×30mL)洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥并在真空中蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶3)純化殘余物而得到4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯基-1-丙磺酸酯(KCBG44，0.095g，75％)。
1HNMR(200MHz，CDCl3)δ7.59(d，2H，J＝8.90Hz)，7.18～7.27(m，3H)，7.01(dd，1H，J＝14.80Hz)，6.09～6.31(m，4H)，5.78(s，1H)，3.22(d，2H，J＝7.80Hz)，2.41(s，3H)，1.95～2.06(m，7H)，1.72(s，3H)，1.56～1.68(m，2H)，1.44～1.49(m，2H)，1.10(t，3H，J＝7.30Hz)，1.03(s，6H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ165.30，151.24，144.66，139.52，137.64，137.41，137.17，135.07，130.72，129.97，129.41，128.64，122.47，120.90，120.77，51.82，39.54，34.21，33.09，28.91，21.70，19.16，17.26，13.72，12.87，12.81.
MSm/z(％)＝69(14)，108(100)，123(12)，215(13)，267(6)，497(50，M+).
實(shí)施例474-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯基-1-丁磺酸酯(KCBG43)向HPR(0.10g，0.25mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(10mL)所得到的溶液中加入NMM(N-甲基嗎啉，0.033mL，0.31mmol)。在0℃下向所得的反應(yīng)混合物中逐滴加入1-丁磺酰氯(0.039mL，0.31mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(5mL)所得到的溶液并在室溫下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用H2O(2×30mL)洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥并在真空中蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶3)純化殘余物而得到4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯基-1-丁磺酸酯(KCBG43，0.095g，73％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.57(d，2H，J＝8.90Hz)，7.53(br s，1H)，7.18(d，2H，J＝8.90Hz)，7.01(dd，1H，J＝14.80Hz)，6.09～6.31(m，4H)，5.80(s，1H)，3.22(d，2H，J＝7.80Hz)，2.41(s，3H)，1.87～2.01(m，7H)，1.72(s，3H)，1.56～1.68(m，2H)，1.44～1.49(m，4H)，1.01(s，6H)，0.97(t，3H，J＝7.30Hz).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ165.23，151.38，144.71，139.58，137.66，137.37，137.19，135.05，130.80，130.00，129.41，128.69，122.52，120.86，120.70，49.95，39.54，34.23，33.07，28.92，25.36，21.73，21.39，19.17，13.73，13.45，12.89.
MSm/z(％)＝69(16)，108(100)，136(12)，204(10)，229(7)，511(70M+).
實(shí)施例484-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯基丙基磷酸氫酯(KCBG48)在0℃下向丙醇(0.8mL，10.0mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(10mL)所得到的溶液中逐滴加入POCl3(3.0mL，32.0mmol)。在0℃下攪拌1小時(shí)后，將該混合物回流5小時(shí)，然后進(jìn)行真空蒸餾(bp38～42℃/0.2torr)而得到二氯磷酸丙酯。
向二氯磷酸丙酯(1當(dāng)量)溶于無(wú)水CH2Cl2(5mL)所得到的冷卻溶液中加入HPR(0.1g，0.33mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(5mL)所得到的溶液和TEA(0.11mL，0.83mmol)。攪拌1小時(shí)后加入H2O(2mL)。在室溫下將該混合物攪拌2小時(shí)并用NH4Cl(20mL水溶液)使反應(yīng)驟停。將水層用CH2Cl2(2×10mL)提取并將合并的有機(jī)層用H2O(20mL)洗滌、用Na2SO4干燥并濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶3)純化殘余物而得到4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯基丙基磷酸氫酯(0.12g，73％)、為-種黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，2H，J＝7.80Hz)，7.39(br s，1H)，7.15(d，2H，J＝8.70Hz)，7.01(dd，1H，J＝14.80Hz)，6.12～6.30(m，4H)，5.79(s，1H)，4.28(m，2H)，2.41(s，3H)，2.02(brs，5H)，1.79～1.83(m，2H)，1.72(s，3H)，1.60～1.63(m，2H)，145～1.48(m，2H)，1.02(s，6H)，0.96～1.00(m，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ166.19，151.73，145.59，139.51，137.69，137.22，136.89，135.13，130.70，129.99，129.44，128.65，121.12，120.85，120.80，72.15，72.08，39.58，34.24，33.09，28.94，23.29，21.74，19.20，13.72，12.91.
MSm/z(％)＝58(34)，108(100)，119(41)，159(71)，202(25)，225(18)，391(38)，513(66，M+).
實(shí)施例49丁基-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯酰基]氨基苯基)磷酸氫酯(KCBG49)在0℃下向丁醇(0.98mL，10.0mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(10mL)所得到的溶液中逐滴加入POCl3(3.0mL，32.0mmol)。在0℃下攪拌1小時(shí)后，將該混合物回流5小時(shí)，然后進(jìn)行真空蒸餾而得到二氯磷酸丁酯。
向二氯磷酸丁酯(1當(dāng)量)溶于無(wú)水CH2Cl2(5mL)所得到的冷卻溶液中加入HPR(0.1g，0.33mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(5mL)所得到的溶液和TEA(0.11mL，0.83mmol)。攪拌1小時(shí)后加入H2O(2mL)。在室溫下將該混合物攪拌2小時(shí)并用NH4Cl(20mL水溶液)使反應(yīng)驟停。將水層用CH2Cl2(2×10mL)提取并將合并的有機(jī)層用H2O(20mL)洗滌、用Na2SO4干燥并濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶3)純化殘余物而得到丁基-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯基)磷酸氫酯(KCBG49，0.12g，71％)、為一種黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(brs，1H)，7.55(d，2H，J＝7.80Hz)，7.15(d，2H，J＝8.70Hz)，6.99(dd，1H，J＝14.80Hz)，6.12～6.29(m，4H)，5.84(s，1H)，4.32(m，2H)，2.41(s，3H)，2.02(br s，5H)，1.74～1.81(m，2H)，1.72(s，3H)，1.60～1.63(m，2H)，1.41～1.48(m，4H)，1.03(s，6H)，0.97(t，3H，J＝7.30Hz).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ165.29，150.83，144.89，139.29，137.66，137.21，136.69，135.30，130.43，129.92，129.48，128.57，120.99，120.69，120.64，70.52，70.44，39.54，34.22，33.06，31.74，31.67，28.91，21.71，19.17，18.53，13.67，13.43，12.87.
MSm/z(％)＝69(46)，108(83)，119(30)，201(20)，255(15)，391(14)，527(42，M+).
實(shí)施例504-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯氧基)-4-氧代丁酸(KCBG50)向琥珀酸(0.028g，0.24mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(5mL)所得到的溶液中加入EDCI(0.046g，0.24mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(2mL)所得到的溶液并在室溫下攪拌0.5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物的溶液中加入HPR(0.047g，0.12mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(5mL)所得到的溶液和DMAP(催化量)。在室溫下攪拌1小時(shí)并加熱至30℃3小時(shí)后，將該反應(yīng)體系用EtOAc(30mL)提取、用H2O(2×30mL)洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝2∶1)純化粗化合物而得到4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯酰基]氨基苯氧基)-4-氧代丁酸(KCBG50，0.042g，72％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.40～7.50(br s，2H)，6.99～7.04(m，3H)，6.09～6.30(m，4H)，5.79(s，1H)，4.40～4.55(br s，1H)，2.82～2.84(m，4H)，2.40(s，3H)，2.00(br s，5H)，1.72(s，3H)，1.56～1.68(m，2H)，1.44～1.49(m，2H)，1.03(s，6H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ174.52，171.23，159.32，146.16，139.55，137.60，137.19，135.57，130.75，129.80，129.53，128.21，121.65，120.36，39.89，34.14，33.01，29.32，29.06，28.97，28.87，21.67，19.12，13.55，12.81.
