治療活性的作為1型17β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑的雌三烯噻唑衍生物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及新型雌二醇C-15嚷挫衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其治療用途。本 發(fā)明還設(shè)及包含運(yùn)些化合物作為活性成分的藥用組合物W及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 17β-徑基類(lèi)固醇脫氨酶（17f3-HSD)，也稱(chēng)作17-酬類(lèi)固醇還原酶（17-KSR)，是NAD 化)和/或NAPD化)相關(guān)的醇氧化還原酶，其催化所有雌激素和雄激素的形成的最后和關(guān)鍵 一步。更具體而言，17i3-HSD催化17-徑基類(lèi)固醇脫氨(氧化)形成相應(yīng)的17-酬類(lèi)固醇或催化 無(wú)活性17-酬類(lèi)固醇氨化(還原)形成相應(yīng)的活性17-徑基類(lèi)固醇。
[0003] 因?yàn)榇萍に睾托奂に鼐谔幱?7護(hù)徑基形式時(shí)對(duì)其受體具有最高親和力，因此17 β-HSD/KSR調(diào)節(jié)性激素的生物活性。目前，已經(jīng)記載有17i3-HSD的15個(gè)人類(lèi)成員（1-15型）。不 同種類(lèi)的17β-服D/KSR在其底物和輔因子特異性上有所區(qū)別。17KSR活性將低活性前體轉(zhuǎn)化 為更強(qiáng)力形式，同時(shí)17i3-HSD活性降低雌激素和雄激素的效力，從而可W保護(hù)組織免受過(guò)度 的激素作用。
[0004] 各種17i3-HSD均具有選擇性底物親和性和有區(qū)別的（盡管在一些情況下重疊的）組 織分布。
[0005] 1型17β-徑基類(lèi)固醇脫氨酶（17β-服D1)在卵巢的發(fā)育卵泡的卵巢顆粒細(xì)胞和人胎 盤(pán)(均為雌激素生物合成組織）中表達(dá)最豐富。另外，17i3-HSDl在雌激素祀組織(包括乳房、 子宮內(nèi)膜和骨骼）中表達(dá)。人17i3-HSD對(duì)雌激素底物有特異性，在體內(nèi)催化雌酬還原成雌二 醇。
[0006] 2型17β-徑基類(lèi)固醇脫氨酶（17i3-HSD2)在另一方面分別將雌二醇、睪酬和5a-二氨 睪酬轉(zhuǎn)化為其活性較低形式雌酬、雄醬締二酬和5a-雄醬燒二酬。由于其在大量的各種雌激 素和雄激素祀組織（如子宮、胎盤(pán)、肝臟和胃腸道W及尿道）中廣泛且豐富的表達(dá)，已掲示2 型酶保護(hù)組織免受過(guò)度的類(lèi)固醇作用。
[0007] 雌二醇化2)在其雌激素效果方面是雌酬化1)效力的約10倍和雌Ξ醇化3)效力的 約80倍。與某些其他雌激素相反，雌二醇對(duì)雌激素受體ERa和E地均結(jié)合較好，從而調(diào)節(jié)各種 基因的表達(dá)。
[000引盡管17β-服D1和17f3-HSD2均存在于健康的絕經(jīng)前人類(lèi)中，但在多個(gè)研究中顯示在 患有激素依賴(lài)性乳腺癌的絕經(jīng)后患者的腫瘤中17i3-HSD 1與17-HSD2之比增大。17HSD1基因 擴(kuò)增和17HSD2等位基因的雜合性的喪失是與乳腺腫瘤中增加的還原性雌激素合成途徑有 關(guān)的可能的機(jī)理。增大的1型酶與2型酶之比產(chǎn)生提高的雌二醇水平，其然后通過(guò)雌激素受 體化R)促進(jìn)癌組織的增殖。于是高水平的雌激素支持某些癌癥，如乳腺癌和子宮內(nèi)膜的癌 癥(即子宮內(nèi)膜癌和子宮癌）。
[0009]類(lèi)似地，已掲示17i3-HSD2在子宮內(nèi)膜異位中下調(diào)，而與正常子宮內(nèi)膜相比，芳香化 酶和17i3-HSDl均表達(dá)或上調(diào)。運(yùn)再次導(dǎo)致存在高濃度雌二醇化2)，其驅(qū)動(dòng)組織的增殖。類(lèi)似 的機(jī)理已經(jīng)在子宮肌瘤(子宮囊腫)和子宮內(nèi)膜增生中得到闡明。
