專利名稱：芳族化合物的單硝化的制作方法
專利說明芳族化合物的單硝化 本發(fā)明涉及含至少一個(gè)堿性氮原子的底物的硝化。該方法進(jìn)一步包括由底物和硝酸生成的硝酸鹽的生成和分離，以及在此之后在酸性條件下對(duì)該鹽的硝化。因此概括而言，本發(fā)明涉及帶有堿性氮原子的芳族化合物的通用單硝化方法，以及在一個(gè)更具體的實(shí)施方案中涉及一種制備4-嗎啉代-2-硝基苯甲醚的方法。
在有機(jī)化學(xué)中，芳核的硝化是最基本的反應(yīng)之一，并廣泛用于制備硝基芳族化合物。但是，鑒于幾個(gè)原因，該反應(yīng)不為人所稱贊，多數(shù)醫(yī)藥生產(chǎn)商都不愿在內(nèi)部進(jìn)行大規(guī)模的硝化。主要是出于安全問題。有兩個(gè)主要因素造成此反應(yīng)在安全方面的問題。第一個(gè)因素是此反應(yīng)本身。最常用的硝化試劑為濃硝酸和硫酸的混合物。二者都是強(qiáng)氧化劑。盡管有替代的硝化試劑，但其中多數(shù)都會(huì)原位生成硝酸或其它具有高度反應(yīng)性的中間產(chǎn)物。硝化反應(yīng)通常為強(qiáng)放熱反應(yīng)，方法操作不當(dāng)或設(shè)備出故障時(shí)失控至爆炸的危險(xiǎn)性很大。第二個(gè)因素是硝化產(chǎn)物。多數(shù)硝化產(chǎn)物都具有較低的熱和/或沖擊穩(wěn)定性，且分解時(shí)釋放大量的能量(例如TNT，即三硝基甲苯，是一種威力強(qiáng)大的炸藥)。因此，進(jìn)行硝化時(shí)必須采取額外的預(yù)防措施，包括采用特殊設(shè)備(如帶防護(hù)板的反應(yīng)器)和對(duì)人員進(jìn)行強(qiáng)化培訓(xùn)。除安全問題外，還有副反應(yīng)問題。例如，硝化試劑過量供給時(shí)，會(huì)發(fā)生過硝化。位置異構(gòu)體的生成和側(cè)鏈上的反應(yīng)很常見。因此，開發(fā)可使硝化過程更為安全、化學(xué)控制更佳的新硝化方法仍是一個(gè)重要的研究目標(biāo)。
根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)本方法適用于很多種類的化合物。理論上說，可使用本方法硝化任何可在常規(guī)條件下硝化并含有堿性氮原子的芳族化合物。表1至表4中列出了一些實(shí)例。對(duì)于表1至表4中列出的所有實(shí)例，硝化都是通過將硝酸鹽溶液或懸浮液加至約10當(dāng)量的濃硫酸中來進(jìn)行的。本發(fā)明包括的底物歸納為以下各組。
A.具有一般結(jié)構(gòu)6的苯胺衍生物，其中Ar為可硝化的芳族環(huán)，R1和R2為氫、烷基或芳族基團(tuán)。表1列出了一些實(shí)例。

B.具有一般結(jié)構(gòu)7的芳族化合物，其中Ar為可硝化的芳族環(huán)，R1、R2、R3和R4為氫、烷基或芳族基團(tuán)，n是1到12的整數(shù)。表2列出了一些實(shí)例。

C.具有一般結(jié)構(gòu)8的芳族化合物，其中Ar為可硝化的芳族環(huán)，G為合適的原子或基團(tuán)(如CR1R2、O、S、SO、SO2等)，R為帶有堿性氮原子的雜環(huán)或其它基團(tuán)。表3列出了一些實(shí)例。

D.具有一般結(jié)構(gòu)9的稠環(huán)芳族化合物，其中苯環(huán)與帶有堿性氮原子的雜環(huán)稠合，R1、R2和R3可以是氫或是可以耐受常規(guī)硝化條件的其它基團(tuán)。
表4列出了一些實(shí)例。

表1


表2
表3
表4