MSm/z(％)＝58(100)，69(22)，105(9)，135(8)，161(8)，391(7)，491(35，M+).
實(shí)施例514-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯氧基)-氧代-己二酸(KCBG51)
向己二酸(0.071g，0.48mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(10mL)所得到的溶液中加入EDCI(0.092g，0.48mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(2mL)所得到的溶液并在室溫下攪拌0.5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物的溶液中加入HPR(0.094g，0.24mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(10mL)所得到的溶液和DMAP(催化量)。在室溫下攪拌1小時(shí)并加熱至30℃4小時(shí)后，將該反應(yīng)體系用EtOAc(50mL)提取、用H2O(2×50mL)洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝2∶1)純化粗化合物而得到4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯氧基)-氧代-己二酸(KCBG51，0.062g，51％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3+CD3OD)δ7.57～7.61(m，2H)，6.99～7.04(m，3H)，6.09～6.30(m，4H)，5.88(s，1H)，2.40～2.58(m，2H)，2.40(s，3H)，2.33～2.40(m，2H)，2.00(br s，5H)，1.72(s，3H)，1.56～1.78(m，4H)，1.44～1.49(m，2H)，1.03(s，6H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ175.60，172.04，146.39，139.09，137.70，137.28，136.42，135.53，130.16，129.89，129.57，128.41，121.80，120.48，34.25，34.01，33.68，33.08，28.95，24.37，24.31，21.75，21.06，19.20，14.19，13.66，12.90.
實(shí)施例524-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠苯基-2-乙酰氨基-4-氨基甲?；∷狨?KCBG52)向N-乙?；劝滨０?0.090g，0.48mmol)溶于無(wú)水DMF(5mL)所得到的溶液中加入EDCI(0.092g，0.48mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(2mL)所得到的溶液并在室溫下攪拌0.5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物的溶液中加入HPR(0.094g，0.24mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(10mL)所得到的溶液和DMAP(催化量)。在室溫下攪拌小時(shí)并加熱至30℃4小時(shí)后，將該反應(yīng)體系用EtOAc(50mL)提取、用H2O(2×50mL)洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝2∶1)純化粗化合物而得到4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠苯基-2-乙酰氨基-4-氨基甲?；∷狨?KCBG52，0.069g，48％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3+CD3OD)δ7.86(br s，1H)，7.57～7.61(m，2H)6.99～7.04(m，3H)，6.09～6.30(m，4H)，5.89(s，1H)，4.63～4.67(m，1H)，2.40(s，3H)，2.25～2.40(m，4H)，2.04(s，3H)，2.01(br s，5H)，1.72(s，3H)，1.56～1.78(m，4H)，1.44～1.49(m，2H)，1.03(s，6H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ174.67，170.98，170.78，170.71，165.37，149.85，145.84，138.86，137.50，137.09，136.81，135.41，129.93，129.70，129.40，128.20，125.76，121.72，121.38，120.42，60.19，52.15，34.06，33.60，32.90，31.47，28.77，27.11，25.79，25.70，22.72，21.57，20.87，19.02，14.00，13.48，12.71.
實(shí)施例534-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯氧基)-氧代-庚二酸(KCBG53)向庚二酸(0.076g，0.48mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(10mL)所得到的溶液中加入EDCI(0.092g，0.48mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(10mL)所得到的溶液并在室溫下攪拌0.5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物的溶液中加入HPR(0.094g，0.24mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(10mL)所得到的溶液和DMAP(催化量)。在室溫下攪拌1小時(shí)并加熱至30℃4小時(shí)后，將該反應(yīng)體系用EtOAc(50mL)提取、用H2O(2×50mL)洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝2∶1)純化粗化合物而得到4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯氧基)-氧代-庚二酸(KCBG53，0.069g，54％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3+CD3OD)δ7.50～7.57(m，2H)，6.92～7.03(m，3H)，6.09～6.30(m，4H)，5.77(s，1H)，2.56(t，2H，J＝7.44)，2.42(s，3H)，2.35～2.41(m，2H)，2.00(br s，5H)，1.72(s，3H)，1.56～1.77(m，6H)，1.44～1.49(m，4H)，1.03(s，6H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ175.87，172.25，150.12，139.06，137.70，137.27，135.54，130.13，129.88，129.57，128.39，121.79，120.48，34.10，33.88，33.08，28.95，28.54，24.59，24.53，21.75，19.20，13.65，12.90.
實(shí)施例544-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯氧基)-氧代-辛二酸(KCBG54)向辛二酸(0.083g，0.48mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(10mL)所得到的溶液中加入EDCI(0.092g，0.48mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(10mL)所得到的溶液并在室溫下攪拌0.5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物的溶液中加入HPR(0.094g，0.24mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(10mL)所得到的溶液和DMAP(催化量)。在室溫下攪拌1小時(shí)并加熱至30℃4小時(shí)后，將該反應(yīng)體系用EtOAc(50mL)提取、用H2O(2×50mL)洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝2∶1)純化粗化合物而得到4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯氧基)-氧代-辛二酸(KCBG54，0.072g，55％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3+CD3OD)δ7.56～7.61(m，2H)，6.98～7.03(m，3H)，6.09～6.30(m，4H)，5.88(s，1H)，2.54(t，2H，J＝7.38)，2.42(s，3H)，2.31(t，2H，J＝7.40)，2.00(br s，5H)，1.72(s，3H)，1.56～1.77(m，8H)，1.44～1.49(m，8H)，1.03(s，6H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ176.03，172.35，150.21，139.09，137.70，137.28，135.51，130.17，129.89，129.57，128.41，121.80，120.49，34.25，34.00，33.09，28.95，28.75，24.71，21.75，19.20，13.66，12.90.
實(shí)施例55[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠-(4-丁基苯基)酰胺(KCBG055)向視黃酸(0.050g，0.16mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(5mL)所得到的溶液中加入EDCI(0.038g，0.19mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(2mL)所得到的溶液并在室溫下攪拌0.5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物的溶液中加入4-丁基苯胺(0.026mL，0.16mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(5mL)所得到的溶液和DMAP(催化量)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將該反應(yīng)體系用EtOAc(30mL)提取、用H2O(2×30mL)洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶5)純化粗化合物而得到[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯酰基]-(4-丁基苯基)酰胺(KCBG055，0.039g，55％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.47(d，2H， J＝8.90)，7.09～7.15(m，3H)，7.05(dd，1H，J＝14.90)，6.10～6.35(m，4H)，5.79(s，1H)，2.56(t，2H，J＝7.80)，2.41(s，3H)，2.01(brs，5H)，1.72(s 3H)，1.45～1.68(m，6H)，1.25～1.42(m，2H)，1.02(s，6H)，0.87～0.99(m，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ164.55，148.04，138.14，137.25，137.17，136.97，136.00，130.10，129.68，129.33，128.34，127.42，122.77，118.98，34.23，33.83，33.20，32.58，28.78，21.67，21.50，18.70，13.75，13.22，12.56.
