"包 括任何和所有生理上相容的容積、分散介質(zhì)、包衣料、抗細(xì)菌和抗真菌劑、等滲和吸收延緩 劑等。藥學(xué)上可接受的載體的實(shí)例包括水、鹽水、磷酸緩沖鹽水、右旋糖酐、甘油、乙醇等中 的一個(gè)或多個(gè)以及它們的組合。在很多情況下，優(yōu)選的是將等滲劑例如糖、多元醇或氯化鈉 包括在組合物中。藥學(xué)上可接受的載體還可包含少量的能提高抗體或抗體部分的貨架期或 有效性的輔助物質(zhì)，如濕潤(rùn)劑或乳化劑、防腐劑或緩沖液。
[0012] 在上述技術(shù)方案中，本發(fā)明的藥物組合物可以為多種形式。這些形式包括例如液 體、半固體和固體劑型，如液體溶液劑(例如可注射和可輸注溶液劑）、分散劑或混懸劑、片 劑、丸劑、散劑、脂質(zhì)體和栓劑。優(yōu)選的形式取決于預(yù)定的給藥方式和治療應(yīng)用。優(yōu)選地，所 述藥物組合物的劑型是注射液或凍干制劑。典型的優(yōu)選藥物組合物為可注射或可輸注溶液 劑形式。優(yōu)選的給藥方式是胃腸外(例如靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)）給藥。在一個(gè)優(yōu)選的 實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物通過(guò)靜脈內(nèi)輸注或注射給予。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案 中，本發(fā)明的藥物組合物通過(guò)肌肉內(nèi)或皮下注射給予。還可將輔助性活性化合物摻入到組 合物中，在某些實(shí)施方案中，可將本發(fā)明藥物組合物與一種或多種可用于治療AS的另外治 療藥劑一起共配制和/或共給予。例如，可將本發(fā)明的藥物組合物與一種或多種能結(jié)合其它 靶標(biāo)的藥物一起共配制和/或共給予。
[0013] 本發(fā)明還提供了所述的藥物組合物在制備治療強(qiáng)直性脊柱炎藥物中的應(yīng)用。特別 是治療強(qiáng)直性脊柱炎病理性成骨與炎癥。
[0014] 本發(fā)明還提供了BMP2單克隆抗體和Noggin作為強(qiáng)直性脊柱炎病理性成骨與炎癥 的治療靶點(diǎn)的應(yīng)用。特別是作為強(qiáng)直性脊柱炎病理性成骨與炎癥的治療靶點(diǎn)。
[0015] 本發(fā)明還提供了BMP2單克隆抗體和Noggin在制備治療強(qiáng)直性脊柱炎藥物中的應(yīng) 用。特別是治療強(qiáng)直性脊柱炎病理性成骨與炎癥。
[0016] 發(fā)明人的研究證實(shí)，AS患者體內(nèi)成骨細(xì)胞BMP2表達(dá)增加（促進(jìn)成骨能力增加）而 Noggin表達(dá)減少(抑制成骨能力降低），是導(dǎo)致AS患者病理性骨形成的最主要原因；進(jìn)一步 研究證實(shí)，BMP2增加及Noggin減少導(dǎo)致的病理性骨形成能進(jìn)一步引發(fā)AS體內(nèi)骨化后的繼發(fā) 性炎癥；因此，BMP2(表達(dá)增加)和Noggin(表達(dá)降低)是AS發(fā)病機(jī)制中的重要分子，同時(shí)也是 導(dǎo)致病理性成骨與炎癥的重要靶點(diǎn)。本發(fā)明的藥物組合物從AS的病理性骨形成出發(fā)，通過(guò) 抑制病理性成骨以緩解病理性成骨所導(dǎo)致的繼發(fā)性炎癥，最終達(dá)到同時(shí)緩解AS病理性成骨 和慢性炎癥這兩大臨床和病理特征的目標(biāo)；另一方面，本發(fā)明的藥物組合物的活性成分包 含BMP2單克隆抗體和Noggin，使用BMP2單克隆抗體聯(lián)合Noggin治療，可達(dá)到同時(shí)降低AS患 者體內(nèi)較高的BMP2水平并增加較低的Noggin水平，使治療效果更為顯著。
[0017] 相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果為：
[0018] 1)本發(fā)明的藥物組合物主要針對(duì)病理性骨形成，進(jìn)而可抑制炎癥。我們通過(guò)BMP2 單克隆抗體和Noggin聯(lián)合輸注治療AS小鼠動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)其不僅能抑制脊柱骨化程度，還 能顯著抑制小鼠體內(nèi)炎癥水平。這是首次提出通過(guò)抑制病理性成骨以治療AS的一種藥物組 合物，也是首次提出通過(guò)改善患者病理性成骨以改善炎癥的藥物組合物。
[0019] 2)本發(fā)明的藥物組合物具有良好治療效果、較低副作用。既往的AS治療方法中使 用的藥物僅能一定程度上延緩病情進(jìn)展，無(wú)法最終阻止病程，同時(shí)還存在許多不良反應(yīng)與 副作用。BMP2單克隆抗體聯(lián)合Noggin治療能基本抑制AS小鼠動(dòng)物模型的脊柱骨化至正常水 平，同時(shí)炎癥水平也明顯抑制。此外，本治療方法未見(jiàn)小鼠有異常死亡、腫瘤發(fā)生等情況，提 示其副作用較小。
[0020] 3)本發(fā)明的藥物組合使用BMP2單克隆抗體與Noggin聯(lián)合治療AS。由于BMP2與 Noggin均在AS的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。本發(fā)明同時(shí)革E1向針對(duì)BMP2與Noggin，同時(shí)逆轉(zhuǎn) BMP2與Noggin的表達(dá)異常，不僅顯著抑制AS的病理性成骨，還能同時(shí)抑制炎癥，發(fā)揮更強(qiáng)大 的治療效果。