[0010] 在受影響的組織中內(nèi)源性雌二醇濃度的降低將導(dǎo)致所述組織中17β-雌二醇細(xì)胞 增殖減少或削弱，于是可W用于預(yù)防和治療惡性和良性雌二醇依賴(lài)性病癥。由于所提出的 17β-雌二醇在大量的惡性和良性病癥中的參與，對(duì)于17β-徑基類(lèi)固醇脫氨酶的抑制劑存在 巨大需求，其可W用于削弱由雌酬內(nèi)源性生成雌二醇，可W在預(yù)防或治療運(yùn)樣病癥或疾病 方面具有治療價(jià)值。
[0011] 在Poirier D.(2003)Curr Med Chem 10:453-77和Poirier 0.(2010化Xpert Opin.Ther.Patents 20(9): 1123-1145中已經(jīng)找到并評(píng)價(jià)了 170-HSD1酶的一些小分子抑制 劑。而且，在WO 2001/4218UW0 2003/022835、W0 2003/033487、W0 2004/04611UW0 2004/ 060488、W0 2004/110459、W0 2005/032527和WO 2005/084295中已經(jīng)披露了170-HSD的小分 子抑制劑。
[0012] W02004/085457披露了能夠抑制17β-徑基類(lèi)固醇脫氨酶的醬族化合物。W02006/ 003012披露了適用于治療可W通過(guò)抑制1型17β-徑基類(lèi)固醇脫氨酶而影響的雌激素依賴(lài)性 疾病的2-取代D-同型雌Ξ締化omo-es化iene)衍生物。類(lèi)似地，W02006/003013提出了可用 于預(yù)防和治療通過(guò)抑制1型17β-徑基類(lèi)固醇脫氨酶而影響的雌激素依賴(lài)性疾病的2-取代雌 醬Ξ締酬。
[001引在W02004/085345中提出了作為局部活性雌激素的15-取代雌二醇類(lèi)似物。 W02006/027347披露了具有選擇性雌激素活性的15b-取代雌二醇衍生物用于治療或預(yù)防雌 激素受體相關(guān)疾病和生理狀況。另外，W02005/047303披露了能夠抑制1型17β-徑基類(lèi)固醇 脫氨酶的3，15-取代的雌酬衍生物。
[0014] 國(guó)際申請(qǐng)W02008/034796設(shè)及適用于治療和預(yù)防需要抑制17β-徑基類(lèi)固醇脫氨酶 (如17i3-HSD 1型、2型或3型酶）的類(lèi)固醇激素依賴(lài)性疾病或病癥的雌醬Ξ締 Ξ挫。在W099/ 46279中已經(jīng)公開(kāi)了 17β-服D 3型酶的抑制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明的目的是提供可用于治療與增加的雌二醇水平有關(guān)和/或通過(guò)抑制17β-HSD1酶可治療的病癥和疾病的化合物。本發(fā)明的另一目的是提供對(duì)17i3-HSD2酶顯示很少或 無(wú)抑制效果的化合物。
[0016] 與已知17i3-HSDl抑制劑有關(guān)的問(wèn)題之一是化合物的性質(zhì)，特別是代謝穩(wěn)定性。因 此本發(fā)明的另一目的是提供具有改善的代謝穩(wěn)定性的化合物。
[0017] 本發(fā)明提供了式(I)的新化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽
[001 引
[0019]其中，
[0020] (i-a)R2和R4各自獨(dú)立地選自由Η、面素、Ci-6-烷基、Ci-3-面烷基、。-3-全面烷基、 CN、N02、化、N(R'）2、（C此）nN(R'）2、0R'、（C出）nOR'、C02R'、C0NHR'、NHC〇r、SC0R'或COR"組成 的組;并且
[002。 R3選自由H、Ci-6-烷基、Ci-3-面烷基、Ci-3-全面烷基、N(R'）2、化和OR3'組成的組，其 中，R3'選自由R'、芐基、班巧酷基、可選地酷化的葡糖醒酸基、包含1或2個(gè)獨(dú)立地選自N和0 的雜原子的飽和5~6元雜環(huán)、（C此)nOH、S020H、S02r、甲苯橫酷基、S02N(R'）2、P0(0R'）2、C (0) N(R'）2、C(0)(C出)nN(R'）2和C(0)護(hù)'組成的組;或者