實(shí)施例56[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠-(4-丁氧基苯基)酰胺(KCBG056)向視黃酸(0.050g，0.16mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(5mL)所得到的溶液中加入EDCI(0.038g，0.19mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(2mL)所得到的溶液并在室溫下攪拌0.5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物的溶液中加入4-丁氧基苯胺(0.027mL，0.16mmol)溶于無(wú)水CH2Cl2(5mL)所得到的溶液和DMAP(催化量)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將該反應(yīng)體系用EtOAc(30mL)提取、用H2O(2×30mL)洗滌、用無(wú)水Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc∶己烷＝1∶6)純化粗化合物而得到[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠-(4-丁氧基苯基)酰胺(KCBG56，0.048g，65％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.45(d，2H，J＝8.90)，7.26(br s，1H)，7.05(dd，1H，J＝14.90)，6.84(d，2H，J＝8.80)，6.10～6.30(m，4H)，5.79(s，1H)，3.93(t，2H，J＝7.38)，2.41(s，3H)，2.01(br s，5H)，1.72(s 3H)，1.58～1.74(m，4H)，1.42～1.53(m，4H)，1.02(s，6H)，0.92～0.96(m，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ164.29，154.47，147.74，138.05，137.25，136.97，136.05，132.58，130.11，129.55，129.32，127.38，122.83，120.40，114.35，67.18，33.83，32.58，30.79，28.78，21.50，18.73，13.69，13.20，12.56.
實(shí)施例574-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯基-丁酸酯(KCBG60)將丁酸苯酯(0.47mL，5.11mmol)、二環(huán)己基碳二亞胺(1.58g，7.66mmol)和二氯甲烷(50mL)置于反應(yīng)器中并在冰浴中攪拌30分鐘。向所得溶液中加入4-HPR(1.00g，2.55mmol)然后加入4-(二甲氨基)吡啶(0.31g，2.55mmol)并在室溫下攪拌1.5小時(shí)。
在減壓條件下將該混合物濃縮以除去溶劑。將殘余物加入到乙酸乙酯中。將所得溶液過(guò)濾以除去DCC和DCC-脲并用水(2×100mL)洗滌然后用鹽水(100mL)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂在真空中濃縮以除去溶劑。通過(guò)柱色譜法(EtOAc∶二氯甲烷∶己烷＝1∶1∶6)純化粗產(chǎn)物而得到4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯基-丁酸酯(KCBG60，72％)、為一種黃色固體。
m.p.＝146～148℃，U.V＝λmax(ε)3691H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，2H，J＝7.8，15，18-ArH)，7.19(s，1H，14-NH)，7.04(d，2H，J＝8.8，16，17-ArH)，7.00(dd，1H，J＝15.1 and 11.7，10-CH)，6.30(s，1H，6-CH)，6.26(s，1H，11-CH)，6.16(s，1H，9-CH)，6.13(d，1H，J＝4.9，7-CH)，5.78(s，1H，13-CH)，2.53(t，2H，J＝7.3，19-CH2)，2.42(s，3H，12-CH3)，2.03(t，2H，J＝5.9，4-CH2)，2.01(s，3H，8-C3)，1.78(sext，2H，J＝7.3，20-CH3)，1.72(s，3H，5-CH3)，1.62(m，2H，3-CH2)，1.47(m，2H，2-CH2)，1.04(t，3H，J＝7.3，21-CH3)，1.03(s，6H，1-CH3).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ172.21，165.01，150.48，146.53，139.12，137.60，137.14，135.85，135.16，130.30，129.77，129.39，128.39，121.77，121.07，120.61，39.69，36.26，34.33，33.18，29.03，21.83，21.79，19.33，18.54，13.85，13.79，13.74，13.02，12.96.
實(shí)施例584-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯氧基)-4-氧代丁酸(KCBG50)，鈉鹽(KCBG57)向KCBG50(0.1g，0.20mmol)溶于無(wú)水EtOAc(10mL)和丙酮(2mL)所得到的溶液中加入2-乙基己酸鈉(0.04g，0.24mmol)并輕度加熱。在室溫下將所得混合物攪拌至鹽析出為止。在攪拌1小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物過(guò)濾，用EtOAc(20mL)洗滌并干燥而得到4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯氧基)-4-氧代丁酸，鈉鹽(KCBG57，0.099g，95％)。
1H NMR(200MHz，CD3OD)δ7.40～7.50(br s，2H)，6.99～7.04(m，3H)，6.09～6.30(m，4H)，5.79(s，1H)，4.40～4.55(br s，1H)，2.82～2.84(m，4H)，2.40(s，3H)，2.00(br s，5H)，1.72(s，3H)，1.56～1.68(m，2H)，1.44～1.49(m，2H)，1.03(s，6H).
13C NMR(100MHz，CD3OD)δ174.52，171.23，159.32，146.16，139.55，137.60，137.19，135.57，130.75，129.80，129.53，128.21，121.65，120.36，39.89，34.14，33.01，29.32，29.06，28.97，28.87，21.67，19.12，13.55，12.81.
實(shí)施例594-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠苯基-2-乙酰氨基-4-氨基甲?；∷狨?KCBG52)鹽酸鹽(KCBG58)將KCBG52(0.2g，0.35mmol)溶于無(wú)水丙酮(3mL)和MeOH(0.5mL)所得到的溶液中加入2.0M-HCl溶液(0.2mL，溶于乙醚)。在室溫下將所得混合物攪拌至鹽析出為止。在加入Et2O(20mL)并再攪拌1小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物過(guò)濾、用Et2O(20mL)洗滌并干燥而得到4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠苯基-2-乙酰氨基-4-氨基甲?；∷狨ィ}酸鹽(KCBG58，0.19g，92％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3+CD3OD)δ7.86(br s，1H)，7.57～7.61(m，2H)6.99～7.04(m，3H)，6.09～6.30(m，4H)，5.89(s，1H)，4.63～4.67(m，1H)，2.40(s，3H)，2.25～2.40(m，4H)，2.04(s，3H)，2.01(br s，5H)，1.72(s，3H)，1.56～1.78(m，4H)，1.44～1.49(m，2H)，1.03(s，6H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ174.67，170.98，170.78，170.71，165.37，149.85，145.84，138.86，137.50，137.09，136.81，135.41，129.93，129.70，129.40，128.20，125.76，121.72，121.38，120.42，60.19，52.15，34.06，33.60，32.90，31.47，28.77，27.11，25.79，25.70，22.72，21.57，20.87，19.02，14.00，13.48，12.71.
