5. 836 (s,IH), 6. 421-6. 519 (m, 2H), 6. 922 (d,IH), 7. 016-7. 125 (m, 4H),7. 265 化IH),7. 552-7. 615 (m, 2H) ;LC-MSm/z: 729 [M+1]。
[0116] 實施例14
[0117] 將姜黃素1.84g(0. 005mol)和Η己胺2. 02g(0. 02mol)溶于20血四氨巧喃中并冷 卻至or~5°C,保持該溫度滴加0, 0-二甲基硫代磯醜氯1. 28g(0.OOSmol)的四氨巧喃溶 液5mU滴加完畢升至2(TC并在該溫度下反應16h,停止反應;過濾除去反應液中的沉淀,濾 液減壓濃縮得紅色固體,將所述固體用硅膠柱層析(石油離:丙麗的體積比=15:1)得產(chǎn) 物Cur-15Ig,產(chǎn)率 40.5%。m.p:96-98°C。iH-NMR(CDCl3, 400MHz)δ:3.901-3.918(t,12H),5. 812 (s, 1H),6. 464-6. 527 (m, 2H),6. 911(d,IH), 7. 041-7. 112(m, 4H), 7. 287 (d,IH), 7. 5 43-7. 612 (m,2H) ;LC-MSm/z:493 [M+1]。
[011引 實施例15
[0119] 姜黃素1.84g(0.005mol)和Η己胺2.02g(0.01mol)溶于20血四氨巧喃中并冷卻 至0°C~5°C,保持該溫度滴加0, 0-二異丙基硫代磯醜氯1. 73g(0.OOSmol)的四氨巧喃溶 液8血,滴加完畢升至2(TC并在該溫度下反應20h,停止反應;過濾除去反應液中的沉淀,濾 液減壓濃縮得紅色固體,將所述固體用硅膠柱層析(石油離:丙麗的體積比=15:1)得產(chǎn) 物Cur-16 0.97g,產(chǎn)率 35.4%。m.p:104-106°C。iH-NMR(CDCl3, 400MHz)δ:1.422 化 12H) ,3. 902 (s, 3H), 3. 911 (s, 3H), 4. 322 (t, 2H), 5. 823 (s,IH), 6. 455-6. 538 (m, 2H), 6. 910 (d,IH),7. 029-7. 121 (m, 4H),7. 279 (d,IH),7. 545-7. 612 (m, 2H) ;LC-MSm/z: 549 [M+1]。
[0120] 實施例16
[0121] 將Η氯硫磯33. 8g(0. 2mol)和Η己胺50g(0. 5mol)溶于200血無水己離中并 冷卻至0 °C~5 °C,保持該溫度逐滴加入正己醇46g(0. 45mo1)的無水己離溶液120血, 滴加完后,升至2(TC并在該溫度下反應2地,過濾除去反應液中的沉淀,濾液減壓濃縮得 無色油狀液體,將所述液體減壓蒸傭得產(chǎn)物0, 0-二己基硫代磯醜氯26g,產(chǎn)率為43. 5 % (SynthesisofhigherΟ, 〇-dialkyl-N-alkylamidothiophosphates.ZhurnalPrikladnoi Khimii(1972),45(11),2599-601.)。
[0122] 將姜黃素1. 84g(0. 005mol)和H己胺2. 02g(0. 02mol)溶于20血四氨巧喃中并 冷卻至0°C~5°C,保持該溫度滴加0, 0-二己基硫代磯醜氯2. 4g(0.OOSmol)的四氨巧 喃溶液lOmU滴加完畢升至2(TC并在該溫度下反應20h,停止反應;過濾除去反應液中的 沉淀,將濾液減壓濃縮得紅色固體,將所述固體用硅膠柱層析(石油離:丙麗的體積比 = 20:1)得產(chǎn)物Cur-17 1.12g,產(chǎn)率 35.6%。m.p:139-141°C。iH-NMR(CDCl3, 400MHz) δ:〇. 916(t, 6H), 1. 138-1. 562(m, 12H), 1. 661(m,4H), 3. 901(s, 3H), 3. 915(s, 3H),4. 453( t, 4H), 5. 835 (s,IH), 6. 421-6. 522 (m, 2H), 6. 912 (d,IH), 7. 018-7. 129 (m, 4H), 7. 265 (d, 1 H),7.553-7. 622(m, 2H) ;LC-MSm/z:633[M+1]。
[0123] 實施例17
[0124] 將Η氯硫磯33. 8g(0. 2mol)和Η己胺50g(0. 5mol)溶于200血二氯甲焼中并冷卻 至0°C~5°C,保持該溫度逐滴加入環(huán)己醇45g(0. 45mol)的二氯甲焼溶液50血,滴加完后, 升至2(TC并在該溫度下反應20h,停止反應,過濾除去反應液中的沉淀,濾液減壓濃縮得無 色油狀液體,將所述液體減壓蒸傭得產(chǎn)物0, 0-二環(huán)己基硫代磯醜氯23. 2g,產(chǎn)率39. 2 %值E 2036048)。