[0022] (i-b)R2和R3或R3和R4與它們連接的環(huán)碳原子一起形成不飽和5元雜環(huán)或芳香族5 元雜環(huán)，所述不飽和5元雜環(huán)或芳香族5元雜環(huán)包含1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自N和0的雜原子、 可選地取代有甲基或氧基;并且
[0023] R4或R2分別是Η和面素；
[0024] (ii-a)R7和R8中的一個(gè)是0R7'，其中，R7'選自由Η或打-6-烷基組成的組，
[0025] 并且另一個(gè)選自由Η、Ci-6-烷基、Cl-廠面烷基、Cl-廠全面烷基、C2-6-締基、C2-6-烘基、 芐基、（C此）nCN、（CH2)n0H、N(R'）2、（C出）nN(R'）2、C(0)0R'、（C出）nC(0)0R'、C(0)N(R'）2、 (C出)nC (0)畑2、0R7 '、C0R '、畑CO-Ci-6-烷基、-C0CH20-P (0) (0H) 2組成的組；或者
[0026] (ii-b)R7和R8中的一個(gè)是H，另一個(gè)選自由面素、Cl-廣面烷基、Cl-廣全面烷基、 (CH2)nCN、OS〇2〇H、OS〇2 護(hù)、0-甲苯橫酷基、0C(0)lT'、0C(0)(CH2)nC00R'、0C(0)(ai2)nN(R'）2、 0C(0)CH2N肥（O)OR'、0P0(0R'）2、N3、N(R'）2、NH(C出）mOR'、NH(C此）mSR'、NH(C出）mNR'2、NH0R' 和NHC(0)R'組成的組;或者
[0027] (ii-c)R7和R8-起形成選自由=邸2、= CHR8 '和CHC00R7 '組成的組中的基團(tuán)，其 中，R8 '是Ci-6-烷基、Ci-6-烷氧基或苯基；
[002引 R'是Η或Ci-6-烷基、Ci-3-面烷基或Ci-3-全面烷基，或者當(dāng)R'是任何N(R'）2的一部分 時(shí)，兩個(gè)R'與它們連接的氮一起可W形成包含1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自N和0的雜原子的5~6 元脂肪族或芳香族雜環(huán)；
[0029] 護(hù)是Cl-6-烷基、打-3-面烷基或Cl-3-全面烷基；
[0030] 護(hù)'是C1-18-烷基、C2-18-締基、-(C出)n-C3-6-環(huán)烷基或可選地取代的苯基;并且
[0031] η是0、1 或2;
[0032] m是 1、2或 3。
[0033] 本發(fā)明的化合物可用于治療，特別是治療或預(yù)防動(dòng)物、特別是哺乳動(dòng)物和人類(lèi)的 需要降低內(nèi)源性雌二醇濃度或抑制17i3-HSD酶的類(lèi)固醇激素依賴(lài)性疾病或病癥。尤其是，式 (1) 的化合物代表了 17i3-HSDl酶的抑制劑，擁有用于治療和/或預(yù)防惡性類(lèi)固醇依賴(lài)性疾病 或病癥(如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜增生）、而且用于治療 和/或預(yù)防良性類(lèi)固醇依賴(lài)性疾病或病癥(如子宮內(nèi)膜異位、子宮囊腫、子宮肌瘤、子宮腺肌 癥、痛經(jīng)、月經(jīng)過(guò)多、子宮不規(guī)則出血、前列腺痛、良性前列腺增生、泌尿功能障礙、多囊卵巢 綜合征或下泌尿道綜合征)的藥理性質(zhì)?？蒞用有效量的本發(fā)明的化合物治療和/或預(yù)防的 其他雌激素依賴(lài)性疾病包括多發(fā)性硬化、肥胖癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸癌、組織創(chuàng)傷、皮膚 皺紋和白內(nèi)障。本發(fā)明的化合物通常在0.1 nM~ΙμΜ的IC50范圍內(nèi)對(duì)17-i3-HSDl酶具有抑制 活性。抑制活性可W如實(shí)驗(yàn)例的上下文中所述進(jìn)行測(cè)量。
[0034] 本發(fā)明還設(shè)及包含有效量的一種或多種式(I)的化合物的藥用組合物。
[0035] 另外，本發(fā)明設(shè)及用作藥物的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0036] 本發(fā)明還設(shè)及用于治療雌二醇依賴(lài)性惡性或良性疾病和病癥的式(I)的化合物或 其藥學(xué)上可接受的鹽。
【具體實(shí)施方式】
