專利名稱：咔唑和咔啉衍生物，及其制備方法和治療應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及咔唑和咔啉衍生物(特別是β -咔啉衍生物)、包含所述咔唑和咔啉衍生物的組合物及其治療用途。本發(fā)明還涉及通過(guò)使用一種或多種咔唑和咔啉衍生物來(lái)預(yù)防或治療各種增殖性疾病和障礙。特別地，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療增殖性疾病如癌癥。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含一種或多種咔唑和咔啉衍生物的制品和試劑盒。
背景技術(shù)：
癌癥和增殖性疾病癌癥是世界上導(dǎo)致死亡的主要原因之一。目前，癌癥治療包括外科手術(shù)，化學(xué)治療和/或放射治療，但是所有這些方法為患者帶來(lái)了顯著的缺點(diǎn)。例如，考慮到患者的健康，外科手術(shù)可能是不當(dāng)?shù)?contraindicated)或者是患者不能夠接受的。此外，外科手術(shù)可能無(wú)法完全除去腫瘤組織。只有當(dāng)被輻射的腫瘤組織具有比正常組織更高的靈敏度時(shí)，放射治療才是有效的，并且放射治療往往會(huì)引起嚴(yán)重的副作用。幾乎所有的化學(xué)治療藥物都是有毒的，并且化學(xué)治療能夠?qū)е嘛@著的(并且往往是危險(xiǎn)的)副作用，包括嚴(yán)重惡心、骨髓抑制、免疫抑制等，此外，許多腫瘤細(xì)胞通過(guò)諸如多藥耐藥(mult1-drug resistance)對(duì)化學(xué)治療藥物耐藥或者形成耐藥性。破壞微管蛋白結(jié)構(gòu)的化合物(諸如紫杉醇(paclitaxel)、長(zhǎng)春新堿(vincristine))是臨床上重要的抗癌藥物。其他破壞微管蛋白的化合物已經(jīng)顯示出治療寄生蟲病如痕疾和利什曼病(leishmaniasis)的潛力。咔唑和咔啉衍生物 某些β -咔啉衍生物(吡啶并[3，4-b]吲哚類)具有作為藥物化合物的潛在用途是已知的。歐洲專利N0.0133000公開了所述β -咔啉衍生物顯示出對(duì)抗DNA和RNA病毒的活性和/或抗細(xì)菌活性。公開的β_咔啉衍生物的取代模式與本發(fā)明化合物的取代模式不同，因?yàn)?-位上不存在芳基或雜芳基并且1-位上不存在烷基取代基。ΕΡ-Α-0557497和ΕΡ0110814公開了所述β -咔啉衍生物是以下產(chǎn)品如鎮(zhèn)靜劑、非鎮(zhèn)靜抗1驚厥藥、抗攻擊性藥(ant1-aggressive)或抗焦慮藥等,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有長(zhǎng)期持續(xù)的作用。EP-A-1209158公開了所述β -咔啉衍生物適合于生產(chǎn)藥物化合物，所述藥物化合物用于預(yù)防或治療疾病如癌癥，其中牽涉I κΒ激酶增強(qiáng)的活性。美國(guó)專利申請(qǐng)公開N0.2008/0069899也涉及咔啉衍生物，其具有治療癌癥的用途。期刊Expert Opin.Drug Discov.(2008) 3 (5) pages501_518 中描述了各種微管抑制劑用于抗寄生蟲應(yīng)用的功效。鑒于寄生蟲病(如瘧疾)的嚴(yán)重性(gravitas)，新型抗微管蛋白化合物的結(jié)構(gòu)多樣性及其作為抗寄生蟲藥的應(yīng)用是非常重要的。
因此，迫切需要用于治療增殖性疾病如癌癥和感染性疾病如寄生蟲病，具有最小的副作用、增強(qiáng)的特異性和降低的毒性的新的化合物和組合物，以及方法。發(fā)明簡(jiǎn)述在本發(fā)明的第一方面中，提供了通式(I)的化合物:
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是任選被F或Cl取代的直鏈或支鏈的C1-C4燒基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其中A是氮(N)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是任選如上所述被取代的苯基、吡啶基、苯并吡啶基、吡咯基、四唑基、噴哚基、二氫吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并吡喃基和和苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，其中任何一個(gè)任選地被取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中R1為苯基，其是未取代的，其在3-位上具有取代基，其在3-和5-位上具有兩個(gè)取代基，或者其選自3-吡啶基、2，3-苯并呋喃-5-基、5-取代的呋喃-2-基、苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基和IH-吲哚-5-基，其中，在被取代的苯基、呋喃基或吡啶基基團(tuán)中，也可以存在其他的取代基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是未取代的或者具有I至4個(gè)取代基，所述取代基選自 -鹵素，-C1-C4 燒基， -C1-C4鹵代烷基， -C1-C4烷氧基、(C1 -C2亞烷基)OR5, -C1-C4齒代燒氧基，-NHR5, (C1-C2 亞烷基)NHR5、(C1-C2 亞烷基)NR5R6,-NHC (O) R5、(C1-C2 亞烷基)NHC (O) (C1-C4 烷基)，-C (O) NR5R6、(C1-C2 亞烷基)C (O) NR5R6 ；-C (O) R5、(C1-C2 亞烷基)C (O) R5 ； -C(O)O(C1-C4 烷基)、(C1-C2 亞烷基)C(0)0(C1-C4 烷基)，-OC (O) (C1-C4 烷基)、(C1-C2 亞烷基)OC (O) (C1-C4 烷基)， -OH、(C1-C2 亞燒基)0H, -CN、(C1-C2 亞燒基)CN,或 -任選被取代的芳基或選自含氮官能團(tuán)和含氧官能團(tuán)的雜芳基， -任選被取代的選自含氮官能團(tuán)、含氧官能團(tuán)以及含氮和氧官能團(tuán)的非芳香族雜環(huán)基團(tuán)，-NHC (O) NR5R6、(C1-C2 亞烷基)NHC (O) NR5R6, -O (C1-C2 亞烷基)OR5、(C1-C2 亞烷基)O (C1-C2 亞烷基)OR5,-NHS (O2) R5、(C1-C2 亞烷基)NHS (O2) R5-S (O2) NH2、S (O2) NHR5、S (O2) NR5R6,-S (O2) NH (C「C2 亞烷基)OH、S (O2) NH (C「C2 亞烷基)OR5，-C (O) NH (C1-C2 亞烷基)OH、C (O) NH (CrC2 亞烷基)OR3， 其中每一個(gè)R5和每一個(gè)R6獨(dú)立地是H或C1-C4烷基， 對(duì)于如上所述的R1而言，任意合適的取代基可以被一個(gè)或多個(gè)氯或氟取代基取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自6-苯基-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]叼丨哚；6-(3-氯苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6-(3，5- 二氯苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚，6-(2-氟苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6-(3-氟苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6_ (3-(三氟甲基)苯基)-1_甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6-(5-乙氧基-2-氟苯基)-l-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6-(3，5-二甲基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6_ (3-(氨基甲基)苯基)-1_甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6-(3-(乙酰氨基甲基)苯基)-1_甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6-(3-氨基羰基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6-(3-乙酰基苯基)-1-甲基 -9H-吡啶并[3，4-b] 口引哚；6-(3-甲氧基羰基苯基)-1-甲基-9Η-吡啶并[3，4-b]吲哚；6-(3-(乙酰氧基甲基)苯基)-1_甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6-(3，5-雙(乙酰氧基甲基)苯基)-1_甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6-(3-羥基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6-(3-羥基甲基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6-(3-(1-羥基乙基)苯基)-1_甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6-(3，5-雙(羥基甲基)苯基)-1_甲基-9H-吡啶并[3，4-b]叼丨哚；6-(3-氰基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚，6-(4-氰基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6_ (3-氰基甲基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6-(5-氰基-2-氟苯基)-l-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6-(吡啶-3-基)-1_甲基-9H-吡啶并[3，4-b]叼丨哚；6-(1Η-吲哚-5-基)-1_甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6-(((2H-四唑-5-基)甲基)苯基)-1_甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6-(5-甲基呋喃-2-基)-1_甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6-(2，3- 二氫苯并呋喃-5-基)-1_甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6_(苯并[d] [I, 3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1_甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6-(5-甲?；秽?2-基)-1_甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6-(5-羥基甲基呋喃-2-基)-1_甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6-(3-氨基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6-(3-甲酰氨基苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6-(3-氨基羰基苯基)-1-乙基-9H-卩比唳并[3, 4-b] 口引哚；6-(2，3- 二氫苯并呋喃-5-基)-1_三氟甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6-(2，3- 二氫苯并呋喃-5-基)-1_乙基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6-(2，3- 二氫苯并呋喃-5-基)-1_丙基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；6-(2，3- 