一種藥物組合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[00011本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其應(yīng)用，尤其涉及一種包含BMP2抗體和Noggin的藥 物組合物及其在制備治療強(qiáng)直性脊柱炎的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] AS(強(qiáng)直性脊柱炎）是一種常見的自身免疫性疾病，其患病率較高，在我國約為 0.2-0.54% AS好發(fā)于青年男性，常累及中軸骨關(guān)節(jié)，主要臨床與病理特征是慢性進(jìn)行性炎 癥與病理性成骨（可參見：Braun，J·J·Sieper，Ankylosing spondylitis·Lancet，2007·369 (9570) :p. 1379-90.)。然而，AS的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，其兩大病理特征一一炎癥與成骨 之間的關(guān)系也不明確，發(fā)病機(jī)制不清導(dǎo)致目前AS治療手段局限性大、有效性低。隨著疾病的 進(jìn)展，AS患者將逐漸喪失生活和勞動能力，給患者帶來了沉重的心理壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，對社 會的發(fā)展造成了巨大的影響和阻礙。因此，深入探討AS的發(fā)病機(jī)制，開發(fā)新的行之有效的治 療方法顯得尤為重要。
[0003] 骨形態(tài)形成蛋白2(Bone morphology protein 2，BMP2)是轉(zhuǎn)化生長因子超家族中 一類具有調(diào)控骨骼發(fā)育和生長重要作用的蛋白，通過與其受體結(jié)合使下游Smad通路蛋白磷 酸化，進(jìn)而激活轉(zhuǎn)錄因子以促進(jìn)骨形成（可參見：Lories，R.J.F.P.Luyten，Bone morphogenetic protein signaling and arthritis. Cytokine Growth Factor Rev, 2009 · 20(5-6):p ·467-73 ·) Joggin是BMP2的天然拮抗劑，作為一種分泌型糖蛋白，Noggin 通過與BMP受體競爭性結(jié)合BMP2，抑制下游Smad通路的激活以發(fā)揮拮抗BMP2的作用，最終抑 制骨形成（可參見：Krause,C.A.GuzmanP.Knaus,Noggin.Int J Biochem Cell Biol, 2011.43(4) :p.478-81)。既往研究表明，BMP2與Noggin之間的平衡在正常的生理性骨形成 中有重要作用（可參見：Pizette，S.L.Niswander，BMPs are required at two steps of limb chondrogenesis:Formation of prechondrogenic condensations and their differentiation into chondrocytes.Dev Biol，2000.219(2):p.237_49·)，而AS患者體 內(nèi)BMP2、Noggin的表達(dá)均存在異常（可參見：Lories，R. J. I .DereseF.P.Luyten，Modulation of bone morphogenetic protein signaling inhibits the onset and progression of ankylosing enthesitis . J Clin Invest，2005. 115(6) :p. 1571-9.以及 Tsui， F.ff.H.ff.TsuiH.F.LasK.P.PritzkerR.D.Inman, Serum levels of novel noggin and sclerostin-immune complexes are elevated in ankylosing spondylitis.Ann Rheum Dis，2013.)。發(fā)明人的研究證實，AS患者體內(nèi)成骨細(xì)胞BMP2表達(dá)增加(促進(jìn)成骨能力增加） 而Noggin表達(dá)減少(抑制成骨能力降低），是導(dǎo)致AS患者病理性骨形成的最主要原因（可參 jAL：Xie,Z.P.ffangY.Li,et al., Imbalance between BMP2and Noggin induces abnormal osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells in ankylosing spondylitis.Arthritis Rheumatol,2015.)；
[0004] 目前AS的治療手段包括非藥物治療、藥物治療和手術(shù)治療三種（可參見:Ward， M.M.A.DeodharE.A.Akl,et al.,American college of Rheumatology/Spondylitis association of America/Spondyloarthritis research and treatment network 2015recommendations for the treatment of ankylosing spondylitis and nonrad io graph i c axial spondyloart hr itis. Arthritis Rheumatol，2015 ·以及 Zochling,J.D.van der HeijdeR.Burgos-Vargas,et al.,ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis.Ann Rheum Dis,2006.65(4):p.442-52.)。非藥物治療主要包括患者教育、康復(fù)鍛煉、物理治療等。藥物治療包括非留體類抗炎 藥(如雙氯芬酸鈉、塞來昔布、洛索洛芬等）、緩解病情抗風(fēng)濕藥（如柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤 等）、糖皮質(zhì)激素(如皮質(zhì)類固醇等）、鎮(zhèn)痛藥(如布洛芬等)和生物制劑(如腫瘤壞死因子拮 抗劑等)等。手術(shù)治療包括全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、脊柱截骨矯形術(shù)等。
[0005] 在AS的治療方面，非藥物治療主要用于輔助治療，無法改變AS患者的最終病情轉(zhuǎn) 歸。藥物治療方面，非留體類抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥雖能緩解患者的疼痛癥狀與炎癥水平，但卻無 法改善患者的病理性骨形成，還具有胃腸道反應(yīng)、心血管反應(yīng)等副作用（可 Richard,C.M.Dougados,NSAIDs in ankylosing spondylitis . Cl in Exp Rheumatol, 2002.20(6Suppl 28) :p. S65-6.);緩解病情抗風(fēng)濕藥僅能治療AS患者的外周關(guān)節(jié)炎癥狀， 無法改善中軸骨炎癥與病理性成骨（可參見：van der Heijde, D.J.Sieperff.P.Maksymowych,et al.,2010Update of the international ASAS recommendations for the use of anti-TNF agents in patients with axial spondyloarthritis.Ann Rheum Dis，2011.70(6) :p.905_8.);皮質(zhì)類固醇僅能用于局部注 射緩解疼痛癥狀，對于全身炎癥水平和病理性骨化也沒有作用;生物制劑，特別是腫瘤壞死 因子拮抗劑，是目前AS的最主要治療方法之一，但有研究發(fā)現(xiàn)其雖能抑制AS患者體內(nèi)炎癥， 但卻無法延緩甚至還會加速脊柱病理性骨形成，此外生物治療費用昂貴，部分病人難以承 擔(dān)，還具有感染、腫瘤、肝腎功能異常等副作用(van der Heijde，D.R.LandeweS.Einstein, et al.,Radiographic progression of ankylosing spondylitis after up to two years of treatment with etanercept.Arthritis Rheum，2008.58(5):p.1324-31·)〇手 術(shù)治療方面，主要是用于晚期AS患者脊柱畸形、髖關(guān)節(jié)病變等治療，無法達(dá)到治愈AS的目 標(biāo)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足之處而提供了一種藥物組合物，本發(fā) 明的藥物組合物使用BMP2單克隆抗體與Noggin聯(lián)合治療AS，不僅顯著抑制AS的病理性成 骨，還能同時抑制炎癥，副作用小，治療效果更為全面。
[0007] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：一種藥物組合物，所述藥物組合物的活性成分包含 BMP2 抗體和 Noggin。
[0008] 優(yōu)選地，所述BMP2抗體為BMP2單克隆抗體。
[0009] 更優(yōu)選地，所述BMP2抗體和Noggin的質(zhì)量比為BMP2抗體:Noggin = 1:5~5:1。在此 質(zhì)量比范圍內(nèi)，所述藥物組合物的治療效果更佳。
[00?0] 最優(yōu)選地，所述BMP2抗體和Noggin的質(zhì)量比為BMP2抗體:Noggin = l :5。在此質(zhì)量 比時，所述藥物組合物的治療效果最佳。
[0011]優(yōu)選地，所述藥物組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體。"藥學(xué)上可接受的載體