表1-4的底物的鹽通?？梢酝ㄟ^在<20℃下向底物溶液加入1.0當(dāng)量70％硝酸制得。采用TBME(叔丁基甲醚)作為可溶于其中的底物的反應(yīng)溶劑。對(duì)于在TBME中溶解性較差的底物，加入第二種溶劑幫助溶解。用于反應(yīng)的溶劑組合包括TBME/THF(四氫呋喃)、TBME/乙腈、TBME/乙酸乙酯等。對(duì)于生成鹽時(shí)從溶液中析出的鹽，通過過濾和在室溫下真空干燥實(shí)現(xiàn)分離。對(duì)于不完全從溶劑中析出的鹽，加入乙腈直到形成均勻溶液。然后，此溶液經(jīng)過MgSO4干燥、過濾并濃縮以提供固態(tài)鹽。
鹽的硝化通過在<10℃下將鹽溶液或懸浮液加入過量硫酸來進(jìn)行。反應(yīng)所用溶劑包括二氯甲烷、硝基甲烷和其它對(duì)反應(yīng)混合物惰性的溶劑。反應(yīng)完成后，在<20℃下通過向水中加入酸層稀釋混合物。然后，通過加入堿，如氨水、碳酸鉀水溶液、碳酸鈉水溶液或碳酸氫鈉水溶液等，將稀釋后的混合物堿化到pH為6-11。多數(shù)情況下，此時(shí)產(chǎn)物析出。固態(tài)產(chǎn)物經(jīng)過濾、水洗，然后在50℃左右真空干燥過夜，以得到硝化產(chǎn)物。析出的產(chǎn)物為油時(shí)，用溶劑(如二氯甲烷、乙酸乙酯等)萃取混合物。然后對(duì)該有機(jī)溶液進(jìn)行水洗、經(jīng)過MgSO4干燥、過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物。
通過應(yīng)用該硝化方法，產(chǎn)生了一種制備4-嗎啉代-2-硝基苯甲醚(4)的新方法的發(fā)明，4-嗎啉代-2-硝基苯甲醚(4)是正在開發(fā)中的抗抑郁藥的關(guān)鍵中間產(chǎn)物(WO 01/97786)。該方法概括于方案1。
該新方法與上述申請(qǐng)中公開的原有方法相比有幾個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)，包括 1)一種簡(jiǎn)化方法。5直接從第一步驟中的粗產(chǎn)物萃取液中析出，可以免除分離5的游離堿。
2)穩(wěn)定性更高。鹽5包括比例精確為1:1的底物(5的游離堿)和硝酸。因此，不會(huì)生成二硝化雜質(zhì)。該方法消除了準(zhǔn)確稱量和加入硝酸的必要性，因此減輕了工藝操作的負(fù)擔(dān)。
3)安全性提高。該方法消除了向濃硫酸中加入5的固態(tài)游離堿的操作(由于該過程為強(qiáng)放熱，大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)為非常危險(xiǎn)的操作)。取而代之向硫酸中加入5在二氯甲烷中的溶液。此加入過程可容易控制，從而避免產(chǎn)生過量的熱。該方法還消除了將70％硝酸與濃硫酸混合的操作。
4)廢物的形成減少，處理能力提高。此方法中使用5，從而可減少60％的硫酸加入量，這可使本方法中產(chǎn)生的廢物減少40％，生產(chǎn)能力提高30％。
5)產(chǎn)率顯著提高。用本新方法得到的總體產(chǎn)率為92％，而用原有方法的產(chǎn)率僅為58％，產(chǎn)率提高了59％。
關(guān)于芳族基團(tuán)，考慮為芳基。
“芳基”指一價(jià)、單環(huán)或雙環(huán)的芳族碳環(huán)烴基，優(yōu)選為6-10元芳族環(huán)體系。優(yōu)選的芳基包括但不限于苯基、萘基、甲苯基和二甲苯基。
“雜環(huán)基”指取代或未取代的5-8元單環(huán)或雙環(huán)芳族或非芳族烴，其中1-3個(gè)碳原子被選自氮、氧或硫原子的雜原子取代。實(shí)例包括吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑-4-基、吡唑-3-基、嗎啉-4-基等。
“雜原子”指選自N、O或S的原子。
