專利名稱：作為11-β-羥類固醇脫氫酶1的抑制劑的哌啶基取代的吡咯烷酮類的制作方法
本申請要求2006年4月28日提交的美國臨時申請No.60/796,112的權(quán)益。
本發(fā)明涉及的是1型11-β-羥類固醇脫氫酶(“11-β-HSD1”)的抑制劑的化合物及其藥物組合物，以及這些化合物和組合物在治療人或動物機(jī)體中的用途，并涉及用于制備所述抑制劑的新型中間體。本發(fā)明化合物顯示了有效和選擇性的11-β-HSD1抑制作用，因此這類化合物可用于治療對11-β-HSD1調(diào)節(jié)有響應(yīng)的病癥，如糖尿病、代謝綜合征、認(rèn)知障礙等。
作用于肝臟、脂肪組織和肌肉中的糖皮質(zhì)激素類是葡萄糖、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)代謝的重要調(diào)節(jié)劑。長期糖皮質(zhì)激素過量與胰島素抗性、內(nèi)臟肥大、高血壓和血脂異常相關(guān)，上述病癥也代表了代謝綜合征的經(jīng)典標(biāo)志。11-β-HSD1催化無活性的可的松向活性的氫化可的松的轉(zhuǎn)化，并且與代謝綜合征的發(fā)展有關(guān)連。在嚙齒類和人類中的證據(jù)使11-β-HSD1與代謝綜合征關(guān)聯(lián)。證據(jù)表明在2型糖尿病患者中特異性抑制11-β-HSD1的藥物將通過減少肝臟糖異生而降低血葡萄糖、減輕向心性肥胖、增加致動脈粥樣硬化性脂蛋白表型(atherogenic lipoprotein phenotypes)、降低血壓、以及減輕胰島素抗性。肌肉中的胰島素作用將增強(qiáng)，并且來自胰島β細(xì)胞的胰島素分泌也可增加。動物和人研究的證據(jù)也表明過量糖皮質(zhì)激素?fù)p傷認(rèn)知功能。近來的結(jié)果表明11-β-HSD1的失活在人和小鼠中都增強(qiáng)記憶功能。11-β-HSD抑制劑甘珀酸顯示出在健康老年男性和2型糖尿病中改善認(rèn)知功能，并且11-β-HSD1基因的失活在小鼠中阻止衰老誘發(fā)的損傷。最近已顯示，用藥物選擇性抑制11-β-HSD1在小鼠中改善記憶保持。
近年來出現(xiàn)了大量報告抑制11-β-HSD1的藥物的出版物。參見國際申請WO2004/056744，其公開了作為11-β-HSD抑制劑的金剛烷基乙酰胺類；國際申請WO2005/108360，其公開了作為11-β-HSD抑制劑的吡咯烷-2-酮和哌啶-2-酮衍生物，以及國際申請WO2005/108361，其公開了作為11-β-HSD抑制劑的金剛烷基吡咯烷-2-酮衍生物。雖然治療了一定數(shù)量的與11-β-HSD1相關(guān)的疾病，當(dāng)前的治療具有一種或多種缺點(diǎn)，包括療效差或不完全、不能接受的副作用和對于某些患者人群的禁忌癥。因此，仍需要一種改良的治療法，該治療法使用可選擇的或改良的抑制11-β-HSD1并治療受益于11-β-HSD1抑制的疾病的藥物?；诎l(fā)現(xiàn)一類新化合物具有有效和選擇性的抑制11-β-HSD1活性，本發(fā)明給本領(lǐng)域提供了貢獻(xiàn)。在具體結(jié)構(gòu)及其活性方面本發(fā)明是不同的。仍然需要治療糖尿病、代謝綜合征和認(rèn)知障礙的新方法，本發(fā)明的目的是滿足這些和其它需要。
本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)上由式I代表的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽，其中 R0是
或
其中虛線表示與式I的R0位置的連接點(diǎn)； Ra是-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基或苯基； Rb是-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基或苯基； Rc是-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基或苯基； R1是-H、-鹵素、-O-CH3(任選被1至3個鹵素取代)或-CH3(任選被1至3個鹵素取代)； R2是-H、-鹵素、-O-CH3(任選被1至3個鹵素取代)或-CH3(任選被1至3個鹵素取代)； R3是-H或-鹵素； R4是-OH、-鹵素、-氰基、-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-(C1-C6)烷氧基(任選被1至3個鹵素取代)、-SCF3、-C(O)O(C1-C4)烷基、-O-CH2-C(O)NH2、-(C3-C8)環(huán)烷基、-O-苯基-C(O)O-(C1-C4)烷基、-CH2-苯基、-NHSO2-(C1-C4)烷基、-NHSO2-苯基(R21)(R21)、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)N(R10)(R11)、
或
其中虛線表示與式I的R4位置的連接點(diǎn)；其中m是1、2或3；其中n是0、1或2，其中當(dāng)n是0時，則“(CH2)n”是鍵； R5是 -H、-鹵素、-OH、-CN、-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-SO2-(C1-C4)烷基、-N(R8)(R8)、-苯基(R21)(R21)、-C(O)-NH-(C3-C6)環(huán)烷基，
或
其 中虛線表示與R5所示位置的連接點(diǎn)； 其中m是1、2或3； 其中n是0、1或2，其中當(dāng)n是0時，則“(CH2)n”是鍵； R6是-H、-鹵素、-CN、-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-O-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、或
R7是-H、-鹵素或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R8在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H、-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)-(C3-C8)環(huán)烷基、-S(O2)-(C3-C8)環(huán)烷基或-S(O2)-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R9是-H或-鹵素； R10和R11各自獨(dú)立地是-H或-(C1-C4)烷基，或R10和R11與它們相連接的氮一起形成哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基； R20在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R21在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H、-鹵素或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R22在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H或-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)；和 R23在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H、-(C1-C4)烷基或-C(O)O-(C1-C4)烷基。
本發(fā)明提供了式I的化合物，其可有效和選擇性地抑制11-β-HSD1。本發(fā)明進(jìn)一步提供了藥物組合物，其包含式I的化合物或其藥學(xué)鹽和藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。此外，本發(fā)明提供了治療代謝性綜合癥和相關(guān)病癥的方法，該方法包括給予需要的患者有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了上面詳細(xì)描述的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。同時，所有本發(fā)明化合物是有用的，某些化合物是特別令人感興趣和優(yōu)選的。下面的列表列出了幾組優(yōu)選的化合物。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)上由下式代表的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽，其中 R0是
或
其中虛線表示與式I的R0位置的連接點(diǎn)； Ra是-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基或苯基； Rb是-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基或苯基； Rc是-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基或苯基； R1是-H、-鹵素、-O-CH3(任選被1至3個鹵素取代)或-CH3(任選被1至3個鹵素取代)； R2是-H、-鹵素、-O-CH3(任選被1至3個鹵素取代)或-CH3(任選被1至3個鹵素取代)； R3是-H或-鹵素； R4是-OH、-鹵素、-氰基、-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-(C1-C6)烷氧基(任選被1至3個鹵素取代)、-SCF3、-C(O)O(C1-C4)烷基、-O-CH2-C(O)NH2、-(C3-C8)環(huán)烷基、-O-苯基-C(O)O-(C1-C4)烷基、-CH2-苯基、-NHSO2-(C1-C4)烷基、-NHSO2-苯基(R21)(R21)、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)N(R10)(R11)，
或
其中虛線表示與式I的R4位置的連接點(diǎn)；其中m是1、2或3；其中n是0、1或2，且其中當(dāng)n是0時，則“(CH2)n”是鍵； R5是-H、-鹵素、-OH、-CN、-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-SO2-(C1-C4)烷基、-N(R8)(R8)、-苯基(R21)(R21)、-C(O)-NH-(C3-C6)環(huán)烷基，
或
其中虛線表示與R5所示位置的連接點(diǎn)； 其中m是1、2或3； 其中n是0、1或2，且其中當(dāng)n是0時，則“(CH2)n”是鍵； R6是-H、-鹵素、-CN、-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-O-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、或
R7是-H、-鹵素或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R8在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H、-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)-(C3-C8)環(huán)烷基、-S(O2)-(C3-C8)環(huán)烷基或-S(O2)-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R9是-H或-鹵素； R10和R11各自獨(dú)立地是-H或-(C1-C4)烷基，或R10和R11與它們相連接的氮一起形成哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基； R20在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R21在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H、-鹵素或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R22在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H或-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)；和 R23在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H、-(C1-C4)烷基或-C(O)O-(C1-C4)烷基。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)上由式Ia代表的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽，其中 R0是
或
其中虛線表示與式Ia的R0位置的連接點(diǎn)； Ra是-(C1-C3)烷基；Rb是-(C1-C3)烷基；Rc是-(C1-C3)烷基； R1是-鹵素；R2是-鹵素；R3是-H或-鹵素； R4是-OH、-鹵素、-氰基、-(C1-C4)烷基(任選被一至三個鹵素取代)、-(C1-C6)烷氧基(任選被一至三個鹵素取代)、-SCF3、-C(O)O(C1-C4)烷基、-O-CH2-C(O)NH2、-(C3-C8)環(huán)烷基、-O-苯基-C(O)O-(C1-C4)烷基、-CH2-苯基、-NHSO2-(C1-C4)烷基、-NHSO2-苯基(R21)(R21)、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R10)(R11)，
或