實(shí)驗(yàn)例1類維生素A衍生物對(duì)各種癌細(xì)胞增殖的作用使用3-(4，5-二-甲基噻唑-2-基)-2，5-二-苯基四唑溴化物(MTT，Sigma)試驗(yàn)以劑量依賴性方式檢測(cè)受試化合物對(duì)各種癌細(xì)胞增殖的作用。在MTT試驗(yàn)中，用不同濃度的測(cè)試化合物處理結(jié)腸、肝、宮頸、卵巢和乳腺的癌細(xì)胞系。存活的癌細(xì)胞將MTT還原成可以通過(guò)吸光度測(cè)定的深藍(lán)色MTT甲。
將按照本發(fā)明制備的新型類維生素A衍生化合物用作測(cè)試化合物，同時(shí)將N-視黃基-4-氨基苯酚(HPR)和全反式視黃酸(ATRA)用作對(duì)照。以3000個(gè)細(xì)胞/孔的初始密度將結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116、DLD-1和HT29、宮頸癌細(xì)胞HeLa和CaSki、卵巢癌細(xì)胞SKOV-3、2774和OVCAR-3、肝癌細(xì)胞SK-Hep-1、PLCPRF5和HepG2以及乳腺癌細(xì)胞ZR75-1和MDA-MB 231接種在96孔板中。在細(xì)胞貼附于孔壁后，用不同濃度(0.5μM、1μM、2.5μM、5μM、10μM)的新制類維生素A將培養(yǎng)基處理48小時(shí)。將50μl的MTT溶液(2mg/ml的PBS溶液)加入到細(xì)胞培養(yǎng)基中。在37℃和5％CO2氣氛下將該反應(yīng)混合物溫育4小時(shí)。除去上清液并加入150μl的DMSO。用分光光度法在550nm處測(cè)定光密度。附圖1顯示用本發(fā)明類維生素A衍生物KCBG8、9、10、11或41和對(duì)照化合物HPR處理的細(xì)胞培養(yǎng)基的吸光度。對(duì)于本發(fā)明的其它類維生素A衍生物，通過(guò)該步驟測(cè)定吸光度并測(cè)定50％生長(zhǎng)抑制所需的濃度即IC50值。結(jié)果如下面的表1和表2中所示。
表1各種類維生素A衍生物在結(jié)腸癌細(xì)胞中的活性

表2類維生素A衍生物KCBG10和KCBG41、HPR和ATRA在不同癌細(xì)胞中的活性(IC50μM)

*ND未測(cè)定正如表中所示，所有的類維生素A衍生物在肝癌HepG細(xì)胞中均未表現(xiàn)出抗癌活性。在其它細(xì)胞中，ATRA表現(xiàn)出極低的抗癌活性，而目前已知具有最高活性的HPR的IC50為3-20μM，KCBG10具有的IC50為0.5-12μM且KCBG41具有的IC50為0.8-5.5μM。這些衍生物對(duì)不同細(xì)胞表現(xiàn)出的活性存在差異。特別顯示了KCBG10對(duì)諸如宮頸癌、卵巢癌和乳腺癌這樣的婦女癌癥更為有效，而KCBG41對(duì)結(jié)腸癌和肝癌更為有效。從這些結(jié)果中可以注意到類維生素A衍生物KCBG10和KCBG41對(duì)癌細(xì)胞的抗增殖作用明顯優(yōu)于HPR和ATRA，但在細(xì)胞與細(xì)胞之間存在差異。
實(shí)驗(yàn)例2將結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞和乳腺癌MCF-7細(xì)胞均用5μM類維生素A衍生物KCBG10和KCBG41處理48小時(shí)并用光學(xué)顯微鏡(×200)照相。作為對(duì)照化合物，使用相同濃度的HPR。結(jié)果如附圖2中所示。在附圖2中，對(duì)照代表未處理的細(xì)胞。
從結(jié)果中可以看出，用本發(fā)明KCBG10和KCBG41處理的細(xì)胞系比常規(guī)的抗癌化合物HPR處理的細(xì)胞系在存活癌細(xì)胞數(shù)量上顯著減少。此外，根據(jù)死亡細(xì)胞的形態(tài)判斷，認(rèn)為細(xì)胞數(shù)量減少是由于編程性細(xì)胞死亡所導(dǎo)致的。此外，與實(shí)施例1中檢測(cè)的對(duì)癌細(xì)胞增殖的作用結(jié)果相似，KCBG10對(duì)MCF-7細(xì)胞的殺傷遠(yuǎn)大于相同濃度的其它衍生物，KCBG41對(duì)HCT116比相同濃度的其它衍生物更為有效。這些結(jié)果證實(shí)本發(fā)明的化合物具有比HPR更優(yōu)的抗癌作用且對(duì)不同類型的癌細(xì)胞以不同方式起作用。
實(shí)驗(yàn)例3類維生素A衍生物誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡的作用為了確定本發(fā)明類維生素A衍生物抑制癌細(xì)胞增殖的機(jī)理，檢測(cè)受試化合物KCBG10和KCBG41、包括KCBG40作為比較引起的癌細(xì)胞的改變。作為對(duì)照化合物，使用DMSO和HPR。將KCBG41對(duì)之有效的結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞和KCBG10對(duì)之有效的乳腺癌MCF-7細(xì)胞用于功能差異比較。
3-1)生化DNA斷裂試驗(yàn)在用不同濃度(2.5、5.0、10μM)的各種類維生素A衍生物處理48小時(shí)后，將HCT116或MCF-7細(xì)胞傾入1mL的PBS并在4℃下以13,000rpm的速率離心1分鐘。將所得細(xì)胞沉淀重懸于700μl含有17.5μl蛋白酶K(20mg/ml)的裂解緩沖液(500mM Tris，100mM EDTA，0.5％SDS)中并在55℃的水浴上溫育3小時(shí)。將溶胞產(chǎn)物與700μl苯酚溶液混合，同時(shí)緩慢攪拌并以12,000rpm離心5分鐘。分離出上清液并再用苯酚提取一次。將上清液與600μl的100％乙醇和60μl的3M NaOAc(pH 7.0)混合并在-20℃下保持2小時(shí)。通過(guò)以12,000rpm離心10分鐘除去上清液而得到沉淀。在用70％乙醇洗滌并干燥后，將DNA沉淀重懸于100μl的TE(Tris-EDTA)緩沖液中并用RNA酶A處理。使獲得的樣本在1.8％瓊脂糖凝膠上在75V下電泳2小時(shí)。將回收的DNA用溴化乙錠染色并通過(guò)UV燈觀察而顯示出DNA梯。用0.01％DMSO(表示為附圖3中的C)和HPR處理的對(duì)照組沒有顯示出任何DNA梯，而當(dāng)用本發(fā)明的KCBG10和KCBG41處理細(xì)胞時(shí)，清楚地檢測(cè)到了因DNA斷裂產(chǎn)生的梯形DNA條帶(附圖3)。此外，與從對(duì)細(xì)胞增殖的作用觀察到的結(jié)果相似，低濃度的KCBG10在MGF-7細(xì)胞中顯示出DNA斷裂，而KCBG41以相似濃度在HCT116細(xì)胞中顯示出DNA片斷裂。
3-2)細(xì)胞生物學(xué)試驗(yàn)在使用DAPI(4，6-二脒基-2-苯基吲哚)對(duì)細(xì)胞核中DNA染色的染色試驗(yàn)中觀察到了編程性細(xì)胞死亡的特征即核濃縮和碎裂。用5μM濃度的HPR、KCBG10、KCBG40和KCBG41處理36小時(shí)的HCT116細(xì)胞大部分表現(xiàn)出核碎裂(附圖4)。在附圖4中，對(duì)照代表未處理的細(xì)胞。通過(guò)FACS(熒光激活細(xì)胞分選儀)分析來(lái)測(cè)定結(jié)腸癌HTC116細(xì)胞和乳腺癌MCF-7細(xì)胞中sub-G1 DNA含量以對(duì)編程性細(xì)胞死亡進(jìn)行定量(附圖5)。最終，為了進(jìn)一步表征在用類維生素A衍生物處理的細(xì)胞中觀察到的編程性細(xì)胞死亡，通過(guò)蛋白質(zhì)印跡分析與編程性細(xì)胞死亡相關(guān)的蛋白質(zhì)、包括PARP(聚(ADP-核糖)聚合酶)和CPP32(天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-3)的裂解情況。5μM濃度的KCBG10和KCBG41誘導(dǎo)所述蛋白質(zhì)裂解(附圖6A)。PARP裂解以時(shí)間依賴性方式發(fā)生，同時(shí)誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡(附圖6B)。附圖6中的C代表未處理細(xì)胞的蛋白質(zhì)印跡結(jié)果。
這些結(jié)果提示本發(fā)明的類維生素A衍生物通過(guò)誘導(dǎo)癌細(xì)胞的編程性細(xì)胞死亡而具有抑制癌細(xì)胞增殖的作用且本發(fā)明類維生素A衍生物對(duì)癌細(xì)胞的這類抗癌細(xì)胞增殖作用主要因誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡而導(dǎo)致。
實(shí)驗(yàn)例4類維生素衍生物對(duì)類維生素A受體的作用為了證實(shí)本發(fā)明類維生素A衍生物對(duì)類維生素A受體的作用，用各受體亞族的表達(dá)載體和報(bào)道基因共轉(zhuǎn)染細(xì)胞。作為報(bào)道基因，使用氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶(CAT)基因。按照制造商提供的方案、通過(guò)使用SuperFect(QIAGEN)的活化樹枝狀聚合物法(activated-dendrimermethod)進(jìn)行轉(zhuǎn)染。將結(jié)腸癌細(xì)胞以106平板培養(yǎng)于6-孔中。在第2天，將DNA(2μg)和SuperFect試劑的混合物加入到細(xì)胞中。在轉(zhuǎn)染過(guò)夜后，將培養(yǎng)基與含有不同濃度的類維生素A的新鮮培養(yǎng)基交換24小時(shí)并用冷的1×PBS洗滌。收集細(xì)胞、將其懸浮于100μl的0.25MTris-HCl(pH 7.6)中并通過(guò)3個(gè)凍-融循環(huán)來(lái)進(jìn)行裂解。在離心(12,000×g，10分鐘，4℃)后，回收100μl上清液。按照標(biāo)準(zhǔn)步驟(Sambrook等，1989)對(duì)10μl回收的上清液測(cè)試其β-半乳糖苷酶活性并通過(guò)CAT ELISA(Boeringer Mannheim，Germany)法對(duì)50μl回收的上清液測(cè)試其報(bào)道基因活性。將獲得的報(bào)道基因活性的數(shù)據(jù)相對(duì)β-半乳糖苷酶活性進(jìn)行校準(zhǔn)以用于比較。用1μM作為測(cè)試化合物的類維生素A衍生物KCBG10和KCBG41和作為對(duì)照化合物的ATRA和HPR處理細(xì)胞并比較CAT酶的表達(dá)水平。結(jié)果如附圖7中所示。