【附圖說(shuō)明】
[0021] 圖1為實(shí)施例4中的試驗(yàn)流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0022]由于目前AS的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，致病分子靶點(diǎn)尚未明確，大大限制了其治療方 法的有效性，因此，目前針對(duì)AS的治療僅能部分緩解其癥狀，無(wú)法真正達(dá)到治愈AS的效果 (可參見(jiàn)：Cohen,J.D.R.FerreiraC.Jorgensen,Ankylosing spondylitis refractory to tumor necrosis factor blockade responds to tocilizumab.J Rheumatol,2011.38 (7):p.1527.；Miceli-Richard,C.M.Dougados,NSAIDs in ankylosing spondylitis.Clin Exp Rheumatol , 2002 . 20 (6Suppl 28):p.S65-6.；Kiltz, U.F.HeldmannX.Baraliakosj. Braun , Treatment of ankylosing spondylitis in patients refractory to TNF-inhibition : Are there alternatives?Curr Opin Rheumatol ,2012.24(3):p.252-60.)。此外，由于目前AS中兩大病理特征--炎癥與病理性 成骨的關(guān)系尚不明確，因此目前針對(duì)AS的治療主要是抑制炎癥方面的治療，以期通過(guò)抑制 炎癥以緩解病理性成骨，但卻很少有針對(duì)病理性成骨的治療方法，更缺少同時(shí)針對(duì)兩者或 通過(guò)抑制病理性成骨以治療炎癥的方法（可參見(jiàn):1&1^7111〇￥7(311，1.?.0上16￥31^6.3(3116七七， Motion for debate:The development of ankylosis in ankylosing spondylitis is largely dependent on inflammation.Arthritis Rheum，2012.64(6):p.1713-9.)〇
[0023]目前雖有一些針對(duì)BMP2及Noggin在AS中作用的研究和專利，但這些成果也存在許 多不足與缺點(diǎn)aPoddubnyy等研究提示BMP2水平可用于AS患者脊柱骨化的途斷和預(yù)測(cè)，但卻 沒(méi)有提出相應(yīng)的治療方法（可參見(jiàn)：Poddubnyy，D.K.ConradG.Ruiz_Heiland，et al.， Prediction of radiographic spinal progression using biomarkers in patients with ankylosing spondylitis who are at high risk for progression.ANNALS OF THE RHEUMATIC DISEASES，2012.713:p.83-84.hZimmerman等制作了一種新的BMP2或BMP4 單克隆抗體，但僅僅推測(cè)其能用于AS等疾病的治療，并沒(méi)有進(jìn)行相應(yīng)的臨床試驗(yàn)或動(dòng)物實(shí) 驗(yàn)（可參見(jiàn)：ZIMMERMAN，D.M.SELBYM.SRINIVASAN，et al.，New monoclonal antibody that binds an epitope on human BMP2or BMP4,useful for preparing a composition for treating or preventing a disease associated with abnormal bone formation and ossification.)。Tsui等雖發(fā)現(xiàn)AS患者體內(nèi)Noggin自身抗體升高可用于途斷AS，但卻沒(méi)有 提出相應(yīng)的治療方法(可參見(jiàn):Tsui，F(xiàn).W.H.W.TsuiH.F.LasK.P.PritzkerR.D. Inman，Serum levels of novel noggin and sclerostin-immune complexes are elevated in ankylosing spondylitis.Ann Rheum Dis,2013.；TSUI,F.ff.L.R.D.INMAN,Diagnosing subject with ankylosing spondylitis，comprises providing sample from subject, detecting level of autoantibodies to noggin and sclerostin in sample, and comparing level of