其中虛線表示與式Ia的R4位置的連接點(diǎn)； R5是-H、-鹵素、-OH、-CN、-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-SO2-(C1-C4)烷基、-N(R8)(R8)、-苯基(R21)(R21)、-C(O)-NH-(C3-C6)環(huán)烷基，
或
其中虛線表示與R5所示位置的連接點(diǎn)； 其中m是1、2或3； 其中n是0、1或2，其中當(dāng)n是0時，則“(CH2)n”是鍵； R6是-H、-鹵素、-CN或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R7是-H、-鹵素或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R8在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H、-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)-(C3-C8)環(huán)烷基或-S(O2)-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R9是-H或-鹵素； R20在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R21在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H、-鹵素或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R22在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)；和 R23在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H、-(C1-C3)烷基或-C(O)O-(C1-C4)烷基。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)上由式Ia代表的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽，其中 R0是
或
其中虛線表示與式Ia的R0位置的連接點(diǎn)； Ra是-(C1-C3)烷基；Rb是-(C1-C3)烷基；Rc是-(C1-C3)烷基； R1是-氯、-氟或-溴；R2是-氯、-氟或-溴；R3是-H或-鹵素； R4是
或
其中虛線表示與式Ia的R4位置的連接點(diǎn)； R5是-H、-鹵素、-OH、-CN、-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-SO2-(C1-C4)烷基、-N(R8)(R8)、-苯基(R21)(R21)、-C(O)-NH-(C3-C6)環(huán)烷基，
或
其中虛線表示與R5所示位置的連接點(diǎn)； 其中m是1、2或3； R6是-H、-鹵素、-CN或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R7是-H、-鹵素或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R8在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H、-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)-(C3-C8)環(huán)烷基或-S(O2)-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R9是-H或-鹵素； R20在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R21在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H、-鹵素或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R22在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)；和 R23在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H、-(C1-C3)烷基或-C(O)O-(C1-C4)烷基。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)上由式Ia代表的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽，其中 R0是
或
其中虛線表示與式Ia的R0位置的連接點(diǎn)； Ra是-(C1-C3)烷基；Rb是-(C1-C3)烷基；Rc是-(C1-C3)烷基； R1是-氯、-氟或-溴；R2是-氯、-氟或-溴；R3是-H或-鹵素； R4是
或
其中虛線表示與式Ia的R4位置的連接點(diǎn)； R5是-H、-鹵素、-OH、-CN、-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-SO2-(C1-C4)烷基、-N(R8)(R8)、-苯基(R21)(R21)、-C(O)-NH-(C3-C6)環(huán)烷基，
或
其中虛線表示與R5所示位置的連接點(diǎn)； 其中m是1、2或3； R6是-H、-鹵素、-CN或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R7是-H、-鹵素或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R8在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H、-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)-(C3-C8)環(huán)烷基或-S(O2)-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R9是-H或-鹵素； R20在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R21在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H、-鹵素或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R22在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)；和 R23在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H、-(C1-C3)烷基或-C(O)O-(C1-C4)烷基。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)上由式Ia代表的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽，其中 R0是
或
其中虛線表示與式Ia的R0位置的連接點(diǎn)； Ra是-(C1-C3)烷基；Rb是-(C1-C3)烷基；Rc是-(C1-C3)烷基； R1是-氯、-氟或-溴；R2是-氯、-氟或-溴；R3是-H或-鹵素； R4是
或
其中虛線表示與式Ia的R4位置的連接點(diǎn)； R5是-H、-鹵素、-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-SO2-(C1-C4)烷基、-N(R8)(R8)，
或
其中虛線表示與R5所示位置的連接點(diǎn)； 其中m是1、2或3； R6是-H、-鹵素、-CN或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R7是-H、-鹵素或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R8在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H、-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)-(C3-C8)環(huán)烷基或-S(O2)-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R9是-H或-鹵素； R20在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R21在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H、-鹵素或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R22在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)；和 R23在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H、-(C1-C3)烷基或-C(O)O-(C1-C4)烷基。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)上由式Ia代表的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽，其中 R0是
或
其中虛線表示與式Ia的R0位置的連接點(diǎn)； Ra是-(C1-C3)烷基；Rb是-(C1-C3)烷基；Rc是-(C1-C3)烷基； R1是-氯、-氟或-溴；R2是-氯、-氟或-溴；R3是-H或-鹵素； R4是
或
其中虛線表示與式Ia的R4位置的連接點(diǎn)； R5是 -鹵素，
或
其中虛線表示與R5所示位置的連接點(diǎn)； R6是-H、-鹵素、-CN或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R7是-H、-鹵素或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R8在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H、-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)-(C3-C8)環(huán)烷基或-S(O2)-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R9是-H或-鹵素； R20在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R21在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H、-鹵素或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R22在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)；和 R23在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H、-(C1-C3)烷基或-C(O)O-(C1-C4)烷基。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)上由式Ia代表的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽，其中 R0是
或
其中虛線表示與式Ia的R0位置的連接點(diǎn)； Ra是-(C1-C3)烷基；Rb是-(C1-C3)烷基；Rc是-(C1-C3)烷基； R1是-氯、-氟或-溴；R2是-氯、-氟或-溴；R3是-H或-鹵素； R4是
其中虛線表示與式Ia的R4位置的連接點(diǎn)； R5是 -鹵素、
或
其中虛線表示與R5所示位置的連接點(diǎn)； R6是-H、-鹵素、-CN或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R7是-H、-鹵素或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R8在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H、-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)-(C3-C8)環(huán)烷基或-S(O2)-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R9是-H或-鹵素； R20在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R21在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H、-鹵素或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R22在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)；和 R23在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H、-(C1-C3)烷基或-C(O)O-(C1-C4)烷基。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)上由式Ia代表的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽，其中 R0是
或
其中虛線表示與式Ia的R0位置的連接點(diǎn)； Ra是-(C1-C3)烷基；Rb是-(C1-C3)烷基；Rc是-(C1-C3)烷基； R1是-氯、-氟或-溴；R2是-氯、-氟或-溴；R3是-H或-鹵素； R4是
或