將KCBG10和KCBG41的活性與ATRA(全反式視黃酸)和HPR的活性進(jìn)行比較。當(dāng)濃度增加時(shí)，在三種RAR亞族中(視黃酸受體RARα、RARβ、RARγ)KCBG41表現(xiàn)出約50％ATRA和HPR水平的活性。KCBG10在低濃度下沒有活性，但隨濃度增加表現(xiàn)出活性提高。由于ATRA的顯著副作用是由于缺乏對(duì)RAR亞族的特異性或?qū)λ鼈兊母呋钚运鶎?dǎo)致的，所以推定HPR具有相對(duì)低的副作用。推測(cè)KCBG41具有50％ATRA和HPR水平的副作用，而HPR和KCBG10具有與HPR相似或低于它的副作用。
實(shí)驗(yàn)例5類維生素A衍生物抑制AP-1的作用為了觀察本發(fā)明的類維生素A衍生物是否類似于現(xiàn)存的類維生素A而直接抑制AP-1，用各受體亞族的表達(dá)載體、AP-1成分c-Jun和報(bào)道基因共轉(zhuǎn)染細(xì)胞。作為報(bào)道基因，使用帶有識(shí)別膠原酶AP-1位點(diǎn)的CAT酶基因。用1μM作為測(cè)試化合物的類維生素A衍生物KCBG10、KCBG40和KCBG41和作為對(duì)照化合物的DMS0、HPR和ATRA(視黃酸)處理細(xì)胞并比較CAT酶的表達(dá)水平。結(jié)果如附圖8中所示。
本發(fā)明的KCBG10和KCBG41對(duì)AP-1活性的抑制程度(50％)類似于常規(guī)的ATRA和HPR。從這些結(jié)果中注意到KCBG10和KCBG41維持了抑制AP-1的作用。
實(shí)驗(yàn)例6類維生素A衍生物抑制癌轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)的作用之前顯示了合成的類維生素A衍生物抑制AP-1的轉(zhuǎn)錄活性。此外，眾所周知AP-1的主要靶基因MMP(基質(zhì)金屬蛋白酶)涉及癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。因此，通過(guò)RT-PCR分析來(lái)檢測(cè)類維生素A衍生物對(duì)癌轉(zhuǎn)移的抑制作用。用1μM類維生素A將結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞處理36小時(shí)。從該細(xì)胞中分離RNA并通過(guò)RT-PCR分析MMP-1、-2和-3的mRNA表達(dá)水平。就MMP-1和MMP-2而言，HPR和KCBG40對(duì)其表達(dá)影響極小，KCBG10對(duì)其表達(dá)影響較弱而KCBG41顯著抑制其表達(dá)。作為對(duì)照，使用GAPDH且證實(shí)其表達(dá)不受類維生素A影響。同時(shí)，MMP-3的表達(dá)水平受KCBG40影響較弱、受KCBG41中度影響，而受KCBG10影響顯著(附圖9)。從這些結(jié)果中注意到KCBG10和KCBG41根據(jù)MMPs的種類調(diào)節(jié)其表達(dá)。
因此，可能本發(fā)明的KCBG10和KCBG41對(duì)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲的抑制遠(yuǎn)強(qiáng)于常用的類維生素A。
實(shí)驗(yàn)例7
KCBG60對(duì)癌細(xì)胞增殖的作用為了證實(shí)KCBG60對(duì)癌細(xì)胞增殖的作用，用不同濃度的KCBG60及其前體、ATRA、4-HPR和丁酸苯酯處理結(jié)腸癌細(xì)胞和肝癌細(xì)胞并用選擇性滲透入死亡細(xì)胞的錐蟲藍(lán)染色。對(duì)未被錐蟲藍(lán)染色的存活細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)且結(jié)果在表3中表示為相對(duì)存活細(xì)胞(％)表3KCBG60及其前體對(duì)癌細(xì)胞增殖的作用

RAATRA；B丁酸苯酯當(dāng)用10μM ATRA和丁酸苯酯處理結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞時(shí)，對(duì)增殖的抑制作用低至10-30％。另一方面，KCBG60在0.5μM濃度下開始抑制增殖且在10μM抑制率達(dá)到90％以上。在結(jié)腸癌DLD-1細(xì)胞和肝癌SK-Hep-1細(xì)胞中獲得了相似的數(shù)據(jù)。
從上述結(jié)果中發(fā)現(xiàn)KCBG60發(fā)揮對(duì)癌細(xì)胞增殖的抑制作用。
實(shí)驗(yàn)例8KCBG60誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡的作用據(jù)推定JCBG60抑制細(xì)胞增殖的作用是由于誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡和阻斷細(xì)胞分裂所導(dǎo)致的。為了確定KCBG60抑制癌細(xì)胞增殖的機(jī)理，觀察KCBG60及其前體導(dǎo)致的形態(tài)改變。
用10μM濃度的KCBG60及其前體、ATRA、HPR和丁酸苯酯將細(xì)胞處理96小時(shí)并用吖啶橙和溴化乙錠雙重染色(附圖10)。當(dāng)用0.01％DMSO或丁酸苯酯處理時(shí)，細(xì)胞保持正常的綠色，這表明大多數(shù)細(xì)胞存活。與此相比，當(dāng)用10μM的KCBG60處理時(shí)，細(xì)胞染上橙色，表明出現(xiàn)編程性細(xì)胞死亡，染色試劑透入細(xì)胞。因此，KCBG60的抗增殖作用是由于誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡所導(dǎo)致的。
為了定量測(cè)定編程性細(xì)胞死亡的水平，對(duì)用如上所述相同條件處理的細(xì)胞進(jìn)行FACS分析以測(cè)定DNA含量(附圖11)。在比較具有2N或2N以下DNA含量的死亡細(xì)胞的相對(duì)比例時(shí)，KCBG60處理組和HPR處理組顯示出的比例遠(yuǎn)高于其它組。
同時(shí)，已知KCBG60合成過(guò)程中的前體HPR誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡?？紤]到在用KCBG60處理時(shí)細(xì)胞聚集成小球形團(tuán)，所以預(yù)計(jì)KCBG60誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡。為了再次證實(shí)KCBG60誘導(dǎo)的編程性細(xì)胞死亡，用DAPI對(duì)用KCBG60處理的HCT116細(xì)胞進(jìn)行染色并觀察核濃縮的情況，所述核濃縮提示編程性細(xì)胞死亡(附圖12)。當(dāng)用0.01％DMSO或丁酸苯酯處理時(shí)，觀察到細(xì)胞核是正常的。與此相比，用KCBG60和已知誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡的類維生素A衍生物處理的細(xì)胞顯示出小斑點(diǎn)，表明核濃縮。
為了證實(shí)上述結(jié)果，從如上所述處理的細(xì)胞中分離DNA并通過(guò)瓊脂糖凝膠電泳檢測(cè)DNA斷裂情況(附圖13)。用0.01％DMSO或丁酸苯酯處理不誘導(dǎo)染色體DNA的任何斷裂。相反，當(dāng)用KCBG60和ATRA處理細(xì)胞時(shí)，檢測(cè)到了由染色體DNA0斷裂產(chǎn)生的DNA梯。
從這些結(jié)果中注意到本發(fā)明的KCBG60通過(guò)使癌細(xì)胞編程性細(xì)胞死亡而抑制增殖。
實(shí)驗(yàn)例9KCBG60對(duì)類維生素A受體活性的作用為了證實(shí)本發(fā)明KCBG60對(duì)類維生素A受體活性的作用，用受體亞族的表達(dá)載體和報(bào)道基因共轉(zhuǎn)染細(xì)胞。作為報(bào)道基因，使用帶有與相應(yīng)受體反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄控制位點(diǎn)的氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶(CAT)。用1μM濃度的KCBG60及其前體、ATRA、HPR和丁酸苯酯處理轉(zhuǎn)染的細(xì)胞并測(cè)定CAT酶的表達(dá)水平(表4)。作為RA(視黃酸)，將全反式RA(ATRA)用于RAR受體并將9-反式RA用于RXR受體。
表4KCBG60及其前體對(duì)類維生素A受體活性的作用

已知通過(guò)受體依賴性機(jī)制起作用的HPR對(duì)于全部3種RARs均表現(xiàn)出約50％的ATRA活性。與此相比，KCBG60處理組表現(xiàn)出與對(duì)照組和丁酸苯酯處理組一樣低的活性。在對(duì)RXR型受體轉(zhuǎn)錄活性中，獲得了相似的結(jié)果。