“烷基”一詞指含1-約20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，包括具有1-約7個(gè)碳原子的基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，烷基取代基可以是低級(jí)烷基取代基?！暗图?jí)烷基”一詞指含1-6個(gè)碳原子的烷基，在某些實(shí)施方案中為含1-4個(gè)碳原子的烷基。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。
本發(fā)明的方法可按以下方案所示進(jìn)行。
方案1
鹽的硝化也可在不同條件下進(jìn)行。例如，此反應(yīng)可通過向硝酸鹽的二氯甲烷溶液中加入乙酰氯進(jìn)行。在一些情況下，用不同方法得到不同的產(chǎn)物。例如，在將5的溶液加入硫酸中對(duì)5進(jìn)行硝化時(shí)，產(chǎn)物為4(方案1)。但是，當(dāng)通過在5的乙酸溶液中加入2.0當(dāng)量的乙酰氯進(jìn)行硝化時(shí)，分離出產(chǎn)物10的產(chǎn)率為91％。另一實(shí)例如方案2所示。這些實(shí)例表明，通過選擇不同的條件，可以控制苯胺衍生物的硝酸鹽硝化的位置選擇性。
方案2
方案3
除了硫酸，也可以用其它酸來硝化硝酸鹽。這通過使用三氟乙酸、甲磺酸的二氯甲烷溶液以及純甲磺酸硝化S-1來示例說明。結(jié)果總結(jié)于表5。
表5 本發(fā)明涉及一種硝化選自如下的芳族化合物的方法
其中 Ar為可硝化的芳族環(huán)， R1、R2、R3和R4為氫、烷基或芳族基團(tuán)， G選自CR1R2、O、S、SO或SO2， R為雜環(huán)或其它帶有堿性氮原子的基團(tuán)，和 n為1-12的整數(shù)， 該方法包括在原料與硝酸反應(yīng)后生成和分離原料的硝酸鹽，以及在此之后向酸中加入該硝酸鹽溶液或懸浮液。分離的硝酸鹽由比例為1:1的硝酸和胺底物構(gòu)成。因此，硝化過程中可以容易地防止過硝化和硝化不足，這在大規(guī)模生產(chǎn)過程中難以控制。
關(guān)于芳族環(huán)/基團(tuán)，考慮為芳基。
提供以下實(shí)施例和參考資料是為了更好地理解本發(fā)明，實(shí)際范圍在所附權(quán)利要求中限定。
實(shí)施例1 嗎啉代苯甲醚，硝酸鹽(5)
在一個(gè)干燥、清潔、配有機(jī)械攪拌器和氮?dú)馊肟诘?L 4頸圓底燒瓶中加入20g(162.3mMol)對(duì)氨基苯甲醚、48g(336mMol)2-氯乙醚、1.04g(3.2mMol)溴化四丁基銨和77g42％氫氧化鈉溶液。在110℃左右將混合物回流約8h。確認(rèn)反應(yīng)完成后，將混合物冷卻至20℃，并分別用50mLTBME和50mL乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)溶液用80mL水洗滌。將此有機(jī)溶液冷卻至0±5℃并緩慢向其中加入14.6g(162.3mMol)70％HNO3。加入的后期階段產(chǎn)生重沉淀物。加入后將該批料陳化至少1h。將固體過濾，用40mL TBME洗滌，然后在45℃溫度下真空干燥過夜，得到40.2g(97％)褐色固體5。
實(shí)施例2 4-嗎啉代-2-硝基苯甲醚(4)
在一干燥、清潔、配有機(jī)械攪拌器和氮?dú)馊肟诘?50mL 4頸圓底燒瓶中加入80g(815mMol)95％硫酸。將酸冷卻至約0℃。將20g(78mMol)5在125mL二氯甲烷中的溶液緩慢加入酸中，同時(shí)保持批料溫度在0±5℃。加入后將混合物攪拌30分鐘。停止攪拌，將底部酸層分離。將酸溶液緩慢加入到200mL水中，同時(shí)保持溫度<10℃。然后在保持溫度<10℃的同時(shí)向此稀酸溶液中緩慢加入190mL 28％ NH4OH溶液。加入結(jié)束后，混合物的pH值應(yīng)高于10。在5±5℃下將該批料陳化1h。將固體過濾，用50mL水洗滌，然后在45℃下真空干燥過夜，得到17.5g(94％產(chǎn)率)橙色固體4。