其中虛線表示與式Ia的R4位置的連接點(diǎn)； R5是 -SO2-(C1-C4)烷基、
或
其中虛線表示與R5所示位置的連接點(diǎn)； 其中m是1、2或3； R6是-H、-鹵素、-CN或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)； R7是-H、-鹵素或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)；和 R8在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H、-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)-(C3-C8)環(huán)烷基或-S(O2)-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)。
本發(fā)明其它實(shí)施方案提供的是這樣的，其中上文所述各個實(shí)施方案如以下選項(xiàng)所述進(jìn)一步限定。特別地，以下各選項(xiàng)獨(dú)立地與上文各實(shí)施方案組合，并且具體組合提供了另一實(shí)施方案，在其中選項(xiàng)中所示變量根據(jù)所述選項(xiàng)限定。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案在結(jié)構(gòu)上由下式代表
其中R0是
優(yōu)選R0是
優(yōu)選R0是
優(yōu)選R0是
優(yōu)選R0是
優(yōu)選R0是
其中Ra是-(C1-C3)烷基。優(yōu)選R0是
優(yōu)選R0是
優(yōu)選R1是-鹵素。優(yōu)選R1是-CH3。優(yōu)選R1是-氯、氟或-溴。優(yōu)選R1是-氯。優(yōu)選R1是氟。優(yōu)選R1是-溴。優(yōu)選R2是-鹵素。優(yōu)選R2是-CH3。優(yōu)選R2是氯、-氟或-溴。優(yōu)選R2是-氯。優(yōu)選R2是-氟。優(yōu)選R2是-溴。優(yōu)選R1是-氯，R2是-氯。優(yōu)選R3是-H。優(yōu)選R3是-鹵素。優(yōu)選R1和R2是氯，R3是氫。
優(yōu)選R4是
或
優(yōu)選R4是
或
優(yōu)選R4是
優(yōu)選R4是
優(yōu)選R4是
或
優(yōu)選R4是
或
優(yōu)選R4是
或
優(yōu)選R4是
或
優(yōu)選R4是
或
優(yōu)選R4是
或
優(yōu)選R4是
和R6是-H。
優(yōu)選R5是-N(R8)(R8)、
或
優(yōu)選R5是-SO2-(C1-C4)烷基、
或
優(yōu)選R5是鹵素、
或
優(yōu)選R5是
其中R8是-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)，或
優(yōu)選R5是
優(yōu)選R5是
優(yōu)選R5是鹵素。優(yōu)選R5是氯或氟。優(yōu)選R6是-H。優(yōu)選R6是-鹵素。優(yōu)選R6是-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)。優(yōu)選R7是-H。優(yōu)選R7是-鹵素或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)。優(yōu)選R7是-鹵素。優(yōu)選R7是-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)。優(yōu)選R8在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H。優(yōu)選R8在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-(C1-C3)烷基。優(yōu)選R8在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-CH3。優(yōu)選R9是-H。優(yōu)選R9是-鹵素。優(yōu)選R7是-氟，R9是氟。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案是式4-{(R)-3-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-哌啶-1-羧酸甲基酯和4-[(R)-3-(3，5-二氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-羧酸甲基酰胺的化合物。本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案是本文所描述的新型中間體制品，其可用于制備按照式I和本文實(shí)施方案所描述的11-β-HSD1抑制劑。本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案是本文所描述的新型中間體制品，其可用于制備4-{(R)-3-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-哌啶-1-羧酸甲基酯和4-[(R)-3-(3，5-二氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-羧酸甲基酰胺或其藥學(xué)可接受的鹽。
2型糖尿病患者通常發(fā)展“胰島素抗性”，這導(dǎo)致異常的葡萄糖穩(wěn)態(tài)和高血糖，從而導(dǎo)致發(fā)病率和過早死亡率增加。異常的葡萄糖穩(wěn)態(tài)與肥胖，高血壓以及脂質(zhì)、脂蛋白和載脂蛋白代謝變化相關(guān)。2型糖尿病發(fā)展心血管并發(fā)癥的風(fēng)險增加，所述心血管并發(fā)癥例如動脈粥樣硬化、冠狀動脈性心臟病、中風(fēng)、周圍血管疾病、高血壓、腎病、神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜病變。因此，治療性控制葡萄糖穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)代謝、肥胖和高血壓在處理和治療糖尿病中是重要的。許多患有胰島素抗性但是未發(fā)展為2型糖尿病的患者也存在發(fā)展為“綜合征X”或“代謝綜合征”的風(fēng)險。代謝綜合征的特征為胰島素抗性，伴有異常肥胖、高胰島素血癥、高血壓、低HDL、高VLDL、高血壓、動脈粥樣硬化、冠狀動脈心臟病和慢性腎功能衰竭。這些患者存在發(fā)生上文所列的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險，不論他們是否發(fā)展為顯性糖尿病。
由于其抑制11-β-HSD1，本發(fā)明化合物可用于治療其中11-β-HSD1的抑制是有益的各種病癥和疾病。這些疾病和病癥在本文被定義為“糖尿病病癥”和“代謝綜合征病癥”。本領(lǐng)域的技術(shù)人員通過疾病的病理生理學(xué)中或疾病的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性反應(yīng)中涉及的11-β-HSD1活性能辨別“糖尿病病癥”和“代謝綜合征病癥”。因此，這些化合物可用于例如預(yù)防、治療或緩解疾病或病癥，或“糖尿病病癥”和“代謝綜合征病癥”相關(guān)的癥狀或后遺癥。
“糖尿病病癥”和“代謝綜合征病癥”包括，但不限于，糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、高血糖癥、高胰島素血癥、β-細(xì)胞休眠(beta-cellrest)、通過修復(fù)1相反應(yīng)改善的β-細(xì)胞功能、餐后高血糖癥、阻止細(xì)胞凋亡、空腹血糖受損(IFG)、代謝綜合征、低血糖癥、高-/低鉀血癥、正?；雀哐撬厮健⑻岣叩腖DL/HDL比率、減少吃零食、進(jìn)食障礙疾患、體重降低、多囊性卵巢綜合征(PCOS)、糖尿病引發(fā)的肥胖、成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)、胰島炎、胰島移植、兒科糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病晚期并發(fā)癥、微-/巨白蛋白尿、腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、糖尿病足潰瘍、由于給予胰高血糖素減少腸能動性、短腸綜合征、止瀉、增加胃液分泌、減少血流量、勃起機(jī)能障礙、青光眼、手術(shù)后應(yīng)激、改善由缺血后血流再灌注引起的器官組織損傷、缺血性心臟損傷、心臟機(jī)能不全、充血性心力衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞、心律失常、早產(chǎn)兒死亡、抗-凋亡、創(chuàng)傷愈合、受損的葡萄糖耐量(IGT)、胰島素抗性綜合征、代謝綜合征、綜合征X、高脂血癥、血脂異常、高甘油三酯血癥、高脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、動脈硬化包括動脈粥樣硬化、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管疾病、高血壓、心臟肥大、胃腸道病癥、肥胖、肥胖引起的糖尿病、糖尿病性血脂異常等。因而，本發(fā)明還提供了一種治療“糖尿病病癥”和“代謝綜合征病癥”的方法，同時減少和或消除一種或多種與當(dāng)前治療相關(guān)的不需要的副作用。
另外，本發(fā)明提供了一種式I化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，或包含式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物用于抑制11-β-HSD1活性，用于抑制在哺乳動物中調(diào)節(jié)細(xì)胞響應(yīng)的11-β-HSD1的活性；用于降低哺乳動物中血糖水平；用于治療由過度11-β-HSD1活性引起的疾病；用于治療哺乳動物中的糖尿病或其它代謝綜合征病癥；以及用于治療糖尿病、代謝綜合征、肥胖癥、高血糖癥、動脈粥樣硬化、缺血性心臟病、中風(fēng)、神經(jīng)病變和創(chuàng)傷愈合。因此，本發(fā)明的方法包含預(yù)防和治療性給予式I化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的下列用途用于制備抑制11-β-HSD1活性的醫(yī)藥；用于制備抑制在哺乳動物中調(diào)節(jié)細(xì)胞響應(yīng)的11-β-HSD1的活性的醫(yī)藥；用于制備降低哺乳動物中血糖水平的醫(yī)藥；用于制備治療由過度11-β-HSD1活性引起的疾病的醫(yī)藥；用于制備治療哺乳動物中的糖尿病及其它代謝綜合征病癥的醫(yī)藥；以及用于制備預(yù)防或治療以下疾病的醫(yī)藥糖尿病、代謝綜合征、肥胖癥、高血糖癥、動脈粥樣硬化、缺血性心臟病、中風(fēng)、神經(jīng)病變和不合適的創(chuàng)傷愈合。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種治療哺乳動物中由過度11-β-HSD1活性引起的病癥的方法；一種抑制哺乳動物中11-β-HSD1活性的方法；一種抑制在哺乳動物中調(diào)節(jié)細(xì)胞響應(yīng)的11-β-HSD1的活性的方法；一種降低哺乳動物中血糖水平的方法；一種治療哺乳動物中的糖尿病及其它代謝綜合征病癥的方法；一種預(yù)防或治療以下疾病的方法糖尿病、代謝綜合征、肥胖癥、高血糖癥、動脈粥樣硬化、缺血性心臟病、中風(fēng)、神經(jīng)病變和不合適的創(chuàng)傷愈合；所述方法包括給予需要此治療的哺乳動物抑制11-β-HSD1活性量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、或者藥物組合物，該藥物組合物包含式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
另外，本發(fā)明提供了包含式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或輔料的藥物組合物適合用于抑制11-β-HSD1活性；適合用于抑制由11-β-HSD1活性介導(dǎo)的細(xì)胞響應(yīng)；適合用于降低哺乳動物中血糖水平；適合用于治療哺乳動物中的糖尿病和其它代謝綜合征病癥；以及適合用于預(yù)防或治療糖尿病、代謝綜合征、肥胖癥、高血糖癥、動脈粥樣硬化、缺血性心臟病、中風(fēng)、神經(jīng)病變和創(chuàng)傷愈合。
在本發(fā)明進(jìn)一步的方面，本發(fā)明化合物與一種或多種另外的活性物質(zhì)以任何適宜的比率聯(lián)用。這類另外的活性物質(zhì)可選自，例如，抗糖尿病劑、減肥藥、抗高血壓劑、用于治療由糖尿病引起或與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥的藥物和用于治療由肥胖引起或與肥胖相關(guān)的并發(fā)癥和疾病的藥物。以下列表顯示了幾組聯(lián)合。應(yīng)當(dāng)理解，每一個命名的藥物都可以和其它的命名藥物組合，以創(chuàng)建另外的聯(lián)用。
因此，在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可與一種或多種抗糖尿病藥聯(lián)合給予。
適宜的抗糖尿病藥物包括胰島素、胰島素類似物和衍生物，例如在以下文獻(xiàn)中所公開的EP 792 290(Novo Nordisk A/S)例如NεB29-十四烷?；?B30)人胰島素；EP 214 826和EP 705 275(Novo Nordisk A/S)例如AspB28人胰島素；US 5,504,188(Eli Lilly)例如LysB28 ProB29人胰島素；EP 368 187(Aventis)例如Lantus