[0037] 本發(fā)明的化合物含有具有限定的立體化學(xué)(雌激素的天然構(gòu)型）的醬體核結(jié)構(gòu)。 [00；3 引
[0039] 本發(fā)明的化合物在β構(gòu)型的C15處帶有甲基嚷挫基側(cè)鏈，其與A和/或D環(huán)的特定取 代方式一起提供本發(fā)明的化合物的創(chuàng)新性。另外，原生雌二醇核的C-17碳可W進(jìn)一步被取 代W進(jìn)一步改善本發(fā)明的化合物的代謝和/或抑制特性。于是化合物可外消旋形式或 就此碳原子而言的光學(xué)活性形式存在。所有運(yùn)些形式均被本發(fā)明所涵蓋。
[0040] 此處和下文單獨(dú)或者作為其他基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)"面素"指的是Vila族元 素，包括F、Cl、Br和I基團(tuán)。
[0041] 此處和下文原樣使用或者作為面烷基、全面烷基或烷氧基的一部分使用的術(shù)語(yǔ) "烷基"是具有所述數(shù)量的碳原子的脂肪族的直鏈、支化或環(huán)狀(特別是直鏈或支化）的控 基，例如在烷基部分具有1~6個(gè)碳原子的Ci-6-烷基，于是，例如，Ci-4-烷基包括甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正下基、仲下基、異下基、叔下基，Ci-6-烷基還包括支化和直鏈的戊基和己 基。
[0042] 此處和下文使用的術(shù)語(yǔ)"面烷基"指的是其中一個(gè)或多個(gè)氨原子被面素（具體而 言，I、Br、F或C1)替代的任何上述烷基。面烷基的實(shí)例包括且不限于氯甲基、氣甲基和-C出CF3。術(shù)語(yǔ)"全面烷基"被理解為指的是其中所有氨原子被面素原子替代的烷基。優(yōu)選實(shí)例 包括Ξ氣甲基(-C的)和Ξ氯甲基(-CC13)。
[0043] 此處和下文使用的術(shù)語(yǔ)乂3-6-環(huán)烷基"指的是具有3~6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，因而包 括環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
[0044] 此處和下文使用的術(shù)語(yǔ)"亞烷基(alkylenyl)"是衍生自具有適宜的1~6個(gè)碳原子 的直鏈或支鏈控的二價(jià)基團(tuán)。亞烷基的代表性實(shí)例包括但不限于-C出-、-CH(畑3)-、-C (邸3)廣、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2C出-和-CH2CH(邸3 ) CH2-。
[0045] 此處和下文使用的術(shù)語(yǔ)"締基"是在任何兩個(gè)碳原子之間具有至少一個(gè)締屬雙鍵 并具有所述數(shù)量碳原子的不飽和的直鏈或支化控基，例如C2-6-締基在締基部分具有2~6個(gè) 碳原子，如乙締基、丙締基、下締基和己締基。優(yōu)選締基的實(shí)例包括但不限于具有端雙鍵的 直鏈締基，如乙締基和締丙基。
[0046] 此處使用的術(shù)語(yǔ)乂 2-6-烘基"是在任何兩個(gè)碳原子之間具有至少一個(gè)締屬Ξ鍵的 不飽和的直鏈或支化控基，如乙烘基、丙烘基、下烘基、戊烘基和己烘基。優(yōu)選烘基的實(shí)例包 括但不限于具有末端Ξ鍵的直鏈烘基。
[0047] 此處和下文使用的術(shù)語(yǔ)"Ci-日-烷氧基"指的是-0-(Ci-6-烷基）基團(tuán)，其中"Ci-日-燒 基"具有上文定義的含義。優(yōu)選烷氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基和異丙氧基。
[0048] 術(shù)語(yǔ)"5~6元脂肪族或芳香族雜環(huán)"指的是單環(huán)，該單環(huán)可W為脂肪族或芳香族， 且包含1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自N和0的雜原子，而其余環(huán)原子為碳原子。代表性基團(tuán)包括化 咯烷基、贓晚基、嗎嘟基和贓嗦基，特別是嗎嘟基。