實(shí)施例3 苯胺，硝酸鹽(S-11)
將苯胺(10g，107mMol)在100mL TBME中的溶液冷卻至0±5℃。保持溫度<20℃的同時(shí)向此溶液中加入70％硝酸(9.7g，107mMol)。加入后在0±5℃下將混合物攪拌約1h。將固體過濾，用TBME洗滌，然后在室溫下低真空(house vacuum)干燥過夜，得到16.4g(98％)標(biāo)題化合物。
化合物S-9、S-12、S-14、S-15、S-16、S-22采用相同步驟制備。
實(shí)施例4 對(duì)氨基苯甲醚，硝酸鹽(S-10)
將對(duì)氨基苯甲醚(10g，81.2mMol)在80mL TBME和20mL THF中的溶液冷卻到0±5℃。保持溫度<20℃的同時(shí)向此溶液加入70％硝酸(7.3g，81.2mMol)。加入后在0±5℃下將混合物攪拌約1h。將固體過濾，用TBME洗滌，然后在室溫下低真空干燥過夜，得到14.6g(97％)標(biāo)題化合物。
化合物S-19、S-21采用相同的步驟制備。
實(shí)施例5 N，N-二甲基芐胺，硝酸鹽(S-13)
將N，N-二甲基芐胺(10g，74mMol)在80mL TBME和20mL THF中的溶液冷卻至0±5℃。保持溫度<20℃的同時(shí)向此溶液加入70％硝酸(6.7g，74mMol)。加入后在0±5℃下將混合物攪拌約1h。向反應(yīng)混合物加入乙腈直到形成均勻溶液。將溶液經(jīng)過MgSO4干燥、過濾并濃縮，得到14.7g(100％)標(biāo)題化合物。
化合物S-1、S-2、S-3、S-4、S-5、S-6、S-7、S-8、S-17采用相同的步驟制備。
實(shí)施例6 苯基-2-咪唑啉，硝酸鹽(S-18)
將2-苯基-2-咪唑啉(10g，68.4mMol)在100mL TBME和50mL乙腈中的懸浮液冷卻至0±5℃。保持溫度<20℃的同時(shí)向此懸浮液加入70％硝酸(6.2g，68.4mMol)。加入后在0±5℃下將混合物攪拌約1h。將固體過濾，用TBME洗滌，然后在室溫下低真空干燥過夜，得到13.4g(91％)標(biāo)題化合物。
化合物S-20、S-23、S-24采用相同的步驟制備。
實(shí)施例7 4，N，N-三甲基-3-硝基苯胺(N-1)
將S-1(3g，15.1mMol)在25mL二氯甲烷中的溶液緩慢加入到95％冷硫酸(14.8g，151mMol)中，同時(shí)保持批料溫度在0±5℃。加入后在0±5℃溫度下將混合物攪拌約3h。停止攪拌，并在保持溫度<20℃的同時(shí)將底部酸層緩慢地轉(zhuǎn)移到30mL水中。在<20℃下向稀釋的反應(yīng)混合物緩慢加入氫氧化銨溶液，直到pH值>10。生成沉淀物。在<20℃下將該混合物陳化約1h。將固體過濾、水洗并在約45℃下低真空干燥過夜，得到2.54g(93％)標(biāo)題化合物。
化合物N-3、N-6、N-4/N-5、N-8/N-9、N-10/N-11、N-17、N-32/N-33采用相同的步驟制備。
實(shí)施例8 2-(4-硝基苯基)咪唑(N-28)
將S-20(4g，19.3mMol)在30mL二氯甲烷中的懸浮液緩慢加入到95％冷硫酸(18.9g，193mMol)中，同時(shí)保持批料溫度在0±5℃。加入后在0±5℃下將混合物攪拌約3h。停止攪拌，并在保持溫度<20℃的同時(shí)將底部酸層緩慢地轉(zhuǎn)移到40mL水中。在<20℃下向稀釋的反應(yīng)混合物中緩慢加入氫氧化銨溶液，直到pH值>10。沉淀物生成。在<20℃下將該混合物陳化約1h。將固體過濾、水洗并在約45℃溫度下低真空干燥過夜，得到3.5g(96％)標(biāo)題化合物。