，GLP-1和GLP-1衍生物，如在WO98/08871(Novo Nordisk A/S)中所公開的，以及口服活性降血糖藥。
口服活性降血糖藥優(yōu)選包括咪唑啉類，磺酰脲類，雙胍類，氯茴苯酸類(meglitinides)，噁二唑烷二酮類，噻唑烷二酮類，胰島素致敏劑，促胰島素分泌劑如格列美脲，α-葡萄糖苷酶抑制劑，作用于β-細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道例如鉀通道開放劑，如WO 97/26265、WO 99/03861和WO 00/37474(Novo Nordisk A/S)中所公開的，或米格列奈，或者鉀通道阻滯劑如BTS-67582，那格列奈，高血糖素拮抗劑如WO 99/01423和WO 00/39088(Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals，Inc.)中所公開的，GLP-1拮抗劑，DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制劑，PTP酶(蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶)抑制劑，涉及刺激葡萄糖異生和/或糖原分解的肝臟酶抑制劑，葡萄糖攝取調(diào)節(jié)劑，葡萄糖激酶(GK)激活劑如在WO 00/58293、WO 01/44216、WO 01/83465、WO 01/83478、WO 01/85706、WO 01/85707和WO 02/08209(Hoffman-La Roche)中所公開的或在WO 03/00262、WO03/00267和WO 03/15774(AstraZeneca)中所公開的，GSK-3(糖原合成酶激酶-3)抑制劑，修飾脂類代謝的化合物如降血脂藥如HMG CoA抑制劑(他汀類)，減少食物攝取的化合物，PPAR(過氧化物酶體增生物激活受體)配體其包括PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ亞型，以及RXR(視黃醇類X受體)激動劑，如ALRT-268、LG-1268或LG-1069。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與胰島素或胰島素類似物或衍生物例如NεB29-十四烷?；?B30)人胰島素、AspB28人胰島素、LysB28ProB29人胰島素、Lantus
聯(lián)合給予，或包含上述一個或多個化合物的混合制品。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與磺酰脲例如格列本脲、格列吡嗪、甲苯磺丁脲(tolbautamide)、chloropamidem、妥拉磺脲、格列美脲(glimepride)、格列齊特(glicazide)和格列本脲聯(lián)合給予。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與雙胍例如二甲雙胍聯(lián)合給予。
本發(fā)明的再另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與氯茴苯酸例如瑞格列奈或那格列奈聯(lián)合給予。
本發(fā)明的再另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與噻唑烷二酮胰島素致敏劑例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮、isaglitazone、達(dá)格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037或T174聯(lián)合給予，或者與WO97/41097、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121和WO 98/45292(Dr.Reddy’s Research Foundation)中所公開的化合物聯(lián)合給予。
本發(fā)明的再另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可與胰島素致敏劑聯(lián)合給予，該致敏劑例如GI 262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516或WO 99/19313、WO00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193中公開的化合物，如ragaglitazar(NN 622或(-)DRF 2725)(Dr.Reddy’sResearchFoundation)，以及WO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 63196、WO0 0/63209、WO 00/63190和WO 00/63189(Novo Nordisk A/S)公開的化合物。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與α-葡萄糖苷酶抑制劑例如伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇或阿卡波糖聯(lián)合給予。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與作用于β-細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的藥物例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、BTS-67582或瑞格列奈聯(lián)合給予。
本發(fā)明的再另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可與那格列奈聯(lián)合給予。
本發(fā)明的再另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與降血脂藥或抗高血脂藥聯(lián)合給予，所述降血脂藥或抗高血脂藥例如考來烯胺、考來替泊、氯貝丁酯、吉非貝齊、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、羅蘇伐他汀、普羅布考、右甲狀腺素、非諾貝特和阿托伐他汀。
本發(fā)明的再另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與減少食物攝取的化合物聯(lián)合給予。
本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與一個以上的上述化合聯(lián)合給予，例如與二甲雙胍和磺酰脲如格列本脲；磺酰脲和阿卡波糖；那格列奈和二甲雙胍；瑞格列奈和二甲雙胍；阿卡波糖和二甲雙胍；磺酰脲、二甲雙胍和曲格列酮；胰島素和磺酰脲；胰島素和二甲雙胍；胰島素、二甲雙胍和磺酰脲；胰島素和曲格列酮；胰島素和洛伐他汀等聯(lián)合。
本文所述化合物的描述中所使用的一般術(shù)語具有其通常的含義。
如本文所使用的，術(shù)語“(C1-C3)烷基”、“(C1-C4)烷基”或“(C1-C6)烷基”是指標(biāo)示碳原子數(shù)目的直鏈或支鏈的飽和脂肪族基團(tuán)，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。術(shù)語“(C1-C6)烷氧基”代表通過氧連接的C1-C6烷基基團(tuán)，并且包括例如以下的基團(tuán)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。術(shù)語＂鹵素＂是指氟、氯、溴和碘。術(shù)語＂(C3-C8)環(huán)烷基＂是指飽和的或部分飽和的3-8個碳原子的碳環(huán)，一般是3-7個碳原子的碳環(huán)。(C3-C8)環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
如本文所使用的，術(shù)語“任選取代的”或“任選的取代基”表示所討論的基團(tuán)是未取代的或被一個或多個特定的取代基取代。當(dāng)所討論的基團(tuán)被超過一個的取代基取代時，該取代基可以是相同的或不同的。此外，當(dāng)使用術(shù)語“獨(dú)立地”、“獨(dú)立地是”和“獨(dú)立地選自”時，其表示所討論的基團(tuán)可以是相同的或不同的。本文所定義的某些術(shù)語在結(jié)構(gòu)式中可出現(xiàn)多次，一旦出現(xiàn)這種情況，各術(shù)語將獨(dú)立于其它術(shù)語而被定義。
應(yīng)當(dāng)理解，豚鼠、犬、貓、大鼠、小鼠、倉鼠和靈長類，包括人類，是術(shù)語“患者”的含義范圍之內(nèi)的患者實(shí)例。優(yōu)選的患者包括人類。術(shù)語“患者”包括家畜動物。家畜動物是飼養(yǎng)以用于食品制造的動物。反芻動物或“反芻-咀嚼”動物如奶牛、公牛、小母牛、去勢牛、綿羊、水牛、野牛、山羊和羚羊是家畜的實(shí)例。家畜的其它實(shí)例包括豬和禽類(家禽)如小雞、鴨子、火雞和鵝。待治療的患者優(yōu)選哺乳動物，特別是人類。
如本文所使用的，術(shù)語“治療(treatment)”、＂治療(treating)＂和＂治療(treat)＂包括其通?？山邮艿暮x，即為了以下目的而管理和護(hù)理患者預(yù)防給定病癥或疾病、降低給定病癥或疾病發(fā)生或發(fā)展的風(fēng)險；抑制、阻止、緩解、改善、減慢、停止、延緩或逆轉(zhuǎn)進(jìn)程或嚴(yán)重度；以及保持檢查和/或治療本文所述疾病、病癥或病理狀態(tài)存在的特性，包括減輕或緩解癥狀或并發(fā)癥，或者治愈或消除疾病、障礙或病癥。如果需要，本發(fā)明的方法包括藥物治療性和/或預(yù)防性治療。
如本文所使用的，術(shù)語＂治療有效量＂表示能緩解本文所述的各種病理學(xué)狀態(tài)的癥狀的本發(fā)明化合物的量。當(dāng)然，根據(jù)本發(fā)明給予的化合物的具體的量應(yīng)由圍繞該案例的特殊情況確定，包括，例如給予的化合物、給藥途徑、患者的狀態(tài)和待治療的病理狀態(tài)。
＂組合物＂表示藥物組合物，并意欲包括醫(yī)藥產(chǎn)品，該醫(yī)藥產(chǎn)品包含了包括式I化合物的活性成分和制作載體的惰性成分。相應(yīng)地，本發(fā)明的藥物組合物包含通過混合本發(fā)明的化合物和藥學(xué)可接受的載體制成的任何組合物。
術(shù)語“適當(dāng)?shù)娜軇笔侵溉魏稳軇┗蛉軇┑幕旌衔?，對于正在進(jìn)行的充分溶解反應(yīng)物的反應(yīng)是惰性的，得到在其中進(jìn)行希望的反應(yīng)的介質(zhì)。
術(shù)語＂單位劑型＂表示適于作為人受試者和其它非-人類動物的單元劑量的物理分離的單元，含有計(jì)算的預(yù)定量活性物質(zhì)聯(lián)合適宜的藥學(xué)載體的各單元產(chǎn)生希望的治療效應(yīng)。
本發(fā)明的化合物可具有一個或多個手性中心，并且可以以多種立體異構(gòu)構(gòu)型存在。由于這些手性中心，本發(fā)明化合物可以以外消旋物、以單一對映體或?qū)τ丑w混合物、以及以非對映體和非對映體混合物存在。所有這些外消旋物、對映體、非對映體和混合物，不論是純化、部分純化的混合物還是未純化的混合物，都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。對于本文提供的實(shí)施例，當(dāng)包含已知構(gòu)型的一個手性中心或多個中心的分子存在時，其立體化學(xué)在分子的名稱和結(jié)構(gòu)描述中被指明。如果立體化學(xué)是未知的或未定義，其立體化學(xué)未在分子的名稱和結(jié)構(gòu)描述中指明。本發(fā)明的實(shí)施方案包括本文提供的實(shí)施例，并且盡管提供的實(shí)施例可能是一個手性的或構(gòu)象的形式或其鹽，但是本發(fā)明另外的實(shí)施方案包括實(shí)施例描述的所有其它立體異構(gòu)的和/或構(gòu)象的形式，以及其藥學(xué)可接受的鹽。這些實(shí)施方案包括這些結(jié)構(gòu)的任何分離出來的對映體、非對映體和或構(gòu)象異構(gòu)體，以及包含超過一個形式的任何混合物。
此外，當(dāng)雙鍵、完全或部分飽和的環(huán)系統(tǒng)、或超過一個的不對稱中心或旋轉(zhuǎn)受限的鍵存在于分子中時，可形成非對映體。人們期望任何非對映體，分離的、純化或部分純化的非對映體或其混合物，包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。此外，本發(fā)明的一些化合物可以不同的互變異構(gòu)形式存在，并且人們期望化合物可形成的任何互變異構(gòu)形式均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