[0049] 術(shù)語(yǔ)"不飽和5元雜環(huán)或芳香族5元雜環(huán)"指的是單環(huán)，該單環(huán)可W是芳香族或不飽 和的，且包含1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自N和0的雜原子，而其余環(huán)原子為碳原子。該環(huán)可W可選 地在任何合適的環(huán)原子處(包括N)-次或多次(特別是一次)被甲基取代，或在任何合適的 環(huán)碳原子處被氧取代。優(yōu)選基團(tuán)包括但不限于嗯挫酬和/或1,3-嗯挫(可選地取代有甲基）。
[0050] 此處和下文在苯基的上下文中使用的術(shù)語(yǔ)"可選地取代"指的是未取代或獨(dú)立地 取代有一個(gè)或多個(gè)(特別是1、2或3個(gè))在任何可用的原子處連接的取代基W生成穩(wěn)定化合 物的苯基，例如苯基可W-次取代有連接到苯環(huán)的鄰、對(duì)和間位的所述取代基。通常"取代 的"指的是如本文所定義的取代基，除非另有說(shuō)明，所述取代基中所含有的與氨原子鍵合的 一個(gè)或多個(gè)鍵被與非氨原子鍵合的鍵所替代。取代基各自獨(dú)立地選自由面素、Ci-4-烷基(特 別是甲基）、〇H、Ci-廣烷氧基(特別是甲氧基）、CN、N化和乙酷氧基組成的組。優(yōu)選的是，所述 苯基可選地取代有乙酷氧基。
[0051] "可選的"或"可選地"指的是后述事件或情況可能不一定發(fā)生，并且描述包括所述 事件或情況發(fā)生的情形W及不發(fā)生的情形。"包含"或"包括"指的是后述集合可能但并非必 須包括其他元素。
[0052] 表述"藥學(xué)上可接受的"表示可用于制備通常安全、無(wú)毒性并且不是生物或其他方 面不希望的藥用組合物，包括用于獸醫(yī)用途W(wǎng)及人類(lèi)藥學(xué)用途。
[0053] 表述"酸加成鹽"包括式（I)的化合物可W形成的任何無(wú)毒性有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸加成 鹽。形成適當(dāng)?shù)柠}的示例性無(wú)機(jī)酸包括但不限于鹽酸、氨漠酸、硫酸和憐酸。形成適當(dāng)?shù)柠} 的示例性有機(jī)酸包括但不限于乙酸、乳酸、丙二酸、班巧酸、戊二酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石 酸、巧樣酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、甲橫酸和水楊酸等。此處使用的 術(shù)語(yǔ)"酸加成鹽"還包括化合物及其鹽能夠形成的溶劑化物，例如，水合物和醇合物等。運(yùn)些 鹽還包括可用于手性拆分外消旋體的鹽。
[0054] 術(shù)語(yǔ)"堿加成鹽"包括式（I)的化合物可W形成的任何無(wú)毒性堿加成鹽。適合的堿 鹽包括但不限于源自無(wú)機(jī)堿的那些，如侶、錠、巧、銅、鐵、裡、儀、儘、鐘、鋼和鋒鹽，特別是鋼 和錠鹽。有機(jī)堿加成鹽的其他實(shí)例包括Ξ烷基胺(如Ξ乙基胺和Ξ甲基胺）的鹽和膽堿鹽。
[0055] 本發(fā)明設(shè)及具有式(I)的雌激素 C-15嚷挫化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽
[0化6]
[0057]其中，
[005引 （i-a)R2和R4各自獨(dú)立地選自由H、面素、Ci-6-烷基、Ci-3-面烷基、。-3-全面烷基、 CN、N02、化、N(R'）2、（C此）nN(R'）2、0R'、（C出）nOR'、C02R'、C0NHR'、NHC0r、SC0R'或COR"組成 的組，并且
[0059] R3選自由H、Ci-6-烷基、Ci-3-面烷基、Ci-3-全面烷基、N(R'）2、化和0R3'組成的組，其 中，R3'選自由R'、芐基、班巧酷基、可選地酷化的葡糖醒酸基、包含1或2個(gè)獨(dú)立地選自N和0 的雜原子的飽和5~6元雜環(huán)、（C此)nOH、S〇2〇H、S〇2r、甲苯橫酷基、S02N(R'）2、P0(0R'）2、C (O)N(R'）2、C(0)(C出)nN(R'）2和C(0)護(hù)'組成的組;或者