這些結(jié)果表明KCBG60不同于常用的類維生素A而幾乎對(duì)RARs和RXRs沒有活性且由此可能與副作用更少相關(guān)。
實(shí)驗(yàn)例10KCBG60抑制AP-1活性的作用為了觀察本發(fā)明的KCBG60是否類似于現(xiàn)存的類維生素A而直接抑制AP-1，用相應(yīng)受體亞族的表達(dá)載體、AP-1成分c-Jun和報(bào)道基因共轉(zhuǎn)染細(xì)胞。作為報(bào)道基因，使用帶有識(shí)別膠原酶AP-1位點(diǎn)的CAT酶基因。用1μM的KCBG60及其前體、ATRA、HPR和丁酸苯酯處理細(xì)胞并比較CAT酶的表達(dá)水平(表5)。
表5KCBG60及其前體對(duì)AP-1(c-Jun)活性的作用

正如表5中所示，KCBG60將AP-1活性抑制到與ATRA或HPR相似的程度(約50％)。與AP-1活性無(wú)關(guān)的丁酸苯酯正如所預(yù)計(jì)的沒有產(chǎn)生影響。
從這些結(jié)果中注意到本發(fā)明的KCBG60維持了抑制AP-1的作用。
實(shí)驗(yàn)例11KCBG60對(duì)癌轉(zhuǎn)移和侵襲的作用為了檢測(cè)本發(fā)明的KCBG60是否抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，測(cè)定由KCBG60抑制的已知涉及癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的MMP(基質(zhì)金屬蛋白酶)的表達(dá)水平。用1μM的KCBG60及其前體、ATRA和丁酸苯酯將結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞處理24小時(shí)。從該細(xì)胞中分離RNA并通過(guò)RT-PCR分析MMP-1、-2和-3的mRNA表達(dá)水平(附圖14)。
RT-PCR分析顯示就MMP-1而言，MMPs的mRNA水平減少了約50％，這一結(jié)果比ATRA和丁酸苯酯增加了2倍。就MMP-2而言，KCBG60表現(xiàn)出的抑制表達(dá)水平比ATRA高兩倍。與此相比，丁酸苯酯完全不影響MMP-2的表達(dá)。
同時(shí)，為了確定KCBG60對(duì)HCT116細(xì)胞的侵襲潛力的作用，進(jìn)行體外試驗(yàn)。用1μM濃度KCBG60及其前體、ATRA和丁酸苯酯將結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞處理8小時(shí)并轉(zhuǎn)入在表層包被了matrigel(一種人工構(gòu)建的基底膜)的濾器。在培養(yǎng)預(yù)定時(shí)間期限后，測(cè)定遷移至濾器下側(cè)的細(xì)胞數(shù)量以確定侵襲程度(附圖15)。KCBG60顯著(50％)減少了侵襲細(xì)胞的數(shù)量，超過(guò)了ATRA(40％)。丁酸苯酯沒有表現(xiàn)出對(duì)侵襲的抑制作用。
從上述結(jié)果中注意到本發(fā)明的KCBG60與其成分相比顯著抑制了癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)。
如上所述，本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)理解可以按照另一種實(shí)施方式實(shí)施本發(fā)明而不會(huì)脫離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)或特征。因此，應(yīng)理解上述實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例用于解釋目的而不起限定作用。本發(fā)明包括由所附權(quán)利要求所定義的源于本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍的所有改變和修改及其等同技術(shù)方案，而不僅僅限于上述對(duì)本發(fā)明的具體描述。
本發(fā)明的類維生素A衍生物通過(guò)成分之間的互補(bǔ)作用對(duì)癌細(xì)胞增殖的抑制作用比其前體更為有效，且由此預(yù)計(jì)會(huì)表現(xiàn)出極佳的抗癌作用。本發(fā)明的類維生素A衍生物對(duì)所有的類維生素A受體亞型具有相對(duì)低的活性但有效抑制AP-1的活性。因此，它們具有低于現(xiàn)存類維生素A類型藥物ATRA的副作用且特別是與HPR的副作用相當(dāng)或低于HPR的副作用。因此，包括本發(fā)明類維生素A衍生物作為活性成分的抗癌藥可以克服其前體功效差和副作用的難題并表現(xiàn)出優(yōu)越的抗癌作用，可用于對(duì)癌癥進(jìn)行化學(xué)預(yù)防和治療。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物或其可藥用鹽 其中(i)X是O、NH或S；R1和R2可以相同或不同，它們各自獨(dú)立為-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)；而R3是H；(ii)X與上述所定義的相同；R1和R3可以相同或不同，它們各自獨(dú)立為-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)；而R2是H；(iii)X與上述所定義的相同；R1是-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)；R2是H；而R3是H、OH或Cl；(iv)X與上述所定義的相同；R3是-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)；R2是H；而R1是H、OH或Cl；或(v)X與上述所定義的相同；R1、R2和R3可以相同或不同，它們各自獨(dú)立為-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，它選自下列化合物組成的組2. 2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基-苯基丁酸酯(KCBG10)；5-丁酰氧基-2-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-苯基丁酸酯(KCBG09)；2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基-苯基丙酸酯(KCBG15)；2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基-苯基-2-氧代-丙酸酯(KCBG22)；2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基-苯基-(二甲氨基)-乙酸酯(KCBG23)；4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯氧基)-4-氧代丁酸(KCBG32)；2-丁酰氧基-5-(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]-苯基丁酸酯(KCBG34)；5-(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]-2-羥基-苯基丁酸酯(KCBG35)；2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基-苯基-2-氧代丁酸酯(KCBG38)；2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基-苯基-3-羥基-丁酸酯(KCBG39)；(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-(4-丁酰氨基)-苯基酰胺(KCBG40)；(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-(3-丁氨基-4-羥基)-苯基酰胺(KCBG41)；4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯基-1-丁磺酸酯(KCBG43)；4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯基-2-氧代丙酸酯(KCBG45)；4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯基-2-氧代丁酸酯(KCBG47)；4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯氧基)-4-氧代丁酸(KCBG50)；4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯氧基)-氧代-己二酸(KCBG51)；4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-苯基-2-乙酰氨基-4-氨基甲酰基-丁酸酯(KCBG52)；4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯氧基)-氧代-庚二酸(KCBG53)；4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯氧基)-氧代-辛二酸(KCBG54)；和4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯基-丁酸酯(KCBG60)。