化合物N-24、N-26、N-27、N-34、N-35采用相同的步驟制備。
實(shí)施例9 甲氧基-3-硝基-N-甲基苯胺(N-12)
將S-9(4g，20mMol)在40mL二氯甲烷中的溶液緩慢加入到95％冷硫酸(20g，200mMol)中，同時(shí)保持批料溫度在0±5℃。加入后在0±5℃下將混合物攪拌約3h。停止攪拌，并在保持溫度<20℃的同時(shí)將底部酸層緩慢地轉(zhuǎn)移到40mL水中。在<20℃下向稀釋的反應(yīng)混合物中緩慢加入氫氧化銨溶液，直到pH值約為7。用二氯甲烷將混合物萃取兩次。將合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌、經(jīng)MgSO4干燥、過濾并濃縮，得到3.46g(95％)標(biāo)題化合物。
化合物N-9采用相同的步驟制備。
實(shí)施例10 甲氧基-3-硝基苯胺(N-13)
將S-10(4g，21.5mMol)在40mL二氯甲烷中的懸浮液緩慢加入到95％冷硫酸(21g，215mMol)中，同時(shí)保持批料溫度在0±5℃。加入后在0±5℃下將混合物攪拌約3h。停止攪拌，并在保持溫度<20℃的同時(shí)將底部酸層緩慢地轉(zhuǎn)移到40mL水中。在<20℃下向稀釋的反應(yīng)混合物中緩慢加入氫氧化銨溶液，直到pH值為6-11。用二氯甲烷將混合物萃取兩次。將合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌、經(jīng)MgSO4干燥、過濾并濃縮，得到3.3g(91％)標(biāo)題化合物。
化合物N-2、N-9、N-14/N-15/N-16、N-29/N-30/N-31、N-22/N-23、N-21采用相同的步驟制備。
實(shí)施例11 嗎啉代-3-硝基苯甲醚(10)
在室溫下向5(2g，7.8mMol)在5mL乙酸中的溶液中緩慢加入乙酰氯(1.6g，15.6mMol)。將混合物攪拌約30min。在<20℃下向反應(yīng)混合物中緩慢加入冷氫氧化銨溶液。然后將混合物陳化約1h。將固體過濾，水洗并在45℃下真空干燥過夜，得到1.7g(91％產(chǎn)率)10。
實(shí)施例12 4，N，N-三甲基-2-硝基苯胺(11)
在0℃左右向S-1(2g，10.1mMol)在10mL二氯甲烷中的溶液中緩慢加入乙酰氯(1.6g，15.6mMol)。將混合物攪拌約2h。在<20℃下通過加入氫氧化銨溶液將反應(yīng)混合物堿化到pH值>10。用二氯甲烷將混合物萃取兩次。將合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌、經(jīng)MgSO4干燥、過濾并濃縮，得到1.7g(93％)11。
實(shí)施例13 S-1在三氟乙酸中的硝化 將S-1(4g，20.2mMol)在45g二氯甲烷中的溶液緩慢加入三氟乙酸(23g，202mMol)中，同時(shí)保持批料溫度在0±5℃。加入后在0±5℃下將混合物攪拌約1h。在保持溫度<20℃的同時(shí)將混合物緩慢地轉(zhuǎn)移到40mL水中。在<20℃下向此混合物中緩慢加入28％氫氧化銨溶液，直到pH值>10。將有機(jī)相分離，并將水相用48g二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至干燥，得到3.44g(94％)11。