[0060] (i-b)R2和R3或R3和R4與它們連接的環(huán)碳原子一起形成不飽和5元雜環(huán)或芳香族5 元雜環(huán)，所述不飽和5元雜環(huán)或芳香族5元雜環(huán)包含1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自N和0的雜原子、 可選地取代有甲基或氧基;并且
[0061 ] R4或R2分別是Η和面素；
[0062] (ii-a)R7和R8中的一個(gè)是0R7'，其中，R7'選自由Η或打-6-烷基組成的組，
[0063] 并且另一個(gè)選自由Η、Ci-6-烷基、Cl-廠面烷基、Cl-廠全面烷基、C2-6-締基、C2-6-烘基、 芐基、（C此）nCN、（CH2)n0H、N(R'）2、（C出）nN(R'）2、C(0)0R'、（C出）nC(0)0R'、C(0)N(R'）2、 (C出)nC (0)畑2、0R7 '、C0R '、畑CO-Ci-6-烷基、-C0CH20-P (0) (0H) 2組成的組；或者
[0064] (ii-b)R7和R8中的一個(gè)是H，另一個(gè)選自由面素、Cl-廣面烷基、Cl-廣全面烷基、 (CH2)nCN、OS〇2〇H、OS〇2 護(hù)、0-甲苯橫酷基、0C(0)lT'、0C(0)(CH2)nC00R'、0C(0)(ai2)nN(R'）2、 0C(0)CH2N肥（O)OR'、0P0(0R'）2、N3、N(R'）2、NH(C出）mOR'、NH(C此）mSR'、NH(C出）mNR'2、NH0R' 和NHC(0)R'組成的組;或者
[0065] (ii-c)R7和R8-起形成選自由=邸2、= CHR8 '和CHC00R7 '組成的組中的基團(tuán)，其 中，R8 '是Ci-6-烷基、Ci-6-烷氧基或苯基；
[0066] R'是Η或Ci-6-烷基、Ci-3-面烷基或Ci-3-全面烷基，或者當(dāng)R'是任何N(R'）2的一部分 時(shí)，兩個(gè)R'與它們連接的氮一起可W形成包含1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自N和0的雜原子的5~6 元脂肪族或芳香族雜環(huán)，
[0067] 護(hù)是Cl-6-烷基、打-3-面烷基或Cl-3-全面烷基，
[006引護(hù)'是C1-18-烷基、C2-18-締基、-(C出)n-C3-6-環(huán)烷基或可選地取代的苯基，并且
[0069] η是0、1 或2;
[0070] m是 1、2或 3。
[0071] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明設(shè)及式（I)的化合物，其中，R2和R4各自獨(dú)立 地選自由H、Ci-6-烷基、Cl-3-面烷基、Cl-3-全面烷基、CN、N02、化、N(R'）2、（C此）nN(R'）2、0R'、 (C出）nOR '、CO2R '、CONHR '、cor、NHCOr、SCOR ' 或cor ' 組成的組，R3選自由 Η、面素、Ci-6-燒 基、Cl-3-面烷基、Cl-3-全面烷基、N( R '）2、（ C出)nN出、（C此)nOR '、化和0R3 '組成的組，其中，R3 ' 選自由R'、芐基、班巧酷基、可選地酷化的葡糖醒酸基、包含1或2個(gè)獨(dú)立地選自N和0的雜原 子的飽和5~6元雜環(huán)、（C出）nOH、S〇2〇H、S〇2lT、甲苯橫酷基、S02N(R'）2、P0(0R'）2、C(0)N (R'）2、C(0)(C出)nN(R'）2和C(0)護(hù)'組成的組。
[0072] 在此實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R2和R4各自獨(dú)立地選自由Η、面素、M)2、N出和CN組成 的組，特別是選自由H、F、C1、化和I組成的組。在此實(shí)施方式的另一方面中，1?是呢郎1?'，其 中，R3 '選自由H、Ci-4-烷基、芐基、包含1或2個(gè)獨(dú)立地選自N和0的雜原子的飽和5~6元雜環(huán) (尤其是四氨化喃基）、s〇2R"、甲苯橫酷基、po(oh)2和c(o)r'組成的組，其中，R"'特別是 Ci-12-烷基、C2-12-締基或苯基，在實(shí)施方式的另一個(gè)方面中，R3選自由H、0H、甲氧基(OMe)、節(jié) 氧基(0化）、酷氧基(0Ac)、0C(0)Ph、甲橫酷氧基(0Ms)、S氣甲橫酷氧基(OTf)、四氨化喃氧 基和PO(OH)細(xì)成的組。