[01巧]將姜黃素1. 84g(0. 005mol)和Η己胺2. 02g(0. 02mol)溶于20血四氨巧喃中并 冷卻至0°C~5°C,保持該溫度滴加0, 0-二環(huán)己基硫代磯醜氯2. 36g(0.OOSmol)的四氨 巧喃溶液lOmU滴加完畢升至2(TC并在該溫度下反應20h,停止反應;過濾除去反應液中 的沉淀,濾液減壓濃縮得紅色固體,將所述固體用硅膠柱層析(石油離:丙麗的體積比 = 20:1)得產(chǎn)物Cur-18l.Olg,產(chǎn)率 32.1%。m.p:140-142°C。iH-NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1. 189-1. 282 (m,lOH), 1. 553 (m, 2H), 1. 746 (m, 4H),L835 (m, 4H), 3. 901 (s, 3H), 3. 922(s ,3H), 4. 715 (m, 2H), 5. 823 (s,IH), 6. 452-6. 531 (m, 2H), 6. 916 (d,IH), 7. 022-7. 124 (m, 4H), 7. 269 (d,lH) ,7.553-7. 611 (m,2H) ;LC-MSm/z:629 [M+1]。
[0126] 實施例18
[0127] 將H氯硫磯33. 8g(0. 2mol)和H己胺50g(0. 5mol)溶于200血二氯甲焼中并冷 卻至0°C~5°C,攬拌下逐滴加入帰丙醇26g(0. 45mol)的二氯甲焼溶液50血,滴加完后, 升至2(TC并在該溫度下反應lOh,停止反應,過濾除去反應液中的沉淀,濾液減壓濃縮得無 色油狀液體,將所述液體減壓蒸傭得產(chǎn)物0, 0-二帰丙硫代磯醜氯14. Ig,產(chǎn)率33. 2 %扣S 3833623)〇
[012引 將姜黃素1. 84g(0. 005mol)和Η己胺2. 02g(0. 02mol)溶于20血四氨巧喃中并冷 卻至(TC~5°C,保持該溫度滴加0, 0-二帰丙基硫代磯醜氯1. 7g(0.OOSmol)的四氨巧喃溶 液8mU滴加完畢升至2(TC并在該溫度下反應15h,停止反應;過濾除去反應液中的沉淀,濾 液減壓濃縮得紅色固體,將所述固體用硅膠柱層析(石油離:丙麗的體積比=15:1)得產(chǎn) 物Cur-19 0.61g,產(chǎn)率 22.5%。m.p:136-138°C。iH-NMR(CDCl3, 400MHz)δ:3.896(s,3H), 3. 911 (s, 3H),4. 596-4. 663 (m, 4H),5. 228 (m, 4H),6. 132 (m, 2H),5. 820 (s,IH),6. 915 (d, 2 H),7. 009-7. 136 (m, 4H),7. 312 化 2H),7. 597 (d, 2H) ;LC-MSm/z: 545 [M+1]。
[0129] 實施例19
[0130]
[01引]將Η氯硫磯33. 8g(0. 2mol)和Η己胺50g(0. 5mol)溶于200血二氯甲焼中并冷 卻至0°C~5°C,保持該溫度逐滴加入苯酪42g(0. 45mol)的二氯甲焼溶液80血,滴加完 后,升至2(TC并在該溫度下反應1她,停止反應,過濾除去反應液中的沉淀,濾液減壓濃縮 得無色油狀液體,將所述液體減壓蒸傭得0, 0-二苯基硫代磯醜氯26. 4g,產(chǎn)率46. 5%。 (Carbohy化ate Research, 2013, 379, 43-50)。
[013引 將姜黃素1. 84g(0. 005mol)和Η己胺2. 02g(0. 02mol)溶于20血四氨巧喃中并冷 卻至0°C~5°C,保持該溫度滴加0, 0-二苯基硫代磯醜氯2. 27g(0.OOSmol)的四氨巧喃溶 液lOmU滴加完畢升至2(TC并在該溫度下反應20h,停止反應;過濾除去反應液中的沉淀, 濾液減壓濃縮得紅色固體,將所述固體用硅膠柱層析(石油離:丙麗的體積比=12:1)得 產(chǎn)物Cur-20 1.12g,產(chǎn)率 35.6%。m.p:139-14rC。iH-NMR(CDCl3, 400MHz)δ:3.901(s,3H ),3. 922 (s, 3H), 5. 815 (s,IH), 6. 408-6. 531 (m, 2H), 6. 918 (d,IH), 7. 041-7. 129 (m, 4H), 7. 2 73-7. 355 ,7.551-7. 611 (d,2H) ;LC-MSm/z:617 [M+1]。
[0133] 實施例20
[0134] 本實施例采用光密度分析法分別測定實施例1~19制備得到的化合物化r-1~ 化1-20、姜黃素和氣滅酸(Flufenamicacid,Flu)抑制轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白聚集形成淀粉樣纖 維的活性,具體實驗步驟如下:
[0135]A;制備重組的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白燈TR)野生型和V30M;W野生型P犯30-TTR為模 板,W環(huán)狀誘變法構(gòu)建P犯30-TTR(V30M/F87M/L110M)表達質(zhì)粒,將其轉(zhuǎn)化到M15菌中, 異丙基-丙基PE硫代化喃半乳糖巧(IPTG)誘導后,用聚丙帰醜胺凝膠電泳(SDS-PA(iE) 檢測轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白,進一步用Ni柱純化,透析,凍干化Matsubara,Μ.Mizuguchi,K. Kawano,ProteinExpr.化rif. 30 (2003) 55 - 61.)。
[0136]B;0〇4。。皿分析;在磯酸鹽緩沖溶液的抑值為5. 0時,分別將0. 2mg/ml的轉(zhuǎn)甲狀 腺素蛋白V30M與2