專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于口服給予式⑴所示治療化合物的醫(yī)藥組合物，該醫(yī)藥組合物包含顆粒，該等顆粒包含式(I)所示治療化合物(參見下文)，具體是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)苯基]-丙腈或8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1, 3- 二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮或其等互變異構體，或其等醫(yī)藥可接受鹽或水合物或溶劑化物；占該組合物的約15至約80重量％的量的至少一種非離子性表面活性劑，該表面活性劑是維生素E-TPGS ;及選自聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷及以上者的任意組合的至少一種溶出增強劑。本發(fā)明還涉及制造該等醫(yī)藥組合物的方法。
背景技術：
于正常細胞中，磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)是多種細胞功能(包括蛋白質(zhì)合成及葡萄糖代謝、細胞存活及生長、增殖、細胞恢復及修復、細胞遷移及血管新生)的調(diào)節(jié)劑。已確鑿證明，于許多腫瘤中，PI3K信號傳導路徑是組成性活化。PI3K路徑在催化子單元(PIK3CA)中經(jīng)突變的活化或負調(diào)節(jié)劑(即，PTEN)的失活導致組成性信號傳導及致癌性。確信PI3K路徑的失調(diào)是各種人類癌癥(包括，但不限制于，胰腺癌及乳癌)的最常見事件之一 O式(I)所示具體咪唑并喹啉衍生化合物
權利要求
1.一種醫(yī)藥組合物，其包含顆粒，該等顆粒包含: (a)式(I)所示的治療化合物
2.如權利要求1的醫(yī)藥組合物，其中該式(I)所示治療化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3- 二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉_1_基)-苯基]-丙腈或其單甲苯磺酸鹽。
3.如權利要求1的醫(yī)藥組合物，其中該式(I)化合物或其鹽是以基于該組合物的總重量的約30至約60重量％的量存在。
4.如權利要求1的醫(yī)藥組合物，其中該至少一非離子性表面活性劑維生素E-TPGS是以該組合物的約15至約45重量％的量存在。
5.如權利要求1的醫(yī)藥組合物，其中該至少一種溶出增強劑是以該組合物的約I至約15重量％的量存在。
6.如權利要求1的醫(yī)藥組合物，其中該至少一種溶出增強劑是聚乙二醇。
7.如權利要求6的醫(yī)藥組合物，其中該至少一種溶出增強劑是PEG3350。
8.如權利要求1的醫(yī)藥組合物，其中該組合物配制成口服劑型，較佳地配制成膠囊或藥囊。
9.如權利要求1的醫(yī)藥組合物，其中該醫(yī)藥組合物是過飽和系統(tǒng)。
10.一種制造如權利要求1的醫(yī)藥組合物的方法，其包含步驟(a)合并或混合式(I)所示治療化合物、該組合物的約15至約80重量％的量的至少一種非離子性表面活性劑維生素E-TPGS及選自聚乙二醇(PEG)、聚環(huán)氧乙烷及以上物質(zhì)的任意組合的至少一種溶出增強齊U，(b)利用擠出機或其他適宜設備對該混合物進行造粒，同時將該混合物加熱至比該維生素E-TPGS的熔點低的產(chǎn)物溫度 '及(c)將該等顆粒冷卻至室溫。
11.一種制造如權利要求1的醫(yī)藥組合物的方法，其包含步驟:(a)將非離子性表面活性劑維生素E-TPGS分成第一部分及第二部分，(b)合并或混合式(I)所示治療化合物、該第一部分非離子性表面活性劑維生素E-TPGS及選自聚乙二醇(PEG)、聚環(huán)氧乙烷及以上物質(zhì)的任意組合的溶出增強劑，(c)加熱該第二部分非離子性表面活性劑維生素E-TPGS，(d)利用擠出機或其他適宜設備對該混合物實施造粒，同時將該第二部分非離子性表面活性劑維生素E-TPGS緩慢添加至該混合物及維持產(chǎn)物溫度低于約38°C，及(e)將該等顆粒冷卻至室溫。
12.—種如權利要求1的醫(yī)藥組合物在治療增殖性疾病或mTOR激酶依賴疾病中的用·途。
13.如權利要求12的用途，其中該醫(yī)藥組合物以足以于對象血漿中提供約200至約70，000ng*h/mL的AUC的式(I)化合物或其互變異構體，或其醫(yī)藥可接受鹽或水合物或溶劑化物的量給予。
14.一種藥盒，其包含(a) 口服醫(yī)藥組合物，其包含顆粒，該等顆粒包含式(I)所示治療化合物、該組合物的約15至80重量％的量的至少一種非離子性表面活性劑，該表面活性劑是維生素E-TPGS及選自聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷及以上物質(zhì)的任意組合的至少一種溶出增強劑，及(b)書面說明，其中該等書面說明指出，該口服醫(yī)藥組合物在進食前30分鐘至進食后約2小時之間服用。
15.一種如權利要求1的醫(yī)藥組合物在治療增殖性疾病或mTOR激酶依賴疾病中的用途，該用途包括將權利要求1的醫(yī)藥組合物隨食物一起給予需要的對象，導致與未伴隨食物將該醫(yī)藥組合物給予對象時相比，隨食物一起給予所述醫(yī)藥組合物時該式(I)化合物的生物利用度增加。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于口服給予式(I)所示治療化合物的醫(yī)藥組合物，該組合物包含顆粒，該等顆粒包含至少式(I)所示治療化合物(參見下文)，具體是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苯基]-丙腈或8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其等互變異構體，或其等醫(yī)藥可接受鹽或水合物或溶劑化物；占該組合物約15至約80重量%的量的至少一種非離子性表面活性劑，該表面活性劑是維生素E-TPGS；及選自聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷及以上者的任意組合的至少一種溶出增強劑。本發(fā)明還涉及制造該等醫(yī)藥組合物的方法；一種藥盒，該藥盒包含該醫(yī)藥組合物及說明書，該說明書指出該醫(yī)藥組合物可在進食后約30分鐘時立即服用；及相關用途及治療方法。
文檔編號A61K9/16GK103237544SQ201180057630
公開日2013年8月7日 申請日期2011年12月1日 優(yōu)先權日2010年12月3日
發(fā)明者曹育, W·哈克爾, P·李, 李守峰, T·莫扎, H·策恩德納, 朱嘉豪 申請人:諾華有限公司