如本文所使用的，術(shù)語＂對映體的富集＂是指與另一個對映體相比，一個對映的量增加。表達(dá)對映體達(dá)到富集的便利方法是對映體過量或＂ee＂的概念，對映體過量使用以下方程計(jì)算 其中E1是第一個對映體的量，并且E2是第二個對映體的量。因此，如果兩個對映體的初始比值是50:50，如在外消旋混合物中存在的，且達(dá)到足以產(chǎn)生終比值70:30的對映體富集，對于第一個對映體的ee為40％。然而，如果終比值是90:10，則對于第一個對映體的ee是為80％。高于90％的ee是優(yōu)選的，高于95％的ee是最優(yōu)選的，并且高于99％的ee是最特別優(yōu)選的。對映體富集通過本領(lǐng)域的普通技術(shù)之一很容易確定，使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和操作，如氣相或手性柱的高效液相色譜法。對需要實(shí)現(xiàn)對映體對的分離適宜的手性柱、洗脫液和條件進(jìn)行選擇在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的知識范圍之內(nèi)。另外，式I化合物的具體立體異構(gòu)體和對映體可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)之一制備，利用公知的技術(shù)和過程，如那些由J.Jacques，et al.，＂Enantiomers，Racemates，and Resolutions＂，John Wiley andSons，Inc.，1981，和E.L.Eliel and S.H.Wilen，”Stereochemistry of OrganicCompounds”，(Wiley-Interscience 1994)，以及1998年4月29日公開的歐洲專利申請EP-A-838448公開的技術(shù)。拆分的實(shí)例包括重結(jié)晶技術(shù)或手性色譜法。
式I化合物可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)各種操作制備，其中一些操作在下文闡述的操作和圖解進(jìn)行了說明。為制備式I化合物需要的步驟的具體順序取決于待合成的具體化合物、起始化合物和取代部分的相對不穩(wěn)定性。試劑或起始原料對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員很容易得到，并且對于不是市售可得的那些，通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本領(lǐng)域通常應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)操作以及下文所述各種操作和圖解可以很容易合成。
提供了以下圖解、制品、實(shí)施例和操作，以更好地解釋本發(fā)明的實(shí)踐，并且不應(yīng)以任何方式理解為限制它們的范圍。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，可進(jìn)行各種修飾而不會脫離本發(fā)明的精神和范圍。本說明書中提及的所有出版物預(yù)示屬于本發(fā)明領(lǐng)域的技術(shù)人員的水平。
執(zhí)行圖解、制品、實(shí)施例和操作的反應(yīng)的最佳時間可以經(jīng)常規(guī)的色譜技術(shù)通過監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程確定。此外，優(yōu)選在惰性氣氛下進(jìn)行本發(fā)明的反應(yīng)，該惰性氣氛例如氬氣、氮?dú)?。溶劑的選擇通常不是關(guān)鍵性的，只要所使用的溶劑對于正在進(jìn)行的反應(yīng)是惰性的，并且充分溶解反應(yīng)物以進(jìn)行需要的反應(yīng)?；衔镌谄溆糜诤竺娴姆磻?yīng)之前優(yōu)選是分離出來的和純化的。一些化合物在其形成期間可從反應(yīng)溶液中結(jié)晶出來，然后經(jīng)過濾收集，或者反應(yīng)溶劑可經(jīng)萃取、蒸發(fā)或潷析被除去。如果需要，通過普通技術(shù)如重結(jié)晶或經(jīng)固體載體如硅膠或氧化鋁的色譜法，可進(jìn)一步純化式I的中間體和終產(chǎn)物。
技術(shù)人員應(yīng)理解，不是所有取代基都和所有反應(yīng)條件相容。這些化合物在合成中的方便點(diǎn)可通過本領(lǐng)域公知的方法被保護(hù)或修飾。
除另有說明外，此處的圖解、制品、實(shí)施例和操作中所使用的術(shù)語和縮寫具有其常規(guī)的含義。例如，如本文所使用的，以下術(shù)語具有標(biāo)示的含義＂psi＂是指磅/平方英寸；＂TLC＂是指薄層色譜法；＂HPLC＂是指高效液相色譜法；＂Rf＂是指保留因子，＂Rt＂是指保留時間；＂δ＂是指四甲基硅烷低場的百萬分之一；“MS”是指質(zhì)譜法，除另有說明外，實(shí)測質(zhì)量表示[M+H]?！癕S(APCi)是指大氣壓化學(xué)電離質(zhì)譜法，“UV”是指紫外分光法，“1H NMR”是指質(zhì)子核磁共振波譜法?！癓CMS”是指液相色譜法-質(zhì)譜法，“GC/MS”是指氣相色譜法/質(zhì)譜法。“IR”是指紅外光譜測定法，列出的IR光譜的最大吸收僅是那些有意義的光譜，并不是所有觀察到的最大吸收?！癛T”是指室溫。
＂THF＂是指四氫呋喃，“LAH”是指氫化鋁鋰，“LDA”是指二異丙基酰胺鋰，“DMSO”是指二甲基亞砜，“DMF”是指二甲基甲酰胺，“EtOAc”是指乙酸乙酯，“Pd-C”是指鈀/碳，“DCM”是指二氯甲烷，“DMAP”是指二甲基氨基吡啶，“LiHMDS”是指六甲基二甲硅烷鋰(LithiumHexamethyldisilisane)，“TFA”是指三氟乙酸，“EDAC”是指N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，“HOBT”是指1-羥基苯并三唑，“Bn-9-BBN”是指芐基-9-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷，“Pd(dppf)Cl2”是指[1，1’-二(二苯膦)-二茂鐵)二氯化鈀(II)，“EDCI”是指N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，“DBU”是指1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳烯-7，“TBSCl”是指叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基氯化物，“NBS”是指N-溴代琥珀酰亞胺，“TsOH”是指對甲苯磺酸，“DCE”是指二氯乙烷，“DAST”是指(二乙氨基)硫三氟化物，“EA/H”是指乙酸乙酯/己烷混合物，“Pd2(dba)3”是指二(二亞芐基丙酮)鈀，“BINAP”是指2，2’-二(二苯膦-1，1’-二萘，“NMP”是指N-甲基吡咯烷，“TMSCN”是指三甲基甲硅烷基氰化物，“TBAF”是指四丁基氟化銨，“Tf2O”是指三氟甲磺酸酐，“TBSO”是指叔丁基-二甲基-硅烷氧基，“OTf”是指三氟甲磺酸鹽，MeTi(Oi-Pr)3是指三異丙氧基甲基鈦(methyltitanium triisopropoxide)，“BBr3”是指三溴化硼，“PBr3”是指三溴化磷，“Pd(PPh3)4”是指四(三苯膦)鈀(O)，“OAc”是指醋酸鹽，“DME”是指二甲基乙烷，“Et2O＂是指乙醚，＂(Ph3P)4Pd＂是指四(三苯膦)鈀(O)，＂DMFDMA”是指N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛，＂Et3N＂是指三乙胺，＂tBu＂是指叔丁基，＂DIPEA＂是指二異丙基乙胺，“EDC＂是指-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，＂HOAc＂是指醋酸，“boc＂是指叔定氧基羰基。在結(jié)構(gòu)中，“Ph”是指苯基，“Me”是指甲基，“Et”是指乙基，“Bn”是指芐基，“MeOH”是指甲醇，“OTf”是指三氟甲磺酸鹽，“TIPSO”是指三異丙基硅烷基氧基，“TBSO”是指叔丁基-二甲基硅烷基氧基。
本文提供的實(shí)施例解釋說明了本文所要求的本發(fā)明，并且不打算以任何方式限制本發(fā)明所要求的范圍。制品和實(shí)例使用來自MDLInformation Systems，Inc.的AutoNom 2.2 in ChemDraw Ultra或AutoNom2000 in MDL ISIS/Draw version 2.5 SP1命名，或者由Chemical AbstractsServices提供。
使用Varian INOVA 400MHz分光計(jì)，獲得在標(biāo)明的溶劑中的1HNMR譜。使用裝配有質(zhì)譜儀(Agilent MSD SL)的Agilent HP1100儀器，獲得LCMS。Waters Xterra C18(2.1 X 50mm，3.5微米)用作固定相，并且標(biāo)準(zhǔn)方法是含有0.2％甲酸銨的5-100％乙腈/甲醇(50:50)的梯度歷經(jīng)3.5分鐘，然后在柱溫50℃和流速1.0mL/min下，在100％B時保持0.5分鐘。另一種標(biāo)準(zhǔn)方法是含有0.2％甲酸銨的5-100％乙腈/甲醇(50:50)的梯度歷經(jīng)7.0分鐘，然后在柱溫50℃和流速1.0mL/min下，在100％ B時保持1.0分鐘。另外的經(jīng)Agilent MSD(loop machine)的MS分析是標(biāo)準(zhǔn)的流動注射分析(FIA)，不存在柱子，且流速為0.5ml/min，80％MeOH和6.5mM醋酸銨運(yùn)行30秒。
圖解A
在圖解A中，將任選取代的酚(1)保護(hù)(例如用TBSCl)，形成化合物2，而后將化合物2轉(zhuǎn)變?yōu)槿?3)。使化合物3與含有保護(hù)基團(tuán)(Pg)和離去基團(tuán)(Lg)的化合物反應(yīng)，得到醚化合物4。Pg可以是-CH3或-CH2-苯基，Lg可以是甲磺酸酯或鹵素。優(yōu)選，Lg-Pg化合物是I-CH3或Br-CH2-苯基。將醛還原，形成醇(5)，而后轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?。優(yōu)選，將化合物5用PBr3鹵化，得到2-溴-甲基化合物。
為了形成式I等等化合物而進(jìn)行的化合物的保護(hù)和脫保護(hù)對于技術(shù)人員是熟知的，并且描述在文獻(xiàn)中。(例如，參見Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，John Wiley andSons Inc.，1999)。
圖解B
圖解B顯示了形成中間體化合物9的立體特異性合成?；衔?是用4-戊烯?；然飳⑸虡I(yè)購買的(R)-4-芐基-噁唑烷-2-酮進(jìn)行?；纬傻?。然后用任選取代的化合物6將其烷基化(參見圖解A)，得到8的化合物。使用臭氧和三苯基膦或四氧化鋨和氧化劑例如高碘酸鈉，將化合物8氧化，形成醛中間體化合物9。
圖解C
圖解D
圖解E
圖解F
制品1 2，6-二氯-4-羥基-苯甲醛 將3，5二氯苯酚(1kg，6.13mol)溶解于3L二甲基甲酰胺(DMF)，再冷卻至0℃。添加咪唑(918.74g，6.75mol)，接著添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(1017.13g，6.75mol)。將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，再攪?5分鐘。傾入到水(6L)中，再用醚(4L)萃取。將有機(jī)層用水(2次)、10％氯化鋰水溶液、鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過濾，再在真空下濃縮，獲得叔丁基-(3，5-二氯-苯氧基)-二甲基-甲硅烷(1700g)為油。
將叔丁基-(3，5-二氯-苯氧基)-二甲基-甲硅烷(425g，1.5mol)溶解于4L干燥四氫呋喃，再冷卻至-68℃。在-68℃下緩緩添加1.1當(dāng)量的仲丁基鋰(103.1g，1.61mol)(～1.75hr)。添加完畢之后，將該反應(yīng)在-70℃下攪拌30min。添加二甲基甲酰胺(168.5g，2.3mol)，再將該反應(yīng)在-70℃下攪拌1hr。添加1M鹽酸/水(3.5L)，再使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝亍?br>
將反應(yīng)混合物傾入到醚(5L)中，用水、鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥，再在真空下濃縮成橙色固體。用冷的二氯甲烷研磨，過濾，回收250g(80％)淺黃色固體。
制品2 2，6-二氯-4-甲氧基-苯甲醛 將2，6-二氯-4-羥基-苯甲醛(120g，628.24mmol)和碳酸鉀(173.65g，1256.5mmol)在900mL二甲基甲酰胺中合并，再用碘甲烷(107g，753.9mmol)處理。將反應(yīng)在室溫下攪拌3小時。濾出固體，再傾入到6L水中。過濾固體，用水洗滌數(shù)次，風(fēng)干，再溶解在乙酸乙酯中。用水洗滌，接著用鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過濾，再在真空下濃縮至～100mL體積，此時，固體開始沉落。過濾，再濃縮濾液，得到第二批量。用己烷洗滌，合并全部固體，真空干燥，得到112.3g的灰白色固體1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 10.41(s，1H)，6.90(s，2H)，3.87(s，3H)。
制品3 2，6-二氯-4-芐氧基-苯甲醛 將2，6-二氯-4-羥基-苯甲醛(250g，1.3mol)和碳酸鉀(361.8g，2.62mol)在2L二甲基甲酰胺中的混合物用芐基溴(268.64g，1.57mol)處理。將該反應(yīng)在室溫下攪拌1小時。濾出固體，再傾入到12L水中。過濾固體，用水洗滌數(shù)次，風(fēng)干，再溶解在乙酸乙酯中。用硫酸鎂干燥，過濾，再在真空下濃縮至～1.5L。放置過夜，然后過濾。用最小量的己烷洗滌固體，再真空干燥。在真空下濃縮濾液，再用己烷研磨，得到第二批量的產(chǎn)物，其與第一批量合并時等于245g白色結(jié)晶。重復(fù)，獲得第三批量80g為淡褐色粉末(88％總產(chǎn)率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.26(s，1H)，7.43(m，5H)，7.28(s，2H)，5.25(s，2H)。