3.生產(chǎn)通式I化合物或其可藥用鹽的方法 其中(i)X是O、NH或S；R1和R2可以相同或不同，它們各自獨(dú)立為-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)；而R3是H；(ii)X與上述所定義的相同；R1和R3可以相同或不同，它們各自獨(dú)立為-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)；而R2是H；(iii)X與上述所定義的相同；R1是-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)；R2是H；而R3是H、OH或Cl；(iv)X與上述所定義的相同；R3是-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)；R2是H；而R1是H、OH或Cl；或(v)X與上述所定義的相同；R1、R2和R3可以相同或不同，它們各自獨(dú)立為-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)；該方法包括下列步驟使視黃酸與通式II的化合物反應(yīng)， 其中X與上述所定義的相同；且就制備上述通式I的(i)類化合物而言，R5和R6各自獨(dú)立為OH、NH2或SH且R7是H或Cl；就制備上述通式I的(ii)類化合物而言，R5和R7各自獨(dú)立為OH、NH2或SH且R6是H；就制備上述通式I的(iii)類化合物而言，R5是OH、NH2或SH，R6是H且R7是H、OH或Cl；就制備上述通式I的(iv)類化合物而言，R5是H、OH或Cl，R6是H且R7是OH、NH2或SH；或就制備上述通式I的(v)類化合物而言，R5、R6和R7各自獨(dú)立為OH、NH2或SH；從而形成通式III的化合物 其中X、R5、R6和R7與上述所定義的相同；且使通式III的化合物與通式IV的化合物反應(yīng)W-Y (IV)其中W是-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NCOCH3)CH2CH2CONH2且Y是OH或Cl；從而形成上述通式I的化合物。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的通式I的化合物選自下列化合物組成的組2. 2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基-苯基丁酸酯(KCBG10)；5-丁酰氧基-2-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-苯基丁酸酯(KCBG09)；2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基-苯基丙酸酯(KCBG15)；2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基-苯基-2-氧代-丙酸酯(KCBG22)；2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基-苯基-(二甲氨基)-乙酸酯(KCBG23)；4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯氧基)-4-氧代丁酸(KCBG32)；2-丁酰氧基-5-(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]-苯基丁酸酯(KCBG34)；5-(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-2-羥基-苯基丁酸酯(KCBG35)；2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基-苯基-2-氧代丁酸酯(KCBG38)；2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]-5-羥基-苯基-3-羥基-丁酸酯(KCBG39)；(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-(4-丁酰氨基)-苯基酰胺(KCBG40)；(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-(3-丁氨基-4-羥基)-苯基酰胺(KCBG41)；4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯基-1-丁磺酸酯(KCBG43)；4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯基-2-氧代丙酸酯(KCBG45)；4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯酰基]氨基苯基-2-氧代丁酸酯(KCBG47)；4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯酰基]氨基苯氧基)-4-氧代丁酸(KCBG50)；4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯酰基]氨基苯氧基)-氧代-己二酸(KCBG51)；4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-苯基-2-乙酰氨基-4-氨基甲?；?丁酸酯(KCBG52)；4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯氧基)-氧代-庚二酸(KCBG53)；4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯酰基]氨基苯氧基)-氧代-辛二酸(KCBG54)；和4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯基-丁酸酯(KCBG60)。
5.生產(chǎn)通式I化合物或其可藥用鹽的方法 其中(i)X是O、NH或S；R1和R2可以相同或不同，它們各自獨(dú)立為-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)；而R3是H；(ii)X與上述所定義的相同；R1和R3可以相同或不同，它們各自獨(dú)立為-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)；而R2是H；(iii)X與上述所定義的相同；R1是-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)；R2是H；而R3是H、OH或Cl；(iv)X與上述所定義的相同；R3是-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)；R2是H；而R1是H、OH或Cl；或(v)X與上述所定義的相同；R1、R2和R3可以相同或不同，它們各自獨(dú)立為-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)；該方法包括下列步驟使通式II的化合物 其中X與上述所定義的相同；且就制備上述通式I的(i)類化合物而言，R5和R6各自獨(dú)立為OH、NH2或SH且R7是H或Cl；就制備上述通式I的(ii)類化合物而言，R5和R7各自獨(dú)立為OH、NH2或SH且R6是H；就制備上述通式I的(iii)類化合物而言，R5是OH、NH2或SH，R6是H且R7是H、OH或Cl；就制備上述通式I的(iv)類化合物而言，R5是H、OH或Cl，R6是H且R7是OH、NH2或SH；或就制備上述通式I的(v)類化合物而言，R5、R6和R7各自獨(dú)立為OH、NH2或SH；與通式IV的化合物反應(yīng)，W-Y (IV)其中W是-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NCOCH3)CH2CH2CONH2，且Y是OH或Cl；從而形成上述通式V的化合物 其中X、R1、R2和R3與上述所定義的相同；且使通式V的化合物與視黃酸反應(yīng)而形成上述通式I的化合物。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的通式I的化合物選自下列化合物組成的組2. 2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]-5-羥基-苯基丁酸酯(KCBG10)；5-丁酰氧基-2-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-苯基丁酸酯(KCBG09)；2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]-5-羥基-苯基丙酸酯(KCBG15)；2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基-苯基-2-氧代-丙酸酯(KCBG22)；2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基-苯基-(二甲氨基)-乙酸酯(KCBG23)；4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯酰基]氨基苯氧基)-4-氧代丁酸(KCBG32)；2-丁酰氧基-5-(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-苯基丁酸酯(KCBG34)；5-(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-2-羥基-苯基丁酸酯(KCBG35)；2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基-苯基-2-氧代丁酸酯(KCBG38)；2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基-苯基-3-羥基-丁酸酯(KCBG39)；(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-(4-丁酰氨基)-苯基酰胺(KCBG40)；(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-(3-丁氨基-4-羥基)-苯基酰胺(KCBG41)；4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯基-1-丁磺酸酯(KCBG43)；4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯基-2-氧代丙酸酯(KCBG45)；4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯基-2-氧代丁酸酯(KCBG47)；4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯氧基)-4-氧代丁酸(KCBG50)；4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯氧基)-氧代-己二酸(KCBG51)；4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]-苯基-2-乙酰氨基-4-氨基甲?