[0073] 在此實(shí)施方式的另一方面中，（ii-b)R7和R8中的一個(gè)是H，另一個(gè)選自由面素、 Ci-3-面烷基、Ci-3-全面烷基、（C出）nCN、OS〇2〇H、OS〇2lT、〇-甲苯橫酷基、oc(o)r '、0C(0) (CH2)nC00R'、0C(0)(C出）nN(R'）2、0C(0)CH2N肥（O)OR'、0P0(0R'）2、N3、N(R'）2、NH0R'和NHC (O)R'組成的組。
[0074] 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明設(shè)及式（I)的化合物，其中R7是0R7'，并具 有式(la)
[0075]
[0076] 其中，R2~R4W及R7'和R8定義如上。
[0077] 在此實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R2和R4各自獨(dú)立地為Η或面素。在此實(shí)施方式的另一 方面中，R3選自由0Η、Ci-6-烷氧基和OAc組成的組。在此實(shí)施方式的另一個(gè)方面中，R7 '是Η或 甲基。在該實(shí)施方式的另一個(gè)方面中，R8選自由Ci-6-烷基、（C出)nCN和(C出)nC(0)Ν此組成的 組。
[0078] 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明設(shè)及式（I)的化合物，其中R7是0H，并具有 式(化）
[0079]
[0080] 其中，R2~R4和R8定義如上。
[0081 ]在實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R8選自由Ci-6-烷基、Ci-3-面烷基、Ci-3-全面烷基、（C此） nCN、（C出)n0H、（C出)nN(R'）2、（C此)nC(0)0R'、C(0)N(R'）2和（C此)nC(0)N此組成的組，特別是 選自Cl-6-烷基、（C出)nC財(cái)P ( C出)nC (0) N出，其中，各個(gè)R '定義如上，尤其是Η或甲基。而且，在 此實(shí)施方式的另一方面中，R2和R4各自獨(dú)立地為Η或面素。在此實(shí)施方式的另一個(gè)方面中， R3選自由0Η、Cl-廣烷氧基(尤其是甲氧基)和酷氧基組成的組。
[0082]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明設(shè)及式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽，其中，R7是OH，R8是Η，并且該化合物具有式（I c)
[0083]
[0084] 其中，R2~R4定義如上。
[0085] 在此實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R2和R4各自獨(dú)立地為Η或面素。在本發(fā)明的另一個(gè)方 面中，R3選自由H、0H、Ci-7-烷氧基(尤其是甲氧基）、節(jié)氧基和酷氧基組成的組。
[0086] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明設(shè)及式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， R7是OMe，R8是Η，并且該化合物具有式（Id)
[0087]
[0088] 其中，R2~R4定義如上。
[0089] 在此實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R2和R4各自獨(dú)立地為Η或面素。在此實(shí)施方式的另一 方面中，R3選自由0H、Ci-6-烷氧基(尤其是甲氧基）、節(jié)氧基和酷氧基組成的組。
[0090] 在本發(fā)明的一個(gè)另選實(shí)施方式中，本發(fā)明設(shè)及式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽，其中，R7是0R7'，R8是H，并且該化合物具有式（le)
[0091]
[0092] 其中，R3'和R7'定義如上。