制品4 (2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-甲醇 將2，6-二氯-4-甲氧基-苯甲醛(112g，546mmol)混懸于1500mL乙醇中，再在冰浴中冷卻至7℃。分批添加硼氫化鈉(20.67，546mmol)，獲得溶液。移去冰浴，再攪拌2小時。小心將反應(yīng)混合物添加至飽和氯化銨溶液(～4L)中，攪拌直到完全猝滅。用二氯甲烷(3 x 1L)萃取，再用硫酸鈉將合并的有機(jī)萃取物干燥。過濾，再在真空下濃縮，得到113g的淡褐色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.86(s，2H)，4.86(s，2H)，3.78(s，3H)，2.07(s，1H)。
制品5 (2，6-二氯-4-芐氧基-苯基)-甲醇 基本上如通過制品4的方法制備該標(biāo)題化合物。NMR(DMSO-d6)δ7.38(m，4H)，7.33(m，1H)，7.12(s，2H)，5.14(s，2H)，5.05(t，1H)，4.59(d，2H)。
制品6 2-溴甲基-1，3-二氯-5-甲氧基-苯 將(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-甲醇(113g，545.76mmol)溶解于1200mL干燥的THF中，再在氮?dú)庀吕鋮s至0℃。在氮?dú)庀绿砑覲Br3(59.1g，218.3mmol)，再在0℃下攪拌30分鐘。傾入到飽和NaHCO3水溶液中，再用EtOAc萃取.干燥，再在真空下濃縮，獲得129.4g產(chǎn)物為灰白色固體。NMR(CDCl3)δ 6.88(s，2H)，4.73(s，2H)，3.79(s，3H)。
制品7 2-溴甲基-1，3-二氯-5-芐氧基-苯 基本上如通過制品6的方法制備該標(biāo)題化合物，89％產(chǎn)率。ES MS(m/z)347(M+1)。
制品8 (R)-4-芐基-3-戊-4-烯?；?噁唑烷-2-酮 用氮?dú)獯祾?2L三頸圓底燒瓶達(dá)20min，該燒瓶裝配有機(jī)械攪拌器、內(nèi)部溫度探針/N2入口和1L加料漏斗，然后添加(R)-4-芐基-2-噁唑烷酮(250g，1.41mol)。用四氫呋喃(THF)(1.8L)稀釋，再在干冰/丙酮浴中冷卻，直到內(nèi)部溫度為-74℃。將1.6M正丁基鋰的己烷溶液(970mL，1.552mol)通過插管轉(zhuǎn)移到加料漏斗中，再以使內(nèi)部溫度不會達(dá)到-65℃以上的速度添加到所述噁唑烷酮溶液中。添加完畢之后，使反應(yīng)在冷卻浴中攪拌30min。將4-戊烯酰基氯化物(175mL，1.585mol)轉(zhuǎn)移到加料漏斗中，再經(jīng)25min時間滴加至該陰離子溶液中。在冷卻浴中將反應(yīng)攪拌45min。移去冷卻浴，再將反應(yīng)攪拌18hr，同時其緩緩達(dá)到室溫。將該混合物用1N鹽酸水溶液(1.5L)和二乙醚(1L)稀釋。層分離，有機(jī)相用水(2 X 1L)、然后用鹽水(1L)洗滌。將該合并的水層用醚(1L)洗滌。將合并的有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮成390g的淺褐色油。通過硅膠色譜法使用己烷:乙酸乙酯將此物質(zhì)純化，獲得345g(94.5％)的澄清黃色油。
制品9 (R)-4-芐基-3-[(S)-2-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-戊-4-烯?；鵠-噁唑烷-2-酮 將(R)-4-芐基-3-戊-4-烯?；?噁唑烷-2-酮(345g，1.33mol)和THF(1.8L)的混合物在12L三頸圓底燒瓶中的混合物在氮?dú)夥障聰嚢?，該燒瓶裝配有內(nèi)部溫度探針/氮?dú)馊肟诤图恿下┒?，再冷卻至-75℃。將1MLiHMDS(1.6L)轉(zhuǎn)移到加料漏斗中，再以使內(nèi)部溫度不會達(dá)到-60℃以上的速度添加。添加完畢之后，使反應(yīng)在-25℃下攪拌30min，然后冷卻至約-60℃。此時經(jīng)5分鐘分批添加固體2-溴甲基-1，3-二氯-5-芐氧基-苯。添加完畢之后，將反應(yīng)容器轉(zhuǎn)移到-10℃丙酮浴中，并維持內(nèi)部溫度低于10℃達(dá)1hr。將該混合物冷卻至0℃，然后用2L的1N鹽酸水溶液猝滅。將該混合物轉(zhuǎn)移至22L分液漏斗中，再用2.5L水和2L醚稀釋。層分離，水層用醚萃取。將合并的有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮成800g的粘稠油。通過硅膠色譜法使用己烷:乙酸乙酯純化，獲得597g，(86％)的無色油。
制品10 (R)-4-((R)-4-芐基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-3-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-4-氧代-丁醛 將(R)-4-芐基-3-[(S)-2-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-戊-4-烯?；鵠-噁唑烷-2-酮(100g，190.68mmol)和二氯甲烷(800mL)的混合物冷卻至-74℃。將以75％的比率通過A-113臭氧發(fā)生器產(chǎn)生的臭氧經(jīng)由載氣以5CFM的速率鼓泡通過該反應(yīng)，直到溶液產(chǎn)生藍(lán)色(約3hr)。添加三苯膦(60g，228.8mmol)在200mL二氯甲烷中的溶液，達(dá)到室溫同時攪拌反應(yīng)過夜。在真空下濃縮該溶液，再通過硅膠色譜法使用20-50％乙酸乙酯/己烷的梯度純化，獲得82.1g(82％)的產(chǎn)物為白色泡沫MS(m/z)526(M+)。
備選的制備(R)-4-((R)-4-芐基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-3-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-4-氧代-丁醛的方法 將(R)-4-芐基-3-[(S)-2-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-戊-4-烯?；鵠-噁唑烷-2-酮(0.96g，1.8mmol)、THF(21mL)和水(7mL)的混合物用2.5％四氧化鋨/叔丁醇(46mg，0.18mmol)處理。添加高碘酸鈉(1.17g，5.5mmol)，再在室溫下將反應(yīng)攪拌4hr。用水猝滅反應(yīng)，再用乙酸乙酯萃取。將該有機(jī)相用1N硫代硫酸鈉水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，再在真空下濃縮。通過硅膠色譜法純化該粗物質(zhì)，使用己烷∶乙酸乙酯洗脫該純產(chǎn)物。在真空下濃縮含有產(chǎn)物的級分，得到0.46g(48％)的需要的產(chǎn)物。MS(m/z)526(M+)。
制品11 (R)-4-芐基-3-[(S)-2-(4-甲氧基-2，6-二氯-芐基)-戊-4-烯?；鵠-噁唑烷-2-酮 在250mL圓底燒瓶中，在-75℃，攪拌(R)-4-芐基-3-戊-4-烯?；鶉f唑烷-2-酮(5.0g，19.3mmol)和四氫呋喃(75mL)的混合物。將2M LDA(14.5mL)通過針筒轉(zhuǎn)移到燒瓶中，并以使內(nèi)部溫度不達(dá)到-60℃以上的速度加入。加入結(jié)束之后，在-25℃攪拌反應(yīng)30分鐘，然后冷卻至大約-60℃。此時，加入2-溴甲基-1，3-二氯-5-甲氧基-苯(7.76g，28.96mmol)的THF(25mL)溶液。加入結(jié)束之后，使反應(yīng)容器慢慢地溫?zé)嶂?℃，使內(nèi)反應(yīng)溫度保持在0℃4小時。用30mL 1N鹽酸水溶液猝滅反應(yīng)。將混合物轉(zhuǎn)移到500mL分液漏斗中，用100mL水和100mL醚稀釋。分離各層，用醚提取水層。用無水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，過濾，濃縮，得到稠油。用硅膠色譜純化，使用己烷∶乙酸乙酯，獲得6.65g(76％)淺黃色油。
制品12 (R)-4-((R)-芐基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-3-(4-甲氧基-2，6-二氯-芐基)-4-氧代-丁醛 將(R)-4-芐基-3-[(S)-2-(4-甲氧基-2，6-二氯-芐基)-戊-4-烯?；鵠-噁唑烷-2-酮(6.65g，14.87mmol)、四氫呋喃(140mL)和水(45mL)的混合物用2.5％四氧化鋨/叔丁醇(378mL，1.487mmol)處理。加入高碘酸鈉(9.55g，44.63mmol)，并在室溫下攪拌反應(yīng)4小時。用水猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯提取。用1N硫代硫酸鈉水溶液、然后鹽水洗滌有機(jī)相。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，真空濃縮。用硅膠色譜純化粗品，使用己烷∶乙酸乙酯洗脫純產(chǎn)物。真空濃縮含有產(chǎn)物的餾份，得到3.35g(49％)目標(biāo)產(chǎn)物。MS(m/z)451(M+)。
制品13 4-[(R)-3-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯 將(R)-4-((R)-芐基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-3-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-4-氧代-丁醛(制品10)(4.0g，7.6mmol)和4-氨基-1N-Boc-哌啶(1.5g，7.6mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液用乙酸(0.4mL，7.6mmol)處理，并在室溫下攪拌反應(yīng)1小時。用三乙酰氧基硼氫化鈉(3.2g，15mmol)處理反應(yīng)，在室溫下攪拌過夜。用水猝滅反應(yīng)，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾，除去溶劑。用硅膠柱色譜純化粗品，使用己烷∶EtOAc洗脫純產(chǎn)物。除去溶劑，得到2.35g(58％)目標(biāo)產(chǎn)物。MS(m/e)555(M+Na+)。
制品14 4-[(R)-3-(2，6-二氯-4-羥基-芐基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯 將4-[(R)-3-(4-芐氧基-2，6-二氯-芐基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(制品13)(2.2g，4.1mmol)的EtOAc(50mL)溶液用氫氧化鈀/碳(0.1g)處理。用氫氣吹掃溶液，并在1atm氫氣下攪拌反應(yīng)過夜。通過硅藻土過濾反應(yīng)，除去催化劑。除去溶劑，得到1.6g(87％)目標(biāo)產(chǎn)物。MS(m/e)441(M-1)。
制品15 4-[(R)-3-(2，6-二氯-4-三氟甲磺?；趸?芐基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯 將4-[(R)-3-(2，6-二氯-4-羥基-芐基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(制品14)(1.5g，3.3mmol)的吡啶(15mL)溶液冷卻到0℃，并用三氟甲磺酸酸酐(0.8mL，4.9mmol)處理。使反應(yīng)升溫到室溫。在室溫下攪拌2小時之后，用1N HCl猝滅反應(yīng)，并用EtOAc提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾。除去溶劑，得到1.6g(86％)目標(biāo)產(chǎn)物。MS(m/e)597(M+Na+)。
制品16 4-[(R)-3-(3，5-二氯-4′-甲氧羰基-聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯 將4-[3-(2，6-二氯-4-三氟甲磺酰基氧基-芐基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(制品15)(0.5g，0.9mmol)、4-甲氧羰基苯基硼酸(0.31g，1.7mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(0.1g，0.1mmol)的DME(5mL)溶液用2M K2CO3水溶液(1.3mL)處理，加熱反應(yīng)至80℃，攪拌過夜。冷卻反應(yīng)，用1N HCl淬滅。用EtOAc提取水溶液。用鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾。用硅膠柱色譜純化粗品，使用己烷∶EtOAc洗脫純產(chǎn)物。除去溶劑，得到0.43g(88％)目標(biāo)產(chǎn)物。MS(m/e)583(M+Na+)。
表1基本上按照制品16中描述的方法，制備表1中的制品，只不過用3欄中標(biāo)明的試劑來替代4-甲氧羰基苯基硼酸。
制品25 4-[(R)-3-(4′-羧基-3，5-二氯-聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯 將4-[(R)-3-(3，5-二氯-4′-甲氧羰基-聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(制品16)(0.4g，0.7mmol)的THF(5mL)溶液用1N LiOH水溶液(3.6mL)處理。在室溫下攪拌反應(yīng)過夜。用1N HCl猝滅反應(yīng)，用EtOAc提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾。除去溶劑，得到0.37g(96％)目標(biāo)產(chǎn)物。MS(m/e)569(M+Na+)。