；?丁酸酯(KCBG52)；4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯酰基]氨基苯氧基)-氧代-庚二酸(KCBG53)；4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯氧基)-氧代-辛二酸(KCBG54)；和4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯基-丁酸酯(KCBG60)。
7.生產(chǎn)通式Ia化合物的方法 其中X是O、NH或S；R1和R3各自獨(dú)立為-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)；而R2是H；該方法包括下列步驟使通式IIIa的化合物 其中R5是OH、NH2或SH；且R8是OH或SH；與通式IV的化合物反應(yīng)，W-Y (IV)其中W是-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2且Y是OH或Cl；從而形成通式Ib的化合物 其中X、R1、R2和R3與上述所定義的相同；且使通式Ib的化合物脫酯化而得到上述通式Ia的化合物。
8.生產(chǎn)通式Ic化合物的方法 其中X是O、NH或S；R1是-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)；R2是H；而R3是H、OH或Cl；該方法包括下列步驟使通式IIa的化合物與視黃酸反應(yīng)， 其中X與上述所定義的相同；R9和R10各自獨(dú)立為-R(CH2)mCH3且R11是H；R9和R11各自獨(dú)立為-R(CH2)mCH3且R10是H；R9是-R(CH2)mCH3，R10是H且R11是H、OH或Cl；R9是H、OH或Cl，R10是H且R11是-R(CH2)mCH3；或R9、R10和R11各自獨(dú)立為-R(CH2)mCH3，其中各R為CH2、O、NH或S且各m為0-5的整數(shù)；從而得到上述通式Ic的化合物。
9.一種抗癌組合物，它包括治療有效量的權(quán)利要求1的通式I化合物和可藥用載體。
10.權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述的通式I的化合物選自下列化合物組成的組2. 2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基-苯基丁酸酯(KCBG10)；5-丁酰氧基-2-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-苯基丁酸酯(KCBG09)；2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基-苯基丙酸酯(KCBG15)；2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基-苯基-2-氧代-丙酸酯(KCBG22)；2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基-苯基-(二甲氨基)-乙酸酯(KCBG23)；4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯氧基)-4-氧代丁酸(KCBG32)；2-丁酰氧基-5-(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]-苯基丁酸酯(KCBG34)；5-(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-2-羥基-苯基丁酸酯(KCBG35)；2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基-苯基-2-氧代丁酸酯(KCBG38)；2-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-5-羥基-苯基-3-羥基-丁酸酯(KCBG39)；(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯?；被鵠-(4-丁酰氨基)-苯基酰胺(KCBG40)；(2E，4E，6E，8E)-[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]-(3-丁氨基-4-羥基)-苯基酰胺(KCBG41)；4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯酰基]氨基苯基-1-丁磺酸酯(KCBG43)；4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯基-2-氧代丙酸酯(KCBG45)；4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯?；鵠氨基苯基-2-氧代丁酸酯(KCBG47)；4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯酰基]氨基苯氧基)-4-氧代丁酸(KCBG50)；4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯酰基]氨基苯氧基)-氧代-己二酸(KCBG51)；4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-環(huán)己-1-烯基)-壬-2，4，6，8-四烯酰基氨基]-苯基-2-乙酰氨基-4-氨基甲?；?丁酸酯(KCBG52)；4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯酰基]氨基苯氧基)-氧代-庚二酸(KCBG53)；4-(4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯酰基]氨基苯氧基)-氧代-辛二酸(KCBG54)；和4-[(2E，4E，6E，8E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2，4，6，8-壬四烯酰基]氨基苯基-丁酸酯(KCBG60)。
11.通式V的化合物 其中(i)X是OH、NH2或SH；R1和R2可以相同或不同，它們各自獨(dú)立為-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)；而R3是H；(ii)X與上述所定義的相同；R1和R3可以相同或不同，它們各自獨(dú)立為-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)；而R2是H；(iii)X與上述所定義的相同；R1是-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)；R2是H；而R3是H、OH或Cl；(iv)X與上述所定義的相同；R3是-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)；R2是H；而R1是H、OH或Cl；或(v)X與上述所定義的相同；R1、R2和R3可以相同或不同，它們各自獨(dú)立為-OH、-SH、-NH2、-COOH、-R(CH2)mCH3、-RCOCO(CH2)mCH3、-RCO(CH2)mCHCH3CH3、-RCO(CH2)mNR4CH3、-RCOCHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCH3、-RCOCH2CHOH(CH2)mCH3、-RCOCH2(CH2)mCOOH、-RSO2CH2(CH2)mCH3、-RPO2(OH)CH2(CH2)mCH3或RCOCH(NHCOCH3)CH2CH2CONH2，其中各R為CH2、O、NH或S，R4是H或C1-C6烷基，且各m為0-5的整數(shù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及由下列通式I代表的新型類維生素A衍生化合物或其可藥用鹽，其中X、R
文檔編號(hào)C07C205/43GK1455765SQ02800220
公開日2003年11月12日 申請(qǐng)日期2002年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月29日
發(fā)明者申洪植, 儼守鐘, 魯永釗, 樸時(shí)浩, 權(quán)潤(rùn)子, 樸明順, 韓慧淑, 金昭美, 金東明, 吳德根, 樸宗燮, 裴泰成 申請(qǐng)人:株式會(huì)社開備傳