[0093] 在此實(shí)施方式的一個(gè)方面中，R3 '和R7 '中的一個(gè)是H，另一個(gè)選自由S020H、5〇2護(hù)、 甲苯橫酷基、S02N(R'）2、P0(0R'）2、C(0)N(R'）2、C(0)(C此)nN(R'）2和C(0)IT '組成的組。作為 另選，R3'和R7'均獨(dú)立地選自由S〇2〇H、S〇2lT、甲苯橫酷基、S02N(R'）2、P0(0R'）2、C(0)N (R'）2、C(0)(C出)nN(R'）2和C(0)護(hù)'組成的組。
[0094] 在本發(fā)明的另一個(gè)另選實(shí)施方式中，本發(fā)明設(shè)及式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽，其中，R7是NH(C此)mOR'、NH(C此)mSR'、NH(C此)mNR'2，R8是H，并且該化合物具有式 (If)
[0095]
[0096] 其中，m是1、2或3，X是03'、51?'、^'2，并且1?'定義如上。在此實(shí)施方式的一個(gè)優(yōu)選 方面中，R '選自Η和Ci-3-烷基。
[0097] 在本發(fā)明的一個(gè)方面中，本發(fā)明設(shè)及選自由W下物質(zhì)組成的組中的式（I)的化合 物：
[009引化合物 1 3-((135，15尺，175)-3，17-二徑基-13-甲基-7,8,9，11，12，13，14，15，16， 17十氨-6H-環(huán)戊二締并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基嚷挫-2-基)丙酷胺；
[0099] 化合物3乙酸（13S，15R，17S)-17-^基-13-甲基-15-[2-(5-甲基嚷挫-2-基氨基 甲酯基)-乙基]-7,8,9,11，12,13,14,15,16,17-十氨-6H-環(huán)戊二締并[a]菲-3-基醋；
[0100] 化合物6 3-((135，15尺，175)-17-徑基-3-甲氧基-13-甲基-7,8,9，11，12，13，14， 15.16.17- 十氨-6H-環(huán)戊二締并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基嚷挫-2-基倆酷胺；
[0101] 化合物8 3-((135，15尺，175)-17-徑基-3-甲氧基-13-甲基-7,8,9，11，12，13，14， 15.16.17- 十氨-6H-環(huán)戊二締并[a]菲-15-基)-丙酸甲基醋；
[0102] 化合物9 3-((135，15尺，175)-3，17-二甲氧基-13-甲基-7,8,9，11，12，13，14，15， 16.17- 十氨-6H-環(huán)戊二締并[a]菲-15-基)-丙酸甲基醋；
[0103] 化合物 10 3-((135，15尺，175)-3，17-二甲氧基-13-甲基-7,8,9，11，12，13，14，15， 16.17- 十氨-6H-環(huán)戊二締并[a]菲-15-基)-丙酸；
[0104] 化合物 11 3-((135，15尺，175)-3，17-二甲氧基-13-甲基-7,8,9，11，12，13，14，15， 16.17- 十氨-6H-環(huán)戊二締并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基嚷挫-2-基倆酷胺；
[0105] 化合物 13 3-((135，15尺，175)-3-(節(jié)氧基)-17-徑基-13-甲基-7,8,9，11，12，13， 14.15.16.17- 十氨-6H-環(huán)戊二締并[a]菲-15-基)丙酸甲醋；
[0106] 化合物 14 3-((135，15尺，175)-3-(節(jié)氧基)-17-甲氧基-13-甲基-7,8,9，11，12， 13.14.15.16.17- 十氨-6H-環(huán)戊二締并[a]菲-15-基)丙酸甲醋；
[0107] 化合物 15 3-((135，15尺，175)-3-(節(jié)氧基)-17-甲氧基-13-甲基-7,8,9，11，12， 13.14.15.16.17- 十氨-6H-環(huán)戊二締并[a]菲-15-基)丙酸；
[010引化合物 16 3-((135，15尺，175)-3-徑基-17-甲氧基-13-甲基-7,8,9，11，12，13，14， 15.16.17- 十氨-6H-環(huán)戊二締并[a]菲-15-基)丙酸；
[0109] 化合物 17 3-((135，15尺，175)-3-徑基-17-甲氧基-