制品26 4-{(R)-3-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯 將4-[(R)-3-(4′-羧基-3，5-二氯-聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(制品25)(0.1g，0.18mmol)、4-(三氟甲基)哌啶鹽酸鹽(42mg，0.22mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(42mg，0.22mmol)、1-羥基苯并三唑(73mg，0.22mmol)和4-甲基嗎啉(0.08mL，0.73mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液在室溫下攪拌6小時。用1N HCl猝滅反應(yīng)，用EtOAc提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾。用硅膠柱色譜純化粗品，使用己烷∶EtOAc洗脫純產(chǎn)物。除去溶劑，得到0.10g(80％)目標(biāo)產(chǎn)物。MS(m/e)582(M-BOC+)。
表2基本上按照制品26中描述的方法，制備表2中的制品，只不過用3欄中標(biāo)明的試劑來替代4-(三氟甲基)哌啶鹽酸鹽。
*Journal of Organic Chemistry，vol 31，no 11，pg 3867(1966)。
制品29 (R)-3-(3，5-二氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-酮三氟乙酸 將4-[(R)-3-(3，5-二氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(制品17)(0.85g，0.18mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液用三氟乙酸(2mL)處理。在室溫下攪拌反應(yīng)1小時。真空濃縮反應(yīng)。在SCX柱上純化粗品，使用2M NH4/MeOH洗脫純產(chǎn)物。除去溶劑，得到0.59g(85％)目標(biāo)產(chǎn)物。MS(m/e)421(M+1)。
表3基本上按照制品29中描述的方法，制備表3中的制品，只不過用3欄所列制品來替代4-[(R)-3-(3，5-二氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
實(shí)施例1 (R)-3-(3，5-二氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-1-(1-甲磺?；?哌啶-4-基)-吡咯烷-2-酮
將(R)-3-(3，5-二氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-酮三氟乙酸(制品29)(0.10g，0.19mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液用甲磺酰氯(0.02mL，0.28mmol)和三乙胺(0.07mL，0.48mmol)處理，并在室溫下攪拌反應(yīng)1小時。用1N HCl猝滅反應(yīng)，用Et2O提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾。除去溶劑，得到0.07g(73％)產(chǎn)物。MS(m/e)500(M+1)。
實(shí)施例2 3-{3，5-二氯-4′-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-聯(lián)苯-4-基甲基}-1-(1-甲磺?；?哌啶-4-基)-吡咯烷-2-酮
基本上按照實(shí)施例1中描述的方法制備實(shí)施例2，只不過使用(R)-3-{3，5-二氯-4′-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-聯(lián)苯-4-基甲基}-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-酮(制品28)。MS(m/z)675(M+1)。
實(shí)施例3 4-[(R)-3-(3，5-二氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-羧酸甲基酯
將(R)-3-(3，5-二氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-酮三氟乙酸(制品29)(0.10g，0.19mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液用氯甲酸甲酯(0.03mL，0.36mmol)和三乙胺(0.07mL，0.48mmol)處理。在室溫下攪拌反應(yīng)1小時。用1N HCl猝滅反應(yīng)，用Et2O提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾。除去溶劑，得到0.085g(74％)產(chǎn)物。MS(m/e)479(M+1)。
表4基本上按照實(shí)施例3中描述的方法制備表4中的實(shí)施例，只不過用列于3欄中的制品替代(R)-3-(3，5-二氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-酮三氟乙酸。
實(shí)施例6 4-[(R)-3-(3，5-二氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-羧酸甲基酰胺
將(R)-3-(3，5-二氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-酮三氟乙酸(制品29)(0.10g，0.19mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液用異氰酸甲酯(21mg，0.36mmol)和三乙胺(0.07mL，0.48mmol)處理。在室溫下攪拌反應(yīng)過夜。用1N HCl猝滅反應(yīng)，用Et2O提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾。用硅膠柱色譜純化粗品，使用己烷∶EtOAc洗脫純產(chǎn)物。除去溶劑，得到0.097g(84％)產(chǎn)物。MS(m/e)478(M+1)。
表5基本上按照實(shí)施例6中描述的方法制備表5中的實(shí)施例，只不過用3欄中標(biāo)明的試劑來替代異氰酸甲酯。
實(shí)施例11 4-[(R)-3-(3，5-二氯-4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-羧酸甲基酰胺
將(R)-3-(3，5-二氯-4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基甲基)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-酮三氟乙酸(制品33)(85mg，0.17mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液用異氰酸甲酯(11mg，0.19mmol)處理。在室溫下攪拌反應(yīng)過夜。用1N HCl猝滅反應(yīng)，用Et2O提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾。用硅膠柱色譜純化粗品，使用己烷∶EtOAc洗脫純產(chǎn)物。除去溶劑，得到0.035g(37％)產(chǎn)物。MS(m/e)544(M+1)。
表6基本上按照實(shí)施例11中描述的方法制備表6中的實(shí)施例，只不過用列于3欄中的制品替代(R)-3-(3，5-二氯-4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基甲基)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-酮三氟乙酸。
實(shí)施例18 (R)-4-{3-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-哌啶-1-羧酸甲基酰胺
將(R)-3-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-酮三氟乙酸(制品30)(112mg，0.16mmol)和碳酸鉀(40mg，0.32mmol)的丙酮(5mL)溶液用三甲基甲硅烷基-異氰酸酯(30mg，0.24mmol)處理。將反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。用1N HCl猝滅反應(yīng)，用Et2O提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾。用硅膠柱色譜純化粗品，使用己烷∶EtOAc洗脫純產(chǎn)物。除去溶劑，得到0.038g(38％)產(chǎn)物。MS(m/e)626(M+1)。
表7基本上按照實(shí)施例18中描述的方法制備表7中的實(shí)施例，只不過用3欄中標(biāo)明的制品來替代(R)-3-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-酮三氟乙酸。
在下面部分中，描述了酶和功能試驗(yàn)，其可用于評價本發(fā)明的化合物。
11β-HSD 1型酶測定法 人1型11β-HSD活性通過熒光測定法測定NADPH的產(chǎn)生來測定。固體化合物溶解于DMSO中，濃度為10mM。然后，將各溶液20微升轉(zhuǎn)移至96-孔聚丙烯Nunc平板的一欄中，在此處溶液被進(jìn)一步稀釋50-倍，隨后雙重滴定，使用Tecan Genesis 200自動系統(tǒng)用另外的DMSO10倍交叉通過此板。然后將板轉(zhuǎn)移至Tecan Freedom 200系統(tǒng)，其連接TecanTemo 96-孔前端和Ultra 384板讀數(shù)器。將試劑加入96-孔聚丙烯Nunc平板中，并各自以下列方式加入到黑色96-孔分子裝置高效測定板(40μL/孔容量)中9μL/孔的底物(2.22mM NADP、55.5μM氫化可的松、10mM Tris、0.25％ Prionex、0.1％ Triton X100)、化合物孔中3μL/孔的水或者對照和標(biāo)準(zhǔn)孔中3μL水、6μL/孔重組11β-HSD 1型酶、2μL/孔的化合物稀釋液。對于抑制百分比的最終的計(jì)算，加入了代表測定最小值和最大值的一系列孔一組包含667μM甘珀酸底物(背景)，以及另一組包含底物和酶，而沒有化合物(最大信號)。對于所有化合物、對照和標(biāo)準(zhǔn)品，DMSO的終濃度均為0.5％。然后，通過Tecan的機(jī)器臂將平板置于振蕩器中15秒鐘后，加蓋并堆疊，在室溫孵育3小時。孵育一旦完成，Tecan機(jī)器臂各自從存儲器中移出各平板，并將其置于合適的位置中，添加5μL/孔的250μM甘珀酸溶液以終止酶促反應(yīng)。將板再次振搖15秒鐘，然后，置于Ultra 384全自動定量繪圖酶標(biāo)儀(355EX/460EM)中，以檢測NADPH熒光。
以與所述的11-βHSD1相似的測定法，也可檢測本發(fā)明化合物對11-βHSD2的選擇性，只是要使用11-βHSD2酶。使用11-βHSD2酶的測定法可通過本文所述的方法進(jìn)行，并且可通過本領(lǐng)域已知的方法補(bǔ)充。
人主動脈平滑肌細(xì)胞測定法 初級人主動脈平滑肌細(xì)胞(AoSMC)在5％ FBS生長介質(zhì)中培養(yǎng)，至傳代數(shù)為6，然后通過離心沉積成片，并以密度9x104細(xì)胞/mL再混懸于含有12ng/mL hTNFα的0.5％ FBS測定介質(zhì)中，以誘發(fā)11β-HSD1的表達(dá)。將細(xì)胞以100μL/孔(9x103細(xì)胞/孔)接種于96-孔組織培養(yǎng)測定平板中，并在37℃、5％ CO2中孵育48小時。孵育后，細(xì)胞在含有待測化合物的測定介質(zhì)中于37℃、5％ CO2孵育4小時，然后用10μL/孔的溶解于測定介質(zhì)中的10μM可的松處理，并在37℃、5％ CO2中孵育16小時。將各孔中的介質(zhì)轉(zhuǎn)移至板中，隨后使用競爭性熒光響應(yīng)時間分辨免疫測定法分析氫化可的松。溶液中，別藻藍(lán)蛋白(APC)-氫化可的松綴合物和游離氫化可的松分析物競爭結(jié)合小鼠抗氫化可的松抗體/銪(Eu)-抗小鼠IgG復(fù)合物。較高水平的游離氫化可的松導(dǎo)致從銪-IgG到APC-氫化可的松復(fù)合物的能量傳遞減少，從而導(dǎo)致APC熒光減少。銪和APC的熒光強(qiáng)度使用LJL Analyst AD測定。銪和APC激發(fā)分別使用360nm激發(fā)和615nm及650nm發(fā)射過濾器測定。銪的時間分辨參數(shù)為1000μs積分時間和200μs延緩。APC參數(shù)設(shè)為150μs積分之間和50μs延緩。測定的APC熒光強(qiáng)度通過被Eu熒光除(APC/Eu)而被修正。然后，通過內(nèi)插法，使用由4-參數(shù)對數(shù)方程擬合的氫化可的松標(biāo)準(zhǔn)曲線，這個比率用于確定未知的氫化可的松濃度。然后，通過標(biāo)繪濃度對％抑制作用，擬合4-參數(shù)曲線并報告IC50，將這些濃度用于確定化合物活性。
本文公開的所有實(shí)施例證實(shí)了人主動脈平滑肌細(xì)胞測定中的活性，IC50低于300nM。實(shí)施例化合物在人主動脈平滑肌細(xì)胞測定法中的數(shù)據(jù)顯示如下
急性體內(nèi)可的松轉(zhuǎn)化測定法 通常，化合物經(jīng)口給予小鼠，小鼠通過注射化合物后在設(shè)定時間點(diǎn)皮下注射可的松被激發(fā)，并且一段時間后采集每一只動物的血。然后，將分層的血清分離，并用于經(jīng)LC-MS/MS分析可的松和氫化可的松的水平，隨后計(jì)算各劑量組的平均氫化可的松百分抑制作用。具體地，雄性C57BL/6小鼠得自Harlan Sprague Dawley，平均體重25克。到達(dá)時記錄確切體重，并且小鼠隨機(jī)分為相似體重的組。在1％ w-w HEC、0.25％ w-w聚山梨酯80、0.05％ w-w Dow Corning消泡劑#1510-US中，根據(jù)假設(shè)的平均體重25克，以不同的劑量制備化合物?；衔锝?jīng)口給予，每只動物200μl，隨后在化合物給予后1-24小時皮下給予，每只動物200μl的30mg/kg可的松?？傻乃杉ぐl(fā)10分鐘時，在CO2室中1分鐘，將每只動物處死，隨后通過心臟穿刺采集血液至血清分離試管中。一旦完全凝結(jié)，將試管在2500xg、4℃旋轉(zhuǎn)15分鐘，血清轉(zhuǎn)移至96-孔板(CorningInc，Costar #4410，cluster tubes，1.2ml，聚丙烯)的孔中，并將板于20℃冷凍直至經(jīng)LC-MS/MS分析時。為了分析，溶化血清樣品，并通過加入含有d4-氫化可的松內(nèi)標(biāo)物的乙腈沉淀蛋白質(zhì)。將樣品渦旋混合并離心。移出上清液并在暖氮?dú)饬飨赂稍?。提出物在乙?水(1:1)中重新配制，并注入LC-MS/MS系統(tǒng)?？傻乃珊蜌浠傻乃傻乃酵ㄟ^選擇性反應(yīng)監(jiān)測模式，隨后在三聯(lián)四極質(zhì)譜分光光度計(jì)上正ACPI電離測定。
在急性體內(nèi)可的松轉(zhuǎn)化試驗(yàn)中的實(shí)施例化合物的數(shù)據(jù)如下所示
藥學(xué)可接受的鹽及其制備的通常方法在本領(lǐng)域中是眾所周知的。見，例如，P.Stahl，et al.，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTSPROPERTIES，SELECTION AND USE，(VCHA/Wiley-VCH，2002)；S.M.Berge，et al.，＂Pharmaceutical Salts，＂Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.66，No.1，January 1977。本發(fā)明的化合物優(yōu)選配制成通過各種途徑給藥的藥物組合物，最優(yōu)選地，這類組合物用于口服給藥。這類藥物組合物及其制備方法在本領(lǐng)域內(nèi)是眾所周知的。見，例如，REMINGTONTHE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(A.Gennaro，et al.，eds.，19th ed.，Mack Publishing Co.，1995)。
根據(jù)本發(fā)明需要構(gòu)成有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽的具體劑量將取決于待治療的病癥的具體狀況?？紤]因素例如劑量、給藥途徑和給藥頻率最好由主治醫(yī)生決定。通常，口服或腸胃外給藥的可接受的有效劑量范圍是約0.1mg/kg/天～約10mg/kg/天，對于人類患者其轉(zhuǎn)變?yōu)榧s6mg～600mg，且更通常為30mg～200mg。這些劑量將每天分1～3次給予需要此治療的患者，或者常常需要有效治療選自本文所述的疾病中的疾病。
在制備制劑領(lǐng)域中的技術(shù)人員根據(jù)所選化合物的特殊性質(zhì)、待治療的疾病或病癥、疾病或病癥的階段以及其它相關(guān)狀況容易選擇適宜的劑型和給藥方式。(Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，MackPublishing Co.(1990))。本文所要求的化合物可通過各種途徑給予。在患有本文所述的疾病或發(fā)展成為本文所述的疾病風(fēng)險的患者治療中，式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽可以使化合物在有效量下是生物有效的任何劑型或模式給予，包括口服和腸胃外途徑。例如，有效化合物可經(jīng)直腸、經(jīng)口、經(jīng)吸入或通過皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮膚、鼻內(nèi)、直腸、眼、局部、舌下、口腔或其它途徑給予。用于治療本文所述的疾病，口服給藥是優(yōu)選的。當(dāng)口服給藥不可能或不優(yōu)選時，組合物可以制成適于腸胃外給藥的形式，例如靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)或肌內(nèi)。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)由下式代表的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
其中
R0是
或
其中虛線表示與R0位置的連接點(diǎn)；
Ra是-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基或苯基；
Rb是-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基或苯基；
Rc是-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)環(huán)烷基或苯基；
R1是-H、-鹵素、-O-CH3(任選被1至3個鹵素取代)或-CH3(任選被1至3個鹵素取代)；
R2是-H、-鹵素、-O-CH3(任選被1至3個鹵素取代)或-CH3(任選被1至3個鹵素取代)；
R3是-H或-鹵素；
R4是-OH、-鹵素、-氰基、-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-(C1-C6)烷氧基(任選被1至3個鹵素取代)、-SCF3、-C(O)O(C1-C4)烷基、-O-CH2-C(O)NH2、-(C3-C8)環(huán)烷基、-O-苯基-C(O)O-(C1-C4)烷基、-CH2-苯基、-NHSO2-(C1-C4)烷基、-NHSO2-苯基(R21)(R21)、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R10)(R11)、-C(O)N(R10)(R11)、
或
其中虛線表示與R4位置的連接點(diǎn)；其中m是1、2或3；其中n是0、1或2，且其中當(dāng)n是0時，則“(CH2)n”是鍵；
R5是-H、-鹵素、-OH、-CN、-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-SO2-(C1-C4)烷基、-N(R8)(R8)、-苯基(R21)(R21)、-C(O)-NH-(C3-C6)環(huán)烷基，
或
其中虛線表示與R5所示位置的連接點(diǎn)；
其中m是1、2或3；
其中n是0、1或2，且其中當(dāng)n是0時，則“(CH2)n”是鍵；
R6是-H、-鹵素、-CN、-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-O-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、或
R7是-H、-鹵素或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個鹵素取代)；
R8在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H、-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)、-C(O)-(C3-C8)環(huán)烷基、-S(O2)-(C3-C8)環(huán)烷基或-S(O2)-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)；
R9是-H或-鹵素；
R10和R11各自獨(dú)立地是-H或-(C1-C4)烷基，或R10和R11與它們相連接的氮一起形成哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基；
R20在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)；
R21在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H、-鹵素或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)；
R22在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H或-(C1-C6)烷基(任選被1至3個鹵素取代)；
和
R23在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是-H、-(C1-C4)烷基或-C(O)O-(C1-C4)烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R0是
3.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R0是
4.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R0是
其中Ra是-(C1-C3)烷基。
5.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R0是
6.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R0是
7.權(quán)利要求1至6的任一項(xiàng)所要求的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1和R2是氯，R3是氫。
8.權(quán)利要求1至7的任一項(xiàng)所要求的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R4是
或
9.權(quán)利要求1至7的任一項(xiàng)所要求的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R4是
和R6是-H。
10.權(quán)利要求8或9所要求的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R5是
其中R8是-(C1-C3)烷基(任選被1至3個鹵素取代)或
11.權(quán)利要求8或9所要求的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R5是
12.權(quán)利要求8或9所要求的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R5是
13.權(quán)利要求8或9所要求的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R5是氯或氟。
14.一種化合物，其是4-{(R)-3-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-哌啶-1-羧酸甲基酯或其藥學(xué)可接受的鹽。
15.一種化合物，其是4-[(R)-3-(3，5-二氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-哌啶-1-羧酸甲基酰胺或其藥學(xué)可接受的鹽。
16.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至15的任一項(xiàng)所要求的化合物或鹽、或其藥學(xué)可接受的鹽與藥學(xué)可接受的載體。
17.用于治療的權(quán)利要求1-15的任一項(xiàng)所要求的化合物或其鹽。
18.權(quán)利要求1-15的任一項(xiàng)所要求的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備藥物中的用途。
19.在需要的患者中治療2型糖尿病的方法，該方法包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求1-15的任一項(xiàng)所要求的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
20.在需要的患者中治療動脈粥樣硬化的方法，該方法包括給予所述患者有效量的權(quán)利要求1-15的任一項(xiàng)所要求的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
21.制備權(quán)利要求14化合物的中間體，其中該中間體是
22.制備權(quán)利要求15化合物的中間體，其中該中間體是
全文摘要
本發(fā)明公開了新穎的式I化合物，(I)具有1型11β-HSD拮抗劑活性，以及制備此類化合物的方法。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開了包含式I化合物的藥物組合物，以及使用所述化合物和組合物治療糖尿病、高血糖癥、肥胖癥、高血壓、高脂血癥、代謝綜合征、以及與1型11β-HSD活性相關(guān)的其它病癥的方法。
文檔編號C07D401/04GK101448816SQ200780015420
公開日2009年6月3日 申請日期2007年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月28日
發(fā)明者O·B·懷萊士, 徐彥平, J·S·約克 申請人:伊萊利利公司