二氫苯并呋喃-5-基)-l-異丙基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚； 6-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1_乙基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚； 1-乙基-3-(1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]叼丨哚-6-基)芐基)脲； N，N-二甲基-1-(3-(1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]叼丨哚-6-基)苯基)甲胺； 6-(3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)1-乙基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚； N-(3-(1-乙基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-6-基)苯基)甲磺酰胺； N-(1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-6-基)芐基)甲磺酰胺； 3-(1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-6-基)苯磺酰胺； N-(2-羥基乙基)-3-(1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]卩引哚-6-基)苯磺酰胺； N-(2-羥基乙基) -3-(1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]卩引哚-6-基)苯甲酰胺； 4-甲基-N-(1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]叼丨哚-6-基)芐基)哌嗪-1-甲酰胺； 3-(1-乙基-9-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]叼丨哚-6-基)苯甲酰胺； 6-(2，3- 二氫苯并呋喃-5-基)-1，9- 二甲基-9H-吡啶并[3，4-b]叼丨哚； N-(3-(1-乙基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-6-基)苯基)乙酰胺； 6-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1_甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚； 6_(色滿-6-基)-1_甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚； 6-(3-(呋喃-2-基)苯基)-1_甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚； 4-(1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-6-基)芐基)嗎啉； 6-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1_甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚； 6-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1_甲基-9H-咔唑； 6-(3-(1Η-吡唑-1-基)苯基)-1_甲基-9H-吡啶并[3，4-b]叼丨哚； 6-(3，5- 二氯苯基)-1-甲基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚2-氧化物 及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的化合物，其用作藥物或藥物合成中的中間體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的化合物，其用于治療或預(yù)防增殖性障礙或寄生蟲病。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的化合物，其用于調(diào)控微管蛋白聚合。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的化合物，其用于治療或預(yù)防癌癥性疾病或寄生蟲病。
12.—種藥物或獸藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的化合物以及藥學(xué)上或獸藥學(xué)上可接受的載體。
13.—種產(chǎn)品，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的化合物和一種或多種額外的治療劑，作為在增殖性障礙或寄生蟲病的治療中同時(shí)、單獨(dú)或相繼使用的聯(lián)合制劑。
14.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的化合物的方法，所述方法包含將下式化合物:
15.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的化合物的方法，其中將如此獲得的產(chǎn)物進(jìn)一步反應(yīng)以形 成通式(I)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中A、Y、R1和R2如文中所定義，其用于治療或預(yù)防增殖性疾病，所述增殖性疾病包括癌癥或感染病或寄生蟲病。
文檔編號(hào)A61K31/437GK103228655SQ201180057509
公開日2013年7月31日 申請(qǐng)日期2011年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月3日
發(fā)明者S·德莫茨, G·蘭格, D·麥克休, A·泰歇特, F·戈夫曼, P·M·多伊爾, P·M·布萊尼, R·費(fèi)舍爾, A·史密斯, E·L·布萊尼, S·福斯特 申請(qǐng)人:菲利普莫里斯生產(chǎn)公司