實(shí)施例14 S-1在甲磺酸的二氯甲烷溶液中的硝化 將S-1(4g，20.2mMol)在22g二氯甲烷中的溶液緩慢加入到19g甲磺酸和22g二氯甲烷的混合物中，同時(shí)保持批料溫度在0±5℃。加入后在0±5℃下將混合物攪拌約4h。在保持溫度<20℃的同時(shí)將混合物緩慢地轉(zhuǎn)移到40mL水中。在<20℃下向此混合物中緩慢加入28％氫氧化銨溶液，直到pH值>10。將有機(jī)相分離，并將水相用55g二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至干燥，得到3.41g(92％)產(chǎn)物，為11和N-1的混合物，兩者比例約為93:7。
實(shí)施例15 S-1在甲磺酸中的硝化 將固態(tài)S-1(4g，20.2mMol)緩慢加入到19g甲磺酸中，同時(shí)保持批料溫度在17±5℃。加入后在17±5℃下將混合物攪拌約1h。在保持溫度<20℃的同時(shí)將混合物緩慢地轉(zhuǎn)移到40mL水中。在<20℃下向此混合物中緩慢加入28％氫氧化銨溶液，直到pH值>10。將混合物用43g二氯甲烷萃取。將有機(jī)相分離，并將水相用29g二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至干燥，得到3.22g(91％)產(chǎn)物，為11和N-1的混合物，兩者比例約為75:25。
權(quán)利要求
1.一種硝化選自如下的化合物的方法
或
其中
Ar為可硝化的芳族環(huán)，
R1、R2、R3和R4為氫、烷基或芳族基團(tuán)，
G選自CR1R2、O、S、SO或SO2，
R為雜環(huán)或其它帶有堿性氮原子的基團(tuán)，和
n為1-12的整數(shù)，
所述方法包括
(a)在原料與硝酸反應(yīng)后生成和分離所述原料的硝酸鹽；以及
(b)此后向約10當(dāng)量的酸中加入所述硝酸鹽的溶液或懸浮液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的酸選自硫酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟乙酸/二氯甲烷、乙酰氯/二氯甲烷或甲磺酸/二氯甲烷。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的酸為硫酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中
選自
或
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中
選自
或
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中
選自
或
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中
選自
或
8.一種制備下式化合物的方法
該方法包括
(a)使下式化合物與硫酸反應(yīng)
并且在用水稀釋后
(b)用堿處理溶液，使溶液pH值大于10。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種選自式(AA)、(BB)、(CC)或(DD)的化合物的硝化方法，其中Ar為可硝化的芳族環(huán)，R1、R2、R3和R4為氫、烷基或芳族基團(tuán)，G選自CR1R2、O、S、SO或SO2，R為雜環(huán)或其它帶有堿性氮原子的基團(tuán)，n為1-12的整數(shù)。
文檔編號(hào)C07C211/48GK101432246SQ200780015189
公開日2009年5月13日 申請(qǐng)日期2007年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月27日
發(fā)明者M·賽迪洛特, T·P·克利